一、概述　　1.ISO13485标准的简要回顾　　ISO13485标准已经经历了两个版本，1996年ISO发布了ISO13485:1996《质量体系—医疗器械—ISO9001应用的专用要求》标准，该标准不是独立标准，而是要和ISO9001：1994标准联合使用的标准。2003年ISO/TC210修订1996版ISO13485标准后，发布了ISO13485：2003《医疗器械 质量管理体系 用于法规的要求》标准，该标准是专用于医疗器械领域的独立标准。目前ISO/TC210已正式于2016年3月1日发布实施第三版的ISO13485标准。国家食品药品监督管理总局及时将该标准转化为YY/T0287-2017 idt ISO13485:2016《医疗器械 质量管理体系 用于法规的要求》标准发布实施。　　ISO13485标准是应用于医疗器械领域的质量管理体系标准，该标准突出关注医疗器械的安全有效，强调组织提供的医疗器械要满足顾客要求和法规要求。由于ISO13485标准的宗旨和医疗器械法规的目标高度契合，与医疗器械产业界及社会公众的期望完全一致，因此ISO13485标准一经发布，就得到全球医疗器械产业界、监管部门及社会的高度重视及广泛认可。很多国家将ISO13485标准转化为本国标准，在医疗器械领域贯彻实施。我国政府高度重视ISO13485标准。医疗器械监管部门积极跟踪ISO13485标准的制修订过程，分别在1996年和2003年ISO13485标准发布后即等同采用转化为行业标准YY/T 0287-1996和YY/T 0287-2003标准，确保我国行业标准发布和国际标准保持同步。医疗器械监管部门在制定相关医疗器械法规时也引用和借鉴了ISO13485标准的要求。在政府和市场推动下，ISO13485标准的理念、原则和方法在我国医疗器械产业界得到迅速传播和广泛应用，并取得巨大成功。随着2017年新版YY/T0287-2017/ISO13485《医疗器械 质量管理体系 用于法规的要求》由国家食品药品监督管理总局发布实施，将会对医疗器械行业产生重大和深远的影响。　　2.修订ISO13485标准的背景　　ISO13485标准的诞生是和医疗器械法规紧密联系、相伴而生的；ISO13485标准的发展必然也是和医疗器械法规紧密结合、相伴而行的。随着社会变革、经济发展、新一轮科技产业革命的兴起、全球市场一体化进程的提速，医疗器械产业的生产方式、营销模式正在改变，导致医疗器械产业链延伸和日趋复杂，公众对医疗器械安全有效提出了新的需求。因此ISO依据世界各国医疗器械法规的重大变化和调整、质量管理技术发展的实践、医疗器械产业发展的需要以及ISO13485标准用户调查的反馈意见，决定启动ISO13485标准的修订工作，以加强新版标准和医疗器械法规的兼容性，满足用户不断增长的需求和期望，实现ISO13485标准的价值。　　3、新版标准修订的主要思路　　新版标准由国际标准化组织ISO/TC 210医疗器械质量管理和通用要求技术委员会负责修订。我国SAC/TC221医疗器械质量管理和通用要求标准化技术委员会一直跟踪并积极参与新版标准修订的各阶段草案，提交了修订的意见和建议并投票表决。按照ISO制修订标准的要求，制修订ISO标准过程分为准备阶段、启动阶段、草案阶段、正式标准发布阶段。为修订2003版ISO13485标准，ISO/TC210制定了《ISO13485修订的设计规范》，（以下简称《设计规范》）。《设计规范》确定了修订标准的主要方向和要求，用于指导标准修订的起草和验证工作，修订标准的主要思路如下：　　（1）提升新版标准和法规的兼容性　　ISO13485标准的名称开宗明义地指出“用于法规的要求”，说明了标准和法规的紧密关系。新版标准修订的重要目标一方面要继续保持ISO13485标准在医疗器械领域应用的通用性，另一方面要进一步强调标准和法规的紧密关系，并提升新版标准要求和法规要求的兼容性。这就是既要避免标准要求和法规要求不必要的重复，又要避免二者的相互矛盾。为提升兼容性，在标准修订过程中汇集了相关国家和地区的医疗器械法规和监管要求，以使标准的质量管理体系要求适应不同国家和地区的法规要求的差异，有助于医疗器械组织在实施标准时贯彻相关的法规要求。　　（2）新版标准的要求应清晰明确　　新版标准的要求应对于标准的预期使用者应是持续的、适当的，要有利于医疗器械组织的实施；应有助于医疗器械监管机构和认证机构等相关方的评价客观一致；应能适应医疗器械新产品、新技术和质量管理体系技术的发展；应避免质量管理体系以外的要求，包括不适合作为质量管理体系要求的监管要求；应覆盖医疗器械产品和服务的全生命周期，适用于所有规模和类型的医疗器械组织，也可用于医疗器械产业链的供方和外部方。　　（3）新版标准的要求应覆盖医疗器械产品和服务的全生命周期，适用于所有规模和类型的医疗器械组织，也可用于医疗器械产业链的供方和外部方。　　（4）新版标准的结构和模式保持不变 　　新版标准继续采用以过程为基础的质量管理体系模式，总体结构保持不变，仍是八章加两个附录的结构，但新版标准条款层次由原来的四个层次改变为三个层次，有些条款的编排顺序作了适当调整，以利于标准的贯彻实施。　　在新版标准的修订过程中，ISO/TC210的有些成员提出新版标准是否同ISO9001:2015标准一样，采用《ISO/IEC导则 第1部分：技术工作程序》的附则SL的附录2给出的管理体系标准的高级结构。 ISO/TC210经过讨论，决定新版标准仍然采用2003版ISO13485标准总体结构保持不变，原因如下：　　1）ISO13485标准一个主要特点是和各国医疗器械法规紧密联系。目前，很多国家的医疗器械法规都不同程度的参照或借鉴ISO13485标准的要求，如欧盟、加拿大和澳大利亚等直接将ISO13485标准作为具有法规性质的要求实施监管，甚至有的成员认为ISO13485标准已经成为了世界性的医疗器械监管模板。为有利于医疗器械法规实施的相对稳定性和权威性，有助于强化对医疗器械的监管，ISO/TC210采取比较谨慎的态度，决定新版标准仍然采用2003版ISO13485标准总体结构保持不变。　　2）ISO/TC210希望通过总结ISO9001:2015标准应用管理体系高级结构实践的经验，在此基础上再结合医疗器械产业实际，以能更好的采用ISO提出的管理体系标准的高级结构，避免因标准总体结构的改变导致的不必要的负面影响，有助于各国医疗器械法规的实施和实现ISO13485标准的目标。　　（5）新版标准编写语言要明确　　新版标准参考使用ISO9000《质量管理体系 基础和术语》标准的术语，有利于对标准理解的一致性，避免出现多种解释。新版标准的编写语言努力与ISO9001标准和ISO9000标准保持一致。　　（6）新版标准需参考但不重复包括其他相关标准的要求，如：风险管理、软件、可用性、灭菌、无菌医疗器械包装等标准的要求。

二、主要变化　　新版标准与2003版ISO13485标准相比较，从内容到术语都有很多变化，主要变化如下：　　1.新版标准以法规为主线，进一步突出法规要求的重要性　　新版标准给人以深刻印象是进一步强调法规要求在标准中的地位和作用，提出了医疗器械组织将法规要求融入质量管理体系的三个规则，即按照适用的法规要求识别组织的角色、依据这些角色识别适用于组织活动的法规要求、在组织质量管理体系中融入这些适用的法规要求，进一步明确了质量管理体系要求和法规要求的关系。新版标准中使用术语“法规要求”的数量由2003版标准的28个增加到52个，在质量管理体系诸多过程中都规定要符合本标准要求和法规要求，鲜明的体现了标准将法规要求和质量管理体系要求全面融合的特色，强化了医疗器械组织的质量安全主体责任，有助于法规要求的贯彻落实。　　2.新版标准更加明确适用范围　　相较于2003版标准，新版标准在总则中更加明确了标准的适用范围，增加了适用于医疗器械全生命周期产业链各阶段的医疗器械组织，还增加了适用于供方或其他外部方等要求。这有利于新版标准在更多层面、更大范围的推广和应用，更好的实现标准目标。　　3.加强风险管理要求　　在新版标准“0.2阐明概念”中，提出“当用术语‘风险’时，该术语在标准范围内的应用是关于医疗器械的安全或性能要求或满足适用的法规要求”。与2003版标准仅在7.1产品实现过程策划、7.3.2设计开发输入提出风险管理的要求不同，新版标准在采购过程及外部供方控制、软件确认过程、培训策划、反馈信息收集等要求中均提到风险的识别及管理控制，从而进一步扩展了风险管理的应用范围，这将是医疗器械组织面临的新的挑战。新版标准加强了风险管理要求，不仅对医疗器械产品和服务的全生命周期实施风险管理，而且明确了对质量管理体系的过程实施风险管理的要求，提出“应用基于风险的方法控制质量管理体系所需的适当过程”（新版标准4.1.2b）。这是和2003版标准有着明显的变化。　　4.增加对采购及供方控制要求　　新版标准对采购过程及供方的控制要求更加具体明确。明确了在供方评价准则中的四方面内容，即供方绩效、供方提供产品能力、供方提供产品对医疗器械质量影响、与医疗器械风险相适应；明确了应对满足采购产品要求的绩效进行监测，同时还要作为供方再评价输入的内容；明确了对未履行采购要求的供方的处置应与采购产品有关的风险相适应并要符合法规要求。同时对以上活动均提出保持记录的要求。新版标准在采购信息条款中增加了“产品规范”的要求，并提出适用时要形成书面协议。在采购产品验证过程，增加了组织在发现采购产品的任何更改时要采取措施及验证活动范围的要求。由此可见新版标准对采购及供方控制方面新增要求更加具体细致，具有可操作性。　　5.新增抱怨处理条款　　新版标准将2003版标准的“顾客抱怨”术语修改为“抱怨”；并增加“8.2.2抱怨处理”条款，明确对适用法规要求的抱怨处理应形成程序文件，并对程序文件规定了要求和职责，以及要求保留抱怨处理记录。可见新版标准中，“抱怨处理”成为质量管理体系“监视和测量”过程重要组成部分，进一步强调了抱怨处理的重要性。　　6.增加了与监管机构沟通和向监管机构报告的要求　　新版标准5.6.2管理评审输入规定包含“向监管机构报告”内容，7.2.3中规定“组织应按照适用的法规要求与监管机构沟通”，在8.2.2d)中规定“确定向适当的监管机构报告信息的需要”，标准8.2.3的标题就是“向监管机构报告”，规定了有关报告内容以及建立程序文件并保持报告记录的要求。这一要求的提出有助于医疗器械组织通过向监管机构报告和沟通加深理解法规要求，更好的贯彻实施法规；新版标准这一变化既有利于发挥标准对医疗器械监管的技术支撑作用，也有利于法规的贯彻落实。　　7.加强了上市后监督的要求　　新版标准进一步明确上市后监督要求，标准增加了术语“上市后监督”，阐述上市后监督是指“收集和分析从已经上市的医疗器械获得经验的系统过程”，新版标准在8.2.1反馈、8.2.2抱怨处理、8.2.3向监管机构报告，8.3.3交付之后发现不合格品的响应措施、8.4数据分析及8.5改进都对上市后监督规定了新要求。　　8.增加了形成文件和记录的要求　　新版标准增加了质量管理体系文件和记录的要求。质量管理体系文件中的质量手册、程序文件、过程运行控制文件以及记录的要求没有减少，不同于ISO9001:2015标准相对弱化了文件的要求。新版标准中“形成文件”达到43处，保持记录要求达到50处，比2003版标准有所增加。同时新增加有关文件要求的条款，如4.2.3医疗器械文档，7.3.10设计和开发文档的要求中增加了文件具体要求。增加文件要求不只是体现文件的约束作用，而是强调组织执行质量管理体系要求的控制能力和效果。充分发挥文件的沟通意图、统一行动、实现增值的作用。　　9.增加管理体系有关过程的要求　　新版标准中有如下过程增加了不同程度的具体要求：4.1.6软件确认、5.6管理评审、6.3基础设施、6.4.2污染控制、7.2与顾客有关的过程、7.3.2设计和开发的策划、7.3.3设计和开发的输入、7.3.9设计和开发更改控制、7.4.1采购过程、7.5.1生产和服务提供的控制、7.5.2产品的清洁、7.5.4服务活动、7.5.6生产和服务过程的确认、7.5.7灭菌过程和无菌屏障系统确认的专用要求、7.5.11产品防护、8.3.3交付之后发现不合格品的响应措施。　　新版标准增加以下条款： 4.2.3 医疗器械文档、7.3.8设计和开发转换、7.3.10设计和开发文档、8.2.2抱怨处理、8.2.3向监管机构报告。　　新增条款对规范设计和开发过程，提升设计和开发的有效性，完善医疗器械技术要求以及积极响应反馈和处理抱怨，并加强与监管机构沟通，对贯彻落实法规有重要的作用。　　10.术语的变化　　新版标准共有术语19个，相比较2003版标准的8个术语发生了较大变化。新版标准保留了2003版标准的“忠告性通知”、“植入性医疗器械”、“标记”、“医疗器械”、“无菌医疗器械”等5个术语，并对其中的“植入性医疗器械”、“标记”术语的定义进行了细化。将2003版术语“顾客抱怨”修改为“抱怨”，并进一步细化了定义。删除了2003版标准的“有源植入性医疗器械”和“有源医疗器械”术语。新版标准增加了13个术语，有“授权代表”、“临床评价”、“经销商”、“进口商”、“生命周期”、“制造商”、“医疗器械族”、“性能评价”、“上市后监督”、“采购产品”、“风险”、“风险管理”、“无菌屏障系统”。新版标准增加的术语有利于加深对标准的一致理解和实施，也有助于各方相互沟通交流。　　11.附录的变化　　新版标准修订了2003版标准的两个附录：　　附录A（资料性附录），YY/T0287-2003/ISO 13485：2003和新版标准的内容对比。该附录有助于医疗器械组织理解新版标准和标准的转换工作。　　附录B（资料性附录），新版标准和ISO9001:2015标准的内容对比。因为新版标准是一个以GB/T19001:2008/ISO 9001:2008标准为基础的独立标准，为了方便医疗器械领域的用户，新版标准制定了附录B，将新版标准和ISO9001:2015标准的内容进行对比。

各市（州）食品药品监督管理局，省局各处（室）、各直属单位：《四川省创新医疗器械审批程序》已经2017年第1次局长办公会审议通过，现印发你们，请认真贯彻执行。四川省食品药品监督管理局办公室2017年1月22日下载：四川省创新医疗器械审批程序.doc附件四川省创新医疗器械审批程序第一条 为了鼓励医疗器械的研究与创新，促进医疗器械新技术的推广和应用，推动医疗器械产业发展，保障医疗器械的安全、有效，根据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第650号）、《医疗器械注册管理办法》(国家食品药品监督管理总局令第4号) 、国务院《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）和国家食品药品监管总局《创新医疗器械特别审批程序（试行）》（食药监械管〔2014〕13号）等法规规章和有关规定，制定本程序。第二条 本程序适用于四川省第二类创新医疗器械（简称创新医疗器械）认定，已获得国家食品药品监督管理总局审查认定的创新医疗器械，可直接按已获得本程序认定的创新医疗器械情形执行。第三条 省食品药品监督管理局及省内相关技术机构，根据各自职责和本程序规定，按照早期介入、专人负责、科学审批的原则，在标准不降低、程序不减少的前提下，对创新医疗器械予以优先安排注册检验、体系核查、技术审评、行政审批，并加强与申请人的沟通交流。第四条 省食品药品监督管理局对同时符合下列情形的医疗器械按本程序实施审批：（一）申报产品为第二类医疗器械，申请人属于我省辖区，申报产品拟由申请人生产。（二）申报产品拥有如下知识产权或获奖证明之一：1.国家级发明奖、科技进步奖；2.省级科技进步奖二等奖以上；3.市级科技进步奖一等奖；4.技术发明专利，或者技术发明专利的申请已由国务院专利行政部门公开。（三）申报产品具有显著的临床应用价值，产品技术为国际或国内领先，或可填补省内该品种医疗器械的空白。（四）申请人已完成申报产品的前期研究并具有基本定型产品，研究过程真实和受控，研究数据完整和可溯源。第五条 申请人申请创新医疗器械审批，应当填写《四川省创新医疗器械审批申请表》（见附件1），并提交支持拟申报产品符合本程序第四条要求的资料。资料应当包括：（一）申请人企业资格证明文件。（二）产品知识产权情况或获奖证明文件。（三）产品作为医疗器械管理的分类依据。（四）产品研发过程及结果的综述，产品技术文件，至少应当包括：1.产品的预期用途；2.产品工作原理/作用机理；3.产品主要技术指标及确定依据，主要原材料、关键元器件的指标要求，主要生产工艺过程及流程图，主要技术指标的检验方法。（五）产品说明书（样稿）。（六）其他证明产品符合本程序第四条的资料。（七）体现临床应用价值的资料。申报资料应当使用中文。原文为外文的，应当有中文译本。第六条 省食品药品监督管理局成立创新医疗器械审查小组（以下简称审查小组），负责创新医疗器械的审查认定，审查小组由省食品药品监督管理局医疗器械处、行政审批处、省食品药品审查评价及安全监测中心（以下简称省审查中心）等组成，审查小组下设办公室，办公室设在省审查中心。第七条 审查小组办公室负责接收创新医疗器械审批申请，对符合本程序第五条规定的申请资料给予接收编号，接收编号编排方式为:川械新××××1-×××2，其中××××1为申请的年份；×××2为产品流水号。第八条 审查小组办公室对接收后的申报材料是否符合本程序第四条要求进行初审，并于5个工作日内完成初审。初审符合要求的，由审查小组召集研发、工程、检验、临床等领域专家，通过会审或函审等方式进行技术审查，在20个工作日内出具审查意见，并将审查意见在省食品药品监督管理局网站进行公示。公示内容应包括申请人、产品名称，公示时间不少于5个工作日。对于公示有异议的，应当对相关异议研究后作出最终审查意见。初审不符合要求的，审查小组办公室应当通知申请人。第九条 审查小组作出最终审查意见后，由审查小组办公室书面通知申请人审查结果（格式见附件2）。 第十条 对于按本程序审查认定的创新医疗器械（简称已认定创新医疗器械），省食品药品监督管理局应当指定专人，应申请人的要求及时沟通、提供指导，对申请人的相关申请予以优先办理，在不计算申请人补充资料和整改时限的情形下，注册质量体系核查、技术审评、行政审批等各环节办理时限，应比法定时限缩减40%以上。第十一条 对已认定创新医疗器械，省内医疗器械检验机构在进行注册检验时，应当及时对申请人提交的产品技术要求进行预评价，对存在问题的，应当及时向申请人提出修改建议。第十二条 对已认定创新医疗器械，省内医疗器械检验机构应当在接受样品后优先开展医疗器械注册检验，并出具检验报告。经过省内医疗器械检验机构预评价的产品技术要求和《拟申请注册医疗器械产品技术要求预评价意见表》应当加盖检验机构印章，随检验报告一同出具。第十三条 对已认定创新医疗器械，临床试验应当按照医疗器械临床试验相关规定的要求进行，省食品药品监督管理局应当根据临床试验的进程进行监督检查。第十四条 对已认定创新医疗器械，临床研究工作需重大变更的，如临床试验方案修订，使用方法、规格型号、预期用途、适用范围或人群的调整等，申请人应当评估变更对医疗器械安全性、有效性和质量可控性的影响。产品主要工作原理或作用机理发生变化的已认定创新医疗器械，需继续申请后续注册创新医疗器械审批，应当按照本程序重新申请再认定。第十五条 对已认定创新医疗器械，在产品注册申请受理前以及技术审评过程中，省审查中心应当指定专人，应申请人的要求及时沟通、提供指导，共同讨论相关技术问题。第十六条 对已认定创新医疗器械，申请人可填写创新医疗器械沟通交流申请表（见附件3），就下列问题向省审查中心提出沟通交流申请：（一）重大技术问题；（二）重大安全性问题；（三）临床试验方案；（四）阶段性临床试验结果的总结与评价；（五）其他需要沟通交流的重要问题。第十七条 省审查中心应当对申请人提交的沟通交流申请及相关资料进行审核，并将审核结果通知申请人（见附件4）。省审查中心同意进行沟通交流的，应当明确告知申请人拟讨论的问题，与申请人商定沟通交流的形式、时间、地点、参加人员等，安排与申请人沟通交流。沟通交流应形成记录，记录需经双方签字确认，供该产品的后续研究及审评工作参考。第十八条 省食品药品监督管理局行政审批处受理第二类已认定创新医疗器械注册申请后，应当在该注册申请资料卷首标注“创新医疗器械”字样，并及时进行注册申报资料流转。第十九条 属于下列情形之一的，省食品药品监督管理局可终止本程序的审批并告知申请人：（一）申请人主动要求终止的；（二）申请人未按规定的时间及要求履行相应义务的；（三）申请人提供伪造和虚假资料的；（四）经审查小组讨论确定不宜再按照本程序管理的。第二十条 按本程序对创新医疗器械的审查认定不得收取申请人费用，对创新医疗器械审查认定需要聘请专家的，专家劳务服务费由省食品药品监督管理局按相关标准列支。第二十一条 本程序由四川省食品药品监督管理局负责解释，自发布之日起开始实施，有效期三年。 附件：1.四川省创新医疗器械审批申请表2.四川省创新医疗器械审批申请审查通知单3.四川省创新医疗器械沟通交流申请表4.四川省创新医疗器械沟通交流申请回复单附件1-1四川省创新医疗器械审批申请表受理号：川械新××××1-×××2产品名称申请人名称申请人住所生产地址规格/型号性能结构及组成主要工作原理/作用机理预期用途联系人： 联系电话： 传真：联系地址： e-mail： 手机：申请资料： （可附页）备注：申请人（盖章）： 法定代表人（签字）： 申请日期：资料真实性保证声明我公司保证，本次递交的四川省创新医疗器械审批申请的材料均真实有效，如有虚假，本申请人愿承担相应的法律责任。（申请人盖章）法定代表人：日期初审意见：经初审，该申请符合《四川省创新医疗器械审批程序》相关要求，同意报四川省创新医疗器械审查小组进一步审查。 四川省创新医疗器械审查小组办公室 年月 日附件1-2四川省创新医疗器械审批申请审查通知单（编号： ） ：你单位提出的创新医疗器械审批申请（受理号： ），产品名称:性能结构及组成：产品管理类别：主要工作原理/作用机理:经审查，审查结论为：□同意按照《四川省创新医疗器械审批程序》进行审批。□不同意按照《四川省创新医疗器械审批程序》进行审批，理由： 。特此通知。抄送：四川省食品药品审查评价及安全监测中心、四川省医疗器械检测中心、四川医疗器械生物材料和制品检验中心、四川省食品药品监督管理局行政审批处和医疗器械监管处。四川省食品药品监督管理局日期： 附件1-3四川省创新医疗器械沟通交流申请表申请人名称产品名称创新医疗器械审批申请审查通知单编号目前工作进展的阶段拟沟通交流的部门拟沟通交流的方式拟沟通交流的议题沟通交流的相关资料：（可附页）申请参加的人员（可附页）姓名工作单位职称专业研究中负责的工作备注申请单位（盖章） 申请日期联系人： 联系电话： 传真： 联系地址： e-mail： 手机： 注：申请人提出沟通交流时，对拟讨论问题应有完整的解决方案或合理的解释依据。附件1-4四川省创新医疗器械沟通交流申请回复单申请人名称产品名称创新医疗器械审批审查通知单编号沟通交流是否□同意交流申请日期同意□不同意交流同意交流的议题或不同意交流的原因-会议时间-会议地点-会议资料要求（可附页）拟参加部门（可附页）单位及部门职责范围人数备注联系方式会议联系人：联系电话： Email：备注相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各省、自治区、直辖市人民政府，国务院各部委、各直属机构：经研究论证，国务院决定第三批取消39项中央指定地方实施的行政许可事项。另有14项依据有关法律设立的行政许可事项，国务院将依照法定程序提请全国人民代表大会常务委员会修订相关法律规定。各地区、各部门要抓紧做好事中事后监管措施的落实和衔接工作，明确责任主体和工作方法，切实提高行政审批改革的系统性、协同性、针对性和有效性。附件：国务院决定第三批取消中央指定地方实施的行政许可事项目录（共计39项）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 国务院　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　2017年1月12日（此件公开发布）国务院决定第三批取消中央指定地方实施的行政许可事项目录（共计39项）序号项目名称审批部门设定依据加强事中事后监管措施1棉花加工资格认定省级发展改革、工商行政管理、质量技术监督部门《棉花质量监督管理条例》《棉花加工资格认定和市场管理暂行办法》（国家发展改革委、工商总局、质检总局令2006年第49号）取消审批后，质检总局、国家发展改革委等部门要按照职责分工，进一步健全棉花加工抽检、预警机制，健全质量追溯体系，加强棉花加工企业诚信体系建设，加大违法责任追究力度。2普通中小学、幼儿园、中等职业学校（含民办）章程核准省、市、县级教育行政部门《中华人民共和国教育法》《中华人民共和国民办教育促进法》《全面推进依法治校实施纲要》（教政法〔2012〕9号）取消审批后，在学校设立审批过程中严格把关。地方教育行政部门要通过明确章程规范标准、制定范本、加强随机抽查等方式，对学校章程进行管理。3自费出国留学中介服务机构资格认定省级教育行政部门《国务院对确需保留的行政审批项目设定行政许可的决定》《国务院关于第六批取消和调整行政审批项目的决定》（国发〔2012〕52号）取消审批后，教育部要会同工商总局研究制定相关合同示范文本，加强对自费出国留学中介服务机构的规范、指导和服务。要发挥行业组织的行业自律和行业规范的作用。教育、工商等部门要在相应职责范围内加强事中事后监管，依法查处违法行为。4高等学校副教授评审权审批省级教育行政部门《国务院对确需保留的行政审批项目设定行政许可的决定》《国务院关于第六批取消和调整行政审批项目的决定》（国发〔2012〕52号）取消审批后，教育部要制定相关管理办法，规范监管。教育行政部门要通过开展随机抽查、畅通投诉举报渠道等方式，加强事中事后监管。5民办学校招生简章和广告备案核准省、市、县级教育行政部门《中华人民共和国民办教育促进法》《民办高等学校办学管理若干规定》（教育部令2007年第25号，2015年11月10日予以修改）《独立学院设置与管理办法》（教育部令2008年第26号，2015年11月10日予以修改）取消审批后，实行事后备案管理。教育行政部门要加大检查力度，畅通投诉举报渠道，依法查处违法行为。6生产无线电发射设备型号核准初审省级无线电管理机构《中华人民共和国无线电管理条例》《信息产业部关于加强无线电发射设备管理的通告》（信部无〔1999〕363号）《关于改进无线电发射设备型号核准审查工作的通知》（工信无函〔2008〕103号）取消地方初审后，工业和信息化部直接受理审批，直接承担相应责任，并通过“双随机”抽查，加强型号生产一致性监督检查。7食盐准运许可省级盐业主管机构《食盐专营办法》取消审批后，盐业主管机构要按照《国务院关于印发盐业体制改革方案的通知》（国发〔2016〕25号）“完善食盐专业化监管体制”的具体要求，做好食盐管理与监督等事中事后监管工作。8食盐中添加营养强化剂或药物许可省级盐业主管机构、卫生计生行政部门《盐业管理条例》取消审批后，食品药品监管总局要加大《中华人民共和国食品安全法》执法力度，规范生产经营者在食盐中添加营养强化剂的行为。各级食品药品监督管理部门要加强事中事后监管，对违法生产行为实施行政处罚，涉嫌犯罪的移送司法机关。9公章刻制审批县级公安机关《印铸刻字业暂行管理规则》取消审批后，实行公章刻制备案管理，继续保留公安机关对公章刻制企业的审批。要修订《印铸刻字业暂行管理规则》，明确监管标准、要求和处罚措施，要求公章刻制企业在刻制公章后，将用章单位、公章刻制申请人、印模等基本信息报公安机关备案。公安机关要加强事中事后监管，建立统一的公章治安管理信息系统，逐步实现公章刻制网上备案、信息采集及公众查询。10香港、澳门律师担任内地律师事务所法律顾问核准省级司法行政主管部门《国务院对确需保留的行政审批项目设定行政许可的决定》取消审批后，实行备案管理。司法行政主管部门要通过备案了解掌握内地律师事务所聘用的港澳律师信息，进一步完善日常管理。11在环保部门管理的地方级自然保护区的实验区开展参观、旅游活动审批省级环境保护行政主管部门《中华人民共和国自然保护区条例》取消审批后，环境保护行政主管部门要研究制定相关标准和技术规范，编制保护区生态旅游专项规划，加强规划环评和建设项目环评，防止不合理的旅游开发活动。要加强对保护区内旅游开发活动的监督检查，依法查处违法旅游开发建设活动。12物业服务企业二级及以下资质认定省、市级住房城乡建设主管部门《物业管理条例》《物业服务企业资质管理办法》（建设部令2004年第125号，2007年11月26日、2015年5月4日予以修改）取消审批后，住房城乡建设部要研究制定物业服务标准规范，通过建立黑名单制度、信息公开、推动行业自律等方式，加强事中事后监管。13在历史文化名城、名镇、名村保护范围内进行相关活动方案的审批城市、县城乡规划主管部门、文物主管部门《历史文化名城名镇名村保护条例》取消审批后，城乡规划主管部门、文物主管部门要强化名城、名镇、名村保护，在规划中对相关建设和活动提出保护要求，加大规划执行监督力度，并采取随机抽查等方式，加强对保护范围内相关活动的监管。14水利施工图设计文件审批省、市、县级水行政主管部门《建设工程质量管理条例》《建设工程勘察设计管理条例》取消审批后，水行政主管部门要强化水利工程初步设计审查、工程验收，对工程质量严格把关。要加强巡查检查，发现问题及时督促整改，对出现设计质量问题的，严肃追究有关单位和人员的责任，处理结果记入水利建设市场主体信用体系黑名单。15在堤防上新建建筑物及设施竣工验收省、市、县级河道主管机关《中华人民共和国河道管理条例》取消审批后，河道主管机关在参加河道管理范围内建筑物和设施竣工验收时，要对河道和堤防安全严格把关。要加强巡查检查，发现问题及时督促整改，对出现质量问题的，严肃追究有关单位和人员的责任，处理结果记入水利建设市场主体信用体系黑名单。16水利工程采用没有国家技术标准的新技术、新材料审定省级水行政主管部门《建设工程勘察设计管理条例》取消审批后，水行政主管部门要强化水利工程初步设计审查、工程验收，对工程质量严格把关。17重大动物疫病病料采集审批省级兽医行政主管部门《重大动物疫情应急条例》《国务院关于取消和下放一批行政审批项目的决定》（国发〔2013〕44号）取消审批后，兽医行政主管部门要强化“从事高致病性或疑似高致病性病原微生物实验活动审批”，严格把关。农业部要加快制定实施《动物疫情报告、通报和公布管理办法》，进一步加强和规范动物疫情管理工作，防控动物疫病风险。18在渔港内的航道、港池、锚地和停泊区从事捕捞、养殖等生产活动审批市、县级渔政渔港监督管理机关《中华人民共和国渔港水域交通安全管理条例》取消审批后，渔政渔港监督管理机关要严格执行“在渔港内的航道、港池、锚地和停泊区，禁止从事有碍海上交通安全的捕捞、养殖等生产活动”的规定，加大执法监督力度，加强政策宣传，畅通举报渠道，加强日常巡查检查，严格查处违法违规行为。19境内申请肥料临时登记省级农业行政主管部门《中华人民共和国农业法》《肥料登记管理办法》（农业部令2000年第32号，2004年7月1日予以修改）取消审批后，农业行政主管部门直接受理肥料登记申请，要加大肥料打假力度，对肥料产品质量开展“双随机”抽查，并将抽查结果向社会公布。20国内农业转基因生物标识审查省、市、县级农业行政主管部门《农业转基因生物安全管理条例》《农业转基因生物标识管理办法》（农业部令2002年第10号，2004年7月1日予以修改）取消审批后，农业部要强化“农业转基因生物安全审批”，严格把关。农业行政主管部门要通过开展随机抽查、设立举报平台、建立黑名单制度等方式，加强对农业转基因生物标识的监督检查，及时公开不按规定标识的企业信息。21从境外引进蚕遗传资源初审省级畜牧兽医行政主管部门《中华人民共和国畜牧法》取消地方初审后，农业部直接受理审批，直接承担相应责任，并进一步明确各级畜牧兽医行政主管部门的监管责任。22在渔业行政主管部门管理的自然保护区的实验区开展参观、旅游活动审批省级渔业行政主管部门《中华人民共和国自然保护区条例》《国务院关于第六批取消和调整行政审批项目的决定》（国发〔2012〕52号）取消审批后，渔业行政主管部门要在制定自然保护区总体规划和管理制度时提出具体要求，加大对保护区管理机构执行规划和制度的监督力度，同时完善应急预案，通过畅通举报渠道、开展随机抽查等方式加强监管。23药物临床试验机构资格认定初审省级卫生计生行政部门《中华人民共和国药品管理法》《药物临床试验机构资格认定办法（试行）》（国食药监安〔2004〕44号）取消地方初审后，食品药品监管总局直接受理审批，审批时征求国家卫生计生委意见，并进一步明确各自责任。24机动车安全技术检验机构检验资格许可省级质量技术监督部门《中华人民共和国道路交通安全法实施条例》《机动车安全技术检验机构监督管理办法》（质检总局令2009年第121号）取消审批后，质量技术监督部门要强化“为社会提供公证数据的产品质量检验机构计量认证”，对机动车安全技术检验机构严格把关，采用监督检查、能力验证、投诉处理、信息公开等多种方式，加强事中事后监管。25复印打印业务审批省、市、县级新闻出版广电行政部门《印刷业管理条例》《印刷业经营者资格条件暂行规定》（新闻出版总署2001年第15号令，2015年8月28日予以修改）取消审批后，新闻出版广电行政部门要建立完善相关举报制度，开展随机抽查、定期检查等，加强事中事后监管，发现复印打印含有反动、淫秽、迷信内容和国家明令禁止的其他内容等违法违规行为，依法进行查处。26非电子出版物出版单位委托电子出版物复制单位复制计算机软件、电子媒体非卖品审批省级新闻出版广电行政部门《国务院对确需保留的行政审批项目设定行政许可的决定》取消审批后，新闻出版广电行政部门要在电子出版物非卖品内容、标识等方面加强监管，明确非卖品内容应限于公益宣传、企事业单位宣传、交流、商品介绍，在非卖品载体印刷标识面及装帧的显著位置注明电子出版物非卖品的制作单位和复制单位，加强对电子出版物复制单位的监督检查，依法查处违法行为。27药用辅料（不含新药用辅料和进口药用辅料）注册省级食品药品监督管理部门《国务院对确需保留的行政审批项目设定行政许可的决定》取消审批后，将药用辅料注册纳入药品审批一并办理。食品药品监管总局要明确，药品注册申请人所在地食品药品监督管理部门应加强延伸监管，将药用辅料生产企业纳入日常监管范围。28互联网药品交易服务企业（第三方平台除外）审批省级食品药品监督管理部门《国务院对确需保留的行政审批项目设定行政许可的决定》取消审批后，食品药品监督管理部门要强化“药品生产企业许可”、“药品批发企业许可”、“药品零售企业许可”，对互联网药品交易服务企业严格把关。要建立网上信息发布系统，方便公众查询，指导公众安全用药，同时建立网上售药监测机制，加强监督检查，依法查处违法行为。29药物临床试验机构资格认定初审省级食品药品监督管理部门《中华人民共和国药品管理法》《药物临床试验机构资格认定办法（试行）》（国食药监安〔2004〕44号）取消地方初审后，食品药品监管总局直接受理审批，审批时征求国家卫生计生委意见，并进一步明确各自责任。30在非疫区进行植物检疫对象研究审批省级林业行政主管部门《植物检疫条例》《国务院关于第三批取消和调整行政审批项目的决定》（国发〔2004〕16号）取消审批后，林业行政主管部门要严格执行“对植物检疫对象的研究，不得在检疫对象的非疫区进行”的规定，加大执法力度，加强宣传引导，对进行植物检疫对象研究的单位加强监管，禁止将植物检疫对象活体带入非疫区，畅通投诉举报渠道，对违法行为严格处罚。31采集国家一级保护野生植物初审省级林业行政主管部门《中华人民共和国野生植物保护条例》取消地方初审后，国家林业局直接受理审批，直接承担相应责任，并进一步明确各级林业行政主管部门的监管责任。32出口国家重点保护野生植物或进出口中国参加的国际公约限制进出口的野生植物初审省级林业行政主管部门《中华人民共和国野生植物保护条例》取消地方初审后，国家林业局直接受理审批，直接承担相应责任，并进一步明确各级林业行政主管部门的监管责任。林业行政主管部门要采取专项检查、随机抽查等方式，加强事中事后监管。33营造林工程监理员职业资格审核省级林业行政主管部门《中华人民共和国劳动法》《国务院关于取消和下放一批行政审批项目的决定》（国发〔2014〕5号）取消审批后，林业行政主管部门要加强对营造林工程质量的监管，建立营造林工程诚信档案并向社会公布。34采集或采伐国家重点保护的天然种质资源初审省级林业行政主管部门《中华人民共和国种子法》国家林业局公告（2006年第6号）取消地方初审后，国家林业局直接受理审批，直接承担相应责任，并进一步明确各级林业行政主管部门的监管责任。要对被许可人开展随机抽查，确保其按照采集或采伐国家重点保护林木天然种质资源审批内容开展相关活动，加强国家林木种质资源库日常管理，避免林木种质资源流失。35废弃物海洋倾倒许可证核发省级海洋行政主管部门《中华人民共和国海洋环境保护法》《委托签发废弃物海洋倾倒许可证管理办法》（国土资源部令2004年第25号）取消委托地方的许可后，国家海洋局直接受理审批，直接承担相应责任。要完善并公布禁止倾倒、经批准方可倾倒的废弃物目录，明确倾倒废弃物的海域范围，加强巡查检查，及时查处违法行为。36在海洋行政主管部门管理的地方级自然保护区的实验区开展参观、旅游活动审批省级海洋行政主管部门《中华人民共和国自然保护区条例》取消审批后，海洋行政主管部门要在制定自然保护区总体规划和管理制度时提出具体要求，加大对保护区管理机构执行规划和制度的监督力度，改进管理方式，畅通举报渠道，开展随机抽查，加强对在保护区开展相关活动的监管。37在古建筑内安装电器设备审批省、市、县级文物行政主管部门、公安机关《国务院对确需保留的行政审批项目设定行政许可的决定》取消审批后，国家文物局、公安部要修改完善《古建筑消防管理规则》，研究制定古建筑电器火灾防范相关标准，指导地方文物行政主管部门和公安机关加强对古建筑防火安全的监督检查和日常监管，督促古建筑管理使用单位和产权人制定实施各项防火安全制度，定期组织防火安全检查，及时整改风险隐患，真正落实消防安全主体责任。38在古建筑内设置生产用火审批省、市、县级文物行政主管部门、公安机关《国务院对确需保留的行政审批项目设定行政许可的决定》取消审批后，国家文物局、公安部要修改完善《古建筑消防管理规则》，研究制定古建筑电器火灾防范相关标准，指导地方文物行政主管部门和公安机关加强对古建筑防火安全的监督检查和日常监管，督促古建筑管理使用单位和产权人制定实施各项防火安全制度，定期组织防火安全检查，及时整改风险隐患，真正落实消防安全主体责任。39对国家文物局关于馆藏一级文物修复、复制、拓印审批的初审省级文物行政主管部门《中华人民共和国文物保护法实施条例》取消地方初审后，国家文物局直接受理审批，直接承担相应责任，并进一步明确各级文物行政主管部门的监管责任。

《保健食品原料目录（一）》已经正式发布，为保障保健食品备案工作有序开展，现将有关事项通告如下：一、自2017年5月1日起，对使用列入《保健食品原料目录（一）》的原料生产和进口保健食品的，国内生产企业和境外生产厂商应当按照《保健食品注册与备案管理办法》及相关规定进行备案。国内生产企业在所在地省级食品药品监督管理部门备案；境外生产厂商在食品药品监督管理总局备案。二、自本通告发布之日起，国家食品药品监督管理总局不再受理上述保健食品的新产品注册、已批准注册产品的变更注册、转让技术注册和延续注册申请。原注册人持有的保健食品注册证书及其附件载明内容变更或有效期届满的，应当按照备案程序办理；注册证书有效期届满前生产的产品允许销售至保质期结束。特此通告。国家食品药品监管总局2017年1月24日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为规范药品、医疗器械、保健食品广告发布秩序，严厉打击违法发布药品、医疗器械、保健食品广告行为，依据《药品管理法实施条例》《药品广告审查办法》《医疗器械广告审查办法》《保健食品广告审查暂行规定》等法律法规规定，根据国家食品药品监督管理总局“在线违法广告监测管理系统”提供的数据，现将2016年12月份全省药品、医疗器械、保健食品违法广告的发布情况予以公告。本次公告涉及药品违法广告1条次，保健食品违法广告2条次。 我局提醒广大消费者，切勿轻信违法广告宣传，请通过合法渠道购买和使用药品、医疗器械、保健食品，必要时到国家食品药品监督管理总局网站数据查询中心获取经批准的广告信息，谨防上当受骗。对怀疑有质量问题的产品，及时向当地食品药品监督管理局举报。各市（含定州、辛集市）食品药品监督管理局要继续做好本辖区药品、医疗器械、保健食品广告的监测工作，发现违法违规发布广告的，及时移送工商行政管理部门依法处理。特此公告。河北省食品药品监督管理局2017年1月18日河北省2017年第一期药品医疗器械保健食品违法广告汇总表序号产品类别产品名称广告中标示产品名称生产企业(申请人)名称媒体名称播出/刊播次数1药品参茸片关东参茸片上海北杰集团关东药业有限公司沧州晚报.生活便利周刊12保健食品氨基葡萄糖碳酸钙胶囊金奥力牌氨基葡萄糖碳酸钙胶囊威海南波湾生物技术有限公司邯郸晚报13鱼油软胶囊欧米伽-3燕赵晚报1

为加强药物临床试验研究，为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时，也为药品技术评价提供参考，国家食品药品监督管理总局组织制定了《药物临床试验的一般考虑指导原则》，现予发布。自本通告发布之日起执行。　　特此通告。　　附件：药物临床试验的一般考虑指导原则食品药品监管总局2017年1月18日附件药物临床试验的一般考虑指导原则一、概述药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。二、临床试验基本原则（一）受试者保护1．执行相关法律法规药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。2．应具备的安全性基础开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受试者职责。（二）临床试验基本方法1．临床试验一般规律药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。通常采用两类方法对临床试验进行描述。按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系（实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。本指导原则采用以研究目的分类为主线对临床试验进行描述。临床药理学研究的目的是评价耐受性，明确并描述药代动力学及药效学特征，探索药物代谢和药物相互作用，以及评估药物活性。探索性临床试验的研究目的是探索目标适应症后续研究的给药方案，为有效性和安全性确证的研究设计、研究终点、方法学等提供基础。确证性临床试验的研究目的是确证有效性和安全性，为支持注册提供获益/风险关系评价基础，同时确定剂量与效应的关系。上市后研究的目的是改进对药物在普通人群、特殊人群和/或环境中的获益/风险关系的认识，发现少见不良反应，并为完善给药方案提供临床依据。2．以目标为导向的临床研发在药物临床研发策略上，应采用以目标为导向的临床试验研发模式。整个临床研发计划要设定明确的终极目标与清晰的研究路径；每个具体的临床试验应有明确的试验目的。3．阶段性临床试验决策临床试验的过程，是一个不断决策的过程。在每个临床试验结束后，都应及时进行阶段性获益与风险评估，以决定终止或继续进行临床研发。如有数据提示有明确风险（缺乏有效性或存在安全性问题），临床试验应尽早终止。如果数据提示研究药物有研发前景，临床试验应在已有研究数据支持的基础上，逐步向前推进。临床研发计划应随着研究结果而作适当调整，例如，临床有效性验证的研究结果可能提示需要进行更多人体药理学研究。在某些情况下，根据临床试验筛选结果，需要放弃或改变原来拟定的适应症。4．规范临床试验过程临床试验应科学地进行设计、实施和分析，保证试验过程规范、结果科学可靠，并完整真实地呈现在临床试验报告中。5．安全性的总体考虑一般情况下，临床试验中样本量估算是基于有效性考虑，对于安全性评价的样本量不一定充分。安全性评价应有足够多的样本量和足够长的暴露时间。在评价非危重病人长期用药的安全性时，一般应遵循如下原则：在药物临床研发阶段，应定性和定量地描述药物的安全性特征，临床试验中用于安全性观察的时限，建议与临床拟长期用药的时限一致。为充分暴露药物的安全性隐患，进行样本量设定时应考虑以下几点：（1）药物的暴露时限；（2）暴露时限内药物不良事件发生的时间和程度；（3）不良事件随着治疗时间延长的变化趋势。一般情况下，对于长期用药的非危重病人，暴露常见不良事件所需总样本量约为1500例（包括短期暴露）。首次不良事件常在最初几个月内出现，以临床治疗期6个月为例，约需要300～600例样本量来暴露常见的不良事件发生率（例如：总体发生率在0.5%～5%）和变化趋势（增加或减少）。随治疗时间延长，一些不良事件发生频率和强度有所增加，也有一些严重不良事件出现在药物治疗6个月后，发现此类不良事件需要100例患者至少暴露12个月。在一些特殊情况下，尚需要根据实际情况扩大（减少）样本量或延长观察周期。三、临床研发计划中的方法学考虑申请人在开展临床试验前应制定整体临床研发计划。临床研发计划主要考虑两个方面的内容，一方面是考虑非临床研究中是否具备充足的数据，来指导临床试验设计中对临床受试者安全性和有效性的考量，以及用于临床试验的研究药物是否具有稳定的质量基础。另一方面是在以目标为导向的整体临床设计思路下，如何设计不同阶段及不同研究目的临床试验。（一）开展临床试验的基础1．非临床研究非临床研究的设计应关注与后续临床试验相关的因素：（1）计划在各受试者中的药物总暴露量及持续时间；（2）药物特征（例如:长半衰期）；（3）目标适应症；（4）在特殊人群中使用（例如:育龄妇女）；（5）给药途径。综合已有的毒理、药理、药代动力学等非临床研究结果，以判断非临床研究数据对拟进行的临床试验的支持程度（具体参照相关指导原则）。（1）安全性研究在首次进行人体临床试验前，应对非临床药代动力学、药理学及毒理学数据进行综合评价。非临床研究数据必须能提供足够的信息用于确定人体起始剂量和安全的暴露时间，同时也能提供研究药物的药理学及毒理学作用的信息。（2）药理学及药代动力学研究非临床研究数据是开展临床试验的基础，同时也会对临床试验的研究方向产生影响。在进行临床试验前，申请人一般应获取以下非临床研究信息：①药物主要作用的药理学依据（药物作用机制，包括生物标志物等分子靶点研究等）；②剂量效应或浓度效应关系，以及作用持续时间；③可能的临床有效给药途径；④一般药理学，包括药物对主要器官系统的药理作用和生理学效应；⑤研究药物的吸收、分布、代谢和排泄；⑥必要时，还需要相关药物基因组学、蛋白质组学等研究。2．研究药物的质量应充分地描述用于临床试验的处方特性，包括任何可获得的生物利用度数据。处方应与药物研发的不同阶段相匹配。较为理想的是，提供的制剂应适用于进行一定剂量范围内的系列研究。在药物研发期间，可能使用一种药物的不同处方，利用生物等效性或其他方法将不同制剂关联起来，对解读整个研发计划中临床研究的结果是相当重要的。（二）临床试验研发进程1．临床药理学研究新药上市申请应有临床药理学研究支持对药物的安全性和有效性的评估。研究内容主要包括药物对人体的效应（药效学和不良反应）、人体对药物的处置（药代动力学）、药物代谢及物质平衡、剂量-暴露量-效应关系、药物相互作用、药物基因组学、定量药理学、特殊人群的临床药理学、群体药代动力学等。在不同临床试验阶段，临床药理学的研究任务和内容又各不相同。临床药理学研究一般在早期临床试验阶段进行，也可以根据药物研发需要在其他阶段进行。临床药理学研究通常是非治疗目的，一般在健康志愿者中进行，以减少疾病本身对结果判定的影响。但是，有些药物，如：细胞毒类药物，对健康人群有危害，只能在患者中进行研究。临床药理学研究通常采用随机、盲法、对照的试验设计，有些情况也可采用其他设计。（1）耐受性试验人体耐受性试验，是为了确定人体最大耐受剂量，也可发现最初出现的人体不良反应的性质。给药方式包括单剂量和多剂量。在进行人体耐受性试验前，应掌握两个方面的信息，一个是非临床研究评价结论，另一个是研究药物或类似药物已有的临床研究或文献信息。这些信息对于估算人体试验的安全起始剂量，选择监测临床不良反应的指标具有重要意义。①确定人体安全的起始剂量耐受性临床试验起始剂量的确定参考有关指导原则和相关方法（包括定量药理学方法等）。人体首次临床试验的最大推荐起始剂量（Maximum Recommended Starting Dose，MRSD），应是预期在人体不出现不良反应的剂量。以起始临床剂量给药时应避免在人体出现不良反应，同时选择的剂量应允许以合理的速度和梯度迅速达到耐受性临床试验的终止目标（如：基于评价耐受性、药效学或药代动力学特点的判断指标）。②耐受性试验终止的考虑应在人体耐受性试验前，设定耐受性试验终止标准，即出现哪些不良事件或者达到什么暴露浓度时，剂量递增试验应终止。设定终止标准时几点考虑：在健康志愿者进行试验时，尽量不要给受试者带来健康危害。应根据药物拟定的目标适应症人群的特点，确定终止试验的标准。另外，对于一些具有潜在高风险药物，还要特别关注来自动物实验的安全性数据与人体安全性之间是否可能存在的种属差异。特别是对于生物制剂以及基于新机理、新靶点、新的信号通路等研发的药物。③单次和多次给药耐受性研究在药物首次用于人体时，一般应首先计算和确定MRSD，然后再进行该剂量的单次给药耐受性试验。对于存在潜在严重安全性风险的药物，应考虑到由于可参考的安全性数据有限，动物实验结果与人体之间可能存在的差别等，首次人体耐受性试验应在少数个体进行试验，如生物大分子药物，首例耐受性试验应从单个受试者开始，在得到了安全性数据后再决定进行以后的试验，以降低风险和保护受试者。试验实施机构应具备相应的设施设备和人员。一般情况下，多次给药耐受性试验通常在单次耐受性试验获得结果后再开展，并且通常在获得了单次给药的人体药代动力学试验结果后进行。单次耐受性试验和单次药代动力学试验结果应能够指导多次给药耐受性试验的设计，如剂量选择及给药方式的确定，给药与进餐的关系，不良反应的性质和程度等。许多情况下，在单次给药耐受性试验的同时可进行单次药代动力学研究，多次给药的药代动力学研究与多次给药的耐受性试验同时进行。耐受性试验属于临床早期的安全性探索试验，为获得更为可靠的研究结果，如果条件允许建议尽量采用随机、双盲、安慰剂对照的试验设计。（2）药代动力学研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄特征的研究通常贯穿整个研发计划。初步确定这些药代动力学特征是临床药理学研究的一个重要目标。药代动力学研究可参照相关指导原则。药代动力学可以通过多个独立研究进行评价，也可以作为药效学、安全性和耐受性研究的组成部分进行评价。药代动力学的研究在评价药物的系统暴露、分布、清除率、预测原型药物或其代谢物可能的蓄积及潜在的药物间相互作用等方面尤为重要。进行单次给药的药代动力学研究，旨在了解药物在人体的吸收速度和程度、给药剂量与药物浓度的关系、药物的半衰期等特点。在获得药物单次药代动力学研究结果后再进行多次给药的药代动力学研究，以了解重复给药后药物的吸收程度、药物达到稳态浓度的时间、药物在体内的蓄积程度等。一般情况下，单次药代动力学研究获得的药物半衰期的结果，可以为多次给药药代动力学的给药间隔设定提供重要的信息，如对于半衰期短的药物，多次给药研究中药物24小时的给药次数可能会需要多次，还需要结合其他数据如药物的作用机制等进行综合分析和判断。为了解药物剂量与浓度的关系，应至少进行低、中、高三种剂量的单次和多次给药的药代动力学研究，剂量在MRSD与最大可耐受剂量之间。对于口服药物，一般均应研究食物对生物利用度的影响，这对于可能改变释放行为的药物更为重要。一般情况下，在单次给药药代动力学研究中，应选择一个合适的剂量进行食物对药物影响的研究。特殊人群药代动力学信息也应考虑在研究范围之内，例如:脏器功能障碍（肾脏或肝脏疾患）患者、老年人、儿童、妊娠期及哺乳期妇女及人种亚组等。在以后的各期研究中可能还需要进行包括群体药代动力学在内的，不同类型的药代动力学研究，以回答针对性更强的问题。（3）药效学评价如前文所述，根据开发药物特征，药效学研究和血药浓度效应研究可以在健康志愿者或患者中进行。如果有适宜的测定方法，在患者中依据药效学数据可以对药物活性与潜在有效性进行早期评估，而且还能为随后开展的，在目标适应症人群中进行的给药剂量和给药方案的确定提供依据。2．探索性临床试验首次在患者中进行以探索有效性为目的临床试验时，可认为是探索性临床试验的开始。探索性临床试验通常对受试者进行严格筛选，以保证受试者人群的同质性，并对受试者进行严密监测。早期的探索性临床试验可采用多种研究设计，包括平行对照和自身对照。随后的临床试验通常是随机化和对照研究。探索性临床试验的一个重要目标是为确证性临床试验确定给药剂量和给药方案。早期探索性临床试验常采用剂量递增设计，以初步评价药物剂量与效应关系。针对所探讨的适应症，后期探索性临床试验常采用公认的平行组剂量效应设计。探索性临床试验所使用的药物剂量，通常低于临床药理学研究所提示的最大耐受剂量，如果高于该剂量，应补充开展相应的临床药理学研究，以提供必要的数据支持。探索性临床试验的其他目的包括对可能在下一步临床研究中设定的研究终点、治疗方案（包括合并给药）和目标人群（例如：轻度、重度疾患比较）的评价，这些目的可通过亚组数据和多个研究终点分析来实现，其分析结果可用于进一步的探索性临床试验或确证性临床试验。3．确证性临床试验把确定治疗获益作为试验的首要目的。确证性临床试验是为了进一步确证探索性临床试验所得到有关研究药物有效和安全的初步证据，其目的在于为获得上市许可提供足够的证据。研究内容涉及剂量效应关系的进一步探索，或对更广泛人群、疾病的不同阶段，或合并用药的研究。对于预计长期服用的药物，药物延时暴露的试验通常在确证性临床试验进行，尽管此类研究可能开始于探索性临床试验。关于长期用药和老年人用药临床安全性数据的考虑，本指导原则未予以阐述。确证性临床试验需要为完善药物说明书提供重要的临床信息。在确证性临床试验同时可进行群体药代动力学研究、药物基因组学研究等。4．上市后研究根据研究目的，药品上市后研究可以分为两类：（1）监管部门要求：用以描述所有依据法规等提出上市后研究的要求，包括必须进行的上市后安全性研究和注册批件中要求完成的研究内容；（2）自主实施：除监管部门要求以外，申请人或第三方承诺或自行实施的研究。上市后研究通常包括以下内容：附加的药物间相互作用、长期或大样本安全性、药物经济学，以及进一步支持药物用于许可的适应症的终点事件研究等（例如:死亡率/发病率的研究等）。根据研究目的和内容，宜选择适当的研究模型或工具来开展相应工作。研究方法包括临床药理学研究、临床试验、观察性药物流行病学研究和荟萃分析等。不同的研究方法所得结果价值不同，解决的问题也不同。5．补充申请事项在获得最初的药品上市许可后，遵循相关法律法规等可以进行新适应症和改变适应症的研究、新给药方案、新给药途径、或其他患者人群的研究。如果是新剂量、新处方或合并用药研究，应增加临床药理学研究。使用原始研发计划中或上市后研究及应用中的数据，有可以省略某些研究的可能性。（三）特殊考虑1．药物代谢产物研究对于主要活性代谢产物应进行鉴别，进行相应的药代动力学研究。2．药物相互作用研究如果药物间有潜在的相互作用，建议在早期临床研究阶段进行药物间相互作用研究。若药物经常合并使用，有必要在非临床研究或在人体试验（若可能）中进行药物相互作用研究，这对已知能改变其他药物吸收或代谢的药物，或自身药代行为会受其他药物影响的药物尤为重要。3．特殊人群与普通人群比较，特殊人群的获益与风险比可能有所不同，或者预计需要调整给药剂量或给药时间，此种特殊人群，应进行专门的临床试验。在肾脏和肝脏功能不全患者中的药代动力学研究对评价可能发生的药物代谢或排泄的改变至关重要（参照相关指导原则）。（1）在妊娠期妇女中的研究如果研究药物不计划用于妊娠期，妊娠期妇女应被排除在研究之外。如果患者在临床试验期间怀孕，一般应终止试验，及时报伦理委员会备案，并对妊娠期、胎儿和儿童进行随访评价。同样，计划用于妊娠期的药物临床研究涉及妊娠期妇女，妊娠期、胎儿和儿童的随访评价也非常重要。（2）在哺乳期妇女中的研究如果可行，应检测药物或其代谢产物在人乳中的分泌。如果哺乳期妇女被招募进入临床试验，应同时监测药物对其婴儿的影响，如果必要，并对该儿童进行随访。（3）在儿童中的研究需要进行的研究内容，取决于现有对药物的认知，以及由成人和其他年龄组儿童外推的可能性。某些药物可能在早期研发阶段就用于儿童。对于期望用于儿童的药物，应在适宜的儿童年龄组进行评价。如果临床试验涉及到儿童，应从高年龄组开始，然后再扩展至低年龄组。4．药物基因组学研究药物基因组学研究可在非临床研究阶段开始。早期临床试验中，与基因组相关的用药剂量、有效性或安全性的数据虽然受到样本量的限制缺乏确定性，但为后期临床试验（确证性临床试验）的药物剂量和受试人群的选择提供了依据。从研发策略来讲，在早期临床试验中运用准确有效的给药剂量，选择合理的患者亚群，结合敏感且精准的药效动力学生物标志物，或合理的替代性临床终点，研究者可以尽早获知有关药物对靶点的直接调节作用，了解对疾病的有效性等信息，从而达到机理验证，或概念验证的目的。可能为研发的决策和导向提供临床依据。四、单个临床试验的考虑在计划临床试验的目的、设计、实施、分析以及撰写报告时，应遵循以下原则。在研究开始实施前，每一部分应明确写入临床试验方案中。（一）目的应清晰地阐述临床试验目的。临床试验目的可以是评价药代动力学参数，可以是评价药物的药理、生理和生化效应，也可以是探索或确证研究药物的有效性或安全性。（二）设计合理的临床试验设计是获得有价值结论的前提。临床试验设计包括平行对照、成组序贯、交叉、析因、适应性设计等，一般建议采用平行对照设计。为达到临床试验目的，申请人应清晰描述受试人群，选择合理的对照，阐述主要和次要终点，应提供样本量估算依据。根据临床症状、体征和实验室检查指标评价安全性的方法亦应描述。设计方案中应说明对提前终止试验的受试者的随访程序。统计分析计划参照相关指导原则。1．受试人群的选择选择受试人群应考虑到研究的阶段性和适应症以及已有的非临床和临床试验背景。在早期试验中受试者的组群变异可以用严格的筛选标准选择相对同质的受试者，但当试验向前推进时，应扩大受试人群以反映目标人群的治疗效果。根据研发进程和对安全性的关注程度，某些试验需要在严密监控的环境中进行（如住院）。除极个别情况外，受试者不应同时参加两个或以上的临床试验。如果没有充分的时间间隔，受试者不应重复进入临床试验，以确保安全性和避免延滞效应。育龄妇女在参加临床试验时通常应采用有效的避孕措施。对于男性志愿者，应考虑试验中药物暴露对其性伴侣或后代的危害。当危害存在时（例如：试验涉及有诱变效力或有生殖系统毒性的药物），试验应提供合适的避孕措施。2．对照组的选择临床试验应选择合理的对照。对照有下列类型：安慰剂对照、阳性对照、自身对照、试验药物剂量间对照、无治疗对照、历史对照等。对照的选择应依据试验目的而定，在伦理学风险可控的情况下，还应符合科学性的要求。一般建议采用安慰剂对照，如果选择其他的对照，建议事先沟通。历史（外部）对照通过论证后，在极个别情况下也可以采用，但应特别注意推论错误可能增大的风险。阳性对照药物要谨慎选择，一个合适的阳性对照应当是：（1）公认的、广泛使用的；（2）有良好循证医学证据的；（3）有效性预期可重现的。试验设计中还应充分考虑相关的临床进展。3．样本量估算试验规模受研究疾病、研究目的和研究终点的影响。样本量大小的估计应根据治疗作用大小的预期、变异程度的预估、统计分析方法、假阳性错误率、假阴性错误率等来确定。在某些情况下，确定药物的安全性需要更大的数据集。4．研究指标应明确定义研究指标，包括指标的属性（定性、定量、半定量），及其具体观察方法。试验终点是用于评价与药代动力学参数、药效学测定、药物有效性和安全性等药物作用有关的研究指标。主要终点应反映主要的临床效果，应根据研究的主要目的选择；次要终点用于评价药物其他作用，可以与主要终点相关或不相关。试验终点及其分析计划应在研究方案中预先阐明。替代终点是与临床终点相关的指标，但其本身并不是临床获益的直接证据。仅当替代终点极可能或已知可以合理地预测临床终点时，替代终点才可以作为主要指标。用于评价临床终点的方法，无论是主观或是客观的，其准确度、精确度及响应性（随时间变化的灵敏度）应是公认的。5．偏倚控制方法（1）随机化在对照试验中，随机化分组是确保受试组间可比性和减小选择偏倚的优先考量。随机化的方法一般采用区组随机化法和/或分层随机化法。当需要考虑多个分层因素时，可采用动态随机化合理分配受试者以保持各层的组间均衡性。（2）盲法根据盲态程度，可分为双盲、单盲和开放。盲法是控制研究结果偏倚的另一个重要手段。双盲试验是指受试者、研究者、与临床有关的申办方人员均不知晓受试者的处理分组；单盲试验是指受试者不知晓处理分组。双盲试验中以安慰剂为对照的试验常采用单模拟技术维持试验盲态；以阳性药品为对照的，如果阳性药品感官上与试验药物可区分或给药方式不同，应采用双模拟技术维持试验盲态。如果模拟难以实现，可以使用其他遮蔽措施实现双盲，方案中应明确遮蔽技术的操作规程。无论盲态程度如何，数据管理人员和统计分析相关人员均应处于盲态。一般建议采用双盲试验设计。（3）依从性用于评价受试者对试验药物使用情况的方法应在试验方案中写明，确切的使用情况应记录在案。（三）实施药物研发应根据本指导原则的要求实施。研究者必须遵循试验方案；如果研发方案需要修改，必须提供研究方案附件以阐明修改的合理性并及时送伦理委员会报批。在研发中必须及时提供不良事件报告并应记录在案。向相关监管机构快速报告安全性数据。（四）分析临床试验方案中应有专门的统计分析计划，应与试验目的和试验设计相一致。统计分析计划中应考虑受试者的分配方法、效应指标的假设检验方法，统计分析应尽可能遵从意向治疗原则（ITT），脱落和违背方案受试者应在分析时予以考虑。随机入组后被剔除的受试者应尽可能少，若剔除则必须列出剔除的具体原因。应阐明所使用的统计方法以及统计分析软件及其版本。计划的期中分析的时点选择也应在方案中说明。临床试验数据的分析应与试验方案中预先设定的计划相一致，任何与计划的偏离都应在报告中阐明。有些试验中提前结束试验是预先计划的，在这种情况下，试验方案中应阐明总I类错误率（假阳性率）的控制情况。研究过程中如涉及到样本量再调整，应提供调整的依据，并建议在盲态下进行调整，调整后的样本量应大于原方案中计划的样本量，并说明这样的调整不会损害试验的完整性。在所有临床试验中都应收集安全性数据，以图形或列表的方式呈现，应根据不良事件的严重程度和与研究药物的相关性分类分析。试验数据的统计分析计划、统计分析报告以及研究报告的撰写参照相关指导原则。（五）报告临床试验报告应按照相关指导原则撰写。五、参考文献1．General Considerations for Clinical Trials （ICH E8）2．The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety for Drug Intended for Long-term Treatment of Non-Life-Threatening Conditions （ICH E1）3．Statistical Considerations in the Design of Clinical Trials （ICH E9）4．Choice of Control Group in Clinical Trials （ICH E10）

为做好婴幼儿辅助食品生产许可审查工作，规范婴幼儿辅助食品生产加工活动，根据《中华人民共和国食品安全法》及其实施条例、《食品生产许可管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第16号）等有关规定，国家食品药品监督管理总局组织制定了《婴幼儿辅助食品生产许可审查细则》（2017版），现予发布，自发布之日起施行。特此公告。附件：婴幼儿辅助食品生产许可审查细则（2017版）食品药品监管总局2017年1月10日附件下载婴幼儿辅助食品生产许可审查细则（2017版）.docx相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

附件医疗器械生产企业质量控制与成品放行指南医疗器械生产企业（以下简称企业）应当按照《医疗器械生产质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第64号）及其附录的要求，加强对产品实现全过程，特别是采购和生产过程的质量控制以及成品放行的管理，确保放行的医疗器械符合强制性标准以及经注册或者备案的产品技术要求。一、适用范围本指南所指质量控制，包括与产品有关的主要原材料、零部件、外协件、中间品、成品、初包装材料、标签等相关的验证/确认/监视/测量/检验/试验活动及其质量管理，也包括与生产过程相关的，特别是与生产过程中关键工序和特殊过程相关的验证/确认/监视/测量/检验/试验活动及其质量管理。本指南所指成品放行，不包括采购物品和中间品的放行程序。企业可以参考医疗器械成品放行的原则，自行制定采购物品和中间品的放行程序。本指南不包括与生产、检验相关的环境、设施、设备及其相关过程的质量控制与管理，如生产、检验洁净区的环境监测，辅助工艺用水、辅助工艺用气的质量管理等要求。如上述质量控制及其管理活动与采购物品、中间品或成品要求直接相关，则本指南视其为采购物品、中间品或成品相关要求的一部分。二、质量控制与成品放行企业应当依据法规要求、风险管理要求、产品技术要求、产品特性、生产规模、工艺特点、质量管理能力等实际，确定产品实现全过程，特别是采购和生产过程的验证/确认/监视/测量/检验/试验的过程和要求。企业应当针对采购物品、中间品和成品及其相关过程，在医疗器械设计和开发完成后，特别是在设计转换完成后，输出进货检验规程、过程检验规程和成品检验规程等系统全面的质量控制文件，用以指导产品实现全过程，特别是采购和生产过程的质量控制和成品放行工作，确保使用符合要求的采购物品，流转符合要求的中间品，放行符合要求的成品。（一）采购控制与进货检验企业应当建立并实施采购控制程序。供应商的管理应当参照《医疗器械生产企业供应商审核指南》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第1号）有关要求，以确保采购物品符合规定的要求，且不低于法律法规的相关规定和强制性标准的相关要求。企业应当根据采购物品对产品质量的影响程度，确定对采购物品，特别是对成品质量影响较大的主要原材料、零部件、组件等实施常规控制的验证/确认/监视/测量/检验/试验程序与要求，确保其符合规定要求。接收和拒收及其相关处置措施都应予以记录。企业应当建立并实施进货检验规程。进货检验规程至少应当明确采购物品的名称、规格型号、验证/确认/监视/测量/检验/试验项目与方法、适用的仪器设备和器具、抽样程序、抽验方案、接收准则、引用标准/引用测量程序和相关记录等内容。抽样方案应当具有统计学依据，应当对统计推断的置信度进行分析，确保抽检的样品具有代表性。（二）过程控制与过程检验企业应当根据生产过程对成品质量的影响程度，确定对中间品、生产过程实施常规控制的验证/确认/监视/测量/检验/试验程序与要求，确保生产过程受控、生产过程中规定的要求得到满足。接收和拒收及其相关处置措施都应予以记录。企业应当建立并实施过程检验规程。过程检验规程至少应当明确中间品的名称、规格型号、验证/确认/监视/测量/检验/试验项目与方法、适用的仪器设备和器具、抽样程序、抽样方案、接收准则、引用标准/引用测量程序和相关记录等内容。抽样方案应当具有统计学依据，应当对统计推断的置信度进行分析，确保抽检的样品具有代表性。企业应当对关键工序进行验证，对特殊过程进行确认。验证/确认记录至少应当包括验证/确认方案、验证/确认项目与方法、操作人员、结果评价、再验证/再确认等内容。生产过程中采用的计算机软件对产品质量有影响的，也应当进行确认。企业应当根据关键工序和特殊过程的验证/确认或再验证/再确认结果，对关键工序、特殊过程实施必要的过程检验、过程参数的监视和测量。过程参数的监视和测量相关要求既可以包含在过程的作业指导文件中，也可以包含在过程的检验规程中。（三）成品检验与成品放行企业应当根据强制性标准以及经注册或者备案的产品技术要求、产品交付要求、企业内部控制标准等制定成品检验规程。成品检验规程应当确定成品需要实施常规控制的验证/确认/监视/测量/检验/试验程序与要求，确保每批成品都符合接收准则。接收和拒收及其相关处置措施都应予以记录。成品的检验规程至少应当明确成品的名称、规格型号、验证/确认/监视/测量/检验/试验项目和方法、适用的仪器设备和器具、抽样程序、抽样方案、接收准则、引用标准/引用测量程序和相关记录等内容。抽样方案应当具有统计学依据，应当对统计推断的置信度进行分析，确保抽检的样品具有代表性。成品检验规程的内容原则上应当覆盖已注册或者备案的产品技术要求中需要常规控制的检验项目和检验方法。不能覆盖的，应当在成品检验规程中予以说明。必要时，应当给出经过确认的替代解决方案。企业应当建立并实施成品放行程序，明确成品放行条件、放行批准要求。成品放行前至少应当符合以下条件：完成所有规定的工艺流程；规定的批生产记录完整齐全；所有规定的进货、过程、成品检验、验证等质量控制记录完整齐全，结果符合规定要求，检验/试验/验证/确认人员及其审核、授权批准人员均已按规定签发记录；产品实现全过程，特别是采购、生产等过程中的不合格、返工、返修、降级使用、紧急放行等特殊情况已经按规定处理完毕；产品说明书、标签及其版本符合规定要求；经授权的放行人员已按规定签发产品放行单，批准成品放行。（四）其他有关要求若供应商生产及质量管理能力波动、企业生产及质量管理能力波动可能对采购物品、中间品、成品质量造成明显影响的，用于监视上述波动的验证/确认/监视/测量/检验/试验项目原则上应当分别纳入进货检验、过程检验与成品检验的常规控制项目中。需要常规控制的进货检验、过程检验和成品检验项目原则上不得进行委托检验。对于检验/试验等条件和设备要求较高，确需委托检验的项目，可委托具有资质的检验机构进行检验。企业确定采购物品、中间品、成品质量控制性能指标和检验方法时，应当优先采用国家标准、行业标准，特别是强制性国家标准、行业标准的相关内容; 其次应当考虑采用国际标准相关内容。如果国家标准、行业标准、国际标准不适用，企业可以采用行业通行做法或自行建立企业内部控制标准。必要时，企业应当对自行建立的内部控制标准采用的检验方法开展验证和确认。如果同一种质量控制性能指标有多种检验方法，企业应当根据检验目的确定合适的检验方法，并在相应的检验规程中予以明确。必要时，企业应当在内部控制标准与外部标准间建立对应关系。检验涉及标准物质的，应当优先使用国家标准物质。企业原则上不得采用以下放行标准：对成品质量影响较大的主要原材料、零部件、组件等采购物品仅实行外观检查、查验供应商成品检验报告，未对上述采购物品关键质量控制性能指标进行检验/试验/验证/确认即放行的；对关键工序的中间品、成品重要质量控制性能指标未进行检验/试验/验证/确认即流转的；未对特殊过程的过程参数进行确认或者确认后未对特殊过程实施有效监视和测量即流转中间品、成品的；对成品重要质量控制性能指标仅采用进货检验、过程检验数据转移即放行的；成品检验不能覆盖经注册或者备案的产品技术要求中应当进行常规控制的检验项目和检验方法且不能给出合理的理由的。若经过风险评估，确需采用上述方法放行部分采购物品、中间品和成品的，企业应当针对相关采购物品、中间品和成品及其相关过程开展严格的供应商前置管理，并在一定周期内开展适当频次的检验/试验/验证/确认等活动。若积累的相关数据能够证明其产品实现全过程，特别是采购和生产过程中的质量控制活动是适宜、充分、有效的，才能实施简化的质量控制方案。企业应当建立并实施数据分析程序。企业应当收集与产品质量控制、成品放行相关的质量控制运行数据，采用适当的统计技术，定期对相关数据进行趋势分析，形成阶段性产品质量控制报告，警戒可能产生的偏离，按规定处置偏离或超限事件，必要时及时采取纠正预防措施。企业应当定期对产品质量控制、成品放行控制的适宜性、充分性、有效性进行评审，并实施必要的后续措施。三、术语本指南中下列用语的含义是：验证：通过提供客观证据对规定要求已得到满足的认定。（《医疗器械生产质量管理规范》，国家食品药品监督管理总局公告2014年第64号）确认：通过提供客观证据对特定的预期用途或者应用要求已得到满足的认定。（《医疗器械生产质量管理规范》，国家食品药品监督管理总局公告2014年第64号）关键工序：指对产品质量起决定性作用的工序。（《医疗器械生产质量管理规范》，国家食品药品监督管理总局公告2014年第64号）特殊过程：指通过检验和试验难以准确评定其质量的过程。（《医疗器械生产质量管理规范》，国家食品药品监督管理总局公告2014年第64号）检验：通过观察和判断，适当时结合测量、试验或估量所进行的符合性评价。（GB/T 19000-2008《质量管理体系基础和术语》）试验：按照程序确定一个或多个特性。（GB/T 19000-2008《质量管理体系基础和术语》）其他需要特别说明的术语：关于置信度的定义，参见GB/T 3358.1-2009《统计学词汇及符号第1部分：一般统计术语与用于概率的术语》中与置信度、置信区间相关术语的定义。置信度反映了在同一条件下大量重复随机抽样中，置信区间包含参数真值的比例。关于监视和测量的含义，参见与YY/T 0287-2003《医疗器械质量管理体系用于法规的要求》关于监视和测量的相关表述和规定。

根据《国家食品药品监督管理总局关于修改〈药品经营质量管理规范〉的决定》（国家食品药品监督管理总局令第28号），现对《关于发布〈药品经营质量管理规范〉冷藏、冷冻药品的储存与运输管理等5个附录的公告》（2013年第38号）做出如下修改：一、将“附录2 药品经营企业计算机系统”第一条修改为：“药品经营企业应当建立与经营范围和经营规模相适应的计算机系统（以下简称系统），能够实时控制并记录药品经营各环节和质量管理全过程，并符合药品追溯的实施条件。”二、将“附录3 温湿度自动监测”第三条修改为：“系统温湿度数据的测定值应当按照《规范》第八十三条的有关规定设定。系统应当自动生成温湿度监测记录，内容包括温度值、湿度值、日期、时间、测点位置、库区或运输工具类别等。”三、将“附录4药品收货与验收”第七条修改为：“药品待验区域及验收药品的设施设备，应当符合以下要求：（一）待验区域有明显标识，并与其他区域有效隔离；（二）待验区域符合待验药品的储存温度要求；（三）设置特殊管理的药品专用待验区域，并符合安全控制要求；（四）保持验收设施设备清洁，不得污染药品。”四、删除“附录4药品收货与验收”第十八条。五、将“附录4药品收货与验收”第十九条修改为：“企业按照《规范》的相关规定，进行药品直调的，可委托购货单位进行药品验收。购货单位应当严格按照《规范》的要求验收药品，建立专门的直调药品验收记录。验收当日应当将验收记录相关信息传递给直调企业。”本公告自公布之日起施行。现对冷藏、冷冻药品的储存与运输管理，药品经营企业计算机系统，温湿度自动监测，药品收货与验收，验证管理等5个附录文件根据本公告作相应修改，重新公布。附件：冷藏、冷冻药品的储存与运输管理等5个附录食品药品监管总局2016年12月26日附录1冷藏、冷冻药品的储存与运输管理第一条　企业经营冷藏、冷冻药品的，应当按照《药品经营质量管理规范》（以下简称《规范》）的要求，在收货、验收、储存、养护、出库、运输等环节，根据药品包装标示的贮藏要求，采用经过验证确认的设施设备、技术方法和操作规程，对冷藏、冷冻药品储存过程中的温湿度状况、运输过程中的温度状况，进行实时自动监测和控制，保证药品的储运环境温湿度控制在规定范围内。第二条　企业应当按照《规范》的要求，配备相应的冷藏、冷冻储运设施设备及温湿度自动监测系统，并对设施设备进行维护管理。（一）冷库设计符合国家相关标准要求；冷库具有自动调控温湿度的功能，有备用发电机组或双回路供电系统。（二）按照企业经营需要，合理划分冷库收货验收、储存、包装材料预冷、装箱发货、待处理药品存放等区域，并有明显标示。验收、储存、拆零、冷藏包装、发货等作业活动，必须在冷库内完成。（三）冷藏车具有自动调控温度的功能，其配置符合国家相关标准要求；冷藏车厢具有防水、密闭、耐腐蚀等性能, 车厢内部留有保证气流充分循环的空间。（四）冷藏箱、保温箱具有良好的保温性能；冷藏箱具有自动调控温度的功能，保温箱配备蓄冷剂以及与药品隔离的装置。（五）冷藏、冷冻药品的储存、运输设施设备配置温湿度自动监测系统, 可实时采集、显示、记录、传送储存过程中的温湿度数据和运输过程中的温度数据，并具有远程及就地实时报警功能，可通过计算机读取和存储所记录的监测数据。（六）定期对冷库、冷藏车以及冷藏箱、保温箱进行检查、维护并记录。第三条　企业应当按照《规范》和相关附录的要求，对冷库、冷藏车、冷藏箱、保温箱以及温湿度自动监测系统进行验证，并依据验证确定的参数和条件，制定设施设备的操作、使用规程。第四条　企业应当按照《规范》的要求，对冷藏、冷冻药品进行收货检查。（一）检查运输药品的冷藏车或冷藏箱、保温箱是否符合规定，对未按规定运输的，应当拒收。（二）查看冷藏车或冷藏箱、保温箱到货时温度数据，导出、保存并查验运输过程的温度记录，确认运输全过程温度状况是否符合规定。（三）符合规定的，将药品放置在符合温度要求的待验区域待验；不符合规定的应当拒收，将药品隔离存放于符合温度要求的环境中，并报质量管理部门处理。（四）收货须做好记录，内容包括：药品名称、数量、生产企业、发货单位、运输单位、发运地点、启运时间、运输工具、到货时间、到货温度、收货人员等。（五）对销后退回的药品，同时检查退货方提供的温度控制说明文件和售出期间温度控制的相关数据。对于不能提供文件、数据，或温度控制不符合规定的，应当拒收，做好记录并报质量管理部门处理。第五条　储存、运输过程中，冷藏、冷冻药品的码放应当符合以下要求：（一）冷库内药品的堆垛间距，药品与地面、墙壁、库顶部的间距符合《规范》的要求；冷库内制冷机组出风口100厘米范围内,以及高于冷风机出风口的位置,不得码放药品。（二）冷藏车厢内，药品与厢内前板距离不小于10厘米，与后板、侧板、底板间距不小于5厘米，药品码放高度不得超过制冷机组出风口下沿，确保气流正常循环和温度均匀分布。第六条　企业应当由专人负责对在库储存的冷藏、冷冻药品进行重点养护检查。药品储存环境温湿度超出规定范围时，应当及时采取有效措施进行调控，防止温湿度超标对药品质量造成影响。第七条　企业运输冷藏、冷冻药品，应当根据药品数量、运输距离、运输时间、温度要求、外部环境温度等情况，选择适宜的运输工具和温控方式，确保运输过程中温度控制符合要求。冷藏、冷冻药品运输过程中，应当实时采集、记录、传送冷藏车、冷藏箱或保温箱内的温度数据。运输过程中温度超出规定范围时，温湿度自动监测系统应当实时发出报警指令，由相关人员查明原因，及时采取有效措施进行调控。第八条　使用冷藏箱、保温箱运送冷藏药品的，应当按照经过验证的标准操作规程,进行药品包装和装箱的操作。（一）装箱前将冷藏箱、保温箱预热或预冷至符合药品包装标示的温度范围内。（二）按照验证确定的条件，在保温箱内合理配备与温度控制及运输时限相适应的蓄冷剂。（三）保温箱内使用隔热装置将药品与低温蓄冷剂进行隔离。（四）药品装箱后，冷藏箱启动动力电源和温度监测设备，保温箱启动温度监测设备，检查设备运行正常后，将箱体密闭。第九条　使用冷藏车运送冷藏、冷冻药品的，启运前应当按照经过验证的标准操作规程进行操作。（一）提前打开温度调控和监测设备，将车厢内预热或预冷至规定的温度。（二）开始装车时关闭温度调控设备，并尽快完成药品装车。（三）药品装车完毕，及时关闭车厢厢门，检查厢门密闭情况，并上锁。（四）启动温度调控设备，检查温度调控和监测设备运行状况，运行正常方可启运。第十条　企业应当制定冷藏、冷冻药品运输过程中温度控制的应急预案，对运输过程中出现的异常气候、设备故障、交通事故等意外或紧急情况，能够及时采取有效的应对措施，防止因异常情况造成的温度失控。第十一条　企业制定的应急预案应当包括应急组织机构、人员职责、设施设备、外部协作资源、应急措施等内容，并不断加以完善和优化。第十二条　从事冷藏、冷冻药品收货、验收、储存、养护、出库、运输等岗位工作的人员，应当接受相关法律法规、专业知识、相关制度和标准操作规程的培训，经考核合格后，方可上岗。第十三条　企业委托其他单位运输冷藏、冷冻药品时，应当保证委托运输过程符合《规范》及本附录相关规定。（一）索取承运单位的运输资质文件、运输设施设备和监测系统证明及验证文件、承运人员资质证明、运输过程温度控制及监测等相关资料。（二）对承运方的运输设施设备、人员资质、质量保障能力、安全运输能力、风险控制能力等进行委托前和定期审计，审计报告存档备查。（三）承运单位冷藏、冷冻运输设施设备及自动监测系统不符合规定或未经验证的，不得委托运输。（四）与承运方签订委托运输协议，内容包括承运方制定并执行符合要求的运输标准操作规程，对运输过程中温度控制和实时监测的要求，明确在途时限以及运输过程中的质量安全责任。（五）根据承运方的资质和条件，必要时对承运方的相关人员进行培训和考核。附录2药品经营企业计算机系统第一条　药品经营企业应当建立与经营范围和经营规模相适应的计算机系统（以下简称系统），能够实时控制并记录药品经营各环节和质量管理全过程，并符合药品追溯的实施条件。第二条　药品经营企业应当按照《药品经营质量管理规范》（以下简称《规范》）相关规定，在系统中设置各经营流程的质量控制功能，与采购、销售以及收货、验收、储存、养护、出库复核、运输等系统功能形成内嵌式结构，对各项经营活动进行判断，对不符合药品监督管理法律法规以及《规范》的行为进行识别及控制，确保各项质量控制功能的实时和有效。第三条　药品批发企业系统的硬件设施和网络环境应当符合以下要求：（一）有支持系统正常运行的服务器；（二）质量管理、采购、收货、验收、储存、养护、出库复核、销售等岗位配备专用的终端设备；（三）有稳定、安全的网络环境，有固定接入互联网的方式和可靠的信息安全平台；（四）有实现相关部门之间、岗位之间信息传输和数据共享的局域网；（五）有符合《规范》及企业管理实际需要的应用软件和相关数据库。第四条　药品批发企业负责信息管理的部门应当履行以下职责：（一）负责系统硬件和软件的安装、测试及网络维护；（二）负责系统数据库管理和数据备份；（三）负责培训、指导相关岗位人员使用系统；（四）负责系统程序的运行及维护管理；（五）负责系统网络以及数据的安全管理；（六）保证系统日志的完整性；（七）负责建立系统硬件和软件管理档案。第五条　药品批发企业质量管理部门应当履行以下职责：（一）负责指导设定系统质量控制功能；（二）负责系统操作权限的审核，并定期跟踪检查；（三）监督各岗位人员严格按规定流程及要求操作系统；（四）负责质量管理基础数据的审核、确认生效及锁定；（五）负责经营业务数据修改申请的审核，符合规定要求的方可按程序修改；（六）负责处理系统中涉及药品质量的有关问题。第六条　药品批发企业应当严格按照管理制度和操作规程进行系统数据的录入、修改和保存，以保证各类记录的原始、真实、准确、安全和可追溯。（一）各操作岗位通过输入用户名、密码等身份确认方式登录系统，并在权限范围内录入或查询数据，未经批准不得修改数据信息。（二）修改各类业务经营数据时，操作人员在职责范围内提出申请，经质量管理人员审核批准后方可修改，修改的原因和过程在系统中予以记录。（三）系统对各岗位操作人员姓名的记录，根据专有用户名及密码自动生成，不得采用手工编辑或菜单选择等方式录入。（四）系统操作、数据记录的日期和时间由系统自动生成，不得采用手工编辑、菜单选择等方式录入。第七条　药品批发企业应当根据计算机管理制度对系统各类记录和数据进行安全管理。（一）采用安全、可靠的方式存储、备份。（二）按日备份数据。（三）备份记录和数据的介质存放于安全场所，防止与服务器同时遭遇灾害造成损坏或丢失。（四）记录和数据的保存时限符合《规范》第四十二条　的要求。第八条　药品批发企业应当将审核合格的供货单位、购货单位及经营品种等信息录入系统，建立质量管理基础数据库并有效运用。（一）质量管理基础数据包括供货单位、购货单位、经营品种、供货单位销售人员资质、购货单位采购人员资质及提货人员资质等相关内容。（二）质量管理基础数据与对应的供货单位、购货单位以及购销药品的合法性、有效性相关联，与供货单位或购货单位的经营范围相对应，由系统进行自动跟踪、识别与控制。（三）系统对接近失效的质量管理基础数据进行提示、预警，提醒相关部门及岗位人员及时索取、更新相关资料；任何质量管理基础数据失效时，系统都自动锁定与该数据相关的业务功能，直至数据更新和生效后，相关功能方可恢复。（四）质量管理基础数据是企业合法经营的基本保障，须由专门的质量管理人员对相关资料审核合格后，据实确认和更新，更新时间由系统自动生成。（五）其他岗位人员只能按规定的权限，查询、使用质量管理基础数据，不能修改数据的任何内容。第九条　药品采购订单中的质量管理基础数据应当依据数据库生成。系统对各供货单位的合法资质，能够自动识别、审核，防止超出经营方式或经营范围的采购行为发生。采购订单确认后，系统自动生成采购记录。第十条　药品到货时，系统应当支持收货人员查询采购记录，对照随货同行单（票）及实物确认相关信息后，方可收货。第十一条　验收人员按规定进行药品质量验收，对照药品实物在系统采购记录的基础上录入药品的批号、生产日期、有效期、到货数量、验收合格数量、验收结果等内容，确认后系统自动生成验收记录。第十二条　药品批发企业系统应当按照药品的管理类别及储存特性，自动提示相应的储存库区。第十三条　药品批发企业系统应当依据质量管理基础数据和养护制度，对库存药品按期自动生成养护工作计划，提示养护人员对库存药品进行有序、合理的养护。第十四条　药品批发企业系统应当对库存药品的有效期进行自动跟踪和控制，具备近效期预警提示、超有效期自动锁定及停销等功能。第十五条　药品批发企业销售药品时，系统应当依据质量管理基础数据及库存记录生成销售订单，系统拒绝无质量管理基础数据或无有效库存数据支持的任何销售订单的生成。系统对各购货单位的法定资质能够自动识别并审核，防止超出经营方式或经营范围的销售行为的发生。销售订单确认后，系统自动生成销售记录。第十六条　药品批发企业系统应当将确认后的销售数据传输至仓储部门提示出库及复核。复核人员完成出库复核操作后，系统自动生成出库复核记录。第十七条　药品批发企业系统对销后退回药品应当具备以下功能：（一）处理销后退回药品时，能够调出原对应的销售、出库复核记录；（二）对应的销售、出库复核记录与销后退回药品实物信息一致的方可收货、验收，并依据原销售、出库复核记录数据以及验收情况，生成销后退回验收记录；（三）退回药品实物与原记录信息不符，或退回药品数量超出原销售数量时，系统拒绝药品退回操作；（四）系统不支持对原始销售数据的任何更改。第十八条　药品批发企业系统应当对经营过程中发现的质量有疑问药品进行控制。（一）各岗位人员发现质量有疑问药品，按照本岗位操作权限实施锁定，并通知质量管理人员。（二）被锁定药品由质量管理人员确认，不属于质量问题的，解除锁定，属于不合格药品的，由系统生成不合格记录。（三）系统对质量不合格药品的处理过程、处理结果进行记录，并跟踪处理结果。第十九条　药品批发企业系统应当对药品运输的在途时间进行跟踪管理，对有运输时限要求的，应当提示或警示相关部门及岗位人员。系统应当按照《规范》要求，生成药品运输记录。第二十条　药品零售企业系统的硬件、软件、网络环境及管理人员的配备，应当满足企业经营规模和质量管理的实际需要。第二十一条　药品零售企业系统的销售管理应当符合以下要求：（一）建立包括供货单位、经营品种等相关内容的质量管理基础数据；（二）依据质量管理基础数据，自动识别处方药、特殊管理的药品以及其他国家有专门管理要求的药品；（三）拒绝国家有专门管理要求的药品超数量销售；（四）与结算系统、开票系统对接，对每笔销售自动打印销售票据，并自动生成销售记录；（五）依据质量管理基础数据，对拆零药品单独建立销售记录，对拆零药品实施安全、合理的销售控制；（六）依据质量管理基础数据，定期自动生成陈列药品检查计划；（七）依据质量管理基础数据，对药品有效期进行跟踪，对近效期的给予预警提示，超有效期的自动锁定及停销；（八）各类数据的录入与保存符合本附录第六条　、第七条　的相关要求。第二十二条　药品经营企业应当根据有关法律法规、《规范》以及质量管理体系内审的要求，及时对系统进行升级，完善系统功能。附录3温湿度自动监测第一条　企业应当按照《药品经营质量管理规范》（以下简称《规范》）的要求，在储存药品的仓库中和运输冷藏、冷冻药品的设备中配备温湿度自动监测系统（以下简称系统）。系统应当对药品储存过程的温湿度状况和冷藏、冷冻药品运输过程的温度状况进行实时自动监测和记录，有效防范储存运输过程中可能发生的影响药品质量安全的风险，确保药品质量安全。第二条　系统由测点终端、管理主机、不间断电源以及相关软件等组成。各测点终端能够对周边环境温湿度进行数据的实时采集、传送和报警；管理主机能够对各测点终端监测的数据进行收集、处理和记录，并具备发生异常情况时的报警管理功能。第三条　系统温湿度数据的测定值应当按照《规范》第八十三条　的有关规定设定。系统应当自动生成温湿度监测记录，内容包括温度值、湿度值、日期、时间、测点位置、库区或运输工具类别等。第四条　系统温湿度测量设备的最大允许误差应当符合以下要求：（一）测量范围在0℃～40℃之间，温度的最大允许误差为±0.5℃；（二）测量范围在－25℃～0℃之间，温度的最大允许误差为±1.0℃；（三）相对湿度的最大允许误差为±5％RH。第五条　系统应当自动对药品储存运输过程中的温湿度环境进行不间断监测和记录。系统应当至少每隔1分钟更新一次测点温湿度数据，在药品储存过程中至少每隔30分钟自动记录一次实时温湿度数据，在运输过程中至少每隔5分钟自动记录一次实时温度数据。当监测的温湿度值超出规定范围时，系统应当至少每隔2分钟记录一次实时温湿度数据。第六条　当监测的温湿度值达到设定的临界值或者超出规定范围，系统应当能够实现就地和在指定地点进行声光报警，同时采用短信通讯的方式，向至少3名指定人员发出报警信息。当发生供电中断的情况时，系统应当采用短信通讯的方式，向至少3名指定人员发出报警信息。第七条　系统各测点终端采集的监测数据应当真实、完整、准确、有效。（一）测点终端采集的数据通过网络自动传送到管理主机，进行处理和记录，并采用可靠的方式进行数据保存，确保不丢失和不被改动。（二）系统具有对记录数据不可更改、删除的功能，不得有反向导入数据的功能。（三）系统不得对用户开放温湿度传感器监测值修正、调整功能，防止用户随意调整，造成监测数据失真。第八条　企业应当对监测数据采用安全、可靠的方式按日备份，备份数据应当存放在安全场所，数据保存时限符合《规范》第四十二条　的要求。第九条　系统应当与企业计算机终端进行数据对接，自动在计算机终端中存储数据，可以通过计算机终端进行实时数据查询和历史数据查询。第十条　系统应当独立地不间断运行，防止因供电中断、计算机关闭或故障等因素，影响系统正常运行或造成数据丢失。第十一条　系统保持独立、安全运行，不得与温湿度调控设施设备联动，防止温湿度调控设施设备异常导致系统故障的风险。第十二条　企业应当对储存及运输设施设备的测点终端布点方案进行测试和确认，保证药品仓库、运输设备中安装的测点终端数量及位置，能够准确反映环境温湿度的实际状况。第十三条　药品库房或仓间安装的测点终端数量及位置应当符合以下要求:（一）每一独立的药品库房或仓间至少安装2个测点终端，并均匀分布。（二）平面仓库面积在300平方米以下的，至少安装2个测点终端；300平方米以上的，每增加300平方米至少增加1个测点终端，不足300平方米的按300平方米计算。平面仓库测点终端安装的位置，不得低于药品货架或药品堆码垛高度的2/3位置。（三）高架仓库或全自动立体仓库的货架层高在4.5米至8米之间的，每300平方米面积至少安装4个测点终端，每增加300平方米至少增加2个测点终端，并均匀分布在货架上、下位置；货架层高在8米以上的，每300平方米面积至少安装6个测点终端，每增加300平方米至少增加3个测点终端，并均匀分布在货架的上、中、下位置；不足300平方米的按300平方米计算。高架仓库或全自动立体仓库上层测点终端安装的位置，不得低于最上层货架存放药品的最高位置。（四）储存冷藏、冷冻药品仓库测点终端的安装数量，须符合本条上述的各项要求，其安装数量按每100平方米面积计算。第十四条　每台独立的冷藏、冷冻药品运输车辆或车厢，安装的测点终端数量不得少于2个。车厢容积超过20立方米的，每增加20立方米至少增加1个测点终端，不足20立方米的按20立方米计算。每台冷藏箱或保温箱应当至少配置一个测点终端。第十五条　测点终端应当牢固安装在经过确认的合理位置，避免储运作业及人员活动对监测设备造成影响或损坏，其安装位置不得随意变动。第十六条　企业应当对测点终端每年至少进行一次校准，对系统设备应当进行定期检查、维修、保养，并建立档案。第十七条　系统应当满足相关部门实施在线远程监管的条件。附录4药品收货与验收第一条　企业应当按照国家有关法律法规及《药品经营质量管理规范》（以下简称《规范》），制定药品收货与验收标准。对药品收货与验收过程中出现的不符合质量标准或疑似假、劣药的情况，应当交由质量管理部门按照有关规定进行处理，必要时上报药品监督管理部门。第二条　药品到货时，收货人员应当对运输工具和运输状况进行检查。（一）检查运输工具是否密闭，如发现运输工具内有雨淋、腐蚀、污染等可能影响药品质量的现象，及时通知采购部门并报质量管理部门处理。（二）根据运输单据所载明的启运日期，检查是否符合协议约定的在途时限，对不符合约定时限的，报质量管理部门处理。（三）供货方委托运输药品的，企业采购部门要提前向供货单位索要委托的承运方式、承运单位、启运时间等信息，并将上述情况提前通知收货人员；收货人员在药品到货后，要逐一核对上述内容，内容不一致的，通知采购部门并报质量管理部门处理。（四）冷藏、冷冻药品到货时，查验冷藏车、车载冷藏箱或保温箱的温度状况，核查并留存运输过程和到货时的温度记录；对未采用规定的冷藏设备运输或温度不符合要求的，应当拒收，同时对药品进行控制管理，做好记录并报质量管理部门处理。第三条　药品到货时，收货人员应当查验随货同行单（票）以及相关的药品采购记录。无随货同行单（票）或无采购记录的应当拒收；随货同行单（票）记载的供货单位、生产厂商、药品的通用名称、剂型、规格、批号、数量、收货单位、收货地址、发货日期等内容，与采购记录以及本企业实际情况不符的，应当拒收，并通知采购部门处理。第四条　应当依据随货同行单（票）核对药品实物。随货同行单（票）中记载的药品的通用名称、剂型、规格、批号、数量、生产厂商等内容，与药品实物不符的，应当拒收，并通知采购部门进行处理。第五条　收货过程中，对于随货同行单（票）或到货药品与采购记录的有关内容不相符的，由采购部门负责与供货单位核实和处理。（一）对于随货同行单（票）内容中，除数量以外的其他内容与采购记录、药品实物不符的，经供货单位确认并提供正确的随货同行单（票）后，方可收货。（二）对于随货同行单（票）与采购记录、药品实物数量不符的，经供货单位确认后，应当由采购部门确定并调整采购数量后，方可收货。（三）供货单位对随货同行单（票）与采购记录、药品实物不相符的内容，不予确认的，应当拒收，存在异常情况的，报质量管理部门处理。第六条　收货人员应当拆除药品的运输防护包装，检查药品外包装是否完好，对出现破损、污染、标识不清等情况的药品，应当拒收。收货人员应当将核对无误的药品放置于相应的待验区域内，并在随货同行单（票）上签字后，移交验收人员。第七条　药品待验区域及验收药品的设施设备，应当符合以下要求：（一）待验区域有明显标识，并与其他区域有效隔离；（二）待验区域符合待验药品的储存温度要求；（三）设置特殊管理的药品专用待验区域，并符合安全控制要求；（四）保持验收设施设备清洁，不得污染药品。第八条　企业应当根据不同类别和特性的药品，明确待验药品的验收时限，待验药品要在规定时限内验收，验收合格的药品，应当及时入库，验收中发现的问题应当尽快处理，防止对药品质量造成影响。第九条　验收药品应当按照批号逐批查验药品的合格证明文件，对于相关证明文件不全或内容与到货药品不符的,不得入库，并交质量管理部门处理。（一）按照药品批号查验同批号的检验报告书，药品检验报告书需加盖供货单位药品检验专用章或质量管理专用章原印章；从批发企业采购药品的，检验报告书的传递和保存，可以采用电子数据的形式，但要保证其合法性和有效性。（二）验收实施批签发管理的生物制品时，有加盖供货单位药品检验专用章或质量管理专用章原印章的《生物制品批签发合格证》复印件。（三）验收进口药品时，有加盖供货单位质量管理专用章原印章的相关证明文件：1.《进口药品注册证》或《医药产品注册证》；2.进口麻醉药品、精神药品以及蛋白同化制剂、肽类激素需有《进口准许证》；3.进口药材需有《进口药材批件》；4.《进口药品检验报告书》或注明“已抽样”字样的《进口药品通关单》；5.进口国家规定的实行批签发管理的生物制品，有批签发证明文件和《进口药品检验报告书》。（四）验收特殊管理的药品须符合国家相关规定。第十条　应当对每次到货的药品进行逐批抽样验收，抽取的样品应当具有代表性，对于不符合验收标准的，不得入库，并报质量管理部门处理。（一）对到货的同一批号的整件药品按照堆码情况随机抽样检查。整件数量在2件及以下的，要全部抽样检查；整件数量在2件以上至50件以下的，至少抽样检查3件；整件数量在50件以上的，每增加50件，至少增加抽样检查1件，不足50件的，按50件计。（二）对抽取的整件药品需开箱抽样检查，从每整件的上、中、下不同位置随机抽取3个最小包装进行检查，对存在封口不牢、标签污损、有明显重量差异或外观异常等情况的，至少再增加一倍抽样数量，进行再检查。（三）对整件药品存在破损、污染、渗液、封条损坏等包装异常的，要开箱检查至最小包装。（四）到货的非整件药品要逐箱检查，对同一批号的药品，至少随机抽取一个最小包装进行检查。第十一条　验收人员应当对抽样药品的外观、包装、标签、说明书等逐一进行检查、核对，出现问题的，报质量管理部门处理。（一）检查运输储存包装的封条有无损坏，包装上是否清晰注明药品通用名称、规格、生产厂商、生产批号、生产日期、有效期、批准文号、贮藏、包装规格及储运图示标志，以及特殊管理的药品、外用药品、非处方药的标识等标记。（二）检查最小包装的封口是否严密、牢固，有无破损、污染或渗液，包装及标签印字是否清晰，标签粘贴是否牢固。（三）检查每一最小包装的标签、说明书是否符合以下规定：1.标签有药品通用名称、成份、性状、适应症或者功能主治、规格、用法用量、不良反应、禁忌、注意事项、贮藏、生产日期、产品批号、有效期、批准文号、生产企业等内容；对注射剂瓶、滴眼剂瓶等因标签尺寸限制无法全部注明上述内容的，至少标明药品通用名称、规格、产品批号、有效期等内容；中药蜜丸蜡壳至少注明药品通用名称。2.化学药品与生物制品说明书列有以下内容：药品名称（通用名称、商品名称、英文名称、汉语拼音）、成分[活性成分的化学名称、分子式、分子量、化学结构式（复方制剂可列出其组分名称）]、性状、适应症、规格、用法用量、不良反应、禁忌、注意事项、孕妇及哺乳期妇女用药、儿童用药、老年用药、药物相互作用、药物过量、临床试验、药理毒理、药代动力学、贮藏、包装、有效期、执行标准、批准文号、生产企业（企业名称、生产地址、邮政编码、电话和传真）。3.中药说明书列有以下内容：药品名称（通用名称、汉语拼音）、成分、性状、功能主治、规格、用法用量、不良反应、禁忌、注意事项、药物相互作用、贮藏、包装、有效期、执行标准、批准文号、说明书修订日期、生产企业（企业名称、生产地址、邮政编码、电话和传真）。4.特殊管理的药品、外用药品的包装、标签及说明书上均有规定的标识和警示说明；处方药和非处方药的标签和说明书上有相应的警示语或忠告语，非处方药的包装有国家规定的专有标识；蛋白同化制剂和肽类激素及含兴奋剂类成分的药品有“运动员慎用”警示标识。5.进口药品的包装、标签以中文注明药品通用名称、主要成分以及注册证号，并有中文说明书。6.中药饮片的包装或容器与药品性质相适应及符合药品质量要求。中药饮片的标签需注明品名、包装规格、产地、生产企业、产品批号、生产日期；整件包装上有品名、产地、生产日期、生产企业等，并附有质量合格的标志。实施批准文号管理的中药饮片，还需注明批准文号。7.中药材有包装，并标明品名、规格、产地、供货单位、收购日期、发货日期等；实施批准文号管理的中药材，还需注明批准文号。第十二条　在保证质量的前提下，如果生产企业有特殊质量控制要求或打开最小包装可能影响药品质量的，可不打开最小包装；外包装及封签完整的原料药、实施批签发管理的生物制品，可不开箱检查。第十三条　验收地产中药材时，如果对到货中药材存在质量疑问，应当将实物与企业中药样品室（柜）中收集的相应样品进行比对，确认后方可收货。验收人员应当负责对中药材样品的更新和养护，防止样品出现质量变异。收集的样品放入中药样品室（柜）前，应当由质量管理人员进行确认。第十四条　企业应当加强对退货药品的收货、验收管理，保证退货环节药品的质量和安全，防止混入假冒药品。（一）收货人员要依据销售部门确认的退货凭证或通知对销后退回药品进行核对，确认为本企业销售的药品后，方可收货并放置于符合药品储存条件的专用待验场所。（二）对销后退回的冷藏、冷冻药品，根据退货方提供的温度控制说明文件和售出期间温度控制的相关数据，确认符合规定条件的，方可收货；对于不能提供文件、数据，或温度控制不符合规定的，给予拒收，做好记录并报质量管理部门处理。（三）验收人员对销后退回的药品进行逐批检查验收，并开箱抽样检查。整件包装完好的，按照本附录第十条　规定的抽样原则加倍抽样检查；无完好外包装的，每件须抽样检查至最小包装，必要时送药品检验机构检验。（四）销后退回药品经验收合格后，方可入库销售，不合格药品按《规范》有关规定处理。第十五条　检查验收结束后，应当将检查后的完好样品放回原包装，并在抽样的整件包装上标明抽验标志，对已经检查验收的药品，应当及时调整药品质量状态标识或移入相应区域。第十六条　对验收合格的药品，应当由验收人员与仓储部门办理入库手续，由仓储部门建立库存记录。第十七条　验收药品应当做好验收记录。（一）验收记录包括药品的通用名称、剂型、规格、批准文号、批号、生产日期、有效期、生产厂商、供货单位、到货数量、到货日期、验收合格数量、验收结果、验收人员姓名和验收日期等内容。（二）中药材验收记录包括品名、产地、供货单位、到货数量、验收合格数量等内容，实施批准文号管理的中药材，还要记录批准文号。中药饮片验收记录包括品名、规格、批号、产地、生产日期、生产厂商、供货单位、到货数量、验收合格数量等内容，实施批准文号管理的中药饮片还要记录批准文号。（三）建立专门的销后退回药品验收记录，记录包括退货单位、退货日期、通用名称、规格、批准文号、批号、生产厂商（或产地）、有效期、数量、验收日期、退货原因、验收结果和验收人员等内容。（四）验收不合格的药品，需注明不合格事项及处置措施。第十八条　企业按照《规范》的相关规定，进行药品直调的，可委托购货单位进行药品验收。购货单位应当严格按照《规范》的要求验收药品，建立专门的直调药品验收记录。验收当日应当将验收记录相关信息传递给直调企业。附录5验证管理第一条　本附录适用于《药品经营质量管理规范》（以下简称《规范》）中涉及的验证范围与内容，包括对冷库、冷藏车、冷藏箱、保温箱以及温湿度自动监测系统（以下简称监测系统）等进行验证，确认相关设施、设备及监测系统能够符合规定的设计标准和要求，并能安全、有效地正常运行和使用，确保冷藏、冷冻药品在储存、运输过程中的质量安全。第二条　企业质量负责人负责验证工作的监督、指导、协调与审批，质量管理部门负责组织仓储、运输等部门共同实施验证工作。第三条　企业应当按照质量管理体系文件的规定，按年度制定验证计划，根据计划确定的范围、日程、项目，实施验证工作。第四条　企业应当在验证实施过程中，建立并形成验证控制文件，文件内容包括验证方案、标准、报告、评价、偏差处理和预防措施等，验证控制文件应当归入药品质量管理档案，并按规定保存。（一）验证方案根据每一项验证工作的具体内容及要求分别制定，包括验证的实施人员、对象、目标、测试项目、验证设备及监测系统描述、测点布置、时间控制、数据采集要求，以及实施验证的相关基础条件，验证方案需经企业质量负责人审核并批准后，方可实施。（二）企业需制定实施验证的标准和验证操作规程。（三）验证完成后，需出具验证报告，包括验证实施人员、验证过程中采集的数据汇总、各测试项目数据分析图表、验证现场实景照片、各测试项目结果分析、验证结果总体评价等，验证报告由质量负责人审核和批准。（四）在验证过程中，根据验证数据分析，对设施设备运行或使用中可能存在的不符合要求的状况、监测系统参数设定的不合理情况等偏差，进行调整和纠正处理，使相关设施设备及监测系统能够符合规定的要求。（五）根据验证结果对可能存在的影响药品质量安全的风险，制定有效的预防措施。第五条　企业应当根据验证方案实施验证。（一）相关设施设备及监测系统在新投入使用前或改造后需进行使用前验证，对设计或预定的关键参数、条件及性能进行确认，确定实际的关键参数及性能符合设计或规定的使用条件。（二）当相关设施设备及监测系统超出设定的条件或用途，或是设备出现严重运行异常或故障时，要查找原因、评估风险，采取适当的纠正措施，并跟踪效果。（三）对相关设施设备及监测系统进行定期验证，以确认其符合要求，定期验证间隔时间不超过1年。（四）根据相关设施设备和监测系统的设计参数以及通过验证确认的使用条件，分别确定最大的停用时间限度；超过最大停用时限的，在重新启用前，要评估风险并重新进行验证。第六条　企业应当根据验证的内容及目的，确定相应的验证项目。（一）冷库验证的项目至少包括：1.温度分布特性的测试与分析，确定适宜药品存放的安全位置及区域；2.温控设备运行参数及使用状况测试；3.监测系统配置的测点终端参数及安装位置确认；4.开门作业对库房温度分布及药品储存的影响；5.确定设备故障或外部供电中断的状况下，库房保温性能及变化趋势分析；6.对本地区的高温或低温等极端外部环境条件，分别进行保温效果评估；7.在新建库房初次使用前或改造后重新使用前，进行空载及满载验证；8.年度定期验证时，进行满载验证。（二）冷藏车验证的项目至少包括：1.车厢内温度分布特性的测试与分析，确定适宜药品存放的安全位置及区域；2.温控设施运行参数及使用状况测试；3.监测系统配置的测点终端参数及安装位置确认；4.开门作业对车厢温度分布及变化的影响；5.确定设备故障或外部供电中断的状况下，车厢保温性能及变化趋势分析；6.对本地区高温或低温等极端外部环境条件，分别进行保温效果评估；7.在冷藏车初次使用前或改造后重新使用前，进行空载及满载验证；8.年度定期验证时，进行满载验证。（三）冷藏箱或保温箱验证的项目至少包括：1.箱内温度分布特性的测试与分析，分析箱体内温度变化及趋势；2.蓄冷剂配备使用的条件测试；3.温度自动监测设备放置位置确认；4.开箱作业对箱内温度分布及变化的影响；5.高温或低温等极端外部环境条件下的保温效果评估；6.运输最长时限验证。（四）监测系统验证的项目至少包括：1.采集、传送、记录数据以及报警功能的确认；2.监测设备的测量范围和准确度确认；3.测点终端安装数量及位置确认；4.监测系统与温度调控设施无联动状态的独立安全运行性能确认；5.系统在断电、计算机关机状态下的应急性能确认；6.防止用户修改、删除、反向导入数据等功能确认。第七条　应当根据验证对象及项目，合理设置验证测点。（一）在被验证设施设备内一次性同步布点，确保各测点采集数据的同步、有效。（二）在被验证设施设备内，进行均匀性布点、特殊项目及特殊位置专门布点。（三）每个库房中均匀性布点数量不得少于9个，仓间各角及中心位置均需布置测点，每两个测点的水平间距不得大于5米，垂直间距不得超过2米。（四）库房每个作业出入口及风机出风口至少布置5个测点，库房中每组货架或建筑结构的风向死角位置至少布置3个测点。（五）每个冷藏车箱体内测点数量不得少于9个，每增加20立方米增加9个测点，不足20立方米的按20立方米计算。（六）每个冷藏箱或保温箱的测点数量不得少于5个。第八条　应当确定适宜的持续验证时间，以保证验证数据的充分、有效及连续。（一）在库房各项参数及使用条件符合规定的要求并达到运行稳定后，数据有效持续采集时间不得少于48小时。（二）在冷藏车达到规定的温度并运行稳定后，数据有效持续采集时间不得少于5小时。（三）冷藏箱或保温箱经过预热或预冷至规定温度并满载装箱后，按照最长的配送时间连续采集数据。（四）验证数据采集的间隔时间不得大于5分钟。第九条　应当确保所有验证数据的真实、完整、有效、可追溯，并按规定保存。第十条　验证使用的温度传感器应当经法定计量机构校准，校准证书复印件应当作为验证报告的必要附件。验证使用的温度传感器应当适用被验证设备的测量范围，其温度测量的最大允许误差为±0.5℃。第十一条　企业应当根据验证确定的参数及条件，正确、合理使用相关设施设备及监测系统，未经验证的设施、设备及监测系统，不得用于药品冷藏、冷冻储运管理。验证的结果，应当作为企业制定或修订质量管理体系文件相关内容的依据。第十二条　企业可与具备相应能力的第三方机构共同实施验证工作，企业应当确保验证实施的全过程符合《规范》及本附录的相关要求。