横琴粤澳深度合作区执行委员会，各有关单位：为落实《粤港澳大湾区发展规划纲要》《横琴粤澳深度合作区建设总体方案》，根据《市场监管总局等部门关于印发〈粤港澳大湾区药品医疗器械监管创新发展工作方案〉的通知》（国市监药〔2020〕159号）、《省市场监管局 省药监局 省发展改革委 省财政厅 省商务厅 省卫生健康委 海关总署广东分署 省港澳办 省中医药局转发关于〈粤港澳大湾区药品医疗器械监管创新发展工作方案〉的通知》（粤药监局许〔2021〕5号），为满足在横琴粤澳深度合作区居住的澳门特别行政区居民用药需求，省药品监管局牵头制定《关于支持在横琴粤澳深度合作区使用澳门地区已上市部分药品的工作方案》。该《方案》已经国家药品监督管理局原则同意，现印发给你们。请各单位认真贯彻落实，尽快推进政策落地实施，如在实施过程中遇到问题，请径向省药品监管局反映。附件：关于支持在横琴粤澳深度合作区使用澳门地区已上市部分药品的工作方案广东省药品监督管理局广东省发展和改革委员会广东省卫生健康委员会中华人民共和国海关总署广东分署2023年8月15日关于支持在横琴粤澳深度合作区使用澳门地区已上市部分药品的工作方案为贯彻落实党中央、国务院印发的《横琴粤澳深度合作区建设总体方案》，根据《粤港澳大湾区药品医疗器械监管创新发展工作方案》，支持横琴粤澳深度合作区（以下简称合作区）发展，满足在合作区居住的澳门特别行政区居民（以下简称合作区澳门居民）用药需求，加强相关药品的管理，保障合作区澳门居民用药安全、有效、可及和合法权益。经研究，制定工作方案如下：一、工作目标以习近平新时代中国特色社会主义思想为指导，深入贯彻落实习近平总书记关于粤澳合作开发横琴的重要指示精神，按照《中华人民共和国药品管理法》《横琴粤澳深度合作区建设总体方案》《粤港澳大湾区药品医疗器械监管创新发展工作方案》《广东省粤港澳大湾区内地临床急需进口港澳药品医疗器械管理暂行规定》等有关规定，在合作区内允许澳门居民使用澳门地区已上市部分药品，进一步推动粤澳两地医疗和用药等民生公共服务衔接，有效拓展澳门居民优质生活空间。二、重点任务一是适用范围。关于医疗机构范围：适用于合作区内为澳门居民提供基础医疗服务的指定医疗机构。关于使用药品品种范围：适用于除生物制品外的已在澳门地区上市的部分药品（以下简称指定澳门药品,指定澳门药品不含实施进出口准许证管理的麻醉药品、精神药品、兴奋剂目录中的蛋白同化制剂和肽类激素、药品类易制毒化学品、放射性药品等品种）。指定澳门药品实行目录管理，药品目录由广东省药品监督管理局（以下简称省药监局）、广东省卫生健康委员会（以下简称省卫生健康委）会同澳门药品监管部门审核确定并动态调整。二是相关要求及流程。省卫生健康委根据指定医疗机构申请或者合作区卫生健康部门推荐，负责审核为澳门居民提供基础医疗服务的指定医疗机构。合作区内指定医疗机构向省药监局提出指定澳门药品申请，并提交经澳门药品监管部门审核确定后的用药清单，经广东省药监局和广东省卫生健康委批准后，可以在合作区内指定医疗机构中提供给澳门居民使用。三是监督管理。广东省药监局按照粤澳双方签订的《粤港澳大湾区药品医疗器械监管协作备忘录》，加强与澳门特别行政区政府药品监管部门合作，指导合作区药品监督管理部门开展监管工作。合作区卫生健康部门依法对指定医疗机构的诊疗行为进行日常监管。合作区药品监督管理部门依法对指定澳门药品在合作区内运输、贮存、经营等过程进行日常监管。同时，加强与澳门特别行政区政府药品监督管理部门衔接，通过建立合作机制、签订备忘录等方式，实现药品安全信息互通共享，制定应急处置协作机制，加强对指定澳门药品的全生命周期安全管理。本《工作方案》未明确的其他事项，依照《广东省粤港澳大湾区内地临床急需进口港澳药品医疗器械管理暂行规定》及其相关文件执行。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各有关单位：《药品创新服务提质增效行动方案（2023-2025年）》已经市药品监督管理局2023年第9次局长办公会议审议通过，现印发给你们，请遵照执行。北京市药品监督管理局2023年9月6日药品创新服务提质增效行动方案（2023-2025年）为进一步贯彻创新驱动发展战略，落实《北京市“十四五”时期药品安全及高质量发展规划》服务支撑高质量发展相关要求，鼓励药品研发创新，完善北京药品医疗器械创新服务站（以下简称创新服务站）工作机制，形成创新推动合力，推动医药健康产业创新发展，服务我市药品创新研发申报，组织制定本行动方案。一、指导思想以习近平新时代中国特色社会主义思想为指导，深入贯彻党的二十大精神，落实新发展理念，构建新发展格局，服务北京市生物医药领域创新发展，优化营商环境，推动药品研发成果转化和产品上市，促进生物医药产业高质量发展。二、行动目标依托创新服务站，以创新驱动及临床需求为导向，建立项目制管理工作机制，推进服务平台建设，服务创新药品的研发及注册申报，推动药品创新服务提质增效。争取获批上市许可的创新药品种数量持续增加，进一步提升企业的获得感。到2023年底，全面落实项目制管理工作机制，本市在研品种纳入项目制管理品种数量不少于100项；启动在线咨询、重点项目跟踪服务管理模块等信息化建设。到2024年底，累计纳入项目制管理品种数量不少于200项；完成在线咨询、重点项目跟踪服务管理模块等信息化建设并上线运行。到2025年底，累计纳入项目制管理品种数量不少于300项；三年内获批药物临床试验创新药项目不少于200项。三、工作措施（一）聚焦创新驱动及临床需求，提升服务针对性围绕服务药品创新与临床需求，建立项目制管理工作机制，对已开展临床前研究并拟在北京申请上市许可的品种，符合下列情形的，可纳入药品创新服务项目制管理：1.中药、化学药、生物制品创新药；2.临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的仿制药和改良型新药；3.疾病预防、控制急需的疫苗；4.符合儿童生理特征的儿童用药品；5.医疗机构制剂向新药转化品种；6.其他符合国家鼓励和支持政策的药品。对纳入项目制管理的品种，在药品注册核查、注册抽样检验、上市前药品生产质量管理规范符合性检查、药品生产许可证办理等环节，优先安排，加快办理。（二）加强创新服务信息化支撑，提升服务效率结合药品创新服务工作实际，依托企业服务信息化平台，建立政企互动通道，实施线上线下相结合的咨询预约和沟通交流机制。建立重点项目跟踪服务管理模块，在创新服务站开展服务指导过程中，及时将符合条件的品种纳入项目制管理，建立品种动态信息台账，实现重点服务项目信息的动态采集、跟踪和服务管理。（三）以重点项目为切入点，提升服务效能针对纳入项目制管理的品种，进一步优化服务措施，持续推动服务工作提质增效。1.提前介入指导。纳入项目制管理的品种，结合企业需求，实施专人对接、提前介入、跟踪服务。申请人除通过创新服务站线上或线下方式正常提出咨询外，还可在药物研究、注册申报等阶段出现重大问题，需要相关专家资源支持时，向创新服务站提出沟通咨询。北京市药品审评检查中心负责组织相关沟通交流，必要时可召集药品注册、生产、检验等相关部门及外部专家参与沟通交流会议，共同协商解决存在的技术问题以及检验、核查问题，为研发申报提供支持。2.优先抽样、检验。纳入项目制管理的品种，支持前置注册抽样，北京市药品审评检查中心在接收注册抽样申请后优先组织开展抽样工作。属于省级药品检验机构检验的，北京市药品检验研究院接收相关品种送检样品后，应优先组织开展注册检验，选派业务能力过硬的检验人员成立“专项检验组”，缩短药品注册检验周期。3.优先核查、检查。纳入项目制管理的品种，在接收到国家药品监督管理局食品药品审核查验中心下发的药品注册核查任务（临床试验核查、药学注册核查）后，北京市药品审评检查中心优先组织开展相关品种的注册核查，并选派业务精干人员组成检查组，在监督检查过程中加强技术指导。纳入项目制管理的品种，应当开展上市前药品生产质量管理规范符合性检查的，收到申请人提交的检查申请后，药品生产监管处会同北京市药品审评检查中心优先组织开展相关品种的药品生产质量管理规范符合性检查，并加快办理。对于需同步开展药品注册现场核查和上市前药品生产质量管理规范符合性检查的品种，按照相关要求，收到申请人提交的检查申请后，药品注册管理处会同药品生产监管处、北京市药品审评检查中心优先组织同步开展药品注册现场核查和上市前药品生产质量管理规范符合性检查，在检查标准不降低的前提下加快办理。4.优化审批流程。针对纳入项目制管理的品种，行政审批处进一步优化审批流程，在药品生产许可事项办理环节提前介入指导，优先实施审批。（四）加强培训指导，提升服务广度充分发挥创新服务站的政企互动纽带作用，通过与企业及生物医药产业园区主动对接、走访座谈等方式，加强政策宣贯解读，了解培训需求，针对性组织开展专题培训，进一步强化对创新药研发、申报单位的法规和业务培训。加强与国家药品监督管理局药品审评中心交流合作，协调、争取国家药品审评部门加强对创新药研发、申报单位的业务培训指导，加速创新成果落地转化。同时，结合区域发展需要，加强与天津、河北药品监督管理部门的协同联动，充分利用京津冀资源优势，加强业务培训及经验交流，推动区域创新药研发及注册申报能力持续提升。四、职责分工创新服务站工作领导小组负责创新服务工作的统一领导和统筹协调管理。药品注册管理处负责药品创新服务项目制管理工作的组织协调管理，制定、完善相关工作机制并组织实施，依职责开展相关服务指导。药品生产监管处负责对纳入项目制管理的品种，优化上市前药品生产质量管理规范符合性检查的申请流程，提供相关技术指导。行政审批处负责对纳入项目制管理的品种，优化生产许可审批流程，加快审批。科技标准处负责组织推进药品创新服务信息化建设相关工作。北京市药品审评检查中心负责依托创新服务站，采集药品研发信息，对符合条件的研发项目实施项目制管理，建立台账，给予技术指导，并协调组织相关部门对纳入项目制管理的品种给予服务指导，加快办理。北京市药品检验研究院负责对纳入项目制管理的品种提供质量研究与质量标准制定的技术指导，优先、加快品种的注册检验。创新服务站工作领导小组其他成员所在部门和单位依职责做好相关服务指导、审评审批、对外协调等工作。五、工作要求（一）高度重视，全面落实促进药品创新服务提质增效是贯彻落实创新驱动发展战略、促进我市生物医药产业高质量发展的重要举措，各单位、各部门要站在服务人民健康、促进产业发展的高度，全面落实工作机制有关内容，持续提升服务效能，加快推动我市创新药研发落地。（二）协同配合，形成合力药品相关行政许可、注册、生产、审评检查、检验等各部门及市药监局各分局应当加强协同联动，结合自身工作职责，加大对纳入项目制管理的研发品种支持服务力度，优先办理，加快推进。各部门、各单位可根据工作需要，组织召开工作协调会议，研究推进相关创新服务工作。（三）严守纪律，加强管理各部门、各单位在工作中应加强对相关工作人员的提醒及管理，严格遵守相关工作纪律、保密纪律及廉政等相关要求，杜绝出现拖沓、推诿现象，不向无关人员透露相关企业情况及工作进展，严格遵守我局信息发布相关规定，不擅自发布信息，确保各项工作规范、有序开展。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

附件1 白屈菜配方颗粒新疆中药配方颗粒标准制定草案公示稿附件2 沉香配方颗粒新疆中药配方颗粒标准制定草案公示稿附件3 椿皮配方颗粒新疆中药配方颗粒标准制定草案公示稿附件4 麸炒椿皮配方颗粒新疆中药配方颗粒标准制定草案公示稿附件5 姜炭配方颗粒新疆中药配方颗粒标准制定草案公示稿附件6 降香配方颗粒新疆中药配方颗粒标准制定草案公示稿附件7 韭菜子配方颗粒新疆中药配方颗粒标准制定草案公示稿附件8 连钱草配方颗粒新疆中药配方颗粒标准制定草案公示稿附件9 片姜黄配方颗粒新疆中药配方颗粒标准制定草案公示稿附件10 苘麻子配方颗粒新疆中药配方颗粒标准制定草案公示稿附件11 柿蒂配方颗粒新疆中药配方颗粒标准制定草案公示稿附件12 水红花子配方颗粒新疆中药配方颗粒标准制定草案公示稿附件13 娑罗子（天师栗）配方颗粒新疆中药配方颗粒标准制定草案公示稿附件14 西青果配方颗粒新疆中药配方颗粒标准制定草案公示稿附件15 豨莶草（腺梗豨莶）配方颗粒新疆中药配方颗粒标准制定草案公示稿附件16 香加皮配方颗粒新疆中药配方颗粒标准制定草案公示稿附件17 小通草（中国旌节花）配方颗粒新疆中药配方颗粒标准制定草案公示稿附件18 银柴胡配方颗粒新疆中药配方颗粒标准制定草案公示稿附件19 枳实（甜橙）配方颗粒新疆中药配方颗粒标准制定草案公示稿附件20 制川乌配方颗粒新疆中药配方颗粒标准制定草案公示稿附件21 猪苓配方颗粒新疆中药配方颗粒标准制定草案公示稿附件22 紫草（新疆紫草）配方颗粒新疆中药配方颗粒标准制定草案公示稿附件23 紫苏叶配方颗粒新疆中药配方颗粒标准制定草案公示稿附件24 茯苓皮配方颗粒新疆中药配方颗粒标准制定草案公示稿附件25 花椒（花椒）配方颗粒新疆中药配方颗粒标准制定草案公示稿相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

一、起草背景2015年1月23日原江西省食品药品监督管理局印发了《江西省核发〈药品生产许可证〉验收标准》（分药品制剂、原料药、医用氧、中药饮片、药用辅料、空心胶囊）（以下简称2015年版）。但是随着国家局进一步完善药品监管法律法规体系以及近年来出台了众多的药品监管政策，尤其是2019年新版《药品管理法》和2020年新版《药品生产监督管理办法》的实施后，2015年版许可证验收标准中的部分内容与现行的法律法规和政策存在抵触或不符，已不能满足目前实际工作需要。我局从必要性、可行性等角度综合研究，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及其附录、《药品生产监督管理办法》、《药品上市后变更管理办法（试行）》、《药品注册管理办法》、《药品检查管理办法（试行）》等规定，重新起草了《江西省核发〈药品生产许可证〉验收标准（药品制剂、原料药、医用氧）》（送审稿）。二、起草过程我局高度重视此次《江西省核发〈药品生产许可证〉验收标准（药品制剂、原料药、医用氧）》的制定工作，2022年6月联合江西中医药大学成立了药品制剂、原料药、医用氧三个《药品生产许可证》验收标准起草小组，对国家局出台的涉及办理《药品生产许可证》的法律法规进行了梳理，每个起草小组都明确了制定验收标准的思路，确定了大致方案、进度和措施，历经一个月形成了初稿。10月24日—27日组织相关单位专家、人员召开核发《药品生产许可证》验收标准研讨会，会上各起草小组充分听取了各方面对《江西省核发〈药品生产许可证〉验收标准（药品制剂、原料药、医用氧）》（初稿）的建议和意见，进一步修改完善，形成了《验收标准》（征求意见稿）。2023年4月28日—5月30日，《江西省核发〈药品生产许可证〉验收标准（药品制剂、原料药、医用氧）》（征求意见稿）在我局官网面向社会公开征求意见建议，并经再次讨论研究后形成《江西省核发〈药品生产许可证〉验收标准（药品制剂、原料药、医用氧）》（送审稿）。三、主要内容1、《江西省核发〈药品生产许可证〉验收标准（药品制剂）》（送审稿）分机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、上市后管理、产品发运与召回、自检等十二个章节217条，适用于：（一）省内药品生产企业（包括自行生产和接受委托生产）（以下简称企业）申请核发《药品生产许可证》(A证、C证），自行生产（以下简称A证类企业），接受委托生产（以下简称C证类企业）。（二）A证类企业申请新增《药品生产许可证》生产地址和生产范围，包括原址或者异地新建、改建、扩建生产车间或者生产线等；C证企业增加接受委托生产药品。（三）未取得药品批准文号的剂型，企业申请重新发放《药品生产许可证》。已取得药品批准文号的剂型，企业申请重新发放《药品生产许可证》，或生产许可事项与药品GMP符合性检查合并检查的，按《药品生产质量管理规范》要求开展检查工作，不按此验收标准进行检查。2、《江西省核发〈药品生产许可证〉验收标准（原料药）》（送审稿）分机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、产品发运与召回、自检等十个章节160条，适用于：（一）省内申请核发《药品生产许可证》（D证）的原料药生产企业；（二）原已有D证原料药生产企业申请新增品种生产范围；（三）原已有D证原料药生产企业申请变更生产地址/场所；（四）原已有D证且尚未获得原料药批准通知书的原料药生产企业申请重新核发《药品生产许可证》。已取得原料药批准通知书的原料药，企业申请重新发放《药品生产许可证》，或生产许可事项与药品GMP符合性检查合并检查的，按《药品生产质量管理规范》要求开展检查工作，不按此验收标准进行检查。3、《江西省核发〈药品生产许可证〉验收标准（医用氧）》（送审稿）分机构与人员、厂房与设施设备、文件管理、生产管理、质量管理、贮存销售与召回等六个章节74条，适用于：（一）医用氧生产企业开办核发、新增《药品生产许可证》生产地址和生产范围，包括原址或者异地新建、改建、扩建生产车间或者生产线等。（二）未取得药品批准文号的医用氧生产企业申请重新发放《药品生产许可证》。已取得药品批准文号的医用氧生产企业申请重新发放《药品生产许可证》，或生产许可事项与药品GMP符合性检查合并检查的，按《药品生产质量管理规范》要求开展检查工作，不按此验收标准进行检查。4、明确了现场检查结论分为符合要求、待整改后评定、不符合要求。综合评定结论分为符合要求、不符合要求。5、明确了现场检查时，应根据企业的性质和特点，确认不适用的合理缺陷项。医用氧生产企业现场检查时应具备相应的证件。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

YY 0304-2023《等离子喷涂羟基磷灰石涂层钛基牙种植体》等45项医疗器械行业标准已经审定通过，现予以公布。标准编号、名称、适用范围和实施日期见附件。特此公告。附件：医疗器械行业标准信息表国家药监局2023年9月5日医疗器械行业标准信息表序号标准编号标准名称制修订替代标准适用范围实施日期1YY 0304-2023等离子喷涂羟基磷灰石涂层 钛基牙种植体 修订YY 0304-2009本文件规定了等离子喷涂羟基磷灰石涂层－钛基牙种植体的技术要求和试验方法。本文件适用于锻制钛或钛合金材料作为基体材料制作的等离子喷涂羟基磷灰石涂层－钛基牙种植体。2026年9月15日2YY 0306-2023热辐射类治疗设备通用技术要求修订YY 0306-2018本文件规定了热辐射类治疗设备的要求和试验方法。本文件适用于热辐射类治疗设备。本文件不适用于下述设备：热辐射能量不能直达患者体表的设备，如在传播过程中被非镂空结构或非透光材料遮挡；YY/T 0165中界定的以热传导方式对患者进行治疗的设备；YY 0323中界定的预期使组织产生变性和/或凝固性坏死的设备；YY/T 0902中界定的接触式远红外理疗设备。2026年9月15日3YY 0451-2023一次性使用便携式输注泵 非电驱动 修订YY 0451-2010本文件规定了一次性使用便携式输注泵-非电驱动（以下简称输注泵）的基本要求和相应的试验方法。本文件适用于神经、血管内或皮下应用的可持续（固定的或可调节）给液和/或自控给液的输注泵。本文件不适用于：GB 9706.224所涵盖的电动或电控输注泵；供单个患者使用的，用于输送YY/T 1768系列所涵盖的离散（丸剂）药液的装置；植入器械；肠给养泵；经皮给液装置；输液动力不是由装置本身提供或由患者主动干预获得动力的装置（例如，仅由重力作为动力的装置）。2026年9月15日4YY 0717-2023牙科学 根管封闭材料 修订YY 0717-2009本文件规定了用于永久封闭牙齿根管的牙科根管封闭材料的性能要求和试验方法。本文件适用于如下根管封闭材料，即可在潮湿或无潮湿环境下固化、可结合牙根管充填尖使用或不结合牙根管充填尖单独使用，并且正向充填的牙根管封闭材料（即从牙齿冠部进行根管充填）。2026年9月15日5YY 0852-2023一次性使用无菌手术膜 修订YY 0852-2011本文件规定了粘贴于手术部位、对手术切口进行无菌保护的聚氨酯手术膜和聚乙烯手术膜的性能要求，描述了相应的试验方法。本文件适用于聚氨酯手术膜和聚乙烯手术膜。2026年9月15日6YY 0875-2023外科器械 直线型吻合器及组件 修订YY 0875-2013、YY 0876-2013本文件规定了直线型吻合器的结构型式和材料、要求、试验方法、标签、说明书及包装。本文件适用于直线型吻合器及组件。本文件不适用于血管专用吻合器、弧形吻合器及腔镜下使用的吻合器。2026年9月15日7YY 1277-2023压力蒸汽灭菌器 生物安全性能要求 修订YY 1277-2016本文件规定了压力蒸汽灭菌器（以下简称灭菌器）生物安全性能要求，并描述了相应的试验方法。本文件适用于以生物安全为目的的材料、器械、器皿、培养基以及废弃物等物品的灭菌，以防止通过气溶胶等方式传播的致病因子对人员、动植物或环境造成污染。本文件中规定的灭菌器通常用于有生物安全需求且生物安全防护水平达到二级及以上的实验室或其他场所。本文件未规定涉及使用风险范围的安全要求，未规定湿热灭菌的确认和常规控制的要求。本文件不适用于密闭性液体的灭菌。2026年9月15日8YY/T 0290.5-2023眼科光学 人工晶状体 第5部分：生物相容性 修订YY/T 0290.5-2008本文件规定了人工晶状体的生物相容性评价专用要求，包括其在生产过程条件下材料的生物相容性评价要求、与生物相容性相关的物理化学特性的评价及眼植入试验方法。本文件适用于人工晶状体。2024年9月15日9YY/T 0466.1-2023医疗器械 用于制造商提供信息的符号 第1部分：通用要求 修订YY/T 0466.1-2016本文件规定了用于表达提供医疗器械信息的符号。本文件适用于在全球范围内可获得的、需要符合不同法规要求的各种医疗器械所使用的符号。这些符号能用在医疗器械本身上、其包装上或随附信息中。本文件的要求预期不用于其他标准中规定的符号。2025年9月15日10YY/T 0675-2023眼科仪器 同视机 修订YY/T 0675-2008本文件规定了同视机的最低要求和试验方法。同视机用于检查、测量、训练和矫正患者双眼视觉以及测量不同凝视位置的水平、垂直和旋转偏差。本文件适用于同视机。2024年9月15日11YY/T 0698.5-2023最终灭菌医疗器械包装材料 第5部分：透气材料与塑料膜组成的可密封组合袋和卷材 要求和试验方法修订YY/T 0698.5-2009本文件规定了符合YY/T 0698.2、0698.3、0698.6、0698.7、0698.9或0698.10部分透气材料和符合本文件条款4规定的塑料膜组成的可密封组合袋和卷材的要求和试验方法。这些可密封组合袋和卷材可用作无菌屏障系统和/或包装系统，以保证最终灭菌医疗器械到使用时的无菌性。除GB/T 19633.1和GB/T 19633.2规定的通用要求外，本文件规定了本部分涵盖的材料的专用要求和试验方法。本文件仅适用于一次性使用的最终灭菌医疗器械包装材料。2024年9月15日12YY/T 0767-2023彩色超声影像设备通用技术要求 修订YY/T 0767-2009本文件规定了彩色超声影像设备的要求，描述了相应的试验方法。本文件适用于彩色超声影像设备。2024年9月15日13YY/T 0773-2023眼科B型超声诊断仪通用技术条件 修订YY/T 0773-2010、YY/T 0849-2011本文件规定了眼科B型超声诊断仪的要求和试验方法。本文件适用于眼科B型超声诊断仪，其超声标称频率范围通常在10MHz～50MHz。2024年9月15日14YY/T 0841-2023医用电气设备 医用电气设备周期性测试和修理后测试 修订YY/T 0841-2011本文件规定了符合GB 9706.1的医用电气设备和医用电气系统（以下简称为ME设备和ME系统）以及它们的部件在交付前、保养中、检查中、修理后以及其他服务中的测试，或周期性测试的要求。本文件未规定修理、部件互换和ME设备或ME系统更改的要求。本文件适用于符合GB 9706.1的ME设备和ME系统以及它们的部件。本文件不适用于评估ME设备、ME系统或其他某种设备的设计是否符合它们的相关标准。本文件不适用于ME系统的组装。关于ME系统的组装，见GB 9706.1-2020第16章。2025年9月15日15YY/T 0851-2023医用防血栓袜 修订YY/T 0851-2011本文件规定了由天然纤维和/或合成纤维针织而成的医用防血栓袜的要求和试验方法。本文件适用于作为医疗器械、预防静脉血栓的防血栓袜。本文件不适用于定制袜。2024年9月15日16YY/T 0905-2023牙科学 中央压缩空气源设备 修订YY/T 0905.2-2013本文件规定了为牙科诊所内牙科治疗机和各种牙科用气设备提供牙科用空气的中央压缩空气源设备的要求，描述了相应的试验方法。本文件还规定了中央压缩空气源设备产生的供牙科用空气的质量要求和测试方法，例如供牙科用空气净化水平的要求。本文件还规定了由制造商提供的关于中央压缩空气源设备的性能、安装、操作和维护的信息要求。本文件仅适用于位于牙科治疗室外的中央压缩空气源设备。本文件不适用于位于牙科治疗室内的中央压缩空气源设备和设施管道。本文件不包括对牙科技工室应用（如CAD/CAM系统）的中央压缩空气源设备的要求。2025年3月15日17YY/T 0977-2023麻醉和呼吸设备 口咽通气道 修订YY/T 0977-2016本文件规定了塑料和/或橡胶材料制成的口咽通气道（包括带有塑料和/或金属材料制成的加强插入物的口咽通气道）的要求。本文件未规定口咽通气道的易燃性要求。本文件不适用于金属口咽通气道以及无内部的、完整密封装置的上喉部通气道。2024年9月15日18YY/T 1021.2-2023牙科学 拔牙钳 第2部分：标示 制定/　本文件规定了牙科用拔牙钳的标示。本文件适用于所有牙科拔牙钳。2024年9月15日19YY/T 1021.3-2023牙科学 拔牙钳 第3部分：设计 制定/　本文件规定了牙科用拔牙钳的设计。本文件适用于所有牙科用拔牙钳。2024年9月15日20YY/T 1028-2023医用内窥镜 纤维内窥镜 修订YY/T 1028-2008、YY/T 0283-2007本文件规定了医用纤维内窥镜的要求，描述了相应的试验方法。本文件适用于医用纤维内窥镜。2024年9月15日21YY/T 1622.2-2023牙科学 牙周探针 第2部分：标示 制定/　本文件规定了牙周探针的标示。本文件适用于由奥氏体不锈钢或马氏体不锈钢制成的牙周探针。本文件不适用于工作端完全由塑料制成的牙周探针，也不适用于豪尔（HAUER）探针和具有可设定探测力的牙周探针。2024年9月15日22YY/T 1833.4-2023人工智能医疗器械 质量要求和评价 第4部分：可追溯性制定/　本文件规定了人工智能医疗器械的可追溯性通用要求，描述了相应的评价方法。本文件适用于人工智能医疗器械设计开发过程、使用过程和更新过程的可追溯性活动。本文件不适用于人工智能医疗器械的流通环节。2024年9月15日23YY/T 1889-2023眼科光学 接触镜护理产品 镜片盒内接触镜护理产品及接触镜的细菌和真菌挑战评估方法 制定/本文件描述了一种用于评估具消毒功能的接触镜护理产品与水凝胶镜片及镜片盒相容性的抗微生物效力终点法。本文件适用于具有消毒功能的接触镜护理产品。本文件不适用于以双氧水为主要杀菌成分的护理产品。2024年9月15日24YY/T 1890-2023乙型肝炎病毒表面抗原检测试剂盒（免疫层析法） 制定/　本文件规定了乙型肝炎病毒表面抗原检测试剂盒（免疫层析法）的要求、试验方法、标识、标签和使用说明、包装、运输和贮存等。本文件适用于采用胶体金法、乳胶法等免疫层析法，对人血清、血浆或全血中的乙型肝炎病毒表面抗原（以下简称HBsAg）进行定性检测的乙型肝炎病毒表面抗原检测试剂盒。本文件不适用于以酶联免疫法、化学发光免疫法、时间分辨免疫荧光法等方法学的乙型肝炎病毒表面抗原检测试剂盒。2024年9月15日25YY/T 1893-2023Y染色体微缺失检测试剂盒 制定/　本文件规定了Y染色体微缺失检测试剂盒的要求、试验方法、标签和使用说明书、包装、运输和贮存。本文件适用于PCR-荧光探针法、PCR-毛细管电泳法、生物芯片法等Y染色体微缺失检测试剂盒。本文件不适用于基于二代测序法的检测试剂盒。2024年9月15日26YY/T 1895-2023血管内光学相干断层扫描成像设备 制定/本文件规定了血管内光学相干断层扫描成像设备的要求、试验方法、随附文件和标记。本文件适用于采用光学相干断层扫描术对冠状动脉进行断层扫描成像的仪器及其附件。2024年9月15日27YY/T 1900-2023牙科学 牙科银汞合金的耐腐蚀性 制定/　本文件规定了符合ISO 24234或ISO 20749的牙科银汞合金产品的缝隙腐蚀导致的强度降低的允许要求，提供了确定该项试验方法的详细信息。2024年9月15日28YY/T 1901-2023采用机器人技术的骨科手术导航设备要求及试验方法 制定/　本文件规定了采用机器人技术的骨科手术导航设备（以下简称骨科手术导航设备）的技术要求，描述相应的试验方法。本文件适用于骨科手术（如关节置换外科、脊柱外科、创伤骨科等）导航设备。2024年9月15日29YY/T 1905-2023轻离子束放射治疗计划剂量计算准确性要求 制定/本文件规定了轻离子束放射治疗计划剂量计算准确性的要求，描述了相应的试验方法。本文件适用于单核能量范围在10MeV/n～500MeV/n的轻离子束放射治疗计划。2024年9月15日30YY/T 1906-2023一次性使用无菌闭合夹 制定/　本文件规定了一次性使用无菌闭合夹（以下简称闭合夹）的结构和材料、要求、标签、说明书，描述了相应的试验方法。本文件适用于外科手术中夹闭血管或闭合管状组织（包括中小动静脉、胆管等，不适用于大动脉和大静脉）的闭合夹。本文件不适用于金属夹、可吸收性闭合夹、连发闭合夹和术中临时夹闭组织或血管、术后取出的闭合夹。2024年9月15日31YY/T 1907-2023人工智能医疗器械 冠状动脉CT影像处理软件 算法性能测试方法 制定/本文件描述了采用人工智能技术的冠状动脉CT影像处理软件算法性能测试方法。本文件适用于采用人工智能技术对冠状动脉CT影像进行后处理的软件产品。本文件不适用于影像前处理和过程优化。2024年9月15日32YY/T 1908-2023核酸提取仪 制定/　本文件规定了核酸提取仪的要求、试验方法、标签、标识和使用说明、包装、运输和贮存。本文件适用于对临床样本中核酸的提取、纯化等自动化前处理相关仪器。2024年9月15日33YY/T 1909-2023医用增材制造 金属粉末床电子束熔融工艺控制和确认要求制定/　本文件规定了以电子束作为能量源的金属材料粉末床熔融增材制造工艺常规控制和过程确认的一般要求。本文件适用于采用金属材料粉末床电子束熔融技术制造的医疗器械加工过程。2024年9月15日34YY/T 1910-2023用于增材制造的医用β-磷酸三钙粉末 制定/本文件规定了用于增材制造的医用β-磷酸三钙粉末的性能要求、试验方法、标识、包装、运输和贮存。本文件适用于光固化、挤出式和铺粉增材制造工艺的医用β-磷酸三钙粉末。2024年9月15日35YY/T 1911-2023医疗器械凝血试验方法制定/　本文件描述了与血液接触的医疗器械/材料的体外凝血试验方法。本文件适用于医疗器械/材料凝血性能的检测。2024年9月15日36YY/T 1912-2023用于软组织再生医疗器械的生物学评价与试验 制定/　本文件描述了软组织再生医疗器械生物学评价和试验方法。本文件适用于基于GB/T(Z)16886对软组织再生医疗器械进行生物学评价。2024年9月15日37YY/T 1913-2023医用聚碳酸酯材料中2,2-二（4-羟基苯基）丙烷（双酚A）残留量测定方法 制定/　本文件描述了医用聚碳酸酯材料中2,2-二（4-羟基苯基）丙烷（双酚A）残留量测定方法。本文件适用于医用聚碳酸酯材料中2,2-二（4-羟基苯基）丙烷（双酚A）残留量测定。2024年9月15日38YY/T 1914-2023人类辅助生殖技术用医疗器械 器具类产品通用要求 制定/　本文件规定了人类辅助生殖技术用医疗器械器具类产品的通用要求，包括要求和试验方法。本文件适用于人类辅助生殖技术用医疗器械器具类产品，包括辅助生殖导管、辅助生殖穿刺取卵/取精针，以及辅助生殖微型工具。2024年9月15日39YY/T 1915-2023免疫层析试剂盒实验室检测通则 制定/　本文件规定了实验室在对免疫层析试剂盒进行性能验证过程中的检测质量要求，包括人员、环境、仪器以及检测过程控制和检测结果分析等环节的要求。本文件适用于对体外诊断用免疫层析试剂盒性能验证的检测实验室，包括生产企业实验室。2024年3月15日40YY/T 1916-2023白介素6（IL-6）测定试剂盒（标记免疫分析法） 制定/　本文件规定了白介素6（以下简称IL-6）测定试剂盒（标记免疫分析法）的要求、试验方法及标识、标签和使用说明书、包装、运输和贮存等要求。本文件适用于以标记免疫为反应原理定量测定人血清、血浆或全血中IL-6含量的试剂盒，方法学包含荧光标记免疫层析法、化学发光法等。本文件不适用于对IL-6校准品和质控品的评价。2024年9月15日41YY/T 1917-2023抗Xa测定试剂盒（发色底物法） 制定/　本文件规定了抗Xa测定试剂盒（发色底物法）的要求、标志、标签和使用说明、包装、运输和贮存，描述了相应的试验方法。本文件适用于发色底物法的抗Xa测定试剂盒，进行人体血浆样本中的普通肝素（UFH）和低分子肝素（LMWH）的定量检测。2024年9月15日42YY/T 1918-2023数字聚合酶链反应分析系统 制定/　本文件规定了数字聚合酶链反应分析系统的分类，要求，试验方法，标签、标识和使用说明，包装、运输和贮存等内容。本文件适用于对核酸样本以单液滴或单核酸分子方式生成数百个至数百万个独立反应单元的设备，分析系统包括微液滴生成模块、聚合酶链反应模块和微滴检测模块等。2024年9月15日43YY/T 1919-2023超声造影成像性能试验方法 制定/　本文件描述了超声成像设备超声造影成像性能的试验条件和试验方法。本文件适用于具备造影功能的超声成像设备。本文件不适用于采用胃肠助显剂进行信号增强的超声成像设备。2024年9月15日44YY/T 1920-2023透析器血液相容性试验制定/　本文件规定了透析器血液相容性的试验方法。本文件适用于以中空纤维膜为主体的血液透析器、血液滤过器、血液浓缩器等医疗器械的血液相容性试验。2024年9月15日45YY/T 1921-2023闭环式含铜宫内节育器 制定/　本文件规定了闭环式含铜宫内节育器的组成与型式、要求、制造商提供的信息、包装和失效期，描述了相应的试验方法。本文件适用于闭环式含铜宫内节育器及其放置器，该产品放置于妇女宫腔内作避孕用。2024年9月15日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各有关单位：为进一步完善化妆品技术标准，规范和指导化妆品及新原料的安全评价工作，根据《化妆品监督管理条例》《化妆品注册备案管理办法》《化妆品新原料注册备案资料管理规定》等相关法规和配套文件要求，我院组织起草了《免疫毒性试验技术指导原则（征求意见稿）》、《毒代动力学试验技术指导原则（征求意见稿）》和《生殖发育毒性试验技术指导原则（征求意见稿）》3项技术指导原则及其起草说明（见附件1-6），现公开向社会征求意见。反馈意见请填写意见反馈表（见附件7），于2023年9月16日前发送电子邮件至hzppjzx@nifdc.org.cn。附件：1.《免疫毒性试验技术指导原则（征求意见稿）》2.《免疫毒性试验技术指导原则（征求意见稿）》起草说明3.《毒代动力学试验技术指导原则（征求意见稿）》4.《毒代动力学试验技术指导原则（征求意见稿）》起草说明5.《生殖发育毒性试验技术指导原则（征求意见稿）》6.《生殖发育毒性试验技术指导原则（征求意见稿）》起草说明7.意见反馈表中检院化妆品评价中心2023年9月7日免疫毒性试验技术指导原则（征求意见稿）一、概述免疫系统包括参与免疫反应的各种细胞、器官/组织，如胸腺、淋巴结、脾、扁桃体以及分布在全身体液和组织中的淋巴细胞和浆细胞等。免疫毒性是指暴露于各种环境因素（包括外源性化合物）导致的对免疫系统的任何不良影响，包括免疫失调（抑制或刺激）、超敏反应、自身免疫和慢性炎症。免疫毒性试验的目的是探讨外源性化合物对机体免疫系统产生的不良影响及机理。本指导原则旨在为化妆品原料的免疫毒性评价提供可供参考的试验设计及程序，并为评价方法的选择提供技术指导。本指导原则适用于可能对机体免疫系统产生不良影响的化妆品原料的免疫毒性评价。本指导原则是在现行法规和标准以及当前科学认知水平下制定的，随着法规和标准的更新完善，以及科学技术的发展，将适时进行调整。二、基本原则（一）一般原则免疫毒性试验的设计应符合毒理学试验随机、对照、重复的基本原则，试验数据应真实、完整、准确、可追溯，试验结果统计分析应科学合理。（二）具体问题具体分析免疫毒性试验的设计应遵循“具体问题具体分析”的原则。根据受试物特点、现有数据、试验目的等选择合适的试验方法，设计适宜的试验方案，并结合其他毒理研究信息对试验结果进行全面的评价。（三）试验研究策略免疫毒性研究方法包括以非功能性试验为主的初始筛选试验以及以功能性试验为主的附加免疫毒性试验研究。应通过对相关因素（见章节“三、基本内容”）的证据权重分析来决定是否需要进行附加免疫毒性试验研究。三、基本内容（一）免疫毒性评价应考虑的因素识别化妆品原料潜在的免疫毒性风险，需考虑的因素包括化妆品原料与已知免疫毒性化合物的结构相似性；其功能作用机制；初始筛选试验结果等。1.结构相似性与已知免疫抑制剂或免疫刺激物质结构类似的化合物应考虑进行附加的免疫毒性试验研究。2.功能作用机制如果化妆品原料的功能作用机制提示其可能影响免疫功能时，应考虑进行附加的免疫毒性试验研究。3.初始筛选试验初始筛选试验主要为非功能性试验，检测指标包括血液学及血液生化、免疫器官的重量、形态及组织病理学，血液淋巴细胞亚群分布，血清中免疫球蛋白、补体的水平等。（二）证据权重分析应基于上述原料与已知免疫毒性化合物的结构相似性、功能作用机制以及初始筛选试验结果等因素进行证据权重分析，以确定是否需要进行附加免疫毒性试验研究。如上述单一因素的研究结果充分提示原料存在潜在的免疫毒性风险，应进行附加免疫毒性试验研究。如有两个或多个因素的研究结果提示原料存在潜在的免疫毒性风险，即使单一因素的证据不充分，也应进行附加免疫毒性试验研究。如果未进行附加免疫毒性试验研究，应提供充分的研究数据。此外，在常规毒性研究中，最大耐受剂量或接近最大耐受剂量能够导致与应激相关的免疫系统的改变，有充分证据说明出现的免疫学改变与应激相关时，才可以不进行附加的免疫毒性试验研究。（三）初始筛选免疫毒性试验初始筛选试验应评价以下免疫毒性相关指标，这些指标可整合到90天重复剂量毒性试验中。1.血液学及血液生化推荐将白细胞总数和绝对白细胞分类计数用于免疫毒性评价。血清球蛋白水平的变化可提示血清免疫球蛋白水平发生变化。虽然血清免疫球蛋白并不是免疫抑制的敏感指标，但在特定情况下，免疫球蛋白水平、白蛋白/球蛋白比值检测有助于更好地了解药物的靶细胞或作用机制。2. 大体病理学和脏器重量剖检时应评价所有淋巴组织的大体病理学改变，并称量记录胸腺、脾脏、肾上腺（可选：黏膜附近的淋巴结或周围淋巴结的重量。胸腺随着年龄的增长而萎缩可能会对胸腺重量的评估造成影响。3.组织病理学检查剖检后应评价胸腺、脾脏、淋巴结(黏膜附近的淋巴结或周围淋巴结)、骨髓的组织病理学改变。胸腺、脾脏、骨髓细胞的组织病理学改变应被视为系统免疫毒性的指征。应对引流淋巴组织或接触给药部位（暴露于最高浓度药物）的淋巴组织进行检查。吸入途径的应包括支气管相关淋巴组织（BALT）；吸入或鼻腔途径的（如果可能）应包括鼻相关淋巴组织（NALT）；经皮途径的应包括邻近部位的引流淋巴结。申请人应根据经验自行选择应进行检查的特定淋巴结和额外的淋巴结。在记录淋巴组织的改变和报告受试物相关的改变时，推荐对淋巴组织不同区室的改变进行病理学分区室半定量描述。4.增加的功能检测为增加筛选阶段免疫毒性的可预测性，在常规毒性检测指标基础上需增加血液淋巴细胞亚群分布、免疫球蛋白（IgA、IgE、IgM）含量、补体（如C3a、C5a）及其他免疫活性物质等指标的检测。（四）附加免疫毒性试验设计及方法选择基于风险，证据权重分析显示需要进行附加免疫毒性试验研究，应进行相关评价以验证受试物潜在的免疫毒性，并明确免疫细胞和免疫功能受影响的程度。这些研究也有助于确定受影响的细胞类型、影响的可逆性和作用机制。1. 附加免疫毒性试验的设计附加免疫毒性试验研究中，动物种属、品系、剂量、给药期限和给药途径应尽可能与常规毒性试验研究一致，通常使用啮齿类实验动物。试验通常选择三个剂量：高剂量应高于未见不良反应剂量（NOAEL），而低剂量应不引起免疫调节功能的损伤。推荐设计多个剂量组，以确定剂量-反应关系和未见免疫毒性剂量，同时设立空白和/或溶剂对照组、阳性对照组以确保试验的准确性和重复性。2. 附加免疫毒性试验方法的选择附加免疫毒性试验主要为功能性试验，包括特异性细胞免疫、体液免疫、免疫表型分析、非特异性细胞免疫（巨噬细胞功能检测、NK细胞活性测定）等。每个功能试验的测定方法很多，进行附加免疫毒性试验时，每个功能试验应至少选择一种方法进行。2.1 细胞免疫细胞免疫功能的检测方法主要有：（1）T淋巴细胞增殖试验（MTT法），其原理是当淋巴细胞受ConA刺激后发生母细胞转化，活细胞特别是增殖细胞通过线粒体水解酶将MTT分解为蓝紫色结晶而显色，其光密度值能反映细胞的增殖情况。（2）细胞毒性T细胞杀伤试验（CTL），细胞毒性 T 淋巴细胞是指 CD8+T 淋巴细胞对靶细胞具有特异性的细胞毒性。在评价细胞免疫功能评价中，常取动物脾淋巴细胞进行细胞毒性 T 淋巴细胞实验，检测采用放射法或流式细胞术。（3）迟发型超敏反应（DHR）是指受试物激发致敏淋巴细胞释放介质而导致组织损伤，检测可采用Buehler 试验（BT）等。2.2 体液免疫体液免疫功能的检测方法主要有：（1）绵羊红细胞（SRBC）作为抗原的抗体生成细胞试验（Antibody Plaque Forming Cell，简称PFC试验，也称溶血空斑试验）该方法通过计数脾脏中特异性抗体生成细胞的数量来反映抗体的产量，经充分验证能够有效预测化合物的潜在免疫毒性。体液免疫反应具有动物品系依赖性，在小鼠表现得更为明显。（2）SRBC为抗原的ELISA法，钥孔戚血蓝素（KLH）作为抗原的ELISA法。该检测方法操作简便，便于整合到常规毒理学研究中。（3）免疫电泳法和血清溶血素法，直接测定外周血中特异性抗体的浓度或滴度。2.3免疫表型分析免疫表型分析指采用抗体进行免疫细胞亚型的鉴定和/或免疫细胞亚型的计数。免疫表型试验通常采用流式细胞术或免疫组织化学方法。流式细胞术用于特定细胞群计数时不属于功能性检测。 基于体外分子标记技术的流式细胞术可用来测定淋巴细胞的抗原特异性免疫应答。推荐采用淋巴细胞亚型的绝对数量和百分比对暴露后动物相关的变化进行评价。如果常规毒性试验中发现免疫毒性指征，可采用免疫组化对相关组织进行分析。另外，能够观察到淋巴组织中某一特定区域的细胞类型的改变。当采用免疫表型研究表征或鉴别特定免疫细胞群的改变时，应根据观察到的变化（如CD4+和CD8+ T淋巴细胞或其它亚群的数量及比值的改变）选择待评价免疫器官和/或外周血。免疫表型研究易于结合常规毒性研究进行，在给药期和恢复期均可以检测免疫表型的变化。2.4 巨噬细胞功能检测用于评价受试物对巨噬细胞功能的影响。主要有巨噬细胞吞噬鸡红细胞试验、巨噬细胞溶酶体酶测定、巨噬细胞表面受体检测、流式细胞法等。除体内试验外，部分试验也可用于评价在体外暴露于受试物或来自暴露后动物（离体实验）的巨噬细胞/中性粒细胞的功能。2.5 NK细胞活性测定如果免疫表型分析显示自然杀伤（NK）细胞数量发生变化，或常规毒性试验发现病毒感染率升高，或基于其它一些原因，可进行NK细胞活性试验。通常，NK 细胞试验采用已经给予受试物的动物组织（如脾脏）或血样进行离体试验。主要采用微量培养法和乳酸脱氢酶（LDH）释放法，其原理是观察NK细胞对敏感的肿瘤细胞的溶解作用，当细胞受到NK细胞的杀伤后，LDH释放至细胞外。也可采用流式细胞法，通过检测标记的靶细胞凋亡比例，即可反映出NK细胞的活性。四、免疫毒性评价要点（一）免疫抑制免疫抑制即免疫系统的广泛抑制，可致机体的易感性增加和肿瘤性疾病的风险增加。当受试物的潜在免疫抑制作用在已有常规毒性研究中不能明确免疫系统受影响的特定部分/功能时，应考虑进行免疫毒性研究以评估对免疫系统的影响。免疫抑制的检测采用多层级方式，第一层级免疫抑制试验为初始筛选阶段，主要由非功能性试验组成，增加血液淋巴细胞亚群分布及NK细胞活性等功能试验可增加筛选阶段的预测性；第二层级试验主要是功能性试验。特异性和敏感性随层级逐级增加。第一层级中产生的免疫抑制指征有免疫器官重量、细胞数目、细胞群以及免疫球蛋白的变化；第二层级中可采用特异性的免疫功能检测，如评价免疫期间对体液免疫功能的影响，可采用ELISA等方法检测特异性抗体、采用PFC试验检测特异性抗体生成细胞的数量；评价对特异性细胞免疫反应的影响，可采用淋巴细胞增殖试验等；评价NK细胞活性可采用微量培养法或LDH释放法等。单一的毒性或免疫抑制研究不能用于评价全部的免疫相关参数，有必要识别最重要的指示参数并选择合适的方法来评定受试物的免疫抑制。免疫抑制试验最好结合全身毒性试验，因为全身毒性试验采用系列剂量的受试物对全身主要器官系统的反应进行评价。常规毒性试验可参照（三）中“常规毒性研究”的免疫毒理学参数进行免疫毒性的测定。如常规毒性试验中观察到的反应可以直接预测其在人体的反应时，则不需要附加的免疫毒性研究。（二）免疫刺激免疫刺激是指具有增强免疫系统活性的物质通过直接刺激免疫相关信号通路或通过抑制/激活免疫相关调节因子等间接作用激发免疫系统活性，从而引起的一种免疫毒性的类型。在大多数情况下，免疫刺激不会导致对传染性疾病抵抗力的降低，但可能会增加过敏性和自身免疫性疾病的风险。用于免疫抑制的试验方法也适用于免疫刺激的检测。那些可以非特异性刺激免疫系统的物质，最好采用已诱导致敏或自身免疫的动物模型进行评价研究。目前还没有建立能够将动物数据外推至人的用于检验过敏症和自身免疫的有效动物模型。当在实验动物上无法充分暴露免疫毒性风险时，应采用离体组织或系统，如人源免疫细胞，开展相关免疫毒性试验。除了化妆品原料本身的免疫刺激性，还应考虑污染物或残留物的免疫刺激活性。（三）超敏反应作用物具有抗原特性被免疫系统识别，同样地，也可以作为变应原诱发超敏反应。最常见的超敏反应类型有速发型超敏反应（Ⅰ型）和迟发型超敏反应（Ⅳ型）。Ⅰ型超敏反应由IgE介导，可以通过检测特异性IgE的产生，对于Ⅰ型超敏反应尚没有好的预测性试验，最经典的诱发方法包括被动过敏反应检查法。Ⅳ型超敏反应包括抗原特异性细胞炎症反应，可参考《化妆品安全技术规范》中“皮肤变态反应试验”方法，如Buehler 试验（BT）等。（四）自身免疫自身免疫性疾病在很大程度上是由遗传性因素引起的，经确认至少有4种机制可诱导自身免疫性疾病，即正常细胞内的物质如释放进入循环被识别为异物（隐蔽抗原）、由于化学、物理或生物学改变可转变为免疫原性的（自身抗原）、可诱导免疫应答,与正常自身抗原交叉反应（异物抗原）、发生在免疫功能细胞内的突变等。因此常规毒性试验不太可能检测出自身免疫的诱发潜能。目前提出的自身免疫预测性试验模型主要是腘窝淋巴结试验的改良方法，该试验中引流淋巴结的增殖反应被认为是致敏反应诱发的指示，包括自身免疫。（五）炎症反应免疫毒性物质能与免疫系统的非特异性成分（即粒细胞、巨噬细胞和其他能产生和释放炎症介质的细胞类型）相互作用。局部炎症反应是很常见的，评价炎症反应程度最直接的方法就是对炎症部位进行病理学观察。五、结果分析及评价免疫系统的应答是一个十分复杂的过程，因此，观察化妆品原料对机体可能存在的免疫毒性作用的研究应该考虑全面、深入，不能以少数实验结果来评价其免疫毒性作用，应根据化妆品的暴露途径、免疫应答的特点，结合动物的生理特性并选择合适的动物进行，对免疫毒性的试验数据进行分析时，应该对全部数据进行综合评价，以便有充分的数据对免疫毒性风险进行合理的评估。根据所观察到的各种免疫毒性反应出现的时间、持续时间及严重程度等，分析各种反应在不同剂量时的发生率、严重程度。对观察结果进行归纳分析，判断每种反应的剂量-反应及时间-反应关系。附加研究未检测到免疫毒性的风险，则无需进行进一步的试验；附加研究显示可能存在免疫毒性风险，但无法提供充足的数据进行合理的风险-获益决策。在这种情况下，进一步的试验可能有助于为风险-获益决策提供充分的信息。任何常规毒性试验（如急性毒性试验、亚慢性毒性试验（90天）、致畸试验、慢性毒性/致癌性试验等）发现的免疫毒性作用，都应该予以评估。六、参考文献1.国家药品监督管理局.化妆品安全技术规范.(2015.12)2.SCCS. The SCCS Notes of guidance for the testing of cosmetic ingredients and their safety evaluation (12threvision). (2023.5)3.ICH. ICH:S8 Immunotoxicology Studies for Human Pharmaceuticals.(2003.11)4.国家食品药品监督管理局，化妆品安全技术规范（2015年版），2015.125. OECD. OECD Guideline for the testing of chemicals: Repeated Dose 28-Day Oral Toxicity Study in Rodents(407).(2008.10)6.ISO/TS 10993-20 Principles and methods for Immuno-toxicology testing of medical devices.(2006.8)7.国家药品监督管理局药品审评中心.药物免疫毒性非临床研究技术指导原则(征求意见稿).(2022.9)8.国家药品监督管理局药品审评中心.中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光过敏反应）研究的技术指导原则（2005.3）9.WHO.Guidance for Inmunotoxicity Risk Assessment for Chemicals.(2012)10.EPA.Health Effects Test Guidelines:OPPTS 870.7800Immunotoxicity(1996.6)11.ISO/TS 10993-6 Biological evaluation of medical devices.(2007.5)12.厚生労働省医薬食品局.免疫毒性试验指南（案）[S].2004:113.EMEA:CPMP/SWP/1042/99 Note for Guidance on Repeated Dose Toxicity.[S].2000:114.FDA.Nonclinical Evaluation of the Immunotoxic Potential of Pharmaceuticals Guidance for Industry.(2023.6)七、术语和释义（一）免疫毒性（Immunotoxicity）免疫毒性是毒理学学科最新和最重要的分支之一，是指外源性化合物和物理因素对机体免疫系统产生的不良影响。（二）免疫抑制（Immunosuppression）是指对于免疫应答的抑制作用。免疫力低下容易受到细菌、病毒、真菌等感染，甚至容易长肿瘤。（三）免疫刺激（immunostimulation）是指对于免疫应答的刺激作用。通常指激活非特异性免疫，增强机体免疫应答。八、附录化妆品原料免疫毒性试验方法附录化妆品原料免疫毒性试验方法Test method for immunotoxicity of cosmetic raw materials1 范围本方法规定了化妆品原料免疫毒性的定义、试验基本原则、要求和方法。本方法适用于化妆品原料的免疫毒性检测。2 试验目的该测试方法用于评价化妆品原料与机体接触后所产生的免疫毒性反应的潜在可能性。3 定义3.1 免疫毒性immunotoxicity受试物诱导免疫系统发生功能紊乱或异常的抑制性或刺激性反应。3.2 体液免疫 humoral immunity抗原进入机体后，刺激B细胞产生效应B细胞和记忆细胞，进而产生抗体，与相应的抗原产生免疫反应。3.3 细胞免疫 cell-mediated immunity又称细胞介导免疫。狭义的细胞免疫仅指T细胞介导的免疫应答，即T细胞受到抗原刺激后，分化、增殖、转化为致敏T细胞，对抗原的直接杀伤作用及致敏T细胞所释放的细胞因子的协同杀伤作用。T细胞介导的免疫应答的特征是出现以单核细胞浸润为主的炎症反应和/或特异性的细胞毒性。广义的细胞免疫还包括原始的吞噬作用以及NK细胞介导的细胞毒作用。4 试验的基本原则本方法中的免疫毒性试验，可以评价受试物是否改变或损伤免疫系统的机能状态。评价指标包括：免疫组织、免疫器官的重量及细胞结构；临床血液生化分析；血液学检查；体液免疫功能；细胞免疫功能。不同组的动物给予不同剂量的受试物至少30 d，每天对动物进行观察，记录所出现的任何临床毒性表现。染毒结束后，处死动物，对上述的评价指标进行检测或分析；其中有些试验中需要用抗原将动物致敏。5 试验方法5.1 实验动物及饲养环境5.1.1动物种系的选择选用健康啮齿类动物，首选小鼠或大鼠，并使用常用的动物品系。如果使用其他种属的动物则应说明理由。5.1.2动物的性别和数量各组的每个观察指标测定时至少应包含10只动物（雌雄各5只）。若计划在试验过程中处死动物，则应增加计划处死的动物数。此外，对照组和高剂量组应设立附加组，每组至少包含10只动物（雌雄各5只），染毒结束后继续观察一段时间（30d），以评价免疫毒性作用是否可以恢复、是否持续存在、是否具有迟发性等情况。动物在实验室中至少适应3天，6周~8周龄时开始实验，试验时每一性别的动物体重不应超过平均体重的±20%。如果已知受试物对其中一种性别的动物更敏感，则应使用这种性别的动物。雌性动物应未产、未孕。5.1.3 饲养环境实验动物室应符合国家相应规定。选用标准配合饲料，不限制饮水量。5.2受试物5.2.1 受试物配制：固体受试物应溶解或悬浮于适合的溶剂中，使用前稀释至适当浓度；液体受试物可以直接加入试验系统和/或用前稀释至适当浓度。受试物应在使用前新鲜配制，否则须确认贮存不影响其稳定性。5.2.2 剂量设置对于免疫毒性试验，常常期望得到受试物剂量反应关系和无免疫毒性作用的剂量水平。因此，试验时至少要设3个剂量组。高剂量应不使动物产生明显的应激、营养不良或死亡；但最好可使动物产生一些可测量的一般中毒表现。低剂量最好不使动物产生任何免疫毒性作用。5.3对照5.3.1阴性对照：在每项试验中，应设立溶剂对照组，而且溶剂对照组中还应另外包含一些动物，用于评价免疫毒性的可恢复性、持续性以及迟发性时作为对照。溶剂免疫毒性未知时，还应设立一个不作任何染毒的空白对照组。5.3.2阳性对照：为了说明方法的敏感性，应使用已知的免疫抑制剂(如环磷酰胺)作为阳性对照物，每个观察指标至少需要10只动物。5.4 染毒方式受试物或溶剂经口和/或经皮和/或经吸入染毒至少30 d，具体的染毒途径应与90 d重复剂量毒性试验的染毒途径一致。5.5动物观察观察期限至少为30 d。附加组动物在停止染毒受试物后至少再观察30 d，以观察免疫毒性作用是否恢复、是否持续存在、是否具有迟发性。每天对动物至少进行1次细致的临床观察，记录中毒症状的出现时间、严重程度及其持续时间。观察应包括如下方面但并不仅限于此:皮、毛;眼、黏膜；呼吸系统；自主性和中枢神经系统；循环系统；肢体运动功能；行为特征；抗感染能力等。每周测量1次动物的摄食量和饮水量。动物染毒前称体重，之后每周1次，处死前再次称体重。任何濒死动物一被发现就应与其他动物分开并被安乐死。对试验过程中的任何濒死的或死亡的动物都应进行大体解剖。5.6 免疫毒性相关检查试验结束后，各剂量组和对照组各取10只动物进行临床检查。动物处死前应隔夜禁食。5.6.1血液学检查在试验结束后检测指标包括：白细胞总数及分类计数等。5.6.2血液生化检查检测指标可包括：球蛋白、白蛋白/球蛋白比值及免疫球蛋白分类（IgG、IgM、IgA和IgE）水平测定等，需要时可进行其他的临床生化分析。5.6.3大体解剖及组织病理学检查所有动物都应进行大体解剖，包括：测量体重、胸腺、脾脏的湿重（取出后应尽快称量以免脏器干燥），必要时可选淋巴结。各剂量组和对照组各取10只动物，取下列组织器官以及病变器官，用适当的固定液进行固定保存，用于组织病理学检查。这些组织器官包括：胸腺、脾脏、骨髓(股骨、胸骨或肋软骨部位的骨髓)、有代表性的淋巴结(黏膜附近的淋巴结或周围淋巴结)、所有肉眼可见的损伤。5.7免疫毒性试验5.7.1体液免疫试验首先用抗原免疫动物，然后采用抗体形成细胞试验(也称溶血空斑试验)方法或酶联免疫吸附（ELISA）检测抗体滴度的方法评价受试物对体液免疫的影响，应采用两种方法中的一种进行试验。5.7.1.1 抗体形成细胞试验（Antibody Plague Forming Cell，PFC）抗体形成细胞试验通过计数脾脏中特异性抗体生成细胞的数量来反映抗体的产量，可用于检测染毒受试物30d对脾脏内产生抗体的细胞的毒性作用。试验时，应对如下因素进行考虑：（1）于染毒的第26天经静脉注射T细胞依赖性抗原绵羊红细胞(Sheep Red Blood Cells，SRBCs)；应对各种种属和品系的动物在注射抗原后测定PFC的最佳时间作出评价。（2）测定每批补体的活性。（3）引用某种方法时应对方法进行整体引用，对方法所做的任何修改应予以说明并能证明其合法性和合理性。（4）为了验证试验方法的敏感性，应设立经免疫抑制剂(如环磷酰胺)染毒的阳性对照组。（5）使用双盲法进行PFC计数。（6）测定脾细胞的活性。5.7.1.2 免疫球蛋白定量测定该试验评价受试物是否影响抗体对抗原的反应性。在染毒结束前4d~5d，用适当的胸腺依赖性抗原免疫动物后，经过适当的时间再次用抗原免疫动物，然后测定每只动物血清中IgG和IgM的滴度。测定抗体滴度的时间点应足够多，以便对染毒组和对照组动物的初级抗体反应和次级抗体反应进行比较。测定抗体时受试物的染毒时间至少为30 d。试验时，应考虑：测定血清中IgG和IgM滴度的方法应足够敏感以便测得每只动物的IgG和IgM滴度。ELISA方被认为是一种灵敏、可靠、重复性好的方法。5.7.2特异性细胞免疫试验为了评价染毒受试物30 d对特异性细胞免疫反应的影响，应采用下列三种方法中的一种进行试验。5.7.2. 1淋巴细胞增殖试验（lymphocytes multiplication test）该方法可以证明染毒受试物30 d对同种异品系淋巴细胞刺激引起的淋巴细胞增殖能力的影响。首选通过测量放射性标记物（一般为3H-胸腺嘧啶，简称3H-TdR）掺入DNA的量来说明淋巴细胞的增殖，也可采用BrdU-ELISA/FCM、MTT法等方法。采用3H-TdR掺入试验时，应对如下因素进行考虑：（1）应答细胞来自对照组和染毒组动物的脾细胞，在无菌条件下制备脾细胞。应答细胞的DNA合成没有采取阻断处理；（2）刺激细胞来自未经染毒的同种异品系动物的脾细胞，在无菌条件下制备脾细胞。刺激细胞的DNA合成用丝裂霉素或X线处理进行阻断；（3）测定应答细胞和刺激细胞的活力；（4）应设3份或4份对照，用于证明收获细胞的效益保证刺激细胞的非反应性、测定DNA合成的基础水平；（5）对空白对照和溶剂对照同时进行测定；（6）用每个培养皿中掺入应答细胞的放射性标记物的量来表示脾细胞的增殖程度，表示为每分钟居里数（curie per minute，CPM）。要计算净CPM(nCPM)，即，应答细胞被刺激细胞刺激后掺入的CPM均值减去未经刺激的脾细胞掺入CPM的均值。染毒组与对照组差异的百分比表示为：[1-(染毒组nCPM/对照组nCPM]；（7）不同的淋巴细胞增殖试验存在许多不同，应说明所引用的试验方法及详细的试验步骤，说明主要试剂的来源，最好也说明这些试剂的纯度；（8）为了证明方法的灵敏性，应设立阳性对照组，用已知的免疫抑制剂进行染毒。5. 7.2.2迟发型过敏（Delayed -type Hypersensitivity，DTH）反应该方法是一种检测受试物对实验动物诱导性DTH影响的体内方法。一般来说，动物被胸腺依赖性抗原致敏，之后用相同的抗原进行激发，激发后24 h~48 h，比较染毒组和对照组DTH反应的差异。开展该试验时，应对如下因素进行考虑：（1）DTH检测方法有数种，如Buehler 试验（BT）等。应选用灵敏度高、可重复性好、并适用于所选用实验动物品系的方法；不同的方法中下列参数也可能不同，如致敏及激发动物所用抗原的性质，免疫性注射的次数及途径，免疫激发的时间，同位素的使用等。试验时选用的这些参数及其他相关的参数应可以使所选用的实验动物产生足够的DTH反应；（2）测定DTH反应前，应对动物染毒至少30 d。5. 7.2.3细胞毒性T淋巴细胞(Cytotoxic T-lymphocyte，CTL)检测该方法用于证明染毒受试物30d对CTL生成的影响。常取动物脾淋巴细胞进行细胞毒性T淋巴细胞实验，检测采用放射法或流式细胞术。放射法使用同种异品系肿瘤抗原对CTL进行诱导(体内或体外诱导)，然后，来自染毒组和对照组动物的脾细胞与51Cr标记的同种异品系肿瘤细胞共孵育，4h后，肿瘤细胞所释放的放射性标记物的量可以说明T淋巴细胞溶解肿瘤细胞的能力。试验时，应对如下因素进行考虑：（1）应设立对照组来测定效应细胞不存在时靶细胞释放的放射性标记物的本底量和放射性标记物的总的释放量；（2）应可以证明试验中所选用的动物可产生CTLs，所选用的试验方法应适合于诱导动物CTL的生成；（3）CTL检测有数种不同的方法，引用某一种方法时应做到完全引用，对方法进行修改时应予以说明，合适的情况下应说明主要试剂的来源、活性和/或纯度。5. 7.3非特异性细胞免疫反应通过测定NK细胞的功能、巨噬细胞数及其吞噬作用可以评价染毒30 d受试物对非特异性细胞免疫的影响。5.7.3.1 NK细胞的活性(natural killer cell activity)建议采用Reynolds和Herberman的微量培养法来检测染毒30 d受试物对NK细胞活性的影响，也可采用LDH释放法等其他适合的方法。微量培养法是将染毒组和未染毒组动物的脾细胞与51Cr标记的YAC-1淋巴瘤细胞共培养。靶细胞与效应细胞共培养4h后，靶细胞中释放的放射性标记物的量可用于表示NK细胞杀伤肿瘤细胞的能力。开展该试验时，应对如下因素进行考虑：（1）应设立几个对照以说明在没有效应细胞存在时，靶细胞释放放射性标记物的本底量以及放射性标记物总的释放量；（2）试验使用除YAC-1淋巴瘤细胞之外的靶细胞也许是合适的。任何情况下都应测定靶细胞的存活力；（3）也许需要对方法的某些步骤进行修改，但是，引用某种方法时应对方法进行整体引用，对方法所做的任何修改都应予以说明并能证明其合法性和合理性；应说明主要试剂的来源，最好也能说明这些试剂的活性或纯度。（4）NK细胞的活性可与90天重复剂量毒性试验一起进行，在染毒90天后检测。5. 7.3.2巨噬细胞检测该试验可以评价染毒30 d受试物对巨噬细胞数及其吞噬功能的影响。应对如下方面进行检测：（1）试验中应计数腹腔细胞的总数及分类计数；（2）评价在有或没有促进因子(如，γ-干扰素或细菌脂多糖)存在的情况下腹腔细胞对外源性物质(如，鸡红细胞、荧光微球等)的吞噬作用。（3）有数种不同的巨噬细胞检测方法，如鸡红细胞吞噬法、巨噬细胞溶酶体酶测定、巨噬细胞表面受体检测、流式细胞法等，因此，应对所选用的方法进行描述并说明方法引证的来源；如果对所选用的方法作了一些修改，则应说明修改的合理和合法性。5.7.4 淋巴细胞亚群测定淋巴细胞亚群测定试验属于免疫表型分析，目的是对淋巴细胞亚型进行鉴定和计数，通常采用流式细胞术。应对如下方面进行检测：（1）对全血、外周血或从淋巴组织分离的免疫细胞如T淋巴细胞、B淋巴细胞等进行计数；（2）检测免疫细胞表面标志物的改变，评估CD4+和CD8+ T淋巴细胞或其它亚群的数量及比值。（3）淋巴细胞亚群测定可结合90天重复剂量毒性试验一起进行，可设计不同的检测时间点监测其动态变化。6 结果评价6.1 结果的处理可通过表格形式总结试验结果，显示试验开始时各组动物数、出现免疫毒性反应的动物数、免疫毒性损伤的类型和每种损伤的动物百分比。对所有数据应采用适当的统计学方法进行评价，统计学方法应在试验设计时确定。6.2 试验结果的评价免疫毒性试验结果应结合前期试验结果，如血液学、血清免疫球蛋白含量、免疫器官重量、组织病理学(胸腺、脾、肾上腺、淋巴结)等，并考虑到免疫毒性效应指标结果进行综合评价。根据所观察到的各种免疫毒性反应出现的时间、持续时间及严重程度等，分析各种反应在不同剂量时的发生率、严重程度。对观察结果进行归纳分析，判断每种反应的剂量-反应及发生率-程度关系。在综合分析的基础上得出未观察到反应的剂量水平，为剂量、观察指标的选择提供依据，还可表明是否需要进行额外的研究。7 结果解释免疫毒性试验能够提供受试物在反复接触机体后的毒性作用资料。其试验结果仅可在很有限的程度上外推到人，但它可为确定人群的允许接触水平提供有用的信息。《免疫毒性试验技术指导原则（征求意见稿）》起草说明为规范开展化妆品原料的安全评价工作，根据《化妆品监督管理条例》《化妆品注册备案管理办法》《化妆品新原料注册备案资料管理规定》及相关法律法规、强制性国家标准和技术规范的要求，中国食品药品检定研究院（以下简称中检院）组织起草了《免疫毒性试验技术指导原则（征求意见稿）》（以下简称《技术指导原则（征求意见稿）》）。现将起草的有关情况说明如下：一、起草的必要性2021年5月1日，《化妆品监督管理条例》和相关配套法规已正式施行。《化妆品新原料注册备案资料管理规定》中规定“国内外首次使用的具有较高生物活性的寡肽、多肽、蛋白质类新原料，应当提供上述第1～12项毒理学试验资料，还应当同时提交皮肤吸收/透皮试验和免疫毒性试验资料”。另外，由于部分原料与已知免疫毒性化合物的结构相似性、发挥功能的作用机制等因素，可能存在引发机体产生免疫毒性反应的风险。因此，有必要对免疫毒性试验的相关技术问题开展系统性研究，制定相应的技术指导原则，以规范和指导化妆品原料免疫毒性的研究和评价。二、制定原则（一）依法依规原则。《技术指导原则（征求意见稿）》遵循依法依规原则，贯彻落实《化妆品监督管理条例》及配套法规文件中关于化妆品和新原料的法规要求，研究免疫毒性试验的具体要求，切实为化妆品和新原料的安全评价提供技术指导，也为技术审评以及监管提供依据。（二）公开透明原则。《技术指导原则（征求意见稿）》起草过程中，坚持“公开透明、广泛参与”原则，充分参考国内外相关法规和技术标准，积极征求监管部门、专家、行业协会意见，同时根据意见反馈情况科学合理地进行修改完善。三、主要内容本指导原则对免疫毒性评价应考虑的因素、分析策略、试验设计及方法选择等方面进行了详述；从免疫抑制、免疫刺激、超敏反应、自身免疫反应、炎症反应等方面对化妆品原料免疫毒性评价的关注点进行了阐述。《技术指导原则（征求意见稿）》主要内容包括：概述；基本原则；基本内容；免疫毒性评价要点；结果分析及评价；参考文献；术语与释义；附录。在附录中，还提供了免疫毒性试验的具体试验方法。四、需要说明的问题（一）关于初始筛选试验的设置免疫毒性试验研究通常采用基于风险、证据权重的策略，分层开展；免疫毒性研究方法包括初始筛选试验以及附加免疫毒性试验。为有效确定在初始筛选试验后是否需要进一步开展附加毒性试验，《技术指导原则（征求意见稿）》中参照欧洲药品评价局（EMEA）《重复剂量毒性》的“附录B 免疫毒性指南”，在初始筛选试验中增加血液淋巴细胞亚群分布、免疫球蛋白（IgA、IgE、IgM）含量、补体（如C3a、C5a）及其他免疫活性物质等指标的检测。（二）关于具体试验方法的选择在《技术指导原则（征求意见稿）》中，提供了各种不同类型免疫毒性反应的基本试验方法。免疫毒性试验的设计应符合毒理学试验随机、对照、重复的基本原则，根据化妆品的暴露途径、免疫应答的特点，结合动物的生理特性并选择合适的动物进行；进行附加免疫毒性试验时每个功能试验应至少选择一种方法进行。对免疫毒性的试验数据进行分析时，必须对所有的数据进行评价，以便有充分的数据对免疫毒性风险进行合理、全面的评价。毒代动力学试验技术指导原则（征求意见稿）一、概述毒代动力学是研究受试物在机体内量变规律的科学。其研究目的是获知受试物在毒性试验中不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间，预测受试物在人体暴露时的潜在风险。当化妆品原料经皮肤吸收后在体内有一定暴露时，或其在体内代谢转化可能会对其潜在毒性、体内分布和排泄造成重要影响时，需要进行化妆品原料的毒代动力学试验，定量地研究原料在体内的吸收、分布、代谢、排泄的过程和特点，探讨其毒性发生和发展的规律、体内的分布和靶器官。毒代动力学试验研究结果可用于阐述毒性试验中化妆品原料的全身暴露及其与剂量和时间的关系，结合功效及毒性来指导人体试验设计和安全风险评估，同时为动物试验结果外推到人时的不确定因子提供理论支持，以及在特定情况下通过对其体内/体外生物转化研究，以证明或排除某些不良反应。本指导原则适用于化妆品原料的毒代动力学研究。本指导原则是在现行法规和标准以及当前科学认知水平下制定的，随着法规和标准的更新完善，以及科学技术的发展，将适时进行调整。二、基本原则试验设计应遵循随机、对照、重复的原则。试验设计时应结合化妆品原料的特性、功效和使用人群等情况进行综合评估，体现整体性、综合性的原则。应在遵循化妆品安全性评价一般原则的基础上，具体问题具体分析，结合原料特点，在阐明其试验方法或检测技术科学、合理的前提下进行规范性试验，并对试验结果进行全面分析评价。毒代动力学试验通常伴随毒性试验进行，即开展伴随毒代动力学试验。开展研究时还需考虑动物样本的差异性，可在所有动物或有代表性的剂量组或卫星组动物中进行，以获得相应的毒代动力学数据。三、基本内容（一）毒代动力学研究必要性评估人体暴露于化妆品主要是通过皮肤。化妆品成分必须穿过皮肤的许多细胞层，才能到达循环（血液和淋巴管）系统，其中决定速率的层是角质层。对于无透皮吸收的化妆品原料，无需进行毒代动力学研究，但需提供无透皮吸收的客观证明资料；对于透皮吸收且在人体体内有较高暴露的化妆品原料，需进行毒代动力学研究。（二）暴露量评估毒代动力学所用动物数量应保证能获得足够的毒代动力学数据，根据化妆品的特性选择啮齿类动物和/或非啮齿类动物进行试验。通常采用两种性别动物，雌雄各半。暴露评估应考虑的主要因素有血浆蛋白结合、组织摄取、受体性质和代谢特征的种属差异、代谢物的活性、免疫原性和毒理学作用。化妆品原料透过皮肤在血浆中浓度较低时，应关注特殊的组织或器官，可能会有较高水平的受试物和/或其代谢物。（三）毒代动力学参数毒代动力学研究通过测定合适时间点的样品浓度来计算动力学参数。暴露程度可用原型化合物和/或其代谢物的血浆（血清或全血）浓度或AUC来表示。某些情况下，可选择测定组织中的受试物浓度。用于评估的毒代动力学参数主要有AUC0-t、Cmax、Tmax、t1/2、蓄积常数。（四）暴露方案毒代动力学试验的暴露方案设计应遵循毒性试验研究方案设计原则，包括暴露剂量、途径、动物种属选择和暴露频率、周期等。毒性研究的剂量设置主要依据受试动物的毒性反应确定，通常设置低、中、高3个剂量组和溶剂对照组，必要时还需设立空白对照组和/或阳性对照组。低剂量一般是无毒性反应剂量，最好等同或略高于原料人体实际局部或全身暴露量。高剂量原则上应使动物产生明显毒性反应的前提下又不引起动物死亡率过高，以保证试验结果得到有意义的评价结论。在高、低剂量之间应再设至少一个中剂量组，组间距一般按等比例计算。中剂量组一般应引起较轻的可观察到的毒性作用，若设置多个中剂量组，则各组的染毒剂量应引起不同程度毒性作用。对于毒性较低的化妆品原料，如染毒浓度超过1000 mg/kg时仍未产生可观察到的毒性效应，并且可根据结构类似的化合物预期其毒性时，可尽量采用一个最大染毒浓度或暴露量，并可以考虑不必进行三个剂量水平的全面试验观察。当毒代动力学数据表明化合物的吸收特性限制了母体化合物和/或代谢物暴露，且无其它剂量限制因素存在时，该化合物能达到最大暴露的最低剂量将被认为是可采用的最高剂量。此外，高剂量设计需考虑剂量限制性的受试物效应、吸收饱和、最大的可行性暴露剂量。当吸收过程限制了化合物或其代谢物的暴露水平，达到最大暴露的最小剂量可认为是高剂量。当增加剂量导致非线性动力学时，应特别注意其与毒性研究中毒性反应的关联性，非线性动力学并不意味着剂量不可以递增，也不意味着不会有新毒性反应出现。（五）样品采集伴随毒代动力学研究中，样品采集的时间点应尽量达到所需的频度，但不可过于频繁，以至于干扰正常进行的研究并引起动物过度的生理应激反应。每项研究中的时间点数量应满足暴露评价的要求，时间点的确定应以早期毒性试验、预试验或剂量探索试验以及在相同动物模型或可以合理外推的其它动物模型上获得的动力学数据为基础。应该考虑样品是从所有的试验动物采集，还是从具有一定代表性的剂量组或卫星组动物来采集。通常情况下，在大动物的毒性试验中毒代动力学数据从主研究试验动物采集；而啮齿动物的毒性试验中毒代动力学数据可从卫星组试验动物收集。采集血样的前提是受试物在血浆中的暴露量与作用靶点或毒性靶点的受试物浓度存在动态平衡关系，并且受试物容易进入动物和人的全身系统；否则，可能需要考虑采用尿液、其它体液、靶组织或器官来测定受试物浓度。（六）分析方法毒代动力学的分析方法应基于早期建立的分析物和生物基质的分析方法，且要根据代谢和种属差异而定。毒代动力学研究使用的分析方法对于受试物来说应该是特异性的，而且应有足够的精确度和精密度，检测限应满足毒代动力学研究时预测的浓度范围。分析物和生物基质分析方法的选择应排除样本中内源性物质可能引起的干扰。通常选择血浆、血清或全血作为毒代动力学研究的基质。目前常用的分析方法主要有液相色谱质谱联用法（LC-MS/MS）和放射性同位素标记技术（Radiolabeling technique）等。（七）方法开发和验证在分析方法开发前，应充分了解受试物（例如确定受试物的物理化学性质、体外和体内代谢以及蛋白结合），并考虑可能适用的先前分析方法的各个方面。方法开发涉及优化受试物提取和检测的相关过程和条件，需要优化的参数应包括标准品/对照品、关键试剂、标准曲线、质控样品、选择性和特异性、灵敏度、准确度、精密度、回收率、受试物基质稳定性、最低稀释度，以确保该方法适合于验证。为了对受试物进行定量，建立分析方法时，应对其进行完整验证。色谱法验证内容应包括选择性、特异性、基质效应、标准曲线和范围、准确度和精密度、残留、稀释完整性、稳定性和重进样重现性。四、数据统计与评价暴露评价的数据应有代表性。由于动力学参数多存在个体差异，且毒代动力学资料多来源于小样本的动物，因此，应注意求算平均值或中位数并评估变异情况。某些情况下，个体动物的数据或许比经整理、统计分析过的成组资料更为重要。在评估毒代动力学连续给药引起的受试物体内蓄积问题时，不仅要观察是否出现蓄积现象，还要结合受试物半衰期长短、受试物暴露对关键代谢酶或转运体的影响等方面进行分析，并注意种属差异。五、报告完整的毒代动力学资料应包括对毒代动力学研究结果的自身评价和对毒性反应的相关解释，并报告分析方法，说明测试中所选基质和分析物的理由。毒代动力学的结果分析应比较分析受试物和/或其代谢物的功效、毒性、代谢，采用暴露量来评价化妆品的安全范围。六、参考文献1. ICH Guideline S3B, Pharmacokinetics: repeated dose tissue distribution studies, 1995.2. ICH Guideline S3A, Toxicokinetics: A guidance for assessing systemic exposure in toxicology studies, 1995.3.OECD Guidance417: Toxicokinetics, 2010.4. 国家食品药品监督管理局，化妆品安全技术规范（2015年版），2015.125. 国家食品药品监督管理局，化妆品安全评估技术导则（2021年版），2021.46.ICHHarmonised Guideline Bioanalytical Method Validation M10,2019.7. SCCS化妆品成分测试及其安全性评估指南（第12版），2023.5七、名词解释毒-时曲线下面积（AUC0-t）（area under the plasma concentration-time curve）：血浆受试物浓度-时间曲线下的面积，代表机体在一段时间内吸收的受试物的量。在线性条件下，受试物的AUC（从时间零到无穷）与吸收量成比例，而与吸收速率无关。峰浓度（Cmax）：指染毒后血浆或血清中受试物的最高浓度，或在尿或粪便中的最大排泄量。达峰时间（Tmax）：血中受试物浓度达到峰值（Cmax）的时间。生物半衰期（t1/2）（Biological half life）：受试物在体内的量或浓度减少一半所需的时间，单位为h或min。八、附录毒代动力学试验方法附录毒代动力学试验Toxicokinetics1范围本规范规定了化妆品原料毒代动力学试验的基本原则、要求和方法。本规范适用于经皮肤吸收后可能产生全身暴露风险的化妆品原料的毒代动力学参数的测定。2方法提要化妆品原料经皮肤暴露吸收入血，通过检测一系列时间点的血浆浓度，来定量受试物（原型和/或其主要代谢产物）的暴露量，是对毒性反应的物质基础的研究，是解释种属、剂量、性别间的毒性差异与受试物暴露量的关系。通常毒代动力学是伴随毒性研究进行的，有时也会单独设计。通常用血浆（全血或血清）的毒-时曲线下面积（AUC0-t）和达峰浓度（Cmax）评价受试物的暴露程度。目前进行毒代动力学检测的定量方法是液相色谱质谱联用法（LC-MS/MS）和放射性同位素标记技术（Radiolabeling technique），用来开展毒代动力学检测的方法需要满足特异性并具有足够的精密度和准确度。非临床研究检测的受试物和基质最好与临床研究时相同，并且需要按照有关生物分析方法验证的指导原则进行方法学验证。3试剂和材料3.1受试物受试物的纯度及其杂质的含量应符合以下要求：一般受试物纯度不应低于98%，杂质应低于2%；采用放射性同位素标记的受试物，其放化纯度不应低于95%。14C标记的受试物常用于物料平衡和代谢产物鉴定研究。如有可能，应将放射性同位素标记在受试物分子的核心骨架上，这样的标记化合物具有代谢稳定性。将化合物分子的多个部位或特定区域进行放射性标记有利于探讨该受试物的生物转化。3.2对照标准品对照标准品的性质至关重要，其质量会影响分析结果，从而影响研究数据，因此要确保其质量（纯度、规格、鉴别）和内标的适用性。方法验证和试验样品分析过程中使用的对照标准品的来源应可靠并可追溯，并且其化学形式应与受试物相同。如果无法获得与受试物相同的对照标准品，也可以使用质量可控的其他化学形式的物质（例如盐或水含物）。适合的对照标准品包括药典标准品、商业化标准品或经充分验证的内部或外部非商业组织制备的标准品。应提供分析证书（CoA）或同等的其他材料来证明对照标准品的质量，应包括有关纯度、储存条件、重新标定/失效日期和批号的相关信息。内标不需要提供分析证书，只要证明其适用性即可，例如能够证明该物质本身或其相关的任何杂质对于受试物的检测不会产生干扰。使用质谱进行检测时，建议使用稳定同位素标记的受试物作为内标。同位素内标必须具有足够高的同位素纯度，并且不发生同位素交换反应。应检测是否存在未标记受试物，如果存在，则必须在方法验证期间评估其潜在影响。储备液和工作液应当使用分析证书所标明的稳定期内（即有效期或早期开发前的重新标定日期）的对照标准品制备。3.3实验动物要求至少可以产生足够的毒代动力学数据，通常采用两种性别。数量和毒性研究与主试验数量相当（每性别每种属至少有4只动物）。相关动物种属的选择应充分考虑受试物的代谢特征与人体的相似性，以及动物对受试物的敏感性。一般要求采用1个动物种属进行。当不存在基于受试物机制或代谢的物种差别时，通常采用大鼠进行化妆品原料的毒代动力学研究。4仪器和设备4.1液相色谱质谱联用仪4.2放射性检测器4.3液闪仪4.4电子天平4.5高速冷冻离心机4.6涡旋混匀器4.7超声仪4.8移液器5试验步骤5.1预试验在正式试验开始以前进行预试验，其目的主要是确定正式试验的研究内容（剂量范围、采集时间），以及为正式的试验设计提供依据。设计合适的剂量水平，以达到足够的暴露量，并参照毒理学对剂量设计的要求。低剂量通常设计为无毒性反应剂量，其暴露水平最好高于人体的暴露水平。中剂量通常根据毒性研究的目的设计成暴露是低剂量的一定倍数。高剂量通常取决于毒理学特点，根据暴露途径不同，应设计成产生最大暴露量的最低给予剂量。设计合适的采样时间点，采样时间点应尽量达到所需的频度，但不可过于频繁，以至于干扰正在进行的研究并引起动物过度的生理应激反应。采样时间点的设计应兼顾受试物的吸收相、平衡相（峰浓度附近）和消除相。整个采样时间应持续到3~ 5个半衰期，或持续到受试物浓度为Cmax的1/10 ~ 1/20。5.2生物分析方法开发（色谱法）生物分析方法开发的目的是确定方法的设计、操作条件、局限性和适用性以达到预期目的，并确保分析方法已被优化，可用于验证。在生物分析方法开发之前，应充分了解受试物（如确定新原料的物理化学性质、体外和体内代谢以及蛋白结合）。方法开发涉及优化受试物提取和检测的相关过程和条件，包括优化以下参数以确保该方法适用于验证：标准品/对照品、关键试剂、校准曲线、质控样品、选择性和特异性、灵敏度、准确度、精密度、回收率、受试物基质稳定性、最低稀释度。方法开发一旦完成，需经过方法验证证明该优化的方法适用于试验样品分析。5.3生物分析方法验证（色谱法）5.3.1选择性选择性是分析方法在空白生物基质中存在潜在干扰物质（非特异性干扰）的情况下区分和测定受试物的能力。应使用至少6个个体来源/批次（非溶血和非高脂）的空白基质（不含受试物或内标的基质样品）证明选择性。在不同来源的基质难以获得的情况下，可以使用更少来源的基质。同时还应评估内标的选择性。选择性的评估应证明空白样品中受试物或内标的保留时间处没有干扰组分引起的显著响应。干扰组分的响应应不高于受试物定量下限响应的20%，并且不高于每个基质定量下限样品中内标响应的5%。5.3.2特异性特异性是生物分析方法检测和区分受试物与其他物质的能力，包括相关物质（如与受试物结构相似的物质、代谢物、异构体、杂质、样品制备过程中形成的降解产物）。如果生物基质中预计存在相关物质，则应在方法验证期间或者在试验前评估其影响。当采用LC-MS/MS方法时，特异性的考察包括比较受试物与潜在干扰相关物质的分子量以及将相关物质与受试物色谱分离。5.3.3基质效应基质效应是指由于生物基质中的干扰物质和经常未识别的成分引起的受试物响应的改变。在方法验证过程中，需要考察不同来源/批次间的基质效应。基质效应应通过分析至少3个重复的低和高浓度质控样品进行评估，每个重复使用至少6个不同来源/批次的基质制备。准确度应在标示浓度的±15%以内，并且所有单个来源/批次基质的精密度（变异系数百分比，% CV）不应大于15%。如果基质难以获得，可以允许使用更少来源/批次的基质。5.3.4校准曲线和范围校准曲线用于描述受试物的标示浓度与分析响应之间的关系。通过在空白基质中加入已知浓度受试物制备校正标样，涵盖相应的浓度范围并组成校准曲线。配制校正标样的基质应与试验样品基质相同。校准曲线的浓度范围由定量下限（LLOQ，校正标样的最低浓度）和定量上限（ULOQ，校正标样的最高浓度）来决定。在方法验证和每一分析批中，每个受试物都应随行一条校准曲线。应使用空白样品、零浓度样品（仅添加内标的空白样品）和至少6个浓度水平的校正标样（包括定量下限和定量上限）制备校准曲线。应使用简单的回归模型来充分描述浓度-响应关系。应在方法验证期间确定回归模型、数据加权和转换方案。空白样品和零浓度样品不应该包含在校准曲线回归方程当中。校正标样可以重复分析，在这种情况下，所有可接受的重复数据都应纳入校准曲线回归分析。报告中应包括校准曲线参数（线性拟合时的斜率与截距）、校正标样的回算浓度和计算的平均准确度。应提交在验证过程中所有可接受的校准曲线，其中包括不同天内考察的至少3个独立批的校准曲线。校正标样的回算浓度应在定量下限标示浓度的±20%以内，其他水平应在标示值的±15%以内。至少有75%的校正标样且至少6个浓度水平应符合上述标准。在使用重复测定的情况下，对于每个浓度水平，至少50%的校正标样应满足接受标准（LLOQ±20%，其他浓度±15%）。如果不符合接受标准，则应拒绝该校正标样，并重新拟合去除该点后的校准曲线，包括回归分析。5.3.5准确度和精密度准确度和精密度应通过分析批内和批间的质控样品来确定。应使用同一批次的数据考察准确度和精密度。在方法验证过程中，应制备在校准曲线范围内至少4个浓度水平的质控样品：LLOQ、在LLOQ浓度三倍以内（低浓度质控）、约为校准曲线范围的30 ~ 50%（中浓度质控）和至少ULOQ的75%（高浓度质控）。批内准确度和精密度应通过在每一分析批，对每个浓度水平的质控样品进行至少5样品分析来评估。批间准确度和精密度需要通过对每个浓度水平质控在至少两天内考察的至少3个分析批结果进行评价。除LLOQ外，每个浓度水平质控样品的总体准确度应在标示值的±15%以内，LLOQ的准确度应在标示值的±20%以内。除LLOQ外，每个浓度水平质控样品的精密度（% CV）不应超过15%，LLOQ的精密度不应超过20%。5.3.6残留残留是指前一个样品残留在分析仪器上的残留物而引起的测定浓度的变化。在方法开发过程中应当评估并尽量减少残留。在验证期间，通过在ULOQ样品之后分析空白样品来考察残留。在ULOQ之后的空白样品中的残留应不超过LLOQ样品中受试物响应的20%和内标响应的5%。如果残留不可避免，则试验样品不能随机进样，应考虑具体措施，在方法验证时检验并在试验样品分析时应用，以确保残留不影响准确度和精密度。包括在分析预期高浓度样品之后，下一个试验样品之前，进样空白样品。5.3.7稀释完整性稀释完整性是在必要时对样品稀释过程的评估，以确保不会对受试物浓度的准确度和精密度造成影响，应使用与质控样品来源相同的空白基质进行样品稀释。稀释质控样品的浓度应大于ULOQ，采用空白基质对样品进行稀释，每个稀释因子至少5个测定值，以确保检测浓度在校准曲线范围内被准确测量。试验样品分析过程中所用稀释因子应该介于方法学验证的稀释因子范围内。稀释质控的平均准确度应在标示值的±15%之内，精密度（% CV）不应超过15%。5.3.8稳定性应进行稳定性考察，以确保样品在制备、处理和分析过程中采取的每一步操作以及使用的储存条件不会影响受试物的浓度。用于稳定性试验的储存和分析条件，如样品储存时间和温度、样品基质、抗凝剂和容器材料等，都应与实际试验样品相同。采用低浓度和高浓度稳定性质控样品考察试验基质中受试物的稳定性。低浓度和高浓度稳定性质控样品应分别在零时和考察条件下放置后进行评价。每个浓度水平/储存条件/时间点至少制备三个稳定性质控样品。由新鲜制备的校正标样获得校准曲线，根据校准曲线分析稳定性质控样品，同批次随行检测新鲜制备的质控样品或稳定性已被证明的质控样品。每一浓度的均值应在标示浓度的±15%范围内。通常应该进行下列稳定性考察：储备液和工作液稳定性、冻融稳定性、生物样品前处理过程中的稳定性（短期稳定性）、处理后样品稳定性、长期稳定性和全血稳定性。5.3.9重进样重现性方法的重现性通过重复测定质控样品来考察，通常包含在精密度和准确度考察中。但如果样品可以重新进样（如在仪器中断或其他原因如设备故障的情况下），应当考虑重进样重现性并将其纳入方法验证报告。5.4样品前处理5.4.1样品均匀化液体生物样品在测定前用涡旋混匀器混匀，以达到均匀化的目的。粪便和组织等固体样品也需要进行匀浆处理。5.4.2去蛋白处理常用的生物样品去蛋白处理方法有下列几种：（1）加入能与水混溶的有机溶剂及中性盐。常用的能与水混溶的有机溶剂有甲醇、乙醇、乙腈和丙酮等，常用的中性盐有硫酸铵、硫酸钠和氯化钠等。加入过量后，蛋白质沉淀，离心即可获得含有受试物及其代谢物的上层澄清液。（2）加入酸性沉淀剂。常用的酸性沉淀剂有三氯醋酸、高氯酸、磷酸、水杨酸、苦味酸和偏磷酸等。其沉淀蛋白的条件是pH值需低于蛋白质的等电点。蛋白质沉淀后离心可得含有受试物及其代谢物的上层澄清液。5.4.3受试物及其代谢物的萃取（1）液-液萃取。它基于被测组分在不相混溶的两种溶剂中的分配。在萃取过程中，水相的pH是重要的参数；有时加入一些强离子的无机盐（如氯化钠），利用盐析作用，促进组分进入有机相。通过选择不同的有机溶剂可提高选择性。液-液萃取可用于水为基质的样品中非极性或弱极性组分的提取，离子型化合物则采用水溶液加热蒸发、减压蒸发、冷冻干燥等方法除去溶剂，残渣用于色谱方法相适应的溶剂溶解后进样。根据碱性组分在碱性pH介质中萃取，酸性组分在酸性pH介质中萃取的原则，一般只进行1~2次萃取。（2）固相萃取。利用液相与固定相之间对萃取化合物的选择分配系数不同，将被分析的化合物从各种化合物的混合物中分离出来，又可称为液-固萃取法；固相萃取法通常以柱分离的方式进行操作，这类柱分为两类。一类常使用亲水性填充物，采用一种与水相相混溶的有机溶剂即可洗脱化合物；另一类柱常用疏水性或离子交换树脂作为填充物，可以吸附亲脂性化合物，然后用有机溶剂将化合物洗脱分离。5.4.4生物样品中受试物的浓集用尽量少的萃取液，使待测组分萃取到小体积溶剂中，然后直接吸取适量进行分析测定。采用挥去溶剂的方法，但避免直接加热浓缩。对于热稳定的待测组分，为加速溶剂的挥发可将样品置于一定温度的水浴中用氮气等惰性气体保护进行吹干；对于热不稳定或易随气流挥发的待测组分，可采用减压法挥去溶剂或冰水浴用惰性气体氮气吹干。5.5样品检测毒代样品检测通常是检测受试物原型，有时需要考虑原型的存在方式，比如高蛋白结合的化合物，需要测定游离的受试物浓度。在有些情况下检测受试物代谢产物的系统暴露量：（1）当代谢产物是首要的活性成分时。（2）当有1个或更多毒理作用的代谢产物，其对于组织或器官有明显的作用时。（3）当受试物被广泛地代谢，估计毒性研究中总的暴露量时测定血中或组织中主要代谢产物浓度是唯一可行的方法。需方法验证完成之后再进行试验样品分析，部分验证内容可以在后续阶段完成（如长期稳定性）。根据已验证的分析方法处理试验样品、质控样品和校正标样。一个分析批由空白样品（不含受试物和内标的处理后样品）、零浓度样品（含内标的处理基质）、至少3个浓度水平质控样品（低、中、高浓度双样品，或至少试验样品总数的5%，两者中取数目更多者）以及待分析的试验样品。质控样品应该分散到整个分析批中，以保证整个分析批的准确度和精密度。确保质控样品始终能覆盖试验样品。校正标样和质控样品应使用单独配制的储备液分别制备，除非储备液的准确度和稳定性已得到验证。所有样品（校正标样、质控样品和试验样品）应按照拟分析顺序在同一处理批中处理和提取。同一处理批试验样品和质控样品在固定时间段内由同一组分析人员在使用相同试剂、保证相同条件的情况下统一处理。除LLOQ外，校正标样的回算浓度应在标示值的±15%以内，LLOQ应在±20%范围内。至少75%且不少于6个浓度水平的校正标样应满足该标准。如果采用的校正标样浓度超过6个且其中一个不满足标准，则应拒绝该校正标样，重新计算不含该点的校准曲线并进行新的回归分析。质控样品的准确度值应该在标示值的±15%范围内。至少2/3且每一浓度水平至少50%的质控样品应满足这一标准，若不满足，则应拒绝该分析批。相应的试验样品应该重新处理和分析。含有稀释复测样品的分析批应包含稀释质控，以验证试验样品分析过程中稀释方法的准确度和精密度。稀释质控的浓度应大于需稀释试验样品（或ULOQ）的浓度，并采用相同的稀释因子进行稀释。稀释质控的批内接受标准仅影响稀释试验样品的接受情况，不影响分析批的结果。报告中应包含接受批的校正标样和质控样品的回算浓度。对于所有接受分析批，应计算每个浓度水平质控样品的总体（批间）准确度和精密度，并在分析报告中提交。若总体平均准确度或精密度不满足15%的接受标准，则应进行调查以确认出现偏差的原因。5.6数据的统计毒代动力学参数通常包括AUC0-t、Cmax、Tmax等。通常需要计算平均值（或中位数）和标准差，有时动物个体数据比每组的统计数据更有意义。比较不同剂量之间的暴露量可评估受试物剂量关系，通过多次暴露后的暴露量来评估是否存在蓄积现象。5.7放射性同位素标记技术毒代动力学试验中，放射性同位素标记法是另一种常用的方法，用于追踪受试物在生物体内的代谢和分布。5.7.1选择适当的同位素选择适合标记的放射性同位素，常用的有碳-14（14C）和氘-3（3H）。选择同位素时要考虑其放射性特性、标记稳定性和适用性。5.7.2合成标记受试物将目标受试物与放射性同位素标记化合物进行反应，合成标记化合物。标记化合物的选择应确保其与目标化合物具有相似的物化性质和生物活性，以确保结果的准确性。5.7.3纯化和检测对标记受试物进行纯化，以除去未反应的杂质。使用适当的技术（如高效液相色谱法）对纯化的受试物进行分析和检测，以确定其纯度和标记效率。5.7.4采样和分析在给予标记受试物后，定期采集动物的血液、尿液、粪便和组织样本。根据预试验结果设计样本采集时间点。采集的样本经过前处理后，使用放射计数技术（液闪法或液体闪烁技术）测定同位素的放射性活度。5.7.5数据分析根据采集的数据，进行毒代动力学参数的计算和分析，如吸收速率、分布体积、血浆半衰期、代谢速率等。这些参数可以提供受试物在生物体内的代谢和分布特性的信息。5.7.6报告完整的方法学验证报告应包括所有分析批（包括失败批）和分析日期，所有精密度和准确度可接受批校正标样浓度及响应函数结果（标准曲线参数），批内和批间准确度和精密度结果，有关选择性（基质效应）、专属性（干扰）、稀释线性和灵敏度、残留、回收率的数据和室温、冻融、长期、处理、储备液稳定性结果等。样品分析报告应包括所有分析批、状态（接受和失败）、失败原因和分析日期，所有精密度和准确度可接受批校正标样浓度及响应函数结果（标准曲线参数），所有可接受批次的质控测定结果及其批间准确度和精密度结果，试验样品浓度测定结果以及计算分析得到的毒代动力学参数（AUC0-t、Cmax、Tmax等）。《毒代动力学试验技术指导原则（征求意见稿）》起草说明为规范开展化妆品原料的安全评价工作，根据《化妆品监督管理条例》《化妆品注册备案管理办法》《化妆品注册备案资料管理规定》《化妆品新原料注册备案资料管理规定》及相关法律法规、强制性国家标准和技术规范的要求，中国食品药品检定研究院组织起草了《毒代动力学试验技术指导原则（征求意见稿）》（以下简称《技术指导原则（征求意见稿）》）。现将起草的有关情况说明如下：一、起草的必要性化妆品以涂擦、喷洒或者其他类似方法施用于皮肤、毛发、指甲、口唇等人体表面，由于部分剂型、使用方法或者原料本身特性的影响，化妆品中部分原料可能存在皮肤暴露风险。当化妆品原料经皮肤吸收后在体内有一定暴露时，或其在体内代谢转化可能会对其潜在毒性、体内分布和排泄造成重要影响时，需要开展化妆品原料的毒代动力学试验研究。其研究结果可用于阐述毒性试验中化妆品原料的全身暴露及其与剂量和时间的关系，同时为动物试验结果外推到人时的不确定因子提供理论支持，以及在特定情况下通过对其体内/体外生物转化研究，以证明或排除某些不良反应。同时，在《化妆品新原料注册备案资料管理规定》中要求，对于国内外首次使用的有健康危害效应（不包括局部毒性）的新原料，除提供全部12项毒理学试验资料外，还应提交毒代动力学试验资料。因此，有必要对相关技术问题开展系统性研究、讨论，制定相应的技术指导原则，以规范和指导化妆品原料毒代动力学试验研究和评价。二、制定原则（一）依法依规原则。《技术指导原则（征求意见稿）》遵循依法依规原则，贯彻落实《化妆品监督管理条例》及配套法规文件中关于化妆品和原料的法规要求，研究毒代动力学试验的具体要求，切实为化妆品和原料的安全评价提供技术指导，也为技术审评以及监管提供依据。（二）公开透明原则。《技术指导原则（征求意见稿）》起草过程中，坚持“公开透明、广泛参与”原则，充分参考国内外相关法规和技术标准，积极征求监管部门、专家、行业协会意见，同时根据意见反馈情况科学合理地进行修改完善。三、主要内容《技术指导原则（征求意见稿）》主要内容包括：概述；基本原则；基本内容，如必要性评估、暴露量评估、暴露方案、样品采集、分析方法等；数据统计与评价；报告；参考文献；名词解释。在附录中，还提供了一项可作为参考的具体试验方法。四、需要说明的问题（一）关于指导原则定位该指导原则目的在于为毒代动力学试验研究提出科学性建议。试验结果可以为化妆品其他毒理学试验剂量设计提供参考。（二）关于适用范围本导则适用于经皮肤吸收后可能产生全身暴露风险原料和/或风险物质的毒代动力学试验研究，但对于部分特定情形的原料，如难溶的等轴或纤维材料、纳米原料等，不能直接适用，需根据原料特性对该方法适用性进行实验验证或提供国际权威机构公开发表的文献资料进行说明。（三）关于具体方法的选择在《技术指导原则（征求意见稿）》中，提供了两种基本试验方法：液相色谱质谱联用法和放射性同位素标记技术。应遵循“具体问题具体分析”的原则，根据受试物特点、现有数据、试验目的等，选择合适的试验方法，设计适宜的试验方案，并结合其他毒理研究信息对试验结果进行全面的评价。生殖发育毒性试验技术指导原则（征求意见稿）一、概述生殖发育毒性试验方法，是通过对动物以受试物暴露，考察其对雄性和雌性动物生育力及生殖系统的影响。若该暴露（直接或间接）持续至子代，则还可以继续考察受试物对子代发育，甚至子代生育力的影响。本指导原则根据《化妆品安全技术规范》《化妆品注册和备案检验工作规范》《化妆品注册备案资料管理规定》《化妆品新原料注册备案资料管理规定》等相关要求，并参考国内外相关技术要求制定，适用于化妆品及新原料的生殖发育毒性研究。本指导原则为化妆品及新原料生殖发育毒性毒理研究提供的研究方法包括扩展一代生殖发育毒性试验和两代生殖发育毒性试验，试验人员可根据不同的研究目的选择合适的试验方法。二、基本原则（一）一般原则生殖毒性试验的设计，应遵循生物试验的基本原则，即随机、对照和重复。试验数据应真实、完整、准确、可追溯，试验结果统计分析应科学合理。（二）具体问题具体分析“具体问题具体分析”也是生殖发育毒性试验应遵循的重要原则。根据已有的受试物相关资料，如结构特点、理化性质、药理毒理研究信息、可能的暴露途径等选择恰当的试验方法，合理的试验方案，并科学全面地分析评价受试物的生殖发育毒性。（三）试验研究策略生殖发育毒性试验应包括扩展一代生殖发育毒性试验和两代生殖发育毒性试验方法。研究者应选择合适的试验方法，以最大程度暴露受试物的生殖发育毒性。在选择扩展一代生殖发育毒性试验时，应注意由触发条件导致的研究策略改变。三、基本内容（一）受试物受试物若需配制，所选择的溶媒通常包括水和玉米油，其它溶剂也可以选择，但应明确其本身的毒性及其是否改变受试物的化学特性。所配制的溶液也应当确保其稳定性。（二）暴露方式首先应考虑选择与人的可能暴露途径最接近的方式。也可根据受试物的物化特性选择合适的暴露途径。化妆品原料一般采用经口、经皮或吸入方式给予受试物，溶媒对照应采用相同的给予途径。若设置阳性对照，其处理方式可以不同于受试物处理组。阳性对照物的选择因作用阶段不同可有多种选择，试验设计人员可根据受试物特征，选择合适的阳性物（如环磷酰胺、维A酸、丙硫氧嘧啶等）以考察所关注的实验终点。通过饲料或饮水给予受试物，在设置对照组时应对其处理方式的合理性加以考虑。经皮给予受试物时，应确保足够接触时长和接触面积。经口灌胃则需要考虑动物所能接受的最大生物限度。经吸入暴露需控制好氧气和二氧化碳浓度，并确保受试物浓度的持续稳定。一般情况下，选择以上受试物暴露途径是合适的，若选择其它暴露途径应阐明选择理由。同时，不论剂量组或阳性对照组，采取腹腔注射的暴露方式是不可取的。（三）实验动物首选种属为大鼠，若选择其它种属动物应有合理理由，同时应避免选择生育力低且具有明显发育缺陷的动物种属。所选动物应健康且未经历任何试验，其中雌性动物应为未经产且未孕动物。在开始试验时，动物应已发育性成熟。生殖发育毒性试验通常应确保至少有20只成功怀孕的雌性动物用于分析，但在某些情况下（如个别动物死亡或流产），未达到20只怀孕动物也可接受，但应遵循具体问题具体分析原则。（四）剂量设计与分组通常情况下，设置3个剂量组和1个溶媒对照组较为合适，但是根据剂量反应曲线特征也可增加或减少组别。高剂量的选择可以参考受试物的毒代动力学试验数据或重复剂量毒性试验资料。若无相关资料，高剂量的选择应确保产生一定程度的全身毒性但不致死或造成动物严重的痛苦。低剂量应能够确定NOAEL或可以用于推导基准剂量（Bench mark dose, BMD）。拟进行限制剂量试验时，应注意其前提条件为人的可能暴露水平低于1000 mg/kg/day。（五）试验设计1.扩展一代生殖发育毒性试验从F0持续暴露至F1离乳，观察受试物对F0的生育力、生殖系统和F1的生殖（满足触发条件的情况下）和发育影响。扩展一代生殖发育毒性试验增强了对F1代发育的评价功能。以亚组的形式分别评价F1的生殖和全身毒性，潜在的生殖毒性，潜在的神经发育毒性和潜在的发育免疫毒性。其中对后面三种潜在发育毒性的研究规定了触发条件，仅在满足相关实验终点判定依据（内部触发）或不具有相关毒理资料（外部触发）的情况下方开展进一步的潜在发育毒性研究。2.两代生殖发育毒性试验从F0持续暴露至F2离乳，观察受试物对F0的生育力、生殖系统和F1的生殖和发育影响。与扩展一代生殖发育毒性试验相比，两代生殖发育毒性周期较长，且缺少对F1免疫系统发育的关注。在开展试验前对受试物资料分析的过程中，若发现有免疫发育毒性提示，建议增加免疫系统（如胸腺、脾脏、骨髓、暴露途径相关淋巴结和远端淋巴结）的组织病理检查。（六）观察指标1.临床观察包括至少每天一次的一般临床观察和每天两次笼旁观察以及每周一次的全面的临床观察，通常可以在给动物称重时进行。2.体重、摄食及饮水体重、摄食和饮水测定频率一般每周一次较为合适，但是哺乳期的幼仔生长速度较快，更高频率的测量较为合适。一些受试物暴露节点如首次给予受试物和解剖当日需要称重，此外，具有发育里程碑意义的时间点，如雄性包皮龟头分离、雌性阴道口张开当日也应称重。需要注意的是，扩展一代生殖发育毒性试验中亲代体重测量的频率未对妊娠期做特殊要求，但也应建议选择G0、G7、G14、G20/G21这几个时间点。对于子一代的体重测量，两代生殖发育毒性试验中需要测量首次接触受试物当日的体重。3.动情周期动情周期通过阴道涂片进行监测。实验室历史数据若显示大部分雌性不具有4-5天的动情周期，建议筛选具有正常动情周期的雌性动物纳入试验。需注意的是，在一些应激情况下，动情周期也可能发生改变，应与受试物导致的动情周期改变加以区分。扩展一代生殖发育毒性试验中对动情周期的监测时长有明确要求，而两代生殖发育毒性试验中未予以明确，但是通常情况下连续两个动情周期的监测能够满足对动情周期的评估要求。4.精子参数精子参数的分析一般包括精子活力分析、精子计数、精子形态分析。对于来自于解剖时及时冻存的样本或固定后的涂片，或者直接采用精子分析仪等计算机辅助系统及时采集的样本图像，可仅对高剂量组和对照组进行分析，仅在有受试物相关性时拓展至更低的剂量组。5.血液学及血生化扩展一代生殖发育毒性试验要求F0在解剖当天采集血样做血液学、血生化及甲状腺素/促甲状腺素（T4/TSH）分析。两代生殖发育毒性试验中此项研究不是必须，但若提示受试物有内分泌干扰作用，仍应分析T4/TSH。对激素的分析可不仅限于T4/TSH，一些情况下，检测黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、孕酮、雌二醇及睾酮等也有助于对试验结果的解释。6.尿液分析扩展一代生殖发育毒性试验要求进行尿液分析，但是若在重复剂量毒性试验中明确受试物不改变尿液参数，那么该项研究无需开展。两代生殖发育毒性试验此项研究不是必须。7.解剖与病理所有亲代动物和选定的需要进行大体解剖的子代动物在安乐死后进行尸体解剖，也包括出生后死亡幼仔。需要称重的脏器应注意其完整性，避免其分泌液体的逸出（如避免剪破精囊腺）。做组织病理检查可以仅在高剂量组和对照组间先进行，在观察到受试物相关变化时，再将组织病理检查拓展至更低剂量组。四、结果分析与评价需要在报告中列出的试验数据及结果见附件中试验方法的相应部分。数据和结果以表格形式进行总结，并采用合适的、可接受的统计方法进行评估，注意区分统计学意义和生物学意义。应能估计NOAEL剂量水平，并对受试物在生殖、分娩、哺乳及出生后发育(包括生长和性发育)的不利影响尽可能充分暴露。五、参考文献1．OECD. OECD Guideline for the testing of chemicals: Two-Generation Reproduction Toxicity Study. 2001.1.2. OECD. OECD Guideline for the testing of chemicals: EXTENDED ONE-GENERATION REPRODUCTIVE TOXICITY STUDY. 2018.1.3. OECD. OECD Guideline for the testing of chemicals: Reproduction/Developmental Toxicity Screening Test. 2016.1.4. GUIDANCE DOCUMENT 117 ON THE CURRENT IMPLEMENTATION OF INTERNAL TRIGGERS IN TEST GUIDELINE 443 FOR AN EXTENDED ONE GENERATION REPRODUCTIVE TOXICITY STUDY, IN THE UNITED STATES AND CANADA No. 117, OECD. ENV/JM/MONO (2011).5. United Nations Globally Harmonized System of Classification and Labelling of Chemicals (GHS), ST/SG/AC.10/30, UN New York and Geneva.6. Gallavan, R.H. Jr, J.F. Holson, D.G. Stump, J.F. Knapp and V.L. Reynolds (1999), “Interpreting the Toxicologic Significance of Alterations in Anogenital Distance: Potential for Confounding Effects of Progeny Body Weights”, Reproductive Toxicology, 13: 383-390.7. Nigel P. Moore, Manon Beekhuijzen, et al (2016), “Guidance on the selection of cohorts for the extended one-generation reproduction toxicity study (OECD test guideline 443)”, Regulatory Toxicology and Pharmacology, 80: 32-40.8. GUIDANCE DOCUMENT SUPPORTING OECD TEST GUIDELINE 443 ON THE EXTENDED ONEGENERATION REPRODUCTIVE TOXICITY TEST NO.151, OECD. ENV/JM/MONO(2013).9. 国家食品药品监督管理局，化妆品安全技术规范（2015年版），2015.1210. 国家食品药品监督管理局，化妆品安全评估技术导则（2021年版），2021.4六、术语和释义生殖毒性（reproductive toxicity）：对后代产生有害作用，并损伤雄性和雌性的生殖功能和生殖能力。发育毒性（developmental toxicity）：生殖毒性的表现，具体表现为后代在产前、围产期、产后发生的结构和功能紊乱。神经发育毒性（developmental neurotoxicity）：个体在发育过程中暴露于受试物后引起的神经系统结构和功能的异常改变，这种改变可以发生在生命周期的任何阶段。发育免疫毒性（developmental immunotoxicity）：个体在其生命早期发育过程中（尤其是出生前后）暴露于受试物后导致的免疫系统发育受到影响、功能出现障碍，而这些影响在成年个体暴露时未被发现或持续时间较短。母体毒性（maternal toxicity）：受试物引起亲代雌性妊娠动物直接或间接的健康损害效应，表现为增重减少、功能异常、毒性反应、甚至死亡。未观察到有害作用剂量（no-observed-adverse effect level, NOAEL）：通过动物试验，以现有的技术手段和检测指标未观察到任何与受试物相关的毒性作用的最大剂量。观察到有害作用的最低剂量（lowest-observed-adverse effect level, LOAEL）：在规定的条件下，受试物引起实验动物组织形态、功能、生长发育等有害效应的最小作用剂量。附录扩展一代生殖发育毒性试验1.范围本规范规定了扩展一代生殖发育毒性试验基本原则，试验方法和技术要求。本规范用于检测化妆品原料的生殖发育毒性。2.试验目的提供关于受试物产前、产后暴露对雌性、雄性动物生殖功能、生育力及子代发育影响的确切信息。3.定义3.1生殖毒性（ReproductionToxicity）对后代产生有害作用，并损伤雄性和雌性的生殖功能和生殖能力。3.2发育毒性（Developmentaltoxicity）生殖毒性的表现，具体表现为后代在产前、围产期、产后发生的结构和功能紊乱。3.3神经发育毒性（Developmental neurotoxicity）个体在发育过程中暴露于受试物后引起的神经系统结构和功能的异常改变，这种改变可以发生在生命周期的任何阶段。3.4发育免疫毒性（Developmental immunotoxicity）个体在其生命早期发育过程中（尤其是出生前后）暴露于受试物后导致的免疫系统发育受到影响、功能出现障碍，而这些影响在成年个体暴露时未被发现或持续时间较短。3.5母体毒性（Maternal toxicity）受试物引起亲代雌性妊娠动物直接或间接的健康损害效应，表现为增重减少、功能异常、毒性反应、甚至死亡。3.6未观察到有害作用剂量（NOAEL）通过动物试验，以现有的技术手段和检测指标未观察到任何与受试物相关的毒性作用的最大剂量。3.7观察到有害作用的最低剂量（LOAEL）在规定的条件下，受试物引起实验动物组织形态、功能、生长发育等有害效应的最小作用剂量。4.试验的基本原则通过对实验动物以受试物暴露，考察其对雄性和雌性动物生殖功能、生育力及生殖系统形态的影响。若该暴露（直接或间接）持续至子代，则还可以继续考察受试物对子代发育，甚至子代生殖功能和生育力的影响。5.受试物配制化妆品原料一般采用经口、经皮或吸入方式给予受试物，溶媒对照应采用相同的给予途径。若设置阳性对照，其处理方式可以不同于受试物处理组。一般情况下首选水作为溶媒，可以是水溶液也可以是混悬液，其次可以选择玉米油作为溶媒配制成乳浊液，也可以将其与水混合配制成油溶液。使用水以外的其它溶媒，应阐明其毒性并保证所配制溶液的稳定性。其它应纳入考虑的因素包括：溶媒是否影响受试物化学特征继而改变受试物毒性；溶媒是否影响受试物的吸收、代谢、分布和蓄积；溶媒是否影响动物食物和饮水摄入继而影响营养状况；溶媒本身是否有潜在毒性。经口灌胃时，以大鼠为例，水溶性液体的灌胃体积一般不超过10 mL/kg体重，最大不超过20 mL/kg体重；油溶性液体的灌胃体积不超过4 mL/kg体重。经饲料或饮水给予时，应充分考虑溶媒添加量和动物热量的摄入。若使用溶媒，那么对照组应按受试物组的最高使用量添加；若不使用溶媒，且受试物会造成摄食量或食物利用率的降低，那么可以通过将其饲喂未交配动物作为配对对照组，但是，如有资料表明食物消耗的降低并不影响生殖相关参数，可以不设置配对对照。经皮给予受试物时，应考虑受试物浓度对皮肤的刺激性。若在既定剂量下的浓度产生较为严重的皮肤刺激性，应将浓度适当降低。当然，这种降低可能也伴随剂量的降低。如果因浓度过高，在早期就出现皮肤严重受损的情况下，应终止试验并选择合适的浓度重新开始。受试物皮肤暴露面积应达到动物全身皮肤的10%，毒性过高的受试物也可以小于10%。可以采用纱布和无刺激性胶带将受试物固定在皮肤表面，需要保证每天6小时的接触时长，同时也可以采用非保定方式（如防抓咬保护脖套）防止动物摄入受试物或弄掉封闭胶带。经吸入给予受试物时，一般采用气体、蒸汽、气溶胶或以上混合形态进行受试物暴露。吸入受试物所采用的暴露物态应根据其理化性质、拟定浓度和/或其实际应用时的物态加以确定。不论采用头鼻暴露还是全身暴露，均需将气流中的氧气浓度控制在至少19%，二氧化碳浓度控制在不高于1%，同时确保受试物浓度稳定。6.实验动物和饲养环境6.1实验动物选择首选种属为大鼠，若选择其它种属动物应有合理理由，同时应避免选择生育力低且具有明显发育缺陷的动物种属。所选动物应健康且未经历任何试验，其中雌性动物应为未经产或未孕动物。受试物处理前，动物体重应控制在同性别平均体重的20%范围内，若有必要还应基于发情周期筛选动物，将发情周期正常的雌性纳入试验。动物开始交配的周龄在12-14周龄较为合适。6.2动物数量应保证每组至少有20只怀孕雌性动物，在极端情况下，未能产生足够的怀孕动物时，不表明研究数据无效，需个案分析。雄性动物数量推荐与雌性动物保持一致。6.3动物的准备和饲养动物抵达实验设施后，应有不少于5天的环境适应期。饲养环境应符合国标相关要求。动物自由采食和饮水，但应注意饮食中植物雌激素的含量，避免影响某些生殖终点。所用批次饲料留样并适当保存至报告完成，以便在某些情况下进行回溯分析。动物交配前可以多只动物饲养于一笼，雌性动物交配成功后（检查到阴栓或阴道涂片阳性）应单笼饲养于含垫料的笼具内，其所产F1代同笼饲养至离乳。离乳后的F1代应按组别、性别分笼饲养，如有合理理由亦可单笼饲养。7.暴露途径选择应选择与人的可能暴露途径最接近的方式。可根据受试物的物化特性选择合适的暴露途径。8.受试物资料分析在开始试验前，充分了解受试物的相关信息，如物化性质，毒代动力学（Toxicokinetics, TK，包括物种特异性代谢）特征，毒性效应特征，结构-活性关系，体外代谢过程，已有毒性研究结果和结构类似物等，对于决定受试物的暴露途径、溶媒选择、实验动物种属选择、剂量选择等具有重要意义。参考先前剂量探索研究中的TK数据对于选择剂量水平和解释结果非常有用。包括：（1）已经明确了的关于发育中胎儿和幼仔暴露于受试物或其相关代谢产物的资料；（2）提供的体内剂量估计值；（3）对潜在的剂量依赖性饱和动力学过程的评估资料。如果有其他的TK数据，如代谢物谱、浓度-时间曲线等，也应予以考虑。总的来说，对于设计扩展一代生殖发育毒性试验具有重要参考价值的TK数据来源如下：（1）妊娠晚期（例如GD20）母体和胎儿血样；（2）哺乳中期（例如PND10）母体和幼仔血样或乳汁；（3）离乳早期（离乳PND28）离乳血样。参考TK数据时，应灵活分析。需注意数据是来自受试物原物还是代谢产物，基于多少个采样点得出，其暴露途径如何等。9.剂量和分组9.1常规剂量设计通常情况下，设置3个剂量组和1个溶媒对照组较为合适。剂量水平的选择应参考已有毒理资料，如非妊娠动物的TK数据，受试物的血乳屏障透过率，人体暴露估计等。在有TK数据的情况下，若受试物具有剂量依赖性饱和特征且人的暴露量远低于此，那么所选高剂量应避免出现饱和，比较合适的高剂量应为向非线性转变的拐点。在缺乏TK数据支持的情况下，剂量水平的选择应基于受试物的毒性，如高剂量应产生一定程度的全身毒性，但不致死或造成动物严重的痛苦。在高剂量以下按等比关系设置中低剂量，低剂量应能够确定NOAEL或可以用于推导基准剂量（Bench mark dose, BMD）。为避免NOAELs和LOAELs间距过宽，2-4倍的剂量间距较为合适，不宜采用过大的间距，如拟设间距超过10，则应采用增加剂量组的方法以降低间距。若有溶媒对照，溶媒对照应采用受试物处理组用到的最大体积作为本组动物的给予体积。9.2限制剂量试验人的可能暴露水平低于1000 mg/kg是开展限制剂量试验的前提条件。在重复剂量毒性试验中低于1000 mg/kg的情况下无毒性表征，或者无结构或代谢类似物的相关资料，那么仅设计1000 mg/kg的单剂量水平已足够。若在此剂量水平观察到生殖发育毒性，则需要在更低剂量水平确定NOAEL。10.试验内容10.1试验步骤F0的雌雄动物均应于交配前2周开始接受受试物处理，并一直持续至子一代（F1）离乳。其中，用于评价精子活力、睾丸和附睾组织病理变化的F0雄性动物应至少保证10周的暴露期。（流程见附图）F1代动物一般情况下在离乳时接受受试物处理，但是如果有资料显示受试物具有较差的血乳屏障透过率或不能明确受试物是否能透过血乳屏障，则应考虑在哺乳期直接对F1代动物进行受试物处理并一直持续至解剖。F1代动物在离乳时（PND21）随机从每窝选取一雌一雄用于初步评估F1的生殖系统毒性和全身毒性（序列1A）。在满足触发条件的情况下，需要额外选取F1开展其它子代潜在毒性测试，如：潜在生殖毒性的追加评价（1B）、潜在神经发育毒性（2A&2B）、潜在发育免疫毒性（3）。序列1A用于初步评估F1生殖系统和全身毒性，每窝一雌一雄；序列1B在需要开展进一步生殖毒性研究时，交配产生F2 以在受试物具有疑似生殖或内分泌毒性的情况下，或当队列1A的结果不明确时，获得额外的组织病理学数据，每窝一雌一雄。序列2A用于神经行为学及神经组织病理研究，每窝一雌一雄；序列2B用于离乳时的神经组织病理研究，每窝一雌一雄；序列3用于发育免疫毒性研究，每窝一雌一雄。试验流程见附图。以上序列中1A为必选，其余序列均有对应的触发条件，具体见附表。10.2交配同剂量组的雌雄大鼠按1:1进行交配，交配最多持续2周。通过在早晨检查阴栓或阴道涂片来确定交配成功与否，一旦确定交配成功的雌性应单独饲养，并把发现交配成功的当天定为妊娠第0天（G0）。如若交配不成功，应选择同组已成功交配的其它雄性继续交配，配对信息应准确记录。在离乳动物中，从每窝选取至少一雌一雄在性成熟后进行交配且交配应在同组不同窝间开展。F1的选取应遵循随机原则，但体重不应低于每窝平均体重两个标准差。通常情况下不推荐进行二次交配，因为二次交配将丢失着床信息。但是，如出现受试物相关的窝产仔数变化或第一次交配中观察到可疑的结果，仍建议F0或F1再次交配。同时，也建议将未成功怀孕的雌性动物与能正常生育的雄性进行二次交配，以确证雌性生育力。二次交配的时间应选在最后一胎离乳后大约一周左右。10.3窝的标准化在出生后第4天，通过随机选择调整窝的大小，尽可能达到每窝每性别5只，若难以达到，做部分调整也可接受（例如：4只雌性和6只雄性）。窝的标准化应注意不以体重及肛殖距（AGD）为依据。10.4临床观察每天至少1次临床观察，观察的时机应考虑与血浆峰浓度相关的毒性症状出现的时间，观察内容包括但不限于行为改变，难产或分娩时间过长，妊娠天数及其它毒性症状。离乳后，每周至少1次更为详细的临床观察可在称重时进行，观察内容包括但不限于：皮肤、毛发、眼睛、粘膜的变化，分泌、排泄的发生以及自主活动情况，步态、姿势、对外界刺激的反应，是否有痉挛、肌肉强直，刻板症等。每天至少2次的笼旁观察主要观察动物严重的毒性反应、患病和死亡。出生当天，尽快进行检查幼仔的数量、性别、存活与否以及是否存在明显外观异常（包括腭裂、皮下出血、皮肤颜色或质地异常、脐带存在与否、腹部奶斑、是否存在干结分泌物）。此外，新生幼仔的初次临床检查应包括体温、活动状态和对刺激的反应。对死亡幼仔应检查可能存在的缺陷和死亡原因。存活幼仔在PND0到PND4期间测量一次肛殖距（AGD）并定期测量体重，至少应在PND0（PND1）、PND4、PND7、PNF14、PND21各测量1次。肛殖距的测量最好选在体重测量的同一天进行，以减少对幼仔的影响，同时用肛殖距除以体重立方根以标准化该数据。PND12或PND13检查幼仔是否出现乳头或乳晕。从PND0（PND1）开始，每天至少1次临床观察，观察的时机应考虑与血药峰浓度相关的毒性症状出现的时间，观察内容包括但不限于行为改变，难产或分娩时间过长，其它毒性症状。离乳后，每周至少1次更为详细的临床观察可在称重时进行，观察内容包括但不限于：皮肤、毛发、眼睛、粘膜的变化，分泌、排泄的发生以及自主活动情况，步态、姿势、对外界刺激的反应，是否有痉挛、肌肉强直，刻板症等。每天至少2次的笼旁观察主要观察动物严重的毒性反应、患病和死亡。所有选入序列的F1动物应观察其包皮龟头分离和阴道口张开的日期，通过时间长短比较性成熟是否提前，同时结合年龄和体重分析，以反映F1身体发育与性成熟是否相称。动物成长过程中观察到的任何的生殖器官异常均应被记录。10.5体重、摄食及饮水测量首次给予受试物当天和最终解剖前应称重一次，试验期间每周称重一次。需注意的是，哺乳期的雌性动物称重应与子代称重安排在同一天，其中PND4亲代可以不称重。试验期间，每周称重当天测量食物消耗，若通过饮水给予受试物则还应测量饮水消耗，但动物合笼期间可以不测量。离乳当天称重（PND21）所有存活F1，之后分别在PND4、PND7、PND14、PND21称重，其中几个重要节点均需称重，包括雄性包皮龟头分离、雌性阴道口张开及解剖当日。试验期间，每周称重当天测量食物消耗。若通过饮水给予受试物则还应测量饮水消耗，但动物合笼期间可以不测量。10.6动情周期动情周期通过阴道涂片反映。若在接受受试物处理前经过动情周期的筛查，则从接受受试物处理开始直至确认交配成功或交配期结束每日检查阴道涂片，但是，如果可能存在非特异性影响（如急性应激或摄食减少），则可将首次受试物处理前移2周。需要注意的是，若雌性首次受试物处理前移2周，则雄性也相应的需要前移2周。1A序列的雌性动物从阴道口张开后开始观察阴道涂片，直至在阴道涂片中观察到角化上皮为止，以记录整个时间段长度。另外，为监测动情周期，从PND 75左右开始进行为期两周的阴道涂片观察。1B序列的雌性动物在需要交配以产生F2的情况下，从交配期开始，直到发现交配成功或2周的交配期结束为止也需要持续观察阴道涂片以监测动情周期。10.7血液学及血生化解剖前1天开始禁食，至解剖时禁食约16 hr。推荐采用麻醉后放血的安乐死方法，以便采集血样检测相关指标。动物麻醉后从腹主动脉进针采血，各组至少随机选取10份（雌雄各半）血样分别用于血液学（至少包括：红细胞压积，血红蛋白浓度，红细胞计数，总白细胞计数和白细胞分类计数，血小板计数和凝血时间/趋势）、血生化（至少应包括：葡萄糖、总胆固醇、尿素、肌酐、总蛋白、白蛋白和至少两种肝功能酶（如丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶和山梨醇脱氢酶）及甲状腺素/促甲状腺素（T4/TSH）分析，剩余血样经适当的处理后可予以保存，以便在需要对相关结果进行确证时可以再次检测。若已知受试物能诱导血液其它相关改变，也可以增加考察内容。若需要进行第二次交配，血样采集应安排在交配前进行。10.8尿液分析在解剖前收集尿液或在解剖时从膀胱收集尿液分析，具体参数包括：尿量、颜色、透明度、渗透性、比重、pH值、蛋白质、葡萄糖、隐血、血细胞、细胞碎片。除检测以上参数外，收集的尿液也可用于分析受试物的代谢和排泄。若重复毒性研究中已明确受试物不改变尿液参数，则可以不分析尿液。10.9精子参数所有雄性均应检测精子参数，但是有90天的研究资料表明受试物对精子参数无影响，则可以免除检测。解剖时，将附睾称重后，一侧附睾留作组织病理检查，从另一侧附睾的尾部取精子样本用于精子计数、精子活力及形态分析。其中，用于精子形态分析的样本可以是湿样本，也可以是固定样本。精子形态分析应至少观察200个精子，将其分为正常（头、颈、尾均正常）和异常（头部融合、断头、头部异形、尾部异形）。所有1A序列的雄性F1均应检测精子参数。解剖时，附睾称重后，一侧附睾留作组织病理检查，从另一侧附睾的尾部取精子样本用于精子计数、精子活力及形态分析。其中，用于精子形态分析的样本可以是湿样本，也可以是固定样本。精子形态分析应至少观察200个精子，将其分为正常（头、颈、尾均正常）和异常（头部融合、断头、头部异形、尾部异形）。若拟分析精子样本来自于解剖时及时冻存的样本或固定后的涂片，抑或直接采用精子分析仪等计算机辅助系统及时采集样本图像分析，那么精子参数的分析可仅限于高剂量组和对照组，仅在有受试物相关性时拓展至更低的剂量组。10.10解剖及病理F0称重并安乐死后，摘取以下脏器并称重：子宫（含输卵管和子宫颈）、卵巢；睾丸、附睾（整个）；前列腺（包含背外侧、复侧部）；精囊腺和凝固腺；跟给药途径相关淋巴结和远端淋巴结；脑、肝、肾、心、脾、胸腺、垂体、甲状腺（固定后）、肾上腺及其它已知毒性靶器官或组织。此外，不需称重但需要保存的组织脏器包括：外周神经、肌肉、脊髓、眼及视神经、胃肠道、膀胱、肺、气管（含甲状腺和甲状旁腺）、骨髓、输精管、乳腺（雌雄均需保存）、阴道。高剂量组和对照组动物以上所列组织脏器应开展的完整组织病理学检查。当观察到受试物相关变化时，应将组织病理检查拓展至更低剂量组。此外，在试验中交配不成功，未孕，后代异常，动情周期异常，精子计数、活力或形态异常动物的生殖器官均需进行组织病理学检查。序列1A动物应在性成熟后解剖。解剖前，安乐死并称重所有动物，摘取以下脏器并称重：子宫（含输卵管和子宫颈）、卵巢；睾丸、附睾（整个）；前列腺（包含背外侧、复侧部）；精囊腺和凝固腺；跟给药途径相关淋巴结和远端淋巴结；脑、肝、肾、心、脾、胸腺、垂体、甲状腺（固定后）、肾上腺及其它已知毒性靶器官或组织。此外，不需称重但需要保存的组织脏器包括：外周神经、肌肉、脊髓、眼及视神经、胃肠道、膀胱、肺、气管（含甲状腺和甲状旁腺）、骨髓、输精管、乳腺（雌雄均需保存）、阴道。以上所列所有1A组织脏器均需做组织病理检查。对照组和各剂量组的淋巴结、骨髓、胸腺、脾脏（一半用以组织病理，一半用于淋巴细胞亚群分析，包括CD4+/CD8+T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞）、肾上腺，雄性的睾丸、附睾（至少一侧）和雌性的卵巢均需做组织病理学检查，除此之外的其它脏器和组织仅需在高剂量和对照组做组织病理学检查。对于有受试物相关改变或肉眼可见损伤的组织/脏器应在中、低剂量中继续观察，以确定NOAEL。F1雌性卵巢的组织病理评价应包含对原始卵泡、生长卵泡和黄体的定量分析，并且应先在对照组和高剂量进行，如果高剂量组表现出不良反应则应继续观察中低剂量组。F1雄性睾丸的组织病理学检查应包含对睾丸分化、发育和精子发生的评价。可能的情况下，可以检查睾丸网，附睾头、体、尾及输精管的发育及亲代雄性检查中包含的其它参数。序列1B动物的以下脏器应称重，并制成蜡块：阴道（不称重）；子宫带子宫颈；卵巢；睾丸（至少一侧制成蜡块）；附睾；精囊腺和凝固腺；前列腺；垂体；已明确的其它靶器官。当序列1A结果可疑或怀疑有生殖或内分泌毒性时，以上蜡块应制成切片并开展组织病理评价。10.11潜在生殖毒性的追加评价当序列1B满足触发条件后，需交配以产生F2。序列1B动物持续处理至PND 90以后，可以选择同一剂量组不同窝的雌雄动物合笼2周以产生F2代。合笼时间应在从PND90开始，最迟不晚于PND120，合笼程序与F0相似。所产生的F2在PND4终止已足够用以分析潜在的生殖毒性，而不一定非得持续至离乳或离乳后。10.12潜在的神经发育毒性当序列2A和2B被触发后，可在离乳后至成年前分阶段开展以下试验内容。在PND24天左右（±1天），2A序列所有动物进行听觉惊吓试验。测试期间，保证测试条件稳定，并将受试物组和对照组交叉进行。所有检测动物均需测试50次，10次测试为一组数据，每只动物共5组数据，记录每组测试动物平均反应振幅。在PND63至PND75期间，2A序列所有动物进行功能组合测试，观察内容如下表：表1 功能组合测试内容观察项目检测指标笼内或开放场地观察姿势、阵挛、强直、眼睑闭合、竖毛、流涎、流泪、发声、犬坐、步态异常、唤醒反射、刻板症、特异行为、被毛污秽、呼吸异常。自主控制易于挣脱、易于保定、肌张力、趋向反射、触感反射、听觉反射、夹尾反射、反正反射、着地姿势、前肢握力、后肢握力。生理指标体温、体重、瞳孔反射、瞳孔大小。可以采用自动生理遥测系统对动物的运动活动进行测试，但需要注意选择好基线值以准确区分活动度增加或降低。2A和2B在完成行为学评价之后（PND75之后不超过PND90）和PND21（或PND22），解剖后取脑和疑似靶器官，其中脑需称重。所有的对照组和高剂量组的上述组织应开展完全的组织病理检查，当在高剂量组发现有受试物相关改变时，应继续检查中低剂量组。脑组织的检查应包含嗅球、大脑皮层、海马、基底神经节、丘脑、下丘脑、中脑(顶盖、被盖和大脑脚)、脑干和小脑，序列2A还应检查眼（视网膜和视神经）、周围神经、肌肉和脊髓。推荐以上每个脑区至少准备3个连续切面并从中选出最同源的进行评价，最好能做定量分析，如用立体定位分析特定脑区的体积或细胞数量。序列2A动物脑组织要求灌注固定，2B动物则可选择灌注固定，且序列2动物数量不足时应优先保证2A。虽然要求每组全部动物脑组织均需取材进行组织病理评价，不过数量偏少也可接受，但最少不应低于6只/性别/组。未纳入序列的动物如无进一步研究需求，在PND22天全部解剖，经大体观察后按序列1A要求称重及保存相关组织脏器。尽可能从较多的窝中选出至少10只/性别/窝的幼仔，称重脑、脾、胸腺后固定保存。观察到大体异常的组织或脏器、靶组织以及乳腺应保存并进行组织病理检查。1.1潜在发育免疫毒性评价当序列3被触发后，在PND56（±3）天时，将动物用于T细胞依赖性抗原（可以选择绵羊红细胞或钥孔戚血蓝蛋白）抗体反应（TDAR）检测。具体可采用抗体生成细胞检测或IgM抗体检测，具体方法如下：抗体生成细胞检测：通过腹腔注射绵羊红细胞（SRBC），于4天后取脾脏制成细胞悬液与一定量的SRBC混合，在补体的参与下，使分泌抗体的脾细胞周围的SRBC溶解，形成肉眼可见的空斑，该空斑可以反映抗体生成细胞数。通过按时间变量设置亚组的方式可以更容易检测到峰值，但需保证同一亚组内包含不同组别相同数量的雄性和雌性动物，且日龄一致。特异性IgM抗体检测：腹腔注射SRBC或钥孔戚血蓝蛋白（KLH）5天后，用酶联免疫吸附试验（ELISA）方法检测血清中的特异性IgM抗体效价。2.数据处理、统计方法及结果评定2.1应获得的试验结果食物消耗，饮水消耗（如有），食物利用率（每克食物增重，合笼和哺乳期除外），通过饲料和饮水给予受试物的还需要计算受试物的摄入；吸收数据（如有）；F0动物的体重数据；所选F1仔鼠离乳后体重数据；试验期间动物死亡时间或动物是否存活至试验结束；临床症状的性质、严重程度和持续时间（是否可逆）；血液学、尿液和临床生化数据，包括TSH和T4；脾细胞（T、B、NK细胞）表型分析；骨髓细胞；毒性反应数据；动情周期正常或异常的F0、F1雌鼠数量及周期持续时间；交配时间（即从开始合笼配对到交配完成的天数）；生殖方面的毒性或其它效应，包括完成交配、妊娠、分娩和哺乳的动物数量和百分比，如与成功怀孕雌性配对的雄性数量及其百分比，难产、分娩延长或分娩困难的雌性数量及其百分比；妊娠周期，如有条件也可记录分娩时长；着床数、窝大小和雄性幼仔百分比；胚胎着床后丢失、活产和死产的数量和百分比；窝重（包括窝雄性体重、窝雌性体重及全窝重）和幼仔体重数据，经确认为矮小的幼仔数量；有明显大体观察异常的幼仔数量；对子代的毒性或其它效应，包括对产后的生长发育、存活的影响；幼仔发育里程碑的相关数据及其它产后发育数据；F1代动物性成熟数据；幼仔和成年动物的功能观察数据（如适用）；安乐死解剖时的体重，F0和成年F1的脏器绝对和相对重量数据；大体解剖观察结果；详细描述所有组织病理学发现；F0和F1附睾尾精子总数，前进运动精子百分比，形态正常和异常精子百分比；F1的男性;F0和F1雌性卵泡数量及其成熟阶段（如适用）；F1雌鼠卵巢中黄体计数；对试验结果进行合适的统计分析。序列2应获得以下试验结果：所使用的评分观察系统，应详细描述该标准化观察的程序以及操作性定义；采用的试验方法清单及其使用理由；详细描述所使用的行为/功能、神经病理学和形态学测量方法，包括自动化设备的相关信息；需详细描述所用行为学测试仪器的校准方法及如何确保组间和组内测试条件的一致性；简洁介绍任何涉及专业判断的理由；详细描述所有行为/功能、神经病理和形态学测量结果，按性别和剂量分组，包括与对照组相比增加还是减少；脑重；任何被认为源于神经系统的症状和损伤，包括自发或条件致病；观察到异常的标本的图像资料；在组织形态学检查中用于评估切面同源性的低倍图片；结果的统计分析，包括统计方法以及结果，无论结果是否显著；按性别和剂量组分析任何其他毒性作用与受试物的神经毒性具有的潜在关系；任何毒代动力学信息对结论的影响；试验方法可靠性和灵敏度的支持数据（例如：阳性及历史对照数据）；神经病理和功能效应之间的关系（如有）；按性别和剂量组分别确定母体动物和子代的NOAEL和基准剂量；对试验结果的总体解释加以讨论，包括明确受试物是否引起神经发育毒性并给出相应的NOAEL。序列3应获得以下试验结果：血清IgM抗体滴度（对SRBC或KLH的致敏性），或脾IgM 抗体滴度和空斑形成细胞（PFC）计数（对SRBC致敏性）；TDAR试验应在试验前进行方法验证，首次开展该项试验应设置阳性对照组，若两次试验间隔超过一年应设置阳性对照组，若两次试验间隔不足一年则无需设置阳性对照；对试验结果的总体解释加以讨论，包括受试物是否引起发育免疫毒性并给出相应的NOAEL。2.2数据的总结和评定数据以报告附件的形式用表格汇总。报告中应包含以下内容：试验开始时的动物数量；试验中发现死亡或因人道原因处死的动物数量、时间；可生育的动物数量；怀孕的雌性动物数量；分娩雌性动物数量；出现毒性反应动物数量；毒性反应的描症状、发病时间、持续时间和严重程度。数据应采用合适的、可接受的统计方法进行评估。应适当处理非正态数据（如计数数据）、删失数据（如有限的观察时间）、非独立性数据（如窝效应和重复测量）和方差不齐。报告中应包含具体的统计分析方法和用于统计分析的软件信息。根据试验中观察到的结果（包括大体观察结果和显微镜检查结果）评价受试物的生殖发育毒性效应。包括是否存在剂量相关的异常、病变发生率和严重程度变化。此外，还包括靶器官、生育力、临床异常、生殖和产仔性能、体重变化、死亡率以及其他任何毒性和发育影响。需特别注意性别特异性变化。为了准确评价受试物的影响，也可以结合受试物的理化性质，以及TK数据(包括胎盘透过和乳汁排泄)进行分析。3.结果解释扩展一代生殖发育毒性研究资料可以提供受试物在生殖周期所有阶段重复暴露的影响。尤其是提供了有关生殖系统以及子代最长至PND90的生长发育、存活情况及功能终点的信息。该研究的结果应结合受试物相关资料分析，包括物化特性、TK和毒性效应特征，其它相关信息，如结构类似物毒性资料，该受试物已有的毒理研究资料（例如急性毒性、重复剂量毒性、毒理机制研究以及关于种属特异性的定量及定性体内外代谢特征研究）。大体解剖和脏器重量结果可以与其他重复剂量毒性研究结果相结合进行评估。子代生长的迟缓可能与受试物对乳汁成分影响有关。对序列2的解释：神经行为和神经病理学结果应放在整个研究中解释，使用证据权重法有利于做出更专业的判断。若发现行为模式或形态学改变，应在剂量-反应关系中探讨。对神经发育毒性的评估，可以援引包括人类流行病学研究或病例报告，以及实验动物研究资料（如毒代动力学数据，结构-活性信息，其他毒性研究的数据）加以解释。对数据的评价应包括对生物学和统计学意义的讨论。若观察到神经病理改变和行为模式改变，那么应讨论二者之间的关系。对序列3的解释：通过TDAR评估免疫功能的抑制或增强应放在整个研究中解释。TDAR结果的显著性可以通过其它免疫相关指标予以支持（例如，骨髓细胞，淋巴组织重量及组织病理形态，淋巴细胞亚群分布）。若其它毒性仅在更低剂量水平观察到，那么TDAR产生的效应可能意义不大。附图扩展的一代生殖发育毒性试验流程图附表序列编号触发指标触发条件序列1Ba亲代生育力改变（着床数、妊娠率、妊娠期长短）生殖系统的组织病理学结果并未出现生物学相关或剂量相关的改变。F1动情周期改变虽然出现生物学相关或剂量相关的动情周期改变但未见严重的母体毒性。bF1窝大小的降低在缺乏母体毒性或母体致死的情况下，出现了生物学相关或剂量相关的窝大小降低。bF1发育节点的改变（AGD、乳头数目、进入青春期、PPS、VO）在无体重变化介导的情况下，左侧参数出现生物学相关或剂量相关效应。产后F1幼仔存活率降低在缺乏严重母体毒性的情况下，出现左侧参数的变化。bF1幼仔出现畸形在缺乏严重母体毒性的情况下，出现左侧参数的变化。bF1幼仔出生存活率降低在缺乏严重母体毒性的情况下，出现左侧参数的变化。b-F1幼仔体重降低幼仔出现生物学相关或剂量相关的体重降低并不伴有母体动物体重的持续递减。序列2A&2Bc-经确证具有干扰内分泌机制的活性-构效关系分析或化学分类上具有神经毒性-经确证具有干扰内分泌机制的活性-经确证具有神经行为毒性-在成年动物或人具有功能或形态上的神经毒性翻正反射可致翻正反射降低甲状腺脏器重量和病理可致甲状腺重量降低或出现相关的病理改变序列3c-构效关系分析或化学分类上具有免疫毒性-经确证具有干扰内分泌机制的活性-淋巴器官出现脏器重量或病理变化。-骨髓、脾脏、胸腺、淋巴结细胞成分改变-白细胞分类计数改变-在成年动物或人具有功能性免疫毒a，所列指标均有充裕时间留给研究人员以判断是否需要进行F1代交配，触发结果为是否产生F2。b，需要考虑母体毒性的类型、发生率及严重程度。c，触发结果为是否开展该序列研究。AGD：肛殖距；PPS：包皮龟头分离；VO：阴道张开。“__”标示的触发条件为外部因素，即该类数据非来自本次试验，可源于各种可信资料。两代生殖发育毒性试验1.范围本规范规定了两代生殖发育毒性试验基本原则，试验方法和技术要求。本规范用于检测化妆品原料的生殖发育毒性。2.试验目的提供关于受试物产前、产后暴露对雌性、雄性动物生殖功能、生育力及子代发育影响的确切信息。3.定义3.1生殖毒性（Reproduction toxicity）对后代产生有害作用，并损伤雄性和雌性的生殖功能和生殖能力。3.2发育毒性（Developmentaltoxicity）生殖毒性的表现，具体表现为后代在产前、围产期、产后发生的结构和功能紊乱。3.3母体毒性（Maternal toxicity）受试物引起亲代雌性妊娠动物直接或间接的健康损害效应，表现为增重减少、功能异常、毒性反应、甚至死亡。3.4未观察到有害作用剂量（NOAEL）通过动物试验，以现有的技术手段和检测指标未观察到任何与受试物相关的毒性作用的最大剂量。3.5观察到有害作用的最低剂量（LOAEL）在规定的条件下，受试物引起实验动物组织形态、功能、生长发育等有害效应的最小作用剂量。4.试验的基本原则通过对实验动物以受试物暴露，考察其对雄性和雌性动物生殖功能、生育力及生殖系统形态的影响。若该暴露（直接或间接）持续至子代，则还可以继续考察受试物对子代发育，甚至子代生殖功能和生育力的影响。5.受试物配制化妆品原料一般采用经口、经皮或吸入方式给予受试物，溶媒对照应采用相同的给予途径。若设置阳性对照，其处理方式可以不同于受试物处理组。一般情况下首选水作为溶媒，可以是水溶液也可以是混悬液，其次可以选择玉米油作为溶媒配制成乳浊液，也可以将其与水混合配制成油溶液。使用水以外的其它溶媒，应阐明其毒性并保证所配制溶液的稳定性。其它应纳入考虑的因素包括：溶媒是否影响受试物化学特征继而改变受试物毒性；溶媒是否影响受试物的吸收、代谢、分布和蓄积；溶媒是否影响动物食物和饮水摄入继而影响营养状况；溶媒本身是否有潜在毒性。经口灌胃时，以大鼠为例，水溶性液体的灌胃体积一般不超过10 mL/kg体重，最大不超过20 mL/kg体重；油溶性液体的灌胃体积不超过4 mL/kg体重。经饲料或饮水给予时，应充分考虑溶媒添加量和动物热量的摄入。若使用溶媒，那么对照组应按受试物组的最高使用量添加；若不使用溶媒，且受试物会造成摄食量或食物利用率的降低，那么可以通过将其饲喂未交配动物作为配对对照组，但是，如有资料表明食物消耗的降低并不影响生殖相关参数，可以不设置配对对照。经皮给予受试物时，应考虑受试物浓度对皮肤的刺激性。若在既定剂量下的浓度产生较为严重的皮肤刺激性，应将浓度适当降低。当然，这种降低可能也伴随剂量的降低。如果因浓度过高，在早期就出现皮肤严重受损的情况下，应终止试验并选择合适的浓度重新开始。受试物皮肤暴露面积应达到动物全身皮肤的10%，毒性过高的受试物也可以小于10%。可以采用纱布和无刺激性胶带将受试物固定在皮肤表面，需要保证每天6小时的接触时长，同时也可以采用非保定方式防止动物摄入受试物或弄掉封闭胶带。经吸入给予受试物时，一般采用气体、蒸汽、气溶胶或以上混合形态进行受试物暴露。吸入受试物所采用的暴露物态应根据其理化性质、拟定浓度和/或其实际应用时的物态加以确定。不论采用头鼻暴露还是全身暴露，均需将气流中的氧气浓度控制在至少19%，二氧化碳浓度控制在不高于1%，同时确保受试物浓度稳定。6.实验动物和饲养环境6.1实验动物选择首选种属为大鼠，若选择其它种属动物应有合理理由，同时应避免选择生育力低且具有明显发育缺陷的动物种属。所选动物应健康且未经历任何试验，其中雌性动物应为未经产或未孕动物。受试物处理前，动物体重应控制在同性别平均体重的20%范围内，若有必要还应基于发情周期筛选动物，将发情周期正常的雌性纳入试验。动物开始交配的周龄在12-14周龄较为合适。6.2动物数量应保证每组至少有20只怀孕雌性动物，在极端情况下，未能产生足够的怀孕动物时，不表明研究数据无效，需个案分析。雄性动物数量推荐与雌性动物保持一致。6.3动物的准备和饲养动物抵达实验设施后，应有不少于5天的环境适应期。饲养环境应符合国标相关要求。动物自由采食和饮水，但应注意饮食中植物雌激素的含量，避免影响某些生殖终点。所用批次饲料留样并适当保存至报告完成，以便在某些情况下进行回溯分析。动物交配前可以多只动物饲养于一笼，雌性动物交配成功后（检查到阴栓或阴道涂片阳性）应单笼饲养于含垫料的笼具内，其所产F1代同笼饲养至离乳。离乳后的F1代应按组别、性别分笼饲养，如有合理理由亦可单笼饲养。7.暴露途径的选择推荐采用经口方式（包括饲料、饮水和灌胃），除非其它暴露途径（经皮或吸入）更为合适。8.剂量和分组8.1常规剂量设计通常情况下，设置3个剂量组和1个溶媒对照组。在有毒代动力学（Toxicokinetics, TK）数据的情况下，若受试物具有剂量依赖性饱和特征且人的暴露量远低于此，那么所选高剂量应避免出现饱和，比较合适的高剂量应为向非线性转变的拐点。在缺乏TK数据支持的情况下，剂量水平的选择应基于受试物的毒性，如高剂量应产生一定程度的全身毒性，但不致死或造成动物严重的痛苦。通常高剂量组亲代死亡率低于10%可以接受。在高剂量以下按等比关系设置中低剂量，低剂量应能够确定NOAEL或可以用于推导基准剂量（Bench mark dose, BMD）。通常2-4倍的剂量间距较为合适，不宜采用过大的间距，如拟设间距超过10，则应采用增加剂量组的方法以降低间距。若通过饲料给予受试物，则剂量间距不应超过3倍。若有溶媒对照，溶媒对照应采用受试物处理组用到的最大体积作为本组动物的给予体积。8.2限制剂量试验人的可能暴露水平低于1000 mg/kg，是开展限制剂量试验的前提条件。在重复剂量毒性试验中低于1000 mg/kg的情况下无毒性表征，或者无结构或代谢类似物的相关资料，那么仅设计1000 mg/kg的单剂量水平已足够。若在此剂量水平观察到生殖发育毒性，则需要在更低剂量水平确定NOAEL。9.试验内容9.1试验步骤F0大鼠从5到9周龄开始连续给予受试物。雌性通常持续暴露至F1代离乳，雄性在不需进行其它生殖效应评价后可以人道处死，但是，所有F0代动物均应保证交配前共计10周，交配期共计2周的受试物暴露期。（流程见附图）F1离乳时，从每窝选择一雌一雄用于交配，自离乳开始每日给予受试物，若暴露途径为饮水或食物，则其实际暴露可能始于哺乳期。交配期前连续暴露至少10周，并在交配期仍持续暴露2周，一直持续至F2代离乳（流程见附图）。不用于交配的F1和所有F2均于离乳时人道处死，并从每窝分别选取一雌一雄用于大体解剖观察。9.2交配同剂量组的雌雄大鼠按1:1进行交配，交配最多持续2周。通过在早晨检查阴栓或阴道涂片来确定交配成功与否，一旦确定交配成功的雌性应单独饲养，并把发现交配成功的当天定为妊娠第0天（G0）。如若交配不成功，应选择同组已成功交配的其它雄性继续交配，配对信息应准确记录。在离乳动物中，从每窝选取至少一雌一雄在性成熟后进行交配且交配应在同组不同窝间开展。F1的选取应遵循随机原则，但体重不应低于每窝平均体重两个标准差。通常情况下不推荐进行二次交配，因为二次交配将不得不失去着床信息。但是，如出现受试物相关的窝产仔数变化或第一次交配中观察到可疑的结果，仍建议F0或F1再次交配。同时，也建议将未成功怀孕的雌性动物与能正常生育的雄性进行二次交配，以确证雌性生育力。二次交配的时间应选在最后一胎离乳后大约一周左右。9.3窝的标准化在出生后第4天，通过随机选择调整窝的大小，尽可能达到每窝每性别5只，若难以达到，做部分调整也可接受（例如：4只雌性和6只雄性）。窝的标准化不宜以体重及肛殖距（AGD）为依据。9.4临床观察每天应进行一般临床观察，在灌胃给药的情况下，其观察时间点应考虑到给药后预期的毒性效应高峰时期。观察并记录行为改变、难产或长时间分娩以及所有毒性症状。更详细的临床观察至少每周一次，可以在给动物称重时进行。每天两次笼旁观察，观察内容包括严重的毒性反应、发病率和死亡率。每天应进行一般临床观察，在灌胃给药的情况下，其观察时间点应考虑到给药后预期的效果高峰时期，观察F1和F2是否有行为改变，是否有外观异常，是否出现毒性症状。此外，F1还应观察是否难产或长时间分娩。更详细的临床观察至少每周一次，可以在给动物称重时进行。每天两次笼旁观察，观察内容包括严重的毒性反应、发病率和死亡率。在分娩后（LD0）应尽快检查每窝幼仔，以确定幼仔的数量和性别、存活与否以及是否存在明显外观异常。在第0天发现死亡的幼仔，如果不是浸软胎，建议检查可能存在缺陷和/或死亡原因，并将其保存。子代其它额外的发育信息，如睁眼，耳廓分离，萌牙，出毛的发生时间可以结合性成熟数据分析，如阴道口张开及包皮龟头分离时的日龄和体重。如果没有单独的功能观察组合试验，那么在F1（非交配用）离乳前后可以观察运动能力，感觉功能，个体反射（出现明显的发育异常时可以不开展功能观察组合试验）。若F1的性别比或性成熟时间出现受试物相关改变后，则需在PND0测量F2的肛殖距。9.5体重、摄食及饮水亲代动物（F0和F1）受试物处理第一天应称体重，此后至少每周称一次。其中，雌性应在妊娠第0天、第7天、第14天和第20天（或第21天），以及解剖当天称重，哺乳期与幼仔同一天称量，但哺乳期第4天可以不称重。子代在哺乳期第0天、第4天、第7天、第14天和第21天及解剖当天称重。交配前和妊娠期间，每周至少测量一次食物消耗量。如果受试物经饮水给予，则至少每周测量一次饮水。9.6动情周期交配前和交配期间通过阴道涂片进行雌性动情周期的评估，直到确认交配成功。在制作阴道涂片时，应注意避免过度刺激粘膜从而诱导假孕。9.7精子参数解剖时，称重睾丸和附睾，至少保留一侧用于组织病理学检查。每组至少10只雄性的睾丸和附睾分别用于超声匀浆耐受精子细胞头部计数和附睾尾精子计数。用于精子计数的附睾，还可以用于评估精子活力和精子形态，也可另外从输精管采集精子用于以上分析。其中，用于精子形态分析的样本可以是湿样本，也可以是固定样本。精子形态分析应至少观察200个精子，异常精子形态包括头部融合、断头、头部异形、尾部异形。若拟分析精子样本来自于解剖时及时冻存的样本或固定后的涂片，抑或直接采用精子分析仪等计算机辅助系统及时采集样本图像分析，那么精子参数的分析可仅限于高剂量组和对照组，在有受试物相关性时需扩展至更低的剂量组。9.8解剖与病理F0在解剖当日早上完成体重测量后，制作雌鼠阴道涂片以确定动情周期，便于结合卵巢的组织病理结果分析。解剖时大体观察所有组织脏器，尤其应重点关注生殖系统，并记录所有大体观察异常情况和子宫着床痕数量。以下脏器在完成肉眼观察后应称重，成对的脏器需单独称重。子宫、卵巢；睾丸、附睾（整体和尾部）；前列腺；精囊腺、凝固腺及其分泌物（整体称重）；脑、肝、肾、脾、垂体、甲状腺和肾上腺及已知靶器官。所保存的脏器中，需要开展组织病理检查的脏器包括：阴道、子宫（含宫颈）、卵巢；睾丸、附睾、前列腺、精囊腺、凝固腺；已明确的的靶器官；通常先在对照组和高剂量组开展组织病理检查，若发现受试物相关改变可继续检查其它剂量组。此外，疑似生育力降低的情况（未交配成功、未孕、未正常分娩、产生非健康后代、动情周期异常、精子参数改变等）需要对生殖系统进行组织病理检查，大体解剖肉眼观察异常的组织脏器也应进行组织病理检查。睾丸的组织病理检查建议关注是否有精子潴留，上皮形态及细胞层数是否改变，是否有多核巨细胞的形成，管腔内是否有脱落上皮。附睾的检查应包含完整的头、体、尾纵切面。建议关注是否有白细胞浸润，管腔内是否有异常形态的精子细胞，是否发生巨噬细胞的吞噬现象。卵巢的组织病理检查则主要采用定量的方法以检测原始卵泡是否减少，也可以结合初级卵泡进行比较。定量分析时，应保证每组至少10只动物，同时还要考虑连续切片抽取间距及切片厚度等因素。需要解剖并大体观察的子代包括：F2离乳时从每窝随机挑选的一雌一雄及其亲代F1；F1离乳时从每窝随机挑选的非交配用一雌一雄；所有临床观察异常或外观异常的子代；濒死状态人道处死的幼仔；死产幼仔（非浸软胎）。其中，在濒死状态人道处死的幼仔和死亡幼仔，应检查可能的缺陷和/或死亡原因，并保存。初产雌性子宫应在计数着床痕后固定保存。需要称重的组织脏器包括：交配用F1子宫、卵巢；交配用F1睾丸、附睾（整体和尾部）；交配用F1前列腺；交配用F1精囊腺、凝固腺及其分泌物（整体称重）；交配用F1脑、肝、肾、脾、垂体、甲状腺和肾上腺及已知靶器官。此外，离乳时从F1和F2随机选取用于大体解剖观察的一雌一雄仅需称重脑、胸腺和脾脏。需要做组织病理的子代动物有：大体解剖观察到异常的动物；临床观察出现毒性反应的动物；离乳时每窝随机选取的一雌一雄F1和F2外观异常的动物；交配用F1；需要做组织病理检查的组织脏器包括：阴道、子宫（含宫颈）、卵巢；睾丸、附睾、前列腺、精囊腺、凝固腺；大体解剖观察到异常的组织脏器；已明确的靶器官。通常先在对照组和高剂量组开展组织病理检查，若发现受试物相关改变可继续检查其它剂量组。此外，疑似生育力降低的情况（未交配成功、未孕、未正常分娩、产生非健康后代、动情周期异常、精子参数改变等）需要对生殖系统进行组织病理检查，大体解剖肉眼观察异常的组织脏器也应进行组织病理检查。睾丸的组织病理检查建议关注是否有精子潴留，上皮形态及细胞层数是否改变，是否有多核巨细胞的形成，管腔内是否有脱落上皮。附睾的检查应包含完整的头、体、尾纵切面。建议关注是否有白细胞浸润，管腔内是否有异常形态的精子细胞，是否发生巨噬细胞的吞噬现象。卵巢的组织病理检查主要关注原始卵泡是否减少，并计数原始卵泡数量，计数必须紧密结合切面的数量、切面间距及受检动物总数。10.数据处理、统计方法及结果评定10.1 应获得的试验结果食物消耗，饮水消耗（如有），食物利用率（每克食物增重，合笼和哺乳期后期至少三分之一除外），通过饲料和饮水给予受试物的还需要计算受试物的摄入；吸收数据（如有）；用于交配的F0和F1动物的体重数据；窝体重和幼仔个体体重数据；安乐死解剖时F0的体重、脏器绝对和相对重量数据；临床症状的性质、严重程度和持续时间（是否可逆）；试验期间动物死亡时间或动物是否存活至试验结束；按性别和剂量组别分析毒性反应数据，包括交配、生育、妊娠、出生，存活、哺乳，且报告中体现用于分析的样本量；在生殖、子代及出生后生长发育等方面有毒性效应或其他效应；大体解剖观察结果；详细描述所有组织病理学发现；F0和F1雌性具有正常动情周期的动物数量及动情周期长度；F0和F1附睾尾精子总数，前进运动精子百分比，形态正常和异常精子百分比；交配时间（即从开始合笼配对到交配完成的天数）妊娠天数；着床数、黄体数、窝的大小；活产数和着床后丢失数；有明显大体观察异常的幼仔数量，经确认为矮小幼仔的动物数量；幼仔发育里程碑的相关数据及其它产后发育数据，用于评估的发育里程碑事件应合理；幼仔和成年动物的功能观察数据（如适用）；对试验结果进行合适的统计分析。10.2 数据的总结和评定数据以报告附件的形式用表格汇总。报告中应包含以下内容：试验开始时的动物数量；试验中发现死亡或因人道原因处死的动物数量、时间；可生育的动物数量；怀孕的雌性动物数量；分娩雌性动物数量；出现毒性反应动物数量；毒性反应的描症状、发病时间、持续时间和严重程度。数据应采用合适的、可接受的统计方法进行评估。应适当处理非正态数据（如计数数据）、截尾数据（如有限的观察时间）、非独立性数据（如窝效应和重复测量）和不等方差。报告中应包含具体的统计分析方法和用于统计分析的软件信息。根据试验中观察到的结果（包括大体观察结果和显微镜检查结果）评价受试物的生殖发育毒性效应。包括是否存在剂量相关的异常、病变发生率和严重程度变化。此外，还包括靶器官、生育力、临床异常、生殖和产仔性能、体重变化、死亡率以及其他任何毒性和发育影响。需特别注意性别特异性变化。为了准确评价受试物的影响，也可以结合受试物的理化性质，以及TK数据(包括胎盘透过和乳汁排泄)进行分析。设计合理的生殖毒性试验应能估计NOAEL剂量水平，并对受试物在生殖、分娩、哺乳及出生后发育(包括生长和性发育)的不利影响尽可能充分暴露。11.结果解释两代生殖发育毒性研究资料可以提供受试物在生殖周期所有阶段重复暴露的影响。尤其是提供了有关生殖功能及生育力相关参数以及关于后代生长发育和存活情况的信息。该研究的结果应结合亚慢性毒性、产前发育、毒性动力学以及其他现有研究的结果来解释。其结果有助于评估是否有必要将受试物推进到下一个研究节点。同时，该结果在一定程度上外推至人是有效的，可以用于提供NOAEL及人体暴露风险信息。附图两代生殖发育毒性试验流程《生殖发育毒性试验技术指导原则（征求意见稿）》起草说明为规范开展化妆品和新原料的安全评价工作，根据《化妆品监督管理条例》《化妆品注册备案管理办法》《化妆品注册备案资料管理规定》《化妆品新原料注册备案资料管理规定》及相关法律法规、强制性国家标准和技术规范的要求，中国食品药品检定研究院（以下简称中检院）起草了《生殖发育毒性试验技术指导原则（征求意见稿）》（以下简称《技术指导原则（征求意见稿）》）。现将起草的有关情况说明如下：一、起草的必要性2021年5月1日，《化妆品监督管理条例》和相关配套法规已正式施行。根据《化妆品新原料注册备案资料管理规定》（此后简称规定）的要求，化妆品新原料注册应提交“新原料安全评估资料”，其中包括毒理学安全性评价资料。同时，《化妆品安全评估技术导则（2021年版）》中对毒理学资料的要求包含了“生殖发育毒性试验”。由于目前尚未发布《生殖发育毒性试验指导原则》及其试验方法的技术规范，所以，本指导原则及其技术规范的起草对于完善毒理学安全性评价资料的相关要求具有积极意义。二、制定原则（一）依法依规原则。《技术指导原则（征求意见稿）》遵循依法依规原则，贯彻落实《化妆品监督管理条例》及配套法规文件中关于化妆品和新原料的法规要求，研究生殖发育毒性试验的具体要求，切实为化妆品和新原料的安全评价提供技术指导，也为技术审评以及监管提供依据。（二）公开透明原则。《技术指导原则（征求意见稿）》起草过程中，坚持“公开透明、广泛参与”原则，充分参考国内外相关法规和技术标准，积极征求监管部门、专家、行业协会意见，同时根据意见反馈情况科学合理地进行修改完善。三、主要内容《技术指导原则（征求意见稿）》提供了在做生殖发育毒性试验前需要考虑因素，如受试物的配制，暴露方式，实验动物的选取。在剂量设计方面，也给出了可以参考的已有资料，及如何借用已有资料帮助研究人员设计合适的剂量。本指导原则含有两种目前常用的生殖发育毒性试验研究方法：扩展一代生殖发育毒性试验方法、两代生殖发育毒性毒性试验方法。两种试验方法实验周期不同、所用动物数量不同，需要检测的指标也不尽相同，需要研究人员根据受试物特征、已有的既往资料选择合适的试验方法。四、需要说明的问题研究人员应根据受试物具体情况考虑检测指标的合理性。选择扩展一代生殖发育毒性试验时，需要根据内部触发因素及时果断的判断试验的走向，避免犹豫不决导致后续数据的接连丢失。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步贯彻落实《医疗器械生产监督管理办法》《医疗器械生产质量管理规范》及其附录的要求，指导安徽省内医疗器械注册人、备案人、受托生产企业有效开展分析改进工作，我局起草了《医疗器械质量管理分析改进工作指南(征求意见稿)》。现向社会公开征求意见，若有修改意见和建议，请于2023年9月13日前，书面或通过电子邮件反馈。地址：合肥市马鞍山路509号省政务大厦B区1408，邮政编码：230051；电子邮箱：adaylqx@126.com，联系电话：0551-62999265。附件：1.安徽省医疗器械质量管理分析改进工作指南（征求意见稿）2.安徽省医疗器械质量管理分析改进工作指南（征求意见稿）起草说明安徽省药品监督管理局2023年9月6日医疗器械质量管理分析改进工作指南（征求意见稿）起草说明一、起草背景分析改进工作是医疗器械质量管理工作的重要组成部分。《医疗器械生产监督管理办法》（国家市场监督管理总局令第53号）第三章生产质量管理内明确了医疗器械注册人、备案人、受托生产企业应当建立纠正措施程序、预防措施程序、新的强制性标准实施后的差异性识别和变更要求，以及不良事件监测相关的规定要求。同时结合《医疗器械质量管理体系用于法规的要求》（GB/T 42061-2022）和《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》 （GB/T 42062-2022）的要求，参考GHTF相关的指导原则，探索现有法规要求下的分析改进工作要求，起草形成了医疗器械质量管理分析改进工作指南，为企业提供技术指导和参考。二、主要框架和内容本指导原则分为五个部分。第一部分是“适用范围”，首先阐明了适用范围，明确本指南的制定旨在为已注册或备案的医疗器械注册人、备案人、受托生产企业的分析改进工作提供指导。研发阶段的医疗器械质量管理分析改进工作可参考。第二部分是“基本要求”，列出了医疗器械质量管理分析改进工作的基本要求，强化了企业在分析改进活动的人力资源和职责划分，以及管理人员参与的建议和要求。第三部分是“分析改进工作步骤”，按照PDCA的思路，在基本要求的基础上，对分析改进工作步骤进行详细的说明，包含了策划阶段，分析阶段，改进阶段以及分析改进结果再输入。具体内容涉及了不良事件监测、变更、纠正预防措施、风险控制措施和召回处理的要求，提倡企业通过优化资源、优化流程、创新技术、创新产品和服务进行的企业革新活动等。第四部分是“术语和定义”，明确了指南中的术语和定义内容。第五部分列明了引用文件，以备参考。此外包含了3个附件：附件1医疗器械质量管理分析改进工作流程图，附件2医疗器械质量管理分析改进工作收集数据源/数据要素和附件3纠正预防措施示例，供企业在实际工作中参考。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据国家药监局、国家中医药局、国家卫生健康委、国家医保局《关于结束中药配方颗粒试点工作的公告》（2021年第22号），国家药监局《关于发布〈中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求〉的通告》（2021年第16号）以及国家药典委关于中药配方颗粒药品标准制定的有关规定，安徽省药品监督管理局组织制定了第12批12个品种《安徽省中药配方颗粒标准》（试行），现予发布，自发布之日起实施。如有同品种规格的中药配方颗粒国家药品标准颁布实施，我省制定的相应中药配方颗粒标准即行废止。特此通告。附件：《安徽省中药配方颗粒标准》（试行）第12批12个品种安徽省药品监督管理局2023年9月6日目录01 阿胶配方颗粒02 八角茴香配方颗粒03 炒柏子仁配方颗粒04 炒僵蚕配方颗粒05 炒菟丝子（南方菟丝子）配方颗粒06 冬瓜子配方颗粒07 茯苓皮配方颗粒08 僵蚕配方颗粒09 绵马贯众配方颗粒10 胖大海配方颗粒11 千里光配方颗粒12 柏子仁配方颗粒相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

按照《省级中药饮片炮制规范修订的技术指导原则》《江西省中药饮片炮制规范修订的技术指导原则》及《江西省中药材标准研究技术指导原则》要求，我局对青钱柳等20个中药标准（征求意见稿）予以公示，公示期15日，如有意见建议，请于9月22日前反馈我局中药监督管理处。联系人：赵雯联系电话：0791-86176095电子邮箱：zhaowen0791@sina.com通信地址：江西省南昌市北京东路1566号江西省药品监督管理局附件：青钱柳等20个中药标准（征求意见稿）目录JXYCBZ2023-002青钱柳标准草案公示稿JXYCBZ2023-003苇茎标准草案公示稿JXYPBZ2023-005炒黄芪标准草案公示稿JXYPBZ2023-006糠炒金樱子肉标准草案公示稿JXYPBZ2023-007制党参标准草案公示稿JXYPBZ2023-008制全蝎标准草案公示稿JXYPBZ2023-009三七粉（熟）标准草案公示稿JXYPBZ2023-010酒川芎标准草案公示稿JXYPBZ2023-011烫蕲蛇标准草案公示稿JXYPBZ2023-012生酒大黄标准草案公示稿JXYPBZ2023-013白芍炭标准草案公示稿JXYPBZ2023-014沉香曲标准草案公示稿JXYPBZ2023-015建昌茯苓（贺茯苓）标准草案公示稿JXYPBZ2023-016酒木瓜标准草案公示稿JXYPBZ2023-017米炒蜈蚣标准草案公示稿JXYPBZ2023-018酒石菖蒲标准草案公示稿JXYPBZ2023-019姜石菖蒲标准草案公示稿JXYPBZ2023-020诃子炭标准草案公示稿JXYPBZXD2023-002炆何首乌标准草案公示稿JXYPBZXD2023-003炆地黄标准草案公示稿相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步贯彻落实《医疗器械生产质量管理规范》及其附录的要求，帮助安徽省内无菌医疗器械生产企业增强对洁净室（区）监测相关过程的理解和把握，为企业在洁净室（区）控制方面提供参考，我局起草了《安徽省无菌医疗器械洁净室（区）监测工作指南（征求意见稿）》。现向社会公开征求意见，若有修改意见和建议，请于2023年9月13日前，书面或通过电子邮件反馈。地址：合肥市马鞍山路509号省政务大厦B区1408，邮政编码：230051；电子邮箱：adaylqx@126.com，联系电话：0551-62999265。附件：1.安徽省无菌医疗器械洁净室（区）监测工作指南（征求意见稿）2.《安徽省无菌医疗器械洁净室（区）监测工作指南（征求意见稿）》起草说明安徽省药品监督管理局2023年9月7日《安徽省无菌医疗器械洁净室（区）监测工作指南（征求意见稿）》起草说明一、起草背景为进一步贯彻落实《医疗器械生产质量管理规范》（以下简称《规范》）及其附录的要求，帮助安徽省内无菌医疗器械生产企业增强对洁净室（区）监测相关过程的理解和把握，为企业在洁净室（区）控制方面提供参考，从而提升洁净室（区）监测整体管理水平，安徽省药品监督管理局组织编写了《安徽省无菌医疗器械洁净室（区）监测工作指南（征求意见稿）》（以下简称《指南》）。二、起草原则《指南》主要以《规范》及其附录、相关现场检查指导原则、《无菌医疗器具生产管理规范》（YY/T0033-2000）行业标准等要求为基本依据，着重对其中有关监测的内容、项目进行分析和归纳，根据我省医疗器械生产企业洁净室（区）监测的实际情况和监管工作需要进行了适当扩展和补充，统一执行标准，并在此基础上引用了《医药工业洁净厂房设计标准》（GB50457-2019）有关洁净级别设置和监测要求供参考。需要特别提出的是，《指南》是对《规范》所规定的洁净室（区）监测要求的延伸和补充，应当与《规范》及其附录配合使用。当国家相关法规、标准、检查要求发生变化时，应重新讨论以确保本指南持续符合法律法规要求。同时在基于风险管理的基础上，倡导医疗器械生产企业不断更新洁净室（区）管理理念，鼓励引进使用先进的洁净室（区）控制技术和医疗器械生产技术，最大可能减少人为和软、硬件的不利影响因素。三、主要内容本《指南》共六个章节，分别为总则、基本原则、洁净室（区）级别划分及设置原则、洁净室（区）选址、设计和装修、洁净室（区）监测与管理要求及附录。在总则中明确，《指南》可作为省内医疗器械生产企业在洁净室（区）监测管理的参考资料，同时也可以为全省药品监管系统组织、实施医疗器械洁净室（区）方面检查提供参考；介绍了洁净室（区）的定义，并说明对于医疗器械而言，洁净室（区）包括生产区域和检验区域。《指南》进一步明确了医疗器械洁净室（区）的级别划分，明确了无菌医疗器械生产洁净室（区）洁净度级别的设置原则、微生物实验室洁净室（区）的设置原则，同时提供了洁净度级别设置原则举例附录，给出了参考品种类别、工序。《指南》虽说明在选址、设计和装修方面不作为介绍重点，但也提供了相应附录，主要是将《洁净厂房设计规范》、《洁净厂房施工及质量验收规范》、《洁净室施工及验收规范》、《医药工业洁净厂房设计标准》涉及洁净室（区）相关硬件方面要求进行归纳，为企业前期在识别法规标准中洁净室 （区）设计和装修要求方面提供参考。 为提高操作性，《指南》在洁净室（区）监测要求方面对监控计划的建立、不同监测级别对应的项目、标准、频次进行了分别明确，在表面微生物、动态监测方面也提出了执行参考依据，同时还引入了预警值和干预值管理内容。为统一规范企业检测，《指南》还提供了检测基本条件和方法附录，给出了具体项目的检验操作方法。在此基础上，《指南》为帮助企业对洁净室（区）更好的实现全程管理，在《规范》要求的基础上，充分吸纳相关标准要求，对具体管理内容和要求进行了适度细化。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。