为进一步健全完善我省药品技术职称评审和人才评价制度，根据国家和省有关深化职称制度改革要求，省药监局、省人力资源社会保障厅研究起草了《山东省药品技术职称评价标准条件（试行）（征求意见稿）》，现面向社会公开征求意见，可发送电子邮件至syjjbgs@shandong.cn提出意见，截止时间为2023年9月19日。联系电话：0531-51795179附件：山东省药品技术职称评价标准条件（试行）（征求意见稿）山东省药品监督管理局　山东省人力资源和社会保障厅2023年9月12日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

（特别声明：该问答是基于现行政策法规和有关文件规定，同时结合我市医疗机构制剂工作实际进行汇总，仅供我市医疗机构开展应用传统工艺配制中药制剂备案工作时参考，如国家药品监督管理部门有新的规定，从其规定。）一、医疗机构制剂申请传统工艺配制中药制剂备案（以下简称医疗机构传统中药制剂）需要学习的法规文件主要有哪些？答：1.原国家食品药品监管局《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》（局令第20号）2.原卫生部、国家中医药局、原国家食品药品监管局 《关于印发加强医疗机构中药制剂管理意见的通知》（国中医药医政发〔2010〕39号）3.原国家食品药品监管总局《关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告》（2018年第19号）4.原国家食品药品监管总局《关于做好医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案有关事宜的通知》（食药监办药化管〔2018〕39号）5.重庆市药监局等五部门《关于促进医疗机构中药制剂创新发展的实施意见》（渝药监〔2021〕50号）6.重庆市药监局《关于印发〈重庆市医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理实施细则〉的通知》（渝药监〔2023〕44号）7.重庆市药监局《关于印发〈重庆市医疗机构制剂注册及备案申报资料撰写指南〉的通知》（渝药监函〔2023〕298号）二、医疗机构传统中药制剂备案需开展哪些工作？答：1.研究验证。医疗机构开展处方收集与固定、主要药效学、药学、毒性试验等研究验证工作。2.资料准备。医疗机构按照《重庆市医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理实施细则》整理、撰写备案资料。3.提交申请。医疗机构登录重庆市网上办事大厅注册获取账号，登录填报信息、提交备案资料。4.备案完成。市药监局于30日内对医疗机构提交的备案资料进行审查，符合要求的，予以备案；不符合要求的，不予备案，并说明理由。三、医疗机构传统中药制剂申请人需要具备哪些条件？答：1.医疗机构传统中药制剂的申请人，应当是重庆市辖区内持有《医疗机构执业许可证》，并能独立承担法律责任的医疗机构。申请备案的传统中药制剂应与其《医疗机构执业许可证》所载明的诊疗范围一致。2.医疗机构配制传统中药制剂应当取得《医疗机构制剂许可证》并有相应制剂剂型配制范围。3.未取得《医疗机构制剂许可证》或者《医疗机构制剂许可证》配制范围无相应制剂剂型的医疗机构可委托本市持有《医疗机构制剂许可证》或《药品生产许可证》且有被委托配制制剂相应剂型范围的单位配制，但须同时向市药监局备案。四、哪些情形可以申请医疗机构传统中药制剂备案？答：1.由中药饮片经粉碎或仅经水或油提取制成的固体（丸剂、散剂、丹剂、锭剂等）、半固体（膏滋、膏药等）和液体（汤剂等）传统剂型；2.由中药饮片经水提取制成的颗粒剂以及由中药饮片经粉碎后制成的胶囊剂；3.由中药饮片用传统方法提取制成的酒剂、酊剂。五、医疗机构传统中药制剂首次备案时需要提交哪些资料？答：1.《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表》原件；2.制剂名称及命名依据；3.立题目的和依据；同品种及该品种其他剂型的市场供应情况；4.证明性文件；5.说明书及标签设计样稿；6.处方组成、来源、理论依据及使用背景情况；7.详细的配制工艺及工艺研究资料。包括工艺路线、所有工艺参数、设备、工艺研究资料及文献资料；8.质量研究的试验资料及文献资料；9.内控制剂标准及起草说明；10.制剂的稳定性试验资料；11.连续3批样品的自检报告书；12.原、辅料的来源及质量标准。包括药材的基原及鉴定依据、前处理、炮制工艺、有无毒性等；13.直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准；14.主要药效学试验资料及文献资料；15.单次给药毒性试验资料及文献资料；16.重复给药毒性试验资料及文献资料；17.其他资料：真实性承诺书。六、医疗机构传统中药制剂备案可以减免研究资料的情形以及减免的具体资料有哪些？答：处方在本医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史的，可免报主要药效学试验、单次给药毒性试验、重复给药毒性试验资料。有下列情形之一的，需报送单次给药毒性试验、重复给药毒性试验资料：1.处方中含法定标准中标识有“剧毒”“大毒”及现代毒理学证明有明确毒性的药味；2.处方组成含有“十八反”“十九畏”配伍禁忌。七、医疗机构传统中药制剂备案后是否可以发生变更？答：医疗机构传统中药制剂处方不得变更，其他备案信息不得随意变更。涉及中药材标准、中药饮片标准或者炮制规范、炮制及生产工艺（含辅料）、包装材料、内控制剂标准、配制地址和委托配制单位等影响制剂质量的信息发生变更的，备案医疗机构应当提交变更情况的说明及相关证明文件、研究资料，按要求进行备案变更。八、医疗机构传统中药制剂年度报告应在何时提出？答：医疗机构应于每年1月10日前向市药监局提交已备案品种上一年度的年度报告。未在规定时限内提交年度报告备案的，备案号自动取消。九、上一年度未配制的医疗机构传统中药制剂是否需要年度报告？答：需要，应按要求在规定时间内上报。十、不能作为医疗机构传统中药制剂进行备案的情形有哪些？答：属于下列情形之一的，不得备案：1.市场上已有供应的品种；2.含有未经国家药品监督管理部门批准的活性成份的品种；3.除变态反应原外的生物制品；4.中药注射剂；5.中药、化学药组成的复方制剂；6.麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品;7.与市场上已有供应品种相同处方的不同剂型品种；8.中药配方颗粒；9.制剂处方中使用的中药饮片无法定质量标准的；10.其他不符合国家有关规定的制剂。十一、哪些情形将取消医疗机构传统中药制剂备案？答：监督检查中发现存在以下情形之一的，应当取消医疗机构该制剂品种的备案，并公开相关信息：1.备案资料与配制实际不一致的；2.属不得备案情形的；3.质量不稳定、疗效不确切、不良反应严重或者风险大于效益的；4.不按要求备案变更信息或履行年度报告的；5.其他不符合规定的。十二、医疗机构传统中药制剂备案后哪些信息予以公开？答：品种基本信息将在市药监局公众信息网予以公开，公开信息包括：制剂名称、医疗机构名称、配制单位名称、配制地址、备案时间、备案号、配制工艺路线、剂型、不良反应监测信息。内控制剂标准、处方、辅料、工艺参数等资料不予公开。十三、医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案号的格式是如何规定的？答：渝药制备字Z+4位年号+4位顺序号+3位变更顺序号（首次备案3位变更顺序号为000）。例如：渝药制备字20220006002，表示该品种于2022年完成备案，自备案完成后发生了2次变更。十四、医疗机构传统中药制剂的有效期应如何表述？答：有效期应以月为单位表述，如：12个月。十五、医疗机构传统中药制剂中使用的辅料、直接接触制剂的包装材料和容器有什么要求？答：应使用已在国家药品审评中心原辅包登记信息平台上登记且状态为A的辅料、直接接触药品的包装材料和容器。十六、某医疗机构传统中药制剂委托A药品生产企业/医疗机构配制，资料中提供的3批自检报告为A药品生产企业/医疗机构委托B药品生产企业/医疗机构出具，是否可行？ 答：委托配制的医疗机构传统中药制剂，其自检报告应由受托企业出具，不得再次进行委托。十七、医疗机构是否可以委托其他单位开展制剂药学、药理、毒理学等研究工作？答：可以委托具备相应研究能力和资质的企业或研究机构开展，双方需签订委托研究协议。十八、已备案的医疗机构传统中药制剂因变更了委托配制单位进行变更备案，是否需要提交研究验证资料？答：医疗机构应在完成该品种相应研究验证工作后，按规定进行中药制剂委托配制备案；完成委托配制备案后，医疗机构应提交该品种的委托配制单位变更备案，无须提交研究验证资料，但需提供完成委托配制备案的证明性文件。十九、已有医疗机构制剂批准文号的中药制剂，是否可以申请医疗机构传统中药制剂备案？答：已有制剂品种文号的中药制剂品种符合医疗机构传统中药制剂备案情形的，可以申请备案，原制剂批准文号由市药监局予以注销。二十、已有医疗机构制剂批准文号的中药制剂转备案，是否可以减免申报资料？答：已有医疗机构制剂批准文号的中药制剂申请转为备案，可免于提交以下资料：1.处方组成、来源、理论依据及使用背景情况；2.质量研究的试验资料及文献资料3.制剂的稳定性试验资料。4.连续3批样品的自检报告书。5.主要药效学试验资料及文献资料。6.单次给药毒性试验资料及文献资料。7.重复给药毒性试验资料及文献资料。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

　　（特别声明：该问答是基于现行政策法规和有关文件规定，同时结合我市医疗机构制剂注册工作实际进行汇总，仅供我市医疗机构申请医疗机构制剂注册时参考，如国家药品监督管理部门有新的规定，从其规定。）　　一、医疗机构制剂注册申报需要学习的法规文件主要有哪些？　　答：1.原国家食品药品监管局《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》（局令第20号）　　2.原卫生部、国家中医药局、原国家食品药品监管局 《关于印发加强医疗机构中药制剂管理意见的通知》（国中医药医政发〔2010〕39号）　　3.重庆市药监局等五部门《关于促进医疗机构中药制剂创新发展的实施意见》（渝药监〔2021〕50号）　　4.重庆市药监局《关于印发〈重庆市医疗机构制剂注册管理实施细则〉的通知》（渝药监〔2023〕43号）　　5.重庆市药监局《关于印发〈重庆市医疗机构制剂注册及备案申报资料撰写指南〉的通知》（渝药监函〔2023〕298号）　　二、什么是医疗机构制剂？　　答：医疗机构制剂，是指医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制、自用的固定处方制剂。　　三、什么是固定处方制剂？　　答：固定处方制剂，是指制剂处方固定不变，配制工艺成熟，并且可在临床上长期使用于某一病症的制剂。　　四、医疗机构制剂分为哪几类？　　答：1.实施注册管理的医疗机构制剂。　　2.实施备案管理的医疗机构应用传统工艺配制的中药制剂。五、哪些情形不能申请医疗机构制剂注册？答：有下列情形之一的，不得作为医疗机构制剂申报：1.市场上已有供应的品种；2.含有未经国家药品监督管理部门批准的活性成份的品种；3.除变态反应原外的生物制品；4.中药注射剂；5.中药、化学药组成的复方制剂；6.麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品;7.其他不符合国家有关规定的制剂。六、不纳入医疗机构中药制剂管理范围的情形有哪些？答：1.中药加工成细粉，临用时加水、酒、醋、蜜、麻油等中药传统基质调配、外用，在医疗机构内由医务人员调配使用。2.鲜药榨汁。3.受患者委托，按医师处方（一人一方）应用中药传统工艺加工而成的制品。七、医疗机构制剂申请人，应具备哪些条件？答：医疗机构制剂的申请人，应当是持有《医疗机构执业许可证》并取得《医疗机构制剂许可证》的医疗机构。八、未取得《医疗机构制剂许可证》或者《医疗机构制剂许可证》无相应制剂剂型的医疗机构，能否申请医疗机构制剂注册？答：未取得《医疗机构制剂许可证》或者《医疗机构制剂许可证》无相应制剂剂型的“医院”类别的医疗机构，可以申请医疗机构中药制剂，但是必须同时提出委托配制制剂的申请。九、医疗机构制剂可以委托哪些单位配制？答：医疗机构中药制剂可以委托取得《医疗机构制剂许可证》的医疗机构或者取得《药品生产许可证》的药品生产企业配制。委托配制的制剂剂型应当与受托方持有的《医疗机构制剂许可证》或者《药品生产许可证》所载明的范围一致。十、申请医疗机构制剂注册，应开展哪些研究？答：申请医疗机构制剂，应当进行相应的临床前研究和临床研究、药学研究。其中临床前研究包括处方筛选、配制工艺、质量指标、药理、毒理学研究等。十一、医疗机构制剂临床研究，是否需要经过批准？答：医疗机构需开展制剂临床研究的，应在完成临床前研究后，向市药监局提出申请，符合规定的，市药监局核发《医疗机构制剂临床研究批件》。十二、医疗机构制剂的临床研究应如何实施？答：应当在获得《医疗机构制剂临床研究批件》后，取得受试者知情同意书以及伦理委员会的同意，按照《药物临床试验质量管理规范》的要求实施。十三、医疗机构制剂临床研究应在什么地方开展？受试例数有何要求？答：医疗机构制剂的临床研究应当在本医疗机构或药物临床试验机构按照临床研究方案进行，受试例数（试验组）不得少于60例；有多个适应症或主治病症的，每一适应症或主治病症的受试例数（试验组）不得少于60例。十四、获得《医疗机构制剂临床研究批件》后，医疗机构是否可以根据具体情况决定何时开展临床研究？答：《医疗机构制剂临床研究批件》有效期为1年，逾期自行废止，仍需开展临床研究的，医疗机构应重新申报。十五、医疗机构制剂注册是否均需开展临床研究？答：不是。以下情形可直接申请配制：　　1.已有同品种获得医疗机构制剂批准文号的化学制剂。2.根据中医药理论组方配制（制剂配制过程没有使原组方中治疗疾病的物质基础发生变化的），且该处方在本医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史的中药制剂（缓控释制剂、肠溶制剂等特殊剂型除外）。十六、医疗机构制剂注册需要提交哪些申请资料？答：1.制剂名称及命名依据；2.立题目的以及该品种的市场供应情况；3.证明性文件；4.标签及说明书设计样稿；5.处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况。6.配制工艺的研究资料及文献资料；7.质量研究的试验资料及文献资料；8.制剂的质量标准草案及起草说明；9.制剂的稳定性试验资料；10.样品的自检报告书；11.辅料的来源及质量标准；12.直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准；13.主要药效学试验资料及文献资料；14.急性毒性试验资料及文献资料；15.长期毒性试验资料及文献资料；16.临床研究方案；17.临床研究总结。十七、申请配制的化学制剂属已有同品种获得制剂批准文号的，可以免报哪些资料？答：可以免报主要药效学试验资料及文献资料；急性毒性试验资料及文献资料；长期毒性试验资料及文献资料；临床研究方案；临床研究总结。十八、医疗机构制剂批准文号的格式是如何规定的？答：渝药制字H（Z）＋4位年号＋4位流水号。H-化学制剂，Z-中药制剂。十九、医疗机构制剂的使用有什么要求？答：医疗机构制剂只能在本医疗机构内凭执业医师或者执业助理医师的处方使用，并与《医疗机构执业许可证》所载明的诊疗范围一致。一般不得调剂使用。二十、哪些情形下，医疗机构制剂可以调剂使用？有何具体要求？答：发生灾情、疫情、突发事件或者临床急需而市场没有供应时，需要调剂使用的，属省级辖区内医疗机构制剂调剂的，必须经所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门批准；属国家药品监督管理局规定的特殊制剂以及省、自治区、直辖市之间医疗机构制剂调剂的，必须经国家药品监督管理局批准。二十一、医疗机构调剂使用申请由谁提出？答：本辖区内医疗机构制剂的调剂使用，由调入方向市药监局提出申请。二十二、需要跨省调剂医疗机构制剂时应如何办理？答：1.首先由调出方医疗机构向其所在地省级药品监督管理部门提出申请。2.调出方所在地省级药品监督管理部门审查同意后，由调入方将审查意见及资料报送调入方省级药品监督管理部门审核。3.调入方省级药品监督管理局审核同意后，报国家药品监督管理部门审批。二十三、医疗机构制剂批准后，是否允许发生变更？答：医疗机构配制制剂，应当严格执行经批准的质量标准，并不得擅自变更工艺、处方、配制地点和委托配制单位。需要变更的，申请人应当提出补充申请，报送相关资料，经批准后方可执行。二十四、哪些情形将对医疗机构制剂不予再注册？答：有下列情形之一的，不予批准再注册，并注销制剂批准文号：1.市场上已有供应的品种；2.按照《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》（局令第20号）应予撤销批准文号的：3.未在规定时间内提出再注册申请的；4.其他不符合规定的。二十五、医疗机构不再具备配制资格或条件以后，制剂批准文号必须注销吗？答：医疗机构不再具有配制制剂的资格或者条件时，其取得的相应制剂批准文号自行废止，并由市药监局予以注销，但允许委托配制的中药制剂批准文号除外。允许委托配制的中药制剂如需继续配制，按照中药制剂委托配制有关规定办理委托配制。二十六、医疗机构制剂能否在市场上销售？答：医疗机构制剂不得在市场上销售或者变相销售。二十七、医疗机构制剂能否发布广告？答：医疗机构制剂不得发布医疗机构制剂广告。二十八、医疗机构制剂能否使用商品名？答：医疗机构制剂的名称，应当按照国家药品监督管理局颁布的药品命名原则命名，不得使用商品名称。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各医疗机构：为进一步服务医疗机构制剂注册申报与备案，提高申报资料撰写质量，我局制定了《重庆市医疗机构制剂注册及备案申报资料撰写指南》，现予以印发。附件：《重庆市医疗机构制剂注册及备案申报资料撰写指南》.doc重庆市药品监督管理局2023年9月4日附件重庆市医疗机构制剂注册及备案申报资料撰写指南为进一步指导辖区内医疗机构制剂申请人规范撰写申报资料，提高申报资料质量，依据《重庆市医疗机构制剂注册管理实施细则》《重庆市医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理实施细则》，制定我市医疗机构制剂注册及备案申报资料撰写指南，供辖区内医疗机构申请医疗机构制剂注册及备案撰写申报资料时参考。一、申报资料撰写原则（一）真实、客观的原则真实客观整理并提交各项试验数据，确保申报资料能真实、客观、逻辑清晰、准确全面反映制剂研究的全部过程。（二）科学与合理的原则遵循“科学与合理”的原则，重点反映制剂安全性、有效性、质量可控及稳定性的相关内容及数据。（三）具体问题具体分析的原则制剂的研究与评价是一个复杂、科学的系统工程，需以科学试验为依据、具体问题具体分析，为各种研究结论提供有效的支持。（四）规范、完整的原则申报资料按照《重庆市医疗机构制剂注册管理实施细则》《重庆市医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理实施细则》各申请事项具体申报资料要求与说明，规范、完整撰写，文字简明扼要，术语、符号使用标准规范化用语，提供真实完整的佐证资料、文件等。二、申报资料的整理申报资料分为纸质版申报资料和电子版申报资料。（一）纸质申报资料1.数量：提供1套完整的纸质申报材料，资料中包含两份申请表原件。2.纸张：使用国际标准A4型（297mm×210mm）规格纸张、纸张重量80g。纸张双面或单面打印，内容应完整、清楚，不得涂改；申报资料所附图片、照片须清晰易辨，不宜使用复印图片或彩色喷墨打印方式。申报资料文件材料的载体和书写材料应符合耐久性要求。3.字体：中文采用宋体字，英文采用Times New Roman格式。4.字号：正文不小于小4号字，表格不小于五号字。申报资料封面加粗四号字；申报资料目录小四号字，脚注五号字。5.颜色：采用黑色。6.行间距：至少为单倍行间距。7.页边距：纵向页面左边距离不小于2.5厘米、上边距离不小于2厘米、其他边距不小于1厘米。横向页面上边距离不小于2.5厘米、右边距离不小于2厘米、其他边距不小于1厘米。8.页眉和页脚：信息在上述页边距内显示，以免文本在打印或装订中丢失信息。资料正文内容在每页页脚中间编写页码。9.装订要求：资料宜采用打孔线装方式装订，每项申报资料分别装订（附申报资料项目封面样式、申报资料项目目录页样式），封面信息包括资料项目编号及名称、制剂名称、试验单位名称及地址、主要研究者签名及电话，研究参与者姓名，试验起止日期、原始资料保存地点、申请人、联系人及电话等。目录页需清楚展示文档中各项研究内容所在位置。10.装袋/盒要求：整套资料用文件袋/盒封装，并贴封面（附申报资料封面样式）。封面页上标明制剂名称、规格、申请类别、申请事项、申请人及地址、联系人、联系电话（含区号）、手机号码等信息。资料有1袋/盒以上的，在每袋/盒资料上标明总数量以及本袋/盒的序号。11.盖章要求：在每个文件袋/盒醒目位置加盖申请人鲜章，在每项申报资料的封面页加盖研究单位和申请人的鲜章，多页资料与该项资料封面一起加盖骑缝章。公章完整、清晰，不得加盖在空白处。12.其他：复印件由原件复制并保持完整、清晰、与原件完全一致；申报资料中同一内容（如制剂名称、申请人名称、申请人地址等）的填写前后一致；申报资料有多个小项的，按照1、1.1、1.1.1的标准格式撰写。（二）电子申报资料1.纸质资料整理完毕并加盖公章以后，以单项资料项目为单位，完整、清晰、端正扫描后上传。同一大项资料过多的，宜拆分为小项扫描上传，避免电子文档过大上传失败。（2）电子资料项目编号及名称与纸质资料一致。（3）申请人保证提交的纸质资料与上传的电子资料完全一致，并对所有申报资料的真实性负责。三、申请表的填写医疗机构制剂注册事项的申请表包括《医疗机构制剂注册申请表》《医疗机构制剂调剂使用申请表》《医疗机构制剂补充申请表》《医疗机构制剂再注册申请表》《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表》，申请人可登录重庆市网上办事大厅注册获取账号（网址https://zwykb.cq.gov.cn/）后填写下载。（一）填写要求1.《医疗机构制剂注册申请表》（1）制剂名称：包括通用名称及汉语拼音。申请注册制剂的通用名称符合国家药品通用名称命名原则，汉语拼音书写规范准确。（2）直接接触制剂的包装材料和容器：填写所采用包装材料和容器在国家药品审评中心原辅包登记平台上登记的名称，不得使用缩写或简写。采用复合包装材料的，逐一完整列出。如：药用铝箔、聚氯乙烯固体药用硬片包装。（3）有效期：以月为单位表述。如“12个月”。（4）处方：参照药典或其他标准规范表述药材饮片的炮制规格。（5）原辅料来源：化药原料或辅料注明供应商和/或生产企业，中药饮片注明产地、基原、供应商和/或生产企业。（6）配制工艺：简要描述本品生产工艺，包括各个工序和主要工艺参数。（7）稳定性试验研究项目及结论：包括稳定性试验的项目（如加速、长期、影响因素试验）、考察时间及考察结果。（8）临床研究结论：简写描述试验例数、对照药/安慰剂、试验方法、试验结果、试验结论等。申请制剂临床研究的可不填写此项。（9）所附资料项目：勾选本次提交资料相应项目编号。（10）委托配制情况：委托配制的，填写的受托方单位名称、配制地址等与其《医疗机构制剂许可证》或《药品生产许可证》上载明的信息一致。（11）医疗机构注册地址：与申请人《医疗机构执业许可证》载明信息一致。（12）医疗机构制剂配制地址：与申请人《医疗机构制剂许可证》上载明的地址一致。如无《医疗机构制剂许可证》，采用委托配制的中药制剂，应说明“无医疗机构制剂许可证，采用委托配制”。2.《医疗机构制剂调剂使用申请表》（1）制剂名称、剂型等已批准信息与批准证明文件保持一致。（2）申请理由：简要描述申请调剂使用的理由。（3）使用范围：仅限调入方医疗机构使用。（4）调剂数量：填写制剂完整包装数量及相应计量单位。如：100瓶、1000盒。（5）使用期限：不超过制剂有效期。3.《医疗机构制剂补充申请表》（1）补充申请事项：准确勾选本次申请事项，合并发生多个变更的，同时勾选相应事项。（2）补充申请内容及理由：简明扼要说明本次补充申请具体内容及变更理由。（3）除提出变更的内容外，其余内容与制剂批准证明性文件保持一致。4.《医疗机构制剂再注册申请表》（1）制剂名称、剂型等已批准信息与制剂批准证明文件保持一致。（2）同品种供应情况：查询该制剂是否已有国家批准的药品批准文号，注意同名异方、同方异名等特殊情形。（3）批准配制后是否有变更事项：按批准配制后发生变更的时间顺序排列，如实填写。5.《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表》（1）备案类型：根据首次、变更或年度报告相应类型选择。（2）制剂名称、有效期、处方、工艺等项目的填写同前述要求。（3）备案变更信息：首次备案和年度报告可不填该项信息。（4）年度报告信息：首次备案和变更备案时可不填该项信息。（5）备案资料：根据不同事项要求，勾选相应资料项目。有资料项目以外资料需提交的，注明具体资料名称。（二）其他要求各申请表按相应填表说明的要求填写，不得手写或涂改；双面打印，一式两份；加盖申请人公章，涉及委托单位的，还需在申请表相应位置加盖受托人公章；申请表有多页的，加盖骑缝章。附件：1.申报资料封面（样式） 2.申报资料项目封面（样式） 3.申报资料项目目录页（样式）附件1申报资料封面（样式） 受理号： 受理日期：本袋/盒为原件/复印件本袋/盒所属第 袋/盒，共 袋/盒本袋/盒内装入的资料项目编号： 制剂名称 （规 格）申请类型：□中药制剂 □化学制剂申请事项：□临床研究 □配 制 □补充申请 □调剂使用 □再注册 □首次备案 □变更备案 □年度报告申请人：地址：联系人：电话：手机：附件2申报资料项目封面（样式） 制剂名称资料项目编号及名称：试验单位名称（加盖公章）：试验单位地址：主要研究者姓名（签名）：电话：研究参加者姓名：试验起止日期：原始资料保存地点：申请人（盖章）：联系人：联系电话：附件3申报资料项目目录页（样式）1.××××××……………………………………××页1.1 ××××××…………………………………××页1.1.1 ××××××………………………………××页 附件1：××××××…………………………××页 附件2：××××××…………………………××页相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据《处方药与非处方药分类管理办法（试行）》（原国家药品监督管理局令第10号）的规定，经国家药品监督管理局组织论证和审核，小柴胡颗粒等3种药品转换为非处方药。品种名单（附件1）及非处方药说明书范本（附件2）一并发布。请相关药品上市许可持有人在2024年6月5日前，依据《药品注册管理办法》等有关规定，就修订说明书事项向省级药品监督管理部门备案，并将说明书修订的内容及时通知相关医疗机构、药品经营企业等单位。非处方药说明书范本规定内容之外的说明书其他内容按原批准证明文件执行。药品标签涉及相关内容的，应当一并修订。自补充申请备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。特此公告。附件：1.品种名单2.品种非处方药说明书范本国家药监局2023年9月6日附件1品种名单序号药品名称规格类别备注（双跨）（申报类别）1小柴胡颗粒每袋装3克（无蔗糖）甲类2高山红景天口服液每支装10毫升甲类3众生片每片重0.3克甲类双跨中药1类附件2非处方药说明书范本1.小柴胡颗粒小柴胡颗粒说明书请仔细阅读说明书并按说明使用或在药师指导下购买和使用[药品名称]小柴胡颗粒通用名称：汉语拼音：[成份][性状][功能主治]解表散热，疏肝和胃。用于外感病，邪犯少阳证，症见寒热往来、胸胁苦满、食欲不振、心烦喜吐、口苦咽干。[规格]每袋装3克（无蔗糖）[用法用量]开水冲服。一次1~2袋，一日3次。[不良反应]监测数据显示，本品可见以下不良反应：恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹部不适、腹泻、皮疹、瘙痒、潮红、多汗、头晕、嗜睡、胸部不适、过敏反应、心悸等。[禁忌]对本品及所含成份过敏者禁用。[注意事项]1.忌烟、酒及辛辣、生冷、油腻食物。2.不宜在服药期间同时服用滋补性中药。3.风寒表证者不宜使用。4.高血压、心脏病、肝病、糖尿病、肾病等患者应在医师指导下服用。5.孕妇、哺乳期妇女、年老体弱者应在医师指导下服用。6.发热体温超过38.5℃的患者，应去医院就诊。7.服药3天症状无缓解，应去医院就诊。8.过敏体质者慎用。9.本品性状发生改变时禁止使用。10.请将本品放在儿童不能接触的地方。11.如正在使用其他药品，使用本品前请咨询医师或药师。[药物相互作用］如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师。[贮藏] [包装][有效期][执行标准][批准文号][说明书修订日期][药品上市许可持有人]名称：注册地址：邮政编码：电话号码：传真号码：网址：[生产企业]企业名称：生产地址：如有问题可与药品上市许可持有人联系2.高山红景天口服液高山红景天口服液说明书请仔细阅读说明书并按说明使用或在药师指导下购买和使用[药品名称]高山红景天口服液通用名称：汉语拼音：[成份][性状][功能主治]益气，养阴，活血。用于气阴两虚，瘀血阻滞所致的神疲乏力，少气懒言，失眠健忘，头晕目眩等症。[规格]每支装10毫升[用法用量]口服。一次10~20毫升，一日2次。[不良反应]监测数据显示，本品有以下不良反应报告：恶心、口渴、口苦、头晕、瘙痒、乏力等。[禁忌]对本品及所含成份过敏者禁用。[注意事项]1.忌辛辣、生冷、油腻食物。2.感冒发热病人不宜服用。3.高血压、心脏病、肝病、糖尿病、肾病等患者应在医师指导下服用。4.孕妇、哺乳期妇女、年老体弱者应在医师指导下服用。5.服药2周症状无缓解，或症状加重，或出现新的症状，应去医院就诊。6.过敏体质者慎用。7.本品性状发生改变时禁止使用。8.请将本品放在儿童不能接触的地方。9.如正在使用其他药品，使用本品前请咨询医师或药师。[药物相互作用］如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师。[贮藏] [包装][有效期][执行标准][批准文号][说明书修订日期][药品上市许可持有人]名称：注册地址：邮政编码：电话号码：传真号码：网址：[生产企业]企业名称：生产地址：如有问题可与药品上市许可持有人联系3.众生片众生片说明书请仔细阅读说明书并按说明使用或在药师指导下购买和使用[药品名称]众生片通用名称：汉语拼音：[成份][性状][功能主治]清热解毒，活血凉血，消炎止痛。用于上呼吸道感染，急、慢性咽炎，急性扁桃腺炎等症。[规格]每片重0.3克[用法用量]口服。一次4~6片，一日3次。[不良反应]监测数据显示，本品可见以下不良反应报告：恶心、呕吐、腹泻、腹痛、腹胀、腹部不适、皮疹、瘙痒、头晕、头痛、过敏反应等。[禁忌]对本品及所含成份过敏者禁用。[注意事项]1.忌烟酒、辛辣、鱼腥食物。2.不宜在服药期间同时服用滋补性中药。3.属风寒感冒咽痛者，症见恶寒发热、无汗、鼻流清涕者慎用。4.孕妇慎用，且应在医师指导下服用。5.脾虚大便溏者慎用。6.哺乳期妇女、年老体弱者应在医师指导下服用。7.高血压、心脏病、肝病、糖尿病、肾病等患者应在医师指导下服用。8.扁桃体有化脓或发热体温超过38.5℃的患者应去医院就诊。9.服药3天症状无缓解，应去医院就诊。10.不宜与藜芦、川乌、制川乌、草乌、制草乌、附子或其制剂同用。11.过敏体质者慎用。12.本品性状发生改变时禁止使用。13.请将本品放在儿童不能接触的地方。14.如正在使用其他药品，使用本品前请咨询医师或药师。[药物相互作用］如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师。[贮藏] [包装][有效期][执行标准][批准文号][说明书修订日期][药品上市许可持有人]名称：注册地址：邮政编码：电话号码：传真号码：网址：[生产企业]企业名称：生产地址：如有问题可与药品上市许可持有人联系相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

中国农工民主党界：《关于将中药配方颗粒管理标准纳入〈中国药典〉的提案》收悉。现会同国家中医药局答复如下：中药配方颗粒的定位不仅关乎其自身的健康发展，更关乎中医药事业的传承发展。为加强中药配方颗粒的管理，引导产业健康发展，2021年，国家药监局、国家中医药局、国家卫生健康委、国家医保局联合发布《关于结束中药配方颗粒试点工作的公告》（2021年第22号）。公告明确“中药配方颗粒的质量监管纳入中药饮片管理范畴”。从药品监管角度而言，对中药配方颗粒的监管基本参照了中药饮片监管模式，比如，不实施批准文号管理，采取标准管理，不具有国家药品标准的，可执行省级药品标准，加强事中事后监管等。特别是在标准制定修订方面，近年来通过各方共同努力，取得阶段性成效。一、进一步加快推进中药配方颗粒标准制定国家药监局组织国家药典委员会，按照《关于结束中药配方颗粒试点工作的公告》《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》和国家药品标准制定相关程序，积极推进中药配方颗粒国家药品标准制定工作。目前已正式颁布265个中药配方颗粒国家药品标准，此外还有239个品种的367份研究资料正在抓紧审评中。后续，将组织加快制定其他临床常用的中药配方颗粒国家药品标准，进一步缓解临床配方需求的矛盾。中药配方颗粒省级药品标准作为国家药品标准的重要补充，目前除西藏外，其他30个省份有7419个品种的省级中药配方颗粒标准向国家药典委员会提交了备案，不重复计算，共涉及702个品种。省级药品标准充分吸纳了试点期间积累的经验，据中国中药协会中药配方颗粒专业委员会统计，在公示的省级药品标准中，六家试点企业联盟标准占比约85%，在很大程度上避免了重复研究和资源浪费。二、改革完善中药标准制定修订机制经过近几年中药配方颗粒标准的起草审核工作实践，探索出由企业自主制定标准，国家药典委员会组织专家审核中药标准制定修订新模式。同时，为进一步凝聚企业和社会各界力量共同参与中药标准制定和修订工作，国家药监局建立中药标准形成新机制，2022年9月，发布《关于鼓励企业和社会第三方参与中药标准制定修订工作有关事项的公告》，全面构建政府引导、企业为主、深度参与、开放融合的中药标准工作新格局，充分发挥社会力量在标准工作中的重要作用，推进制定最严谨的中药标准。三、加强中药标准管理国家药监局在加快中药配方颗粒国家药品标准制定的同时，不断规范和加强标准的管理工作。2023年7月，印发《药品标准管理办法》，明确中药配方颗粒国家药品标准与《中国药典》均属于国家药品标准，二者具有相同的法律地位。为体现中药标准的特点，中药标准管理专门规定正在抓紧起草中，也将中药配方颗粒标准的特点考虑在内。此外，为确保全国一盘棋，国家药监局持续加强对各省中药配方颗粒标准备案工作的管理、指导，连续两年将中药配方颗粒标准备案工作纳入年度考核。同时，组织开展标准研制相关技术指导和培训工作，组织国家药典委员会规范开展省级药品标准制定备案工作。与此同时，国家中医药局鼓励各级各类创新主体遵循中医药理论特点，加强对中药配方颗粒开展临床研究和药理研究，以提高临床疗效和满足临床需求为目标，不断提升中药配方颗粒质量，维护中医临床疗效，更好服务群众健康。同时，避免不必要的重复研发、重复生产、资源浪费等问题，做好中药资源的保护与利用。感谢贵党派对药品监督管理工作的关心和支持。国家药监局2023年9月6日

刘征委员：您提出的《关于进一步规范中药说明书的提案》收悉。现会同国家中医药局和国家卫生健康委答复如下：中成药说明书管理是国家药监局的重点工作之一。提案中提到的细化中药说明书中成份信息的书写规范、推进中成药说明书安全性信息修订等与国家药监局已开展和计划开展的工作相契合。一、科学规范中药说明书管理国家药监局高度重视中成药说明书的管理工作，新修订的《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令第27号）第七十六条规定：药品批准上市后，持有人应当持续开展药品安全性和有效性研究，根据有关数据及时备案或者提出修订说明书的补充申请，不断更新完善说明书和标签。2017年12月，国家药监局发布《中成药规格表述技术指导原则》，通过规范中成药的药品规格，标示出制成单位制剂所需处方药味的剂量。2020年12月发布的《国家药监局关于促进中药传承创新发展的实施意见》中也明确提出：加强中药说明书和标签管理，推进对已上市中药说明书中【禁忌】【不良反应】【注意事项】等相关内容的修改完善。2021年10月，国家药监局药品审评中心发布《古代经典名方中药复方制剂说明书撰写指导原则（试行）》，其中规定【处方组成】项中应当包括完整的处方药味和每味药日用饮片量。处方药味的排列顺序应当符合中医药的组方原则。同时，增设【功能主治的理论依据】项，包括方解等。二、推进完善已上市中药说明书安全信息项内容国家药监局积极推进药品说明书安全性内容修订工作，2022年国家药监局网站共发布了6期中成药说明书修订公告，共涉及43个中成药品种。2022年1月，印发《已上市中药说明书安全信息项内容修订技术指导原则（试行）》，进一步指导药品上市许可持有人对已上市中成药说明书安全信息项内容的修订，加强中药全生命周期管理。2023年2月，国家药监局发布《中药注册管理专门规定》，要求持有人应当加强对药品全生命周期的管理，加强对安全性风险的监测、评价和分析，应当参照相关技术指导原则及时对中药说明书【禁忌】、【不良反应】、【注意事项】进行完善。中药说明书【禁忌】、【不良反应】、【注意事项】中任何一项在本规定施行之日满3年后申请药品再注册时仍为“尚不明确”的，依法不予再注册。同时，国家药品不良反应监测系统及时向持有人反馈所收集到的药品不良反应监测数据，以更好地促进药品上市许可持有人落实主体责任。三、加强科普宣传工作国家卫生健康委高度重视超说明书用药相关管理工作，在认真贯彻落实《药品管理法》《医师法》的同时，不断建立健全医疗机构药事管理的规章制度、技术指南等。注重提高临床合理用药水平。为进一步规范超药品说明书用药的管理，促进合理用药。国家卫生健康委正在组织制订医疗机构拓展性使用药品管理的规范性文件，旨在以充分的循证医学证据为基础，对药品的拓展性临床使用实行分级管理，强化医疗机构的主体责任，最大限度降低用药风险。同时，国家卫生健康委一直以来积极配合中医药管理部门宣传普及中医药健康知识。在国家健康科普专家库中专门设立中医药组别，首批入库中医药相关专家50名。《健康中国行动（2019—2030年）》的“健康知识普及行动”中明确提出“深入实施中医治未病健康工程，推广普及中医养生保健知识和易于掌握的中医养生保健技术和方法”。国家卫生健康委联合中宣部、科技部、中国科协等部门举办的历年新时代健康科普作品征集大赛中均涌现出大量优秀的中医药健康科普作品。感谢您对药品监督管理工作的关心和支持。国家药监局2023年9月6日

陈桂娥代表：您提出的“关于加大扶持广西壮药、瑶药高质量发展的建议”收悉。现会同国家中医药局答复如下：民族医药是中医药的重要组成部分，国家高度重视少数民族药的发展，重视民族医药的科学研究和开发利用。《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》为包括少数民族医药在内的中医药发展指明了方向。为全面贯彻落实党中央、国务院关于促进中医药传承创新发展的工作部署，国家药监局出台《关于促进中药传承创新发展的实施意见》（国药监药注〔2020〕27号），坚持以人民为中心的发展思想，全面落实“四个最严”要求，传承精华，注重整体观和中医药原创思维，促进中药守正创新。国家药监局高度重视中药传承创新发展，持续深化改革，健全符合中药特点的审评审批体系，支持和鼓励包括民族药在内的具有临床价值的新药申报注册上市。先后发布了《中药注册分类及申报资料要求》《关于促进中药传承创新发展的实施意见》《中药注册管理专门规定》等，优化调整中药注册分类，明确构建中医药理论、人用经验及临床试验相结合的审评证据体系，支持和鼓励具有人用经验的药物研发。同时，对临床定位清晰且具有明显临床价值的中药新药的注册申请实行优先审评审批。少数民族药虽然在理论体系、习用药材、疾病认识上各有特点，但按新药申报注册仍应遵循药品研发的一般规律，并符合《中华人民共和国药品管理法》《药品管理法实施条例》《药品注册管理办法》等法规要求，《中药注册管理专门规定》同样适用于民族药的注册审评审批。国家药监局历来重视民族医药领域专家的培养和选用，积极推进民族医药相关科学研究和标准化建设。一是在2022年成立的第十二届药典委员会中增选了广西的药典委员，在后续工作中将会继续吸纳符合条件的中医药专家参与2025年版《中国药典》的修订工作，为广西中药标准提高工作提供技术与人员培养保障；二是积极搭建民族药质量安全检测技术和标准研究平台，保障民族药的质量安全，组织开展民族药质量研究示范性项目，以特色民族药材代表品种为研究对象，从基原到化学和分子生物学方面进行标准提高的示范性研究，构建符合民族药发展特色的质量标准研究模式；三是研究修订《地区性民间习用药材管理办法》，进一步指导各地规范地区习用药材标准制修订，确保民族药材标准与国家药品标准的协调统一，满足临床的地区性用药特色需求，保障用药安全。国家中医药局对促进壮药、瑶药等民族医药高质量发展开展多项工作。一是开展全国中药资源普查工作，摸清广西中药资源家底，通过开展中药资源保障能力提升项目，支持开展一批道地、紧缺、濒危中药材规范化生产，提升广西中药材人工繁育能力与生产供应能力，促进中药高质量发展；二是支持广西药用植物园、广西中医药大学炮制基地建设，深入挖掘壮药、瑶药饮片炮制加工技术，重点开展广西特色中药炮制加工技术整理工作，深化广西中药民族药加工与炮制机理研究，推进壮药、瑶药饮片加工炮制工具收集，进一步完善传承谱系，通过技术传承、文化传承、人才传承和开发应用等“四位一体”推进基地建设；三是推动科技部在“中医药现代化研究重点专项”立项，支持包括壮药等民族药在内的“藏蒙维傣壮等少数民族药资源综合利用与开发”研究，2023年“中医药现代化研究重点专项”正在申报中，国家中医药局指导广西壮族自治区内相关科研院所积极申报；四是开展古代经典名方目录制定和关键信息考证工作，已发布《古代经典名方目录（第一批）》100首，已形成《古代经典名方目录（第二批）》217首，其中汉族医药方剂93首，藏医药方剂34首、蒙医药方剂34首、维医药方剂38首、傣医药方剂18首，将于近期发布。民族医药是我国传统医药体系和优秀民族文化的重要组成部分，国家药监局历来重视民族药的标准和注册管理工作。后续还将会同相关部门依照职能，继续为中药民族药高质量发展提供指导和技术支持服务。感谢您对药品监督管理工作的关心和支持。联系单位及电话：国家药监局药品注册司，010-88331101。国家药监局2023年9月6日

为规范我省中药饮片追溯体系建设，根据《中华人民共和国药品管理法》《药品生产监督管理办法》及《中共中央 国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》等有关规定和要求，安徽省药监局组织制订了《安徽省中药饮片追溯码编码规范》《安徽省中药饮片追溯码标识规范》《安徽省中药饮片信息化追溯基本数据集规范》，现予以发布。特此通告。附件1：安徽省中药饮片追溯码编码规范附件2：安徽省中药饮片追溯码标识规范附件3：安徽省中药饮片信息化追溯基本数据集规范安徽省药品监督管理局2023年9月11日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

近年来，我中心收到多个罕见病基因治疗产品的沟通交流和临床试验申请。为指导和规范罕见病基因治疗产品的临床试验设计，我中心起草了《罕见病基因治疗产品临床试验技术指导原则》。经中心内部讨论，已形成征求意见稿。我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：联系人：刘晓、伍熙源联系方式：liux@cde.org.cn、wuxy@cde.org.cn感谢您的参与和大力支持。药品审评中心2023年9月12日相关附件：1.《罕见病基因治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）》2.《罕见病基因治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）》起草说明3.《罕见病基因治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）》征求意见反馈表罕见病基因治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）一、概述罕见病一般指罕见的疾病、稀有的疾病，是相对于常见病、多发病而言，是一大类散落在各个疾病系统的不同疾病的总称。目前全球无统一的罕见病定义，世界各国罕见病定义的表述方式通常为发病率或患病率或患病人数。《中国罕见病定义研究报告2021》将罕见病定义为“新生儿发病率低于1/10000，患病率低于1/10000，患病人数低于14万的疾病；符合其中一项的疾病，即为罕见病”。2018年5月，中国国家卫健委等五部委联合发布《第一批罕见病目录》，共收录121种(类)罕见病。截止2023年8月，在中国国家罕见病注册系统已注册疾病175种/类。美国《孤儿药法案》中将罕见病定义为在美国影响少于20万人的疾病。加拿大卫生部将罕见病定义为危及生命、严重衰弱或严重慢性疾病，且只影响到非常少的患者（通常低于每10,000人中5人）。大约80%的罕见病由单基因缺陷导致，基因治疗是治疗罕见病的重要手段之一。基因治疗产品是指通过修饰或操纵基因的表达或改变活细胞的生物学特性，从而达到治疗目的的产品，主要作用机制有正常基因替换致病基因、使不能正常工作的基因失活或者引入新的或修饰的基因等方式。基因治疗产品包括质粒DNA、RNA、基因改造的病毒、细菌或细胞以及基于基因编辑技术的产品等。使用基因治疗产品用于罕见病治疗主要考虑针对其病因治疗，以期达到永久或半永久治疗疾病的目的。目前国内在研的基因治疗产品多集中于神经系统疾病、代谢性疾病、血液疾病、眼部疾病等领域。本指导原则将结合罕见病特征、基因治疗产品特征，对罕见病基因治疗产品的临床研发提出建议，为罕见病基因治疗产品开展临床试验提供参考。此外，有关临床试验的共性规定与要求，申请人还应参照《药物临床试验质量管理规范》（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）等既往国内外发布的相关指导原则。对于一般药物临床试验需要遵从的原则以及与其他指导原则重复的内容在本指导原则中不再赘述。本指导原则中的观点仅代表当前对基因治疗产品治疗罕见病临床试验的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况。随着医学科学和临床试验的进展，本指导原则的相关内容将不断完善与更新。在研发过程中可按照具体问题具体分析的原则，根据非临床研究得到的数据和既往相关品种的研究结果，科学设计临床试验，及时完善试验设计和风险控制方案。开始基因治疗产品治疗罕见病的临床试验之前，建议申请人与药审中心沟通临床研发计划和临床试验方案。本指导原则旨在提出基因治疗产品针对罕见病治疗的临床试验中普遍适用的技术指导。对于未能覆盖的问题，鼓励申请人积极与监管机构进行沟通交流。二、一般考虑针对拟申请适应症开展临床调研和罕见病疾病自然史研究是不可或缺的。通过研究了解该罕见病的发病率/患病率、诊断方法及其准确率、疾病症状/特征、主要发病人群以及治疗现状、疾病预后等，获得相对充分的疾病临床数据。罕见病临床现状可通过疾病自然史研究、患者登记平台、临床工作人员调研等方式获得。尽可能在研发早期确认相关生物标志物，并充分利用目标适应症已公开的罕见病（或相关疾病）的研究结果。一些生物标志物或临床终点与罕见病的病理生理学密切相关，例如关键生物合成途径中缺失的代谢产物，在这种情况下，生物标志物的变化可用于指导剂量选择，有时可提示基因治疗产品的活性。三、临床试验设计要点在用于治疗罕见病的基因治疗产品的临床研发过程中，建议考虑下列关键因素：1.受试者罕见病临床试验的受试人群的选择应基于已有的非临床和临床数据，选择合适的研究人群。申请人应考虑拟入选的受试人群是否适合证明产品的有效性与安全性。临床试验入选疾病不同严重程度的受试者时需要综合考虑患者的获益风险比和入选该疾病严重程度的患者是否有利于发现产品的不良反应。重度或晚期罕见病受试者其罕见病本身的临床表现可能与基因治疗产品导致的不良反应相混淆。处于疾病更早期的受试者可能从治疗中获益更多，但是疾病更晚期的受试者的临床需求更强烈。申请人可根据基因治疗产品自身特点选择合适的人群，并建议在产品研发早期首先选择更优获益风险比的人群开展临床试验。基因治疗产品可能产生永久性非预期效应，对健康人群存在长期潜在的风险。另外，基因治疗产品给药可能需要通过侵入性操作把产品递送到人体特定位置，例如：视网膜下腔注射、颅内给药、鞘内注射等，操作过程中可能引起不良反应。特别是将产品递送到像中枢神经系统等相对敏感的位点时，由于采用侵入性操作将对整体的治疗带来更大的风险，因此罕见病基因治疗产品临床试验，通常不纳入健康受试者。一般情况下开展临床试验首先选择成人受试者，但是大多数罕见病在较小年龄段即确诊，因此儿童入组罕见病基因治疗产品临床试验时需考虑伦理和监管等因素。申请人如计划首先在儿童受试者中开展首次人体试验，应明确立题依据，充分评估安全性风险。针对基因缺陷引起的罕见病，申请人应对受试者进行相关基因检测，有助于入组准确的受试人群。同一基因内的基因缺失或不同位点的功能性突变都能够导致疾病，基因治疗产品在治疗不同基因表型的患者时可能显示不同的安全性和有效性。因此早期了解这一情况有助于设计临床试验。如果缺乏有效的基因诊断方法，则可能需要在研发早期开发伴随诊断方法。与基因治疗产品的任何组分相关的预存抗体都可能对患者的安全性产生潜在风险，并影响产品的有效性。经基因治疗产品治疗后产生的抗药抗体可能会影响再次给药。需要考虑开发预存抗体和抗药抗体的伴随诊断方法。2.研究设计基因治疗产品治疗罕见病的临床试验中，由于罕见病病例数少，符合入组标准的患者数量有限，可能无法在各期临床试验中分别纳入不同的受试者。因此，建议在整个临床试验阶段充分收集每例受试者的相关数据，包括不良事件、疗效结局、生物标志物等。这些数据可能对后续研究的设计，例如研究人群和终点的选择，具有重要意义。研究设计需要考虑下列因素：（1）通常认为随机对照试验是确定有效性和安全性的标准设计。鼓励在基因治疗产品治疗罕见病的临床试验研发早期即采用随机对照设计。（2）如果可行，推荐使用安慰剂对照，以便更好地分析安全性和有效性数据。如果设有多个剂量组，考虑在每个剂量组中随机分配部分受试者接受安慰剂。（3）为了更好分析基因治疗产品的临床试验数据在罕见病不同分期或严重程度患者中的区别，申请人可考虑基于疾病分期、严重程度进行分层随机化。（4）一些有基因靶向或特定基因缺陷导致的罕见病，例如遗传性皮肤病等，可考虑采用受试者自身对照设计。这种设计避免了受试者间对照时可能存在的受试者间变异性问题。如果基因治疗产品发挥的是局部治疗效果，采用自身对照可能更为合适。（5）如果难以开展随机对照试验，可考虑采用历史对照的单臂试验。在这种情况下，了解罕见病的疾病自然史至关重要。疾病自然史数据可以为合理设置历史对照提供依据，但前提是历史对照人群和受试人群在人口统计学、伴随治疗、疾病状态及其他相关因素方面应尽量一致。在无法开展随机对照试验但已获得充分的疾病自然史数据的情况下，申请人可考虑基于现有治疗的罕见病的临床数据（如有）设定疗效目标值或临床终点。如不能提供充分的疾病自然史数据，也可考虑增设导入期。（6）当受试者数量少，受试者之间的临床分期、生理状态差异较大时，考虑采用可充分利用有限受试者数据的试验设计和统计学方法。例如：临床试验采用一个不可能在疾病自然发展过程中出现的临床结局作为临床终点，有助于减少样本量。（7）临床方案应采取措施尽可能减少偏倚，例如设置盲法对照。3.给药方案设计罕见病临床试验时可通过所有可用的信息来源（例如：非临床研究数据、已公开的研究结果、类似产品的经验、相关患者人群的经验）为基因治疗产品的剂量选择、给药间隔等提供依据。充分利用非临床研究数据（疾病动物模型和体外研究），某些情况下，评估非临床研究数据可能是预估人体起始有效剂量的唯一方法。可根据体外酶动力学研究及其他相关模型获得额外的信息以指导剂量选择。对于在患有严重或危及生命的罕见病受试者中进行的早期临床试验，理想情况下，起始剂量选择潜在的有效剂量，之后再通过探索确定最佳治疗剂量。如果基因治疗产品单次给药的基因表达或疗效随时间降低，可考虑重复给药。重复给药后可能出现免疫应答增强，在这种情况下，需要通过研究基因治疗产品的免疫原性与临床表现（例如：有效性下降、安全性风险升高）的关系，以明确重复给药的获益风险。4.有效性评价通过临床试验评价基因治疗产品有效性应符合药物研发的一般原则。某些情况下，评价基因治疗产品临床获益时，需要在上市前和上市后额外考虑基因治疗产品的一些自身特点，例如：基因治疗产品表达的蛋白生物活性可能不同于传统意义的酶替代疗法的生物活性。多种罕见病尚无明确的特异性疗效终点。选择终点时可考虑下列因素：（1）申请人在产品研发开始时尽可能充分地了解罕见病的病理生理学和疾病自然史，这将有助于确定主要疗效终点，也可有助于选择具有临床意义的潜在替代终点。（2）如拟采用替代终点申请上市，申请人应提供充分的数据，以支持替代终点与临床获益的相关性。（3）申请人应确定对罕见病患者有意义且因为接受基因治疗产品而出现的疾病缓解。（4）通过对受试者开展持续的临床评价与监测，了解受试者接受治疗前后的症状和体征的变化。（5）鼓励患者参与研发。患者的意见在药物研发的所有阶段都能体现其重要意义和价值。在罕见病基因治疗产品研发立题、整体研发计划、临床试验开始前、临床试验实施中以及完成临床试验后等各个阶段，都能够纳入患者来全程参与。患者体验数据可提供基因治疗产品临床获益相关的其他重要信息。在罕见病药物研发中，鼓励应用患者报告结局（patient-reportedoutcome,PRO）以反映药物对罕见病患者生活质量、体验的改善和其临床价值，并将PRO作为对主要终点的重要支持性数据。鼓励开发PRO量表，并进行方法学验证，也可考虑将PRO开发为主要终点之一或关键次要终点。5.安全性评价罕见病基因治疗产品临床试验安全性评价的内容和时间点应基于对患者的疾病、基因治疗产品的了解，包括给药频率、非临床研究以及CMC信息，以及拟定产品或相关产品的既往人体经验（如适用）。基因治疗产品可接受的毒性或不良反应的严重程度，需要基于罕见病的严重程度和预期获益风险进行判断，申请人应在研究方案中明确探索方法。基因治疗产品给药后在人体内通常会长期存在，引起人体的永久或长期的变化达到治疗效果，但同时也伴随着长期的安全性风险，例如：基因表达失控影响人体正常生理功能与代谢，基因整合可能让邻近的基因激活或者失活，产生良性或者恶性肿瘤等。因此，为了评估安全性需要对受试者进行长期的观察。长期随访观察的考虑要素包括基因组整合活性、长期表达、非预期的生物分布、免疫原性、基因治疗产品对生殖的潜在影响、脱落与传播、受试者造血、免疫、神经与肿瘤相关的严重不良反应等。可根据产品特征和疾病信息制定长期随访计划。有关长期随访的临床试验技术评价具体内容要求建议参考相关指导原则。对于整合到基因组中的基因治疗产品，建议在技术可行的情况下进行插入位点、克隆增生等的监测，例如：当用整合载体转导造血干细胞时，需要进行这种类型的监测。6.统计假设原则上，罕见病药物的关键研究设计的样本量需要根据统计学相关原则，基于对于主要终点的统计假设而确定。7.免疫原性研究针对基因治疗产品一种或多种组分（例如：载体、目的蛋白）的先天性或获得性免疫应答可能影响产品的安全性和有效性。早期开发检测方法以检测预存抗体和抗药抗体，有利于入组准确人群，并了解抗体的产生与安全性和有效性的相关性，对产品研发至关重要。建议在整个临床试验期间监测抗体的产生。8.药代动力学研究和药效学研究确定基因治疗产品的持久性及其活性的持续时间，也是基因治疗产品临床试验评价的重要内容。通过寻找在生物体液或组织细胞中载体或病毒存在的证据来评估产品的持久性，通过寻找生理效应（例如：目的蛋白表达、生物标志物的变化）来评估活性。这些评估的样本可以来源于给药部位或预期表达部位，也可以是病毒排出的生物组织，例如：尿液、泪液等。建议关注临床样本采集方式、样本采集频率和监测周期的持续时间。探索药效学指标与有效性终点的关系，从而更好的指导基因治疗产品研发。9.合并用药临床试验受试者可能会继续使用在研究开始前就已经使用的药物用以治疗合并疾病或者罕见病本身，如停药可能造成重大风险。如果合并药物不会影响基因治疗产品安全性和有效性的判定，则可继续使用已上市药物。合并用药的剂量建议在特定时间段内规律使用（例如直至主要疗效判定的这段时间），且在临床方案中予以说明。四、风险管理基因治疗产品治疗罕见病的风险管理应贯穿产品的全生命周期，结合基因治疗产品作用机制、给药途径、非临床安全性信息和同类产品已知安全性信息，制定详细的风险管理措施并严格执行。1.基因治疗产品治疗罕见病风险管理的总体考虑基于疾病自然史的研究结果在临床试验中制定疾病特异性的风险控制措施，当研究有新发现时及时优化风险控制措施。罕见病基因治疗产品的临床试验应选择在对适应症有较为丰富诊疗经验的研究中心开展，尤其是当临床试验中纳入了高风险人群，例如纳入快速进展且危及生命的罕见病患者。基因治疗产品本身及其表达的蛋白质有可能诱发局部或全身免疫应答（包括先天性免疫应答和/或获得性免疫应答），这种免疫应答可导致炎症、体内基因表达显著减少甚至消失、转导细胞破坏，从而产生不良反应，例如：自身免疫性疾病、肝毒性等。申请人利用药品研发早期开发的检测方法，对受试者免疫反应进行监测。对于研究中发生不良事件的受试者，应尽量收集该事件发生时及恢复时的血液标本以评估该事件与免疫反应的可能相关性。受试者预存抗体对基因治疗产品安全性可能产生潜在影响，入组时可对受试者载体抗体进行检测。为减轻免疫反应对基因治疗产品安全性与有效性的影响，在临床试验中如需使用糖皮质激素，应密切监测受试者激素使用过程中的不良反应。基因治疗载体可能存在靶器官毒性，例如部分腺相关病毒（Adeno-associatedvirus，AAV）载体型别存在肝毒性，建议申请人根据产品非临床研究与同类产品临床研究经验确定载体的毒性靶器官与主要毒性靶器官、不良反应类型与病理特点，以便在临床试验过程中针对特定器官制定风险控制措施，申请人可通过限定入排标准不纳入可能产生靶器官毒性的高风险人群，并在临床试验过程中密切监测该器官功能，必要时采取针对性治疗措施以控制风险。建议在基因治疗产品研发早期即探索病毒排出特征，以评估向环境和周围人群传播的风险并制定防控措施。基因治疗产品给药后在人体内通常会长期存在，伴随着长期的安全性风险，根据长期随访获得的安全性信息及时更新基因治疗产品的风险管理措施、研究者手册、说明书等相关文件，如果在长期随访中发现重大安全性问题，应及时向监管部门报告。如果基因治疗产品通过手术或者侵入性操作来给药，产品的给药技术将直接影响产品的安全性风险，对临床试验中负责操作的人员开展特殊给药方法培训并且撰写标准操作流程有助于增加产品给药的安全性。对给药过程进行仔细记录和观察有助于确定操作者是否按照方案要求给药，这些记录也有助于确定给药操作的区别与临床结果的相关性，找到改进临床给药的方法。即使给药未成功，也应对受试者由于给药操作或者预处理产生的风险进行监测。对于快速进展危及生命或者致畸致残的罕见病，受试者可能由于在研的基因治疗产品缺乏疗效或疗效减退导致病情加重而产生严重不良后果。对于这类罕见病应在临床试验期间开展更频繁的疗效评价与安全性监测。如果有可用的补救治疗手段，应制定相关标准。2.在儿童中开展罕见病基因治疗风险的考虑申请人应根据罕见病在儿童群体中的特性及儿童生理特点制定额外的风险控制措施。基因治疗产品可能会影响儿童器官系统的正常生长发育，例如：生殖系统、免疫系统、神经系统、骨骼肌肉系统等，应在临床试验中监测与评估治疗对这些系统的潜在影响。理论上儿童接受基因治疗产品的后药物长期安全性风险较成人更高，因此，对儿童开展长期随访以评估产品安全性及对发育的影响非常重要，特别是针对婴儿或者年幼儿童的试验。3.从临床试验设计角度考虑在基因治疗产品研发早期研究数据尚缺乏时，同时向数名受试者给药可能会使受试者面临较大风险。通常首次人体试验受试者之间设置合理的入组间隔（至少起始剂量组），并设置合理的剂量递增规则与剂量限制性毒性定义，这样可以限制可能暴露于非预期安全性风险的受试者数量。入组间隔的时间，应足够观察到产品的急性不良反应。剂量递增规则、剂量限制性毒性定义应考虑基因治疗产品的特点、罕见病的严重程度以及受试者的耐受程度，并参考非临床研究数据、同类产品临床试验中观察到的不良反应制定。对于早期临床试验，因为对基因治疗产品不良反应严重程度与发生率缺乏了解，应设计合理的试验中止/暂停标准。中止/暂停标准应明确定义不良事件的严重程度、数量或者比例，严重不良事件与死亡的数量或比例，满足标准后应暂停入组与给药，直到安全性问题被解决。通过修改临床试验方案，可能会降低受试者的风险，包括修改入排标准、降低给药剂量、改变预处理方式与给药方法、改变临床随访计划等。合理的研究中止标准可以限制暴露于风险的人数，让研究者及时评估临床试验中发现的风险，并且确保风险保持在一个可接受的范围。罕见病患者人数少，临床信息的获取有限，国内外基因治疗产品上市品种较少，治疗罕见病可参考的临床经验十分有限。本指导原则无法涵盖罕见病基因治疗产品临床试验的所有问题。申请人应始终围绕基因治疗产品的临床价值评估获益与风险，针对研发过程中的关键技术问题与监管部门及时进行沟通。参考文献1.全国罕见病学术团体主委联席会议，《中国罕见病定义研究报告2021》，2021.2.国家卫生健康委员会、科学技术部、工业和信息化部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局，第一批罕见病目录，2018.3.中国国家罕见病注册系统：https://www.nrdrs.org.cn/app/rare/case-count-home.html4.美国,孤儿药法案,97-414, 1983.5.美国,孤儿药法案,98-551, 19846.MinisterAmbroseAnnouncesPatientInvolvementPilotfor OrphanDrugs,2014,https://www.canada.ca/en/news/archive/2014/08/minister-ambrose-announces-patient-involvement-pilot-orphan-drugs.html7.U.S.FDA,GuidanceforIndustry:HumanGeneTherapyforRareDiseases,2020.8.国家药品监督管理局药品审评中心，基因治疗产品长期随访临床研究技术指导原则（试行），2021.9.国家药品监督管理局药品审评中心，组织患者参与药物研发的一般考虑指导原则（试行），2022.10.国家药品监督管理局药品审评中心，患者报告结局在药物临床研发中应用的指导原则（试行），2022.11.U.S. FDA, Draft GuidanceFor Industry: RareDeseases: Early Drug Development and the Role of Pre-IND Meetings,2018.12.U.S.FDA,Guidance ForIndustry: Considerationsforthe Design of Early-Phase Clinical Trials of Cellular and Gene Therapy Products, 2015.13.U.S.FDA,GuidanceforIndustry: Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products, 2013.《罕见病基因治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）》起草说明一、背景和目的近年来，随着医药行业对罕见病药物研发热情不断增加，我中心收到多个罕见病基因治疗产品的沟通交流和临床试验申请。目前中心尚无针对基因治疗产品在罕见病领域的指导原则出台，为指导和规范罕见病基因治疗产品的临床试验设计，我中心起草了《罕见病基因治疗产品临床试验技术指导原则》。本指导原则结合罕见病特征、基因治疗产品特征，对罕见病基因治疗产品的临床研发提出建议，为基因治疗产品开展罕见病临床试验提供参考。二、起草过程（一）起草前期调研论证情况本指导原则由生物制品临床部牵头，纳入了《药审中心2023年指导原则制修订计划》。于2023年2月至6月对国内外罕见病相关临床试验设计、基因治疗产品临床研发等相关指南进行了调研。（二）指导原则制定或修订情况在前期调研论证过程中，起草小组对调研内容和指导原则基本框架进行讨论，形成了基本框架和主要考虑要点，并于2022年7月底形成对中心内部征求意见稿。经征求中心意见，进一步修订后又经部门技术委员会审核，形成公开征求意见稿。三、起草思路首先在概述部分介绍撰写背景和目的，然后阐述针对罕见病的疾病自然史和生物标志物的一般考虑，临床试验设计要点部分，对罕见病基因治疗产品开展临床试验的受试人群、受试者、研究设计、给药方案、有效性评价、安全性评价统计假设、免疫原性研究、药代动力学研究、药效学研究、合并用药等方面进行指导。最后从基因治疗产品开展罕见病临床试验总体考虑、特殊人群的考虑、临床试验设计角度考虑对风险管理提出建议。本指导原则将结合罕见病特征、基因治疗产品特征，对罕见病基因治疗产品的临床研发提出建议，为罕见病基因治疗产品开展临床试验提供参考。四、主要内容本指导原则的主要内容分为四个部分，分别是概述、一般考虑、临床试验设计要点、风险管理。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。