企业名称 河南金鸿堂制药有限公司企业法定代表人 郭继刚药品生产许可证编号 豫20150294社会信用代码 （组织机构代码）91410728173431060L企业负责人 董任奇质量负责人 刘太同生产负责人 杜宏伟质量受权人 刘太同生产地址 河南省长垣县宏力大道与纬十路交叉口检查日期 2017年8月22日-8月23日检查单位 国家食品药品监督管理总局核查中心 河南省长垣县食品药品监督管理局事由投诉举报检查发现问题　　根据检查方案的要求，检查组针对举报投诉相关情况进行了重点检查。检查发现该公司主要存在通过修改电脑时间进行补做试验的问题。如： 　　一、电脑时间从2016年5月7日更改为2016年3月13日，对小儿热速清糖浆（20151201、20151202和20151203）第18个月的稳定性考察进行补做。 　　二、电脑时间从2016年5月10日修改成2016年3月26日，对槐角丸（20140901、20140902和20140903）第18个月稳定性考察进行补做。 　　三、电脑时间从2016年5月6日修改成2016年4月30日，对黄连上清片（20160412）中间品的含量进行补做，并做了风险评估分析。 　　四、2016年7月8日未运行液相系统，将电脑时间修改成2016年6月26日，对宁神补心片（20160301、20160302和20160303）第3个月稳定性考察进行补做。处理措施　　河南金鸿堂制药有限公司上述行为严重违反了《药品生产质量管理规范》（2010年修订）相关规定，目前河南省食品药品监督管理局已根据省局检查结果将该企业相关药品GMP证书收回，国家食品药品监督管理总局已要求河南省食品药品监督管理局对其违法违规行为立案查处。发布日期2017年11月16日（转自国家食品药品监督管理总局网站）相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习

广东省食品药品监督管理局通 告2017年第172号为贯彻落实《国务院办公厅关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知》（国办发〔2016〕41号）、《食品药品监管总局关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知》（食药监药化管﹝2017﹞68号）等文件要求，进一步推动及规范全省药品上市许可持有人试点品种的申报工作，我局在《广东省食品药品监督管理局药品上市许可持有人制度试点工作实施方案》（粤食药监局注〔2016〕139号）基础上，制定了《药品上市许可持有人试点品种药品注册申请办理须知（试行）》，现予以公布，自发布之日起实施。本通告在药品上市许可持有人制度试点期间有效，由省食品药品监督管理局负责解释。相关受理工作流程和申报资料的要求按国家总局发布的新规定即时调整。特此通告。附件：广东省药品上市许可持有人试点品种药品注册申请办理须知（试行）广东省食品药品监督管理局2017年11月3日广东省药品上市许可持有人试点品种药品注册申请办理须知（试行）根据《全国人民代表大会常务委员会关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》、《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发﹝2015﹞44号）、《国务院办公厅关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知》（国办发〔2016〕41号，以下简称41号文）、《药品注册管理办法》（局令第28号）、《食品药品监管总局关于做好药品上市许可持有人制度试点有关工作的通知》（食药监药化管〔2016〕86号）、《总局关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告》（2016年第80号）、《食品药品监管总局关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知》（食药监药化管〔2017〕68号，以下简称68号文）、《广东省食品药品监督管理局药品上市许可持有人制度试点工作实施方案》（粤食药监局注〔2016〕139号）等有关文件要求，以及《药品注册管理办法》（局令第28号）对药品注册申请的有关程序及要求，为推动全省药品上市许可持有人制度试点工作顺利开展，保证试点工作质量，结合我省实际，制定本办理须知。一、申报程序（一）申请分类1、报国家食品药品监督管理总局审批的申请类别1.1按照41号文中试点药品范围第一条、第二条和第三条第一款，在注册申请（报送）、审评过程中或批准后，申请成为持有人。1.2按照68号文，已被列入试点单位的药品生产企业集团公司申请将各控股子公司的药品批准文号集中到集团公司持有，以及药品研发机构申请将属下的生产企业的药品批准文号转移至药品研发机构持有，成为持有人；以及未被按照68号文列入试点单位的药品生产企业整体搬迁或者被兼并后整体搬迁的，原企业申请成为持有人。1.3情形1.1和1.2，持有人申请自行生产药品或申请首家、变更或增加受托生产企业。1.4申请变更持有人2、报省食品药品监督管理局审批，国家食品药品监督管理总局备案的申请类别2.1按照68号文，已被列入试点单位的药品生产企业整体搬迁或者被兼并后整体搬迁的，原企业申请成为持有人。2.2情形2.1持有人申请首家、增加或变更受托药品生产企业。2.3持有人名称及受托生产企业名称和地址发生文字性变更，申请文字性变更。2.4持有人变更自行生产的生产地址或受托生产企业变更生产地址的，持有人申请变更受托生产企业生产地址。（二）申报路径1、报国家食品药品监督管理总局（以下简称总局）审批的申请类别中第1.1项应按照《药品注册管理办法》规定的新药注册申请或仿制药注册申请程序及要求，提交药品注册申请的同时，申请成为持有人。其他第1.2至1.4项应根据《药品注册管理办法》附件四的有关要求，按报总局审批的补充申请第18项“其他”申报。2、报省食品药品监督管理局（以下简称省局）审批，总局备案的申请类别都应按照《药品注册管理办法》附件四的有关要求，通过报省局审批总局备案的补充申请事项申报。具体为第2.1和2.2项以及第2.3项中持有人名称发生文字性变更的，按补充申请第29项“其他”申报；第2.3项中受托生产企业名称发生文字性变更的，按补充申请第19项“改变国内药品生产企业名称”申报；第2.3项中受托生产企业地址发生文字性变更和第2.4项按补充申请第20项“国内药品生产企业内部改变药品生产场地”申报。涉及疫苗类生物制品的，须按报总局审批的补充申请第18项“其他”申报。3、企业在申请为持有人的同时已经确认了生产单位的，可以在报持有人申请的同时，一并申报受托生产企业。如暂未确定生产单位的，可以先行申请成为持有人，再申报受托生产企业。试点药品范围内的品种注册生产现场检查可与《药品生产质量管理规范》（药品GMP）认证现场检查合并开展。（三）申请流程　　1、申请申请人在填写《药品注册申请表》或《药品注册补充申请表》时，应在表中“其他特别申明事项”中明确注明“申请成为药品上市许可持有人及对应的有关情形”，补充申请事项还需在《药品注册补充申请表》第20项中具体说明是否是试点企业以及试点的情形，内容及具体情况，连同注册申报资料一并报送省局行政许可受理中心。第1.1项中涉及与报送仿制药质量和疗效一致性评价一并申请的，需在总局行政受理服务大厅（地址：北京市西城区宣武门西大街28号大成广场3门1层，具体地址关注总局网站的定期更新）提交申请及资料。如多品种进行相同的申请，且情形及具体情况均相同的，可以填写同一份申请表。（具体以总局的受理要求为准）　　2、签收与受理　　省局受理大厅签收后，注册处进行形式审查，符合要求的，予以受理并出具受理通知书；需要补正的，在5日内将需补正的全部内容一次性告知申请人；不符合要求的，出具不予受理通知书，并说明理由。　　3、现场核查（检查）及抽样第1.1项根据注册申请事项，按照《药品注册管理办法》、《药品注册核查管理规定》及总局相关的要求一并开展现场核查或检查。第1.2项如总局无其他特别规定，原则上省局受理后，不进行现场核查或检查。第2.2项中涉及事项需要开展动态现场检查1批，抽样3批开展注册检验。如持有人与受托生产企业已存在一年以上委托生产关系，该品种《药品委托加工批件》尚在有效内的，则由省局根据审查情况，组织开展有因核查（检查）或抽样。存在跨省委托生产情形的申请，申请人应向受托方所在省级药品监管部门提供委托生产品种的相关申报资料，经受托方所在省级药品监管部门审查同意后，由省局组织生产现场检查，并通知受托方省级药品监管部门协同检查。　　4、技术审评第1.1、1.2、1.3和1.4项按照《药品注册管理办法》报总局药审中心开展技术审评。第2.2项中涉及批件中注明长期未生产品种应进行技术审评。申报资料由省局注册处受理后转省局审评认证中心进行技术审评，并由审评认证中心组织开展动态现场检查1批，抽样3批注册检验，同时根据审评需要对研制现场开展有因核查，出具审评报告，报省局注册处。5、注册检验需要现场核查（检查）或技术审评的事项均在现场核查（检查）或技术审评过程中抽样送注册检验不需要现场核查（检查）或技术审评的事项均应按照《药品注册管理办法》的对应要求自行送样注册检验。仅涉及文字性变更的无需现场核查（检查）或技术审评。　　6、审核与审批　由总局审批的申请，由省局注册处起草审查意见，对于符合规定的，上报总局审批。　　由省局审批的申请，省局审批后报国家总局备案。7、办理时限按照《药品注册管理办法》规定的有关时限要求。二、申报资料一般要求申请人除按照《药品注册管理办法》、《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》等要求撰写资料外，申请人应根据不同申请事项，按要求提交相应的证明性文件和技术资料，主要包括：(一)申请成为持有人1.品种证明文件申请品种符合41号文中“试点药品范围”的证明性文件或说明。2.申请人资质证明文件2.1药品研发机构应当提交合法登记证明文件（营业执照等）复印件。2.2科研人员应当提交居民身份证复印件、个人信用报告、工作简历（包含教育背景、药品研发工作经历等信息）以及诚信承诺书。2.3药品生产企业应当提交合法登记证明文件（营业执照等）复印件、《药品生产许可证》复印件。3.药品质量安全责任承担能力的相关资料3.1科研人员申请药物临床试验的，应提交《药物临床试验风险责任承诺书》（格式可参考附件1），承诺在临床试验开展前，向省局提交与保险机构签订的药物临床试验保险合同或者与担保人签订的符合《中华人民共和国担保法》的，有公证机构进行公证或者律师事务所进行见证的《担保协议》和《担保函》（格式可参考附件2）。相关保险金额或担保金额应与产品预期销售金额、质量风险相一致。3.2药品研发机构或科研人员申请成为药品上市许可持有人的，应提交《药品质量安全责任承诺书》（格式可参考附件3），承诺在临床试验开展以及药品上市销售前，分别向省局提交与保险机构签订的药物临床试验保险合同、上市药品质量责任保险合同或者与担保人签订的符合《中华人民共和国担保法》的，有公证机构进行公证或者律师事务所进行见证的《担保协议》和《担保函》。对于注射剂类药品，在上市销售前只能提交上市药品质量责任保险合同，不接受《担保协议》和《担保函》。相关保险金额或担保金额应与产品预期销售金额、质量风险相一致。4.其他证明文件4.1药品注册申请审评审批期间，原申请人申请成为药品上市许可持有人的，提供申请品种已申请注册或已批准临床试验的证明文件。4.2符合41号文中已批准上市的药品，原药品生产企业申请成为持有人的应提供原药品批准证明文件，通过仿制药质量和疗效一致性评价的药品还应提交相关证明文件。4.3变更申请人或持有人的，由转让和受让双方共同出具申请报告，并提供转让合同或协议，转让方在外省的提供当地省级药品监管部门签署的意见。4.4持有人名称申请文字性变更的须提供持有人批准证明文件，以及持有人名称文字性变更的证明性文件。4.5如申请类别为1.2和2.1的，须提供集团公司或整体搬迁的相关政府文件，以及被68号文列为试点单位的申明。（二）持有人申请受托生产的相关申请1、证明性文件1.1药品上市许可持有人批件。1.2品种注册相关证明性文件，品种档案及工艺信息登记表（参考文本见附件4），如需对工艺信息登记表保密，须提交保密声明，并对资料袋封存后呈送，省局有关人员在审核和检查时拆封资料袋应予以登记注明。1.3受托生产企业营业执照、具有相应药品生产范围的《药品生产许可证》和《药品GMP证书》等复印件。原料药和治疗用生物制品委托生产的，可不提交受托药品生产企业相应剂型的《药品GMP证书》。1.4持有人和受托生产企业签署的《药品上市许可持有人委托生产合同》和《药品质量协议》，其中必须明确持有人负责药品生产销售全链条和药品全生命周期管理，受持有人委托进行生产制造的受托生产企业，承担法律法规规定的责任和协议约定的责任。持有人负责产品的上市放行，对上市销售的药品质量负全部责任，受托生产企业负责按协议约定的工艺和质量标准生产，负责产品的生产放行，对持有人负相应质量责任。协议中还应明确双方委托生产中技术要求、质量保证、责任划分等权利义务。1.5持有人提供对受托生产企业的生产条件、技术水平、质量管理情况的审计报告，并阐述该受托企业与所合作品种的匹配性，以及合作关系确立后的定期审计计划。2、研究资料2.1按照对应的注册申请事项的资料要求以及《国家食品药品监管总局关于进一步规范药品注册受理工作的通知》（食药监药化管〔2015〕122号）要求提供研究资料。2.2在研究过程中如涉及药品处方中药用辅料变更的，需要按照《药品注册管理办法》附件四的补充申请第6项“变更药品处方中已有药用要求的辅料”提交报总局审批的补充申请。涉及药品工艺变更的，企业应进行自我验证评估，属于改变影响药品质量的生产工艺变更，需要按照《药品注册管理办法》附件四的补充申请第7项“改变影响药品质量的生产工艺”提交报总局审批的补充申请。企业进行研究验证评估，认为不属于改变影响药品质量的生产工艺变更，需在资料中提供研究验证评估资料。省局技术审评过程中，认同评估结论的，相关变更及验证评估资料将纳入品种的年度报告中并报总局备案。2.3如涉及原存在委托生产关系的，应按委托生产的要求提交相关研究资料。2.3.1企业搬迁前已委托其他药品生产企业生产超过一年以上，此次申请上市许可持有人时受托生产企业不变的，应提供相关《药品委托生产批件》、原接受委托的生产企业连续3批次生产记录、相应全检报告和销售记录等的复印件。2.3.2企业搬迁前已委托其他药品生产企业生产不足一年，应提供对受托方生产条件、技术水平与质量管理情况的考核报告，包括共线生产风险评估报、省级药品检验所出具的三批产品检验报告书。2.3.3如委托生产已发生延期申请，需提供对上一次委托生产期间生产、质量情况总结。2.4需提供连续三批自检报告。附件：1.物临床试验风险责任承诺书（参考文本） 2.担保函（参考文本） 3.药品质量安全责任承诺书（参考文本） 4.工艺信息登记表（样表）

广东省食品药品监督管理局通 告2017年第172号为贯彻落实《国务院办公厅关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知》（国办发〔2016〕41号）、《食品药品监管总局关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知》（食药监药化管﹝2017﹞68号）等文件要求，进一步推动及规范全省药品上市许可持有人试点品种的申报工作，我局在《广东省食品药品监督管理局药品上市许可持有人制度试点工作实施方案》（粤食药监局注〔2016〕139号）基础上，制定了《药品上市许可持有人试点品种药品注册申请办理须知（试行）》，现予以公布，自发布之日起实施。本通告在药品上市许可持有人制度试点期间有效，由省食品药品监督管理局负责解释。相关受理工作流程和申报资料的要求按国家总局发布的新规定即时调整。特此通告。附件：广东省药品上市许可持有人试点品种药品注册申请办理须知（试行）广东省食品药品监督管理局2017年11月3日广东省药品上市许可持有人试点品种药品注册申请办理须知（试行）根据《全国人民代表大会常务委员会关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》、《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发﹝2015﹞44号）、《国务院办公厅关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知》（国办发〔2016〕41号，以下简称41号文）、《药品注册管理办法》（局令第28号）、《食品药品监管总局关于做好药品上市许可持有人制度试点有关工作的通知》（食药监药化管〔2016〕86号）、《总局关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告》（2016年第80号）、《食品药品监管总局关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知》（食药监药化管〔2017〕68号，以下简称68号文）、《广东省食品药品监督管理局药品上市许可持有人制度试点工作实施方案》（粤食药监局注〔2016〕139号）等有关文件要求，以及《药品注册管理办法》（局令第28号）对药品注册申请的有关程序及要求，为推动全省药品上市许可持有人制度试点工作顺利开展，保证试点工作质量，结合我省实际，制定本办理须知。一、申报程序（一）申请分类1、报国家食品药品监督管理总局审批的申请类别1.1按照41号文中试点药品范围第一条、第二条和第三条第一款，在注册申请（报送）、审评过程中或批准后，申请成为持有人。1.2按照68号文，已被列入试点单位的药品生产企业集团公司申请将各控股子公司的药品批准文号集中到集团公司持有，以及药品研发机构申请将属下的生产企业的药品批准文号转移至药品研发机构持有，成为持有人；以及未被按照68号文列入试点单位的药品生产企业整体搬迁或者被兼并后整体搬迁的，原企业申请成为持有人。1.3情形1.1和1.2，持有人申请自行生产药品或申请首家、变更或增加受托生产企业。1.4申请变更持有人2、报省食品药品监督管理局审批，国家食品药品监督管理总局备案的申请类别2.1按照68号文，已被列入试点单位的药品生产企业整体搬迁或者被兼并后整体搬迁的，原企业申请成为持有人。2.2情形2.1持有人申请首家、增加或变更受托药品生产企业。2.3持有人名称及受托生产企业名称和地址发生文字性变更，申请文字性变更。2.4持有人变更自行生产的生产地址或受托生产企业变更生产地址的，持有人申请变更受托生产企业生产地址。（二）申报路径1、报国家食品药品监督管理总局（以下简称总局）审批的申请类别中第1.1项应按照《药品注册管理办法》规定的新药注册申请或仿制药注册申请程序及要求，提交药品注册申请的同时，申请成为持有人。其他第1.2至1.4项应根据《药品注册管理办法》附件四的有关要求，按报总局审批的补充申请第18项“其他”申报。2、报省食品药品监督管理局（以下简称省局）审批，总局备案的申请类别都应按照《药品注册管理办法》附件四的有关要求，通过报省局审批总局备案的补充申请事项申报。具体为第2.1和2.2项以及第2.3项中持有人名称发生文字性变更的，按补充申请第29项“其他”申报；第2.3项中受托生产企业名称发生文字性变更的，按补充申请第19项“改变国内药品生产企业名称”申报；第2.3项中受托生产企业地址发生文字性变更和第2.4项按补充申请第20项“国内药品生产企业内部改变药品生产场地”申报。涉及疫苗类生物制品的，须按报总局审批的补充申请第18项“其他”申报。3、企业在申请为持有人的同时已经确认了生产单位的，可以在报持有人申请的同时，一并申报受托生产企业。如暂未确定生产单位的，可以先行申请成为持有人，再申报受托生产企业。试点药品范围内的品种注册生产现场检查可与《药品生产质量管理规范》（药品GMP）认证现场检查合并开展。（三）申请流程　　1、申请申请人在填写《药品注册申请表》或《药品注册补充申请表》时，应在表中“其他特别申明事项”中明确注明“申请成为药品上市许可持有人及对应的有关情形”，补充申请事项还需在《药品注册补充申请表》第20项中具体说明是否是试点企业以及试点的情形，内容及具体情况，连同注册申报资料一并报送省局行政许可受理中心。第1.1项中涉及与报送仿制药质量和疗效一致性评价一并申请的，需在总局行政受理服务大厅（地址：北京市西城区宣武门西大街28号大成广场3门1层，具体地址关注总局网站的定期更新）提交申请及资料。如多品种进行相同的申请，且情形及具体情况均相同的，可以填写同一份申请表。（具体以总局的受理要求为准）　　2、签收与受理　　省局受理大厅签收后，注册处进行形式审查，符合要求的，予以受理并出具受理通知书；需要补正的，在5日内将需补正的全部内容一次性告知申请人；不符合要求的，出具不予受理通知书，并说明理由。　　3、现场核查（检查）及抽样第1.1项根据注册申请事项，按照《药品注册管理办法》、《药品注册核查管理规定》及总局相关的要求一并开展现场核查或检查。第1.2项如总局无其他特别规定，原则上省局受理后，不进行现场核查或检查。第2.2项中涉及事项需要开展动态现场检查1批，抽样3批开展注册检验。如持有人与受托生产企业已存在一年以上委托生产关系，该品种《药品委托加工批件》尚在有效内的，则由省局根据审查情况，组织开展有因核查（检查）或抽样。存在跨省委托生产情形的申请，申请人应向受托方所在省级药品监管部门提供委托生产品种的相关申报资料，经受托方所在省级药品监管部门审查同意后，由省局组织生产现场检查，并通知受托方省级药品监管部门协同检查。　　4、技术审评第1.1、1.2、1.3和1.4项按照《药品注册管理办法》报总局药审中心开展技术审评。第2.2项中涉及批件中注明长期未生产品种应进行技术审评。申报资料由省局注册处受理后转省局审评认证中心进行技术审评，并由审评认证中心组织开展动态现场检查1批，抽样3批注册检验，同时根据审评需要对研制现场开展有因核查，出具审评报告，报省局注册处。5、注册检验需要现场核查（检查）或技术审评的事项均在现场核查（检查）或技术审评过程中抽样送注册检验不需要现场核查（检查）或技术审评的事项均应按照《药品注册管理办法》的对应要求自行送样注册检验。仅涉及文字性变更的无需现场核查（检查）或技术审评。　　6、审核与审批　由总局审批的申请，由省局注册处起草审查意见，对于符合规定的，上报总局审批。　　由省局审批的申请，省局审批后报国家总局备案。7、办理时限按照《药品注册管理办法》规定的有关时限要求。二、申报资料一般要求申请人除按照《药品注册管理办法》、《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》等要求撰写资料外，申请人应根据不同申请事项，按要求提交相应的证明性文件和技术资料，主要包括：(一)申请成为持有人1.品种证明文件申请品种符合41号文中“试点药品范围”的证明性文件或说明。2.申请人资质证明文件2.1药品研发机构应当提交合法登记证明文件（营业执照等）复印件。2.2科研人员应当提交居民身份证复印件、个人信用报告、工作简历（包含教育背景、药品研发工作经历等信息）以及诚信承诺书。2.3药品生产企业应当提交合法登记证明文件（营业执照等）复印件、《药品生产许可证》复印件。3.药品质量安全责任承担能力的相关资料3.1科研人员申请药物临床试验的，应提交《药物临床试验风险责任承诺书》（格式可参考附件1），承诺在临床试验开展前，向省局提交与保险机构签订的药物临床试验保险合同或者与担保人签订的符合《中华人民共和国担保法》的，有公证机构进行公证或者律师事务所进行见证的《担保协议》和《担保函》（格式可参考附件2）。相关保险金额或担保金额应与产品预期销售金额、质量风险相一致。3.2药品研发机构或科研人员申请成为药品上市许可持有人的，应提交《药品质量安全责任承诺书》（格式可参考附件3），承诺在临床试验开展以及药品上市销售前，分别向省局提交与保险机构签订的药物临床试验保险合同、上市药品质量责任保险合同或者与担保人签订的符合《中华人民共和国担保法》的，有公证机构进行公证或者律师事务所进行见证的《担保协议》和《担保函》。对于注射剂类药品，在上市销售前只能提交上市药品质量责任保险合同，不接受《担保协议》和《担保函》。相关保险金额或担保金额应与产品预期销售金额、质量风险相一致。4.其他证明文件4.1药品注册申请审评审批期间，原申请人申请成为药品上市许可持有人的，提供申请品种已申请注册或已批准临床试验的证明文件。4.2符合41号文中已批准上市的药品，原药品生产企业申请成为持有人的应提供原药品批准证明文件，通过仿制药质量和疗效一致性评价的药品还应提交相关证明文件。4.3变更申请人或持有人的，由转让和受让双方共同出具申请报告，并提供转让合同或协议，转让方在外省的提供当地省级药品监管部门签署的意见。4.4持有人名称申请文字性变更的须提供持有人批准证明文件，以及持有人名称文字性变更的证明性文件。4.5如申请类别为1.2和2.1的，须提供集团公司或整体搬迁的相关政府文件，以及被68号文列为试点单位的申明。（二）持有人申请受托生产的相关申请1、证明性文件1.1药品上市许可持有人批件。1.2品种注册相关证明性文件，品种档案及工艺信息登记表（参考文本见附件4），如需对工艺信息登记表保密，须提交保密声明，并对资料袋封存后呈送，省局有关人员在审核和检查时拆封资料袋应予以登记注明。1.3受托生产企业营业执照、具有相应药品生产范围的《药品生产许可证》和《药品GMP证书》等复印件。原料药和治疗用生物制品委托生产的，可不提交受托药品生产企业相应剂型的《药品GMP证书》。1.4持有人和受托生产企业签署的《药品上市许可持有人委托生产合同》和《药品质量协议》，其中必须明确持有人负责药品生产销售全链条和药品全生命周期管理，受持有人委托进行生产制造的受托生产企业，承担法律法规规定的责任和协议约定的责任。持有人负责产品的上市放行，对上市销售的药品质量负全部责任，受托生产企业负责按协议约定的工艺和质量标准生产，负责产品的生产放行，对持有人负相应质量责任。协议中还应明确双方委托生产中技术要求、质量保证、责任划分等权利义务。1.5持有人提供对受托生产企业的生产条件、技术水平、质量管理情况的审计报告，并阐述该受托企业与所合作品种的匹配性，以及合作关系确立后的定期审计计划。2、研究资料2.1按照对应的注册申请事项的资料要求以及《国家食品药品监管总局关于进一步规范药品注册受理工作的通知》（食药监药化管〔2015〕122号）要求提供研究资料。2.2在研究过程中如涉及药品处方中药用辅料变更的，需要按照《药品注册管理办法》附件四的补充申请第6项“变更药品处方中已有药用要求的辅料”提交报总局审批的补充申请。涉及药品工艺变更的，企业应进行自我验证评估，属于改变影响药品质量的生产工艺变更，需要按照《药品注册管理办法》附件四的补充申请第7项“改变影响药品质量的生产工艺”提交报总局审批的补充申请。企业进行研究验证评估，认为不属于改变影响药品质量的生产工艺变更，需在资料中提供研究验证评估资料。省局技术审评过程中，认同评估结论的，相关变更及验证评估资料将纳入品种的年度报告中并报总局备案。2.3如涉及原存在委托生产关系的，应按委托生产的要求提交相关研究资料。2.3.1企业搬迁前已委托其他药品生产企业生产超过一年以上，此次申请上市许可持有人时受托生产企业不变的，应提供相关《药品委托生产批件》、原接受委托的生产企业连续3批次生产记录、相应全检报告和销售记录等的复印件。2.3.2企业搬迁前已委托其他药品生产企业生产不足一年，应提供对受托方生产条件、技术水平与质量管理情况的考核报告，包括共线生产风险评估报、省级药品检验所出具的三批产品检验报告书。2.3.3如委托生产已发生延期申请，需提供对上一次委托生产期间生产、质量情况总结。2.4需提供连续三批自检报告。附件：1.物临床试验风险责任承诺书（参考文本）2.担保函（参考文本）3.药品质量安全责任承诺书（参考文本）4.工艺信息登记表（样表）附件1药物临床试验风险责任承诺书（参考文本）广东省食品药品监监督管理局:为确保药物临床试验顺利开展，保护受试者的权益并保障其安全。本人作为××药物（药物临床试验批件号）临床试验的申请人，郑重承诺：一、诚实守信，严格遵守《药品管理法》《药品注册管理办法》《药物临床试验质量管理规范》（GCP）等法律法规的要求。二、保证本临床试验在符合要求的临床试验机构中开展。三、建立本临床试验全过程的质量保证，保证该临床试验过程规范，数据真实、准确、可靠，资料完整。四、保证临床试验用药品为临床试验专用，药品的制备、运输及使用等均符合法规和试验方案。五、保证对本临床试验过程中出现的药品不良事件和严重不良事件按要求及时上报并妥善处置。六、保证临床试验过程中已批准的药物信息发生变更时按要求进行申报。七、对于临床研究中可能出现的与研究相关的受试者损害，本人承诺采用以下方式承担：□担保协议（编号）□保险合同（编号）以上承诺，本人保证严格遵照执行，如有违反，本人愿意承担相应的后果及法律责任。本承诺书自签字日起生效。承诺人签字：身份证号：签字日期：年月日附件2担保函（参考文本）担保人：被担保人/持有人：依据双方签订的《药物临床试验/上市许可持有人担保协议》，担保人出具如下承诺：一、担保债权范围本方所担保的主债权为主要是因被担保人/持有人过失或疏忽造成的药品研制、生产、销售或使用损害责任，不包括合理预期限度内的药品不良反应或当前科学无法预测的风险损害。二、担保责任范围与额度担保的范围为以《药品上市许可持有人制度试点方案》中提出的试点药物为限，与被担保人/持有人上市药品的预期销售额相当。三、担保方式甲方的保证方式为连带责任保证。四、保证期间甲方保证期间为本担保函第一条规定的主债务履行期届满之日起两年。担保人（公章）：法定代表人（签字）：日期：附件3药品质量安全责任承诺书（仅供参考）广东省食品药品监督管理局：为严格落实药品上市许可持有人对药品全生命周期的责任，确保上市药品的安全性、有效性和质量可控性，保障消费者的生命健康权益。本人/机构作为××药品（药品批准文号）的上市许可持有人，郑重承诺：一、诚实守信，严格遵守药品管理的相关法律法规，对药品全生命周期的安全性、有效性和质量可控性负责。二、保证严格按照《药品注册管理办法》等相关制度与相关技术指导原则的要求，开展药物研发和注册申报工作，并且对申报资料的真实性、准确性和完整性负责。三、保证按照国家有关药品生产法律法规等要求生产药品，或者委托试点行政区域内具备资质的药品生产企业生产批准上市的药品，与其签订书面合同以及质量协议，约定双方的权利、义务与责任；完整移交药品的处方、工艺和关键质量属性，对药品生产全过程进行指导；检查并督促生产企业开展有效的生产控制和质量控制，确保药品生产者在符合药品GMP条件下实施生产。四、保证按照国家有关药品流通法律法规等要求销售药品，或者选定符合资质要求的药品经营企业代为销售，约定销售相关要求，督促其遵守国家有关法律法规，并落实产品溯源管理责任。五、保证对药品生命周期全过程实施风险管理，持续考察药品上市后的安全性和有效性，履行不良反应监测、上市后研究、风险获益评估责任；按照《药品召回管理办法》负责药品召回工作，向国家总局及省局提交产品年度质量回顾报告。六、保证及时向公众提供药品说明书、上市许可信息、药品安全性信息、合理用药信息等；履行因上市药品缺陷对消费者造成损害的侵权赔偿义务。七、对于药品上市销售后可能出现的与药品质量安全相关的消费者损害，本人/机构承诺采用以下方式承担：□担保协议（编号）（注射剂类药品不可选）□保险合同（编号）以上承诺，本人/机构保证严格遵照执行，如有违反，本人/机构愿意承担国家法律法规关于药品研发申报、生产、流通、使用等规定的相应法律责任。本承诺书自签字日起生效。承诺人签字：身份证号：承诺单位（公章）：营业执照：机构负责人（签名/章/身份证复印件）：签字日期：年月日附件4工艺信息登记表（样表）目录一、中药生产工艺信息登记模板二、化学药品生产工艺信息登记模板（一）原料药生产工艺信息登记模板（二）化学制剂生产工艺信息登记模板三、生物制品生产工艺信息登记模板（一）产品基本信息（二）生产工艺登记信息模板一（三）生产工艺登记信息模板二（四）填写说明和注意事项一、中药生产工艺信息登记模板1.批准信息提供药品批准文号。2.基本信息提供药品的中文通用名称及汉语拼音。提供中药的处方药味、用量及制成总量（1000个制剂单位）。提供药品的剂型、规格及包装规格。3.生产信息（1）持有人和生产商持有人名称（全称）、地址、电话、传真、电子邮箱。生产商名称（全称）、地址、电话、传真、电子邮箱。生产场所的地址、电话、传真、电子邮箱。生产场所负责的生产步骤和职责、检验场所负责的检测类型和职责（如中间体，终产品等的生产/检测在不同地址时，均应说明）。生产地址应具体到厂房/车间、生产线。（2）生产工艺和过程控制（商业生产规模）（3）关键工艺步骤和中间体的控制提供所有关键工艺步骤及其工艺参数控制范围。提供中间体的质量标准，包括检测项目、分析方法、可接受标准。明确中间体保存所用的容器（包括材质）、贮存条件及时间。（4）生产过程所用材料的控制中药生产过程中如使用大孔树脂、聚酰胺、硅胶、有机溶剂、试剂等材料的，应提供其质量标准及质控要求，包括检测项目、分析方法、可接受标准等。必要时应明确预处理方法、残留物（杂质）限量、再生方法、使用次数等。4.原辅料的控制提供所有原辅料的质量标准（包括内控质量标准）。5.制剂的质量控制提供制剂的质量标准。说明是否执行《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）标准、部颁标准、药品注册标准或其他药品标准，并提供标准号（如有）。6.包装系统填写说明：1．此表由生产企业针对取得批准文号的中成药制剂，或取得批准文号的有效部位、有效成分、提取物填写。2．处方药味：包含饮片、有效成分、有效部位、提取物等。无批准文号的有效部位、有效成分、提取物作为处方药味的，应在“处方药味”项填写制备有效成分、有效部位及提取物所用的药材/饮片，其生产工艺从药材/饮片开始撰写，同时制剂处方中的“中间体”改以有效成分、有效部位、提取物表示。无批准文号的有效成分、有效部位及提取物的生产工艺信息应由生产该制剂的制剂生产企业完整填写“3.生产信息”“4.原辅料的控制”“6.包装系统”的所有信息，并以附件形式在“6.包装系统”之后提交。3．有批准文号的有效部位、有效成分、提取物作为处方药味的，列入原料“其他”项，其生产工艺登记信息由取得批准文号的有效部位、有效成分、提取物的生产企业完整填写。4．处方：按照实际处方，参照《中国药典》规范填写。相应“处方药味”之“备注”中，应结合工艺中药材（饮片）前处理情况，注明“处方药味”的投料形式，如饮片、药粉等。“1000个制剂单位的处方剂量”是指折算成1000个制剂单位的各药味量。对于不便换算成1000个制剂单位的，可以根据实际情况填写。5．基原：按照实际所用药材/饮片基原填写。6．产地：根据所用药材/饮片的实际产地填写。7．加工处理：根据所用药材的加工处理要求填写。包括产地加工、投料前加工及硫磺熏蒸等处理。涉及特殊管理药材（如大毒药材、濒危药材、作为麻醉品管理的药材等）的，可在备注中注明。8．采收期：按照所用药材要求填写。没有采收期要求的，如石膏，可以填写“不适用”。9．药材标准：需说明药材执行标准是否为《中国药典》标准、部颁标准、地方标准，说明其标准编号（如有）。10.饮片规格、饮片标准/炮制规范、生产企业：按实际所用饮片要求，明确饮片规格，需炮制的应明确执行的饮片标准或炮制规范。如有多个生产企业的，应保证质量基本一致、稳定。11．辅料执行标准：需说明辅料执行标准是否为《中国药典》标准、药品注册标准或其他标准，如为药品注册标准需填写其标准号；对于食品级别辅料等，填写供应商相关行业标准，许可证号和/或其他证明性信息。12.“1000个制剂单位的制剂处方量”是指折算成1000个制剂单位的各中间体（药物）、辅料的量。对于不便换算成1000个制剂单位的，可以根据实际情况填写。制剂处方中的辅料用量可以用范围表示。中间体、辅料用量可用重量或体积表示。13．对于存在多个规格的，每个规格单独列表撰写。14．对于工艺流程图、生产工艺和生产设备信息，详细内容如受表格限制填写困难，可以附件形式列于“6.包装系统”之后。15．工艺条件、工艺参数应如实详细填写，其中，工艺参数可以根据实际生产情况如实描述为一个适宜范围。16．生产批量：根据实际生产情况如实描述，若通过工艺验证确定了不同的生产批量并在实际生产中加以实施，在保证产品质量的稳定均一的前提下，企业可根据需要选择填写一个生产批量，也可填写部分或全部生产批量。如单个表格无法容纳，可按当前格式新增表格。不得填入未经验证的生产批量，以及未实际商业化生产的生产批量。17．辅料“规格”不是指包装的装量，应按辅料注册批件中表述的规格或型号填写，无此项内容的可不填写。18．对于产品一个生产流程内不同工序存在多个生产地址和/或检测地址的，例如中间体、终产品等的生产和/或检测在不同地址时，需说明各个场所职责。19．对于存在多条生产线的，应分别填写1—6的相关信息。20．文中所提到的“标准”，一般是指包括检测项目、分析方法、可接受标准等内容在内的完整的质量标准。21．药材、辅料、生产过程所用材料及制剂的质量标准可采用《中国药典》格式或注册标准格式。22．使用不同包装系统的，可用多个表格分别填写。如包装系统为不同来源的配件组合而成，可分别填写。某些非直接接触药品的包材是影响产品质量的关键因素，应按表格内容填写。这些非直接接触药品的包材如因历史原因未获得批准文号，无需填写包材注册证号以及包装注册证有效期，但应予以说明，并采用附件形式，在“6.包装系统”之后提交质量标准的详细内容。对于防尘作用的非直接接触药品的包材，如纸箱等，可无需填写。23．生产企业应按照实际生产情况如实填写与申报品种相适应的内容，不适用的内容不必填写。对于某些特殊生产工艺，可以根据实际情况对本模板进行适当调整，同时说明理由或依据。24．填表时因内容较多无法在表中完整表述的，可以添加附件。25.可参考登记案例进行填写，详见登记平台相关内容。二、化学药品生产工艺信息登记模板（一）原料药生产工艺信息登记模板11.批准信息提供药品批准文号。2.基本信息提供原料药的中英文通用名称、化学名称。提供原料药的化学结构式、分子式、分子量，对含酸根、碱基，结晶水的，应予以明确，如有立体结构和多晶型现象应特别说明。3.生产信息（1）持有人和生产商持有人名称（一定要写全称）、地址、电话、传真、电子邮箱。生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真、电子邮箱。生产场所的地址、电话、传真、电子邮箱。如起始物料、中间体、终产品的生产/检测在不同地址时，应说明生产场所负责的生产步骤职责，以及检验场所负责的检测类型和职责2。生产场所的地址应具体到厂房/车间、生产线3。（2）生产工艺和过程控制总表（商业生产规模）（3）物料控制填写物料来源、执行标准，包括检测项目、分析方法、可接受标准。起始物料7为关键物料，需提供详细制备工艺和/或来源、执行标准，包括检测项目、分析方法、可接受标准。起始物料如果存在多个制备工艺的（如存在反应溶剂差异等），应分别填报。（4）关键工艺步骤和中间体的控制关键工艺步骤：列出所有关键工艺步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤）及其工艺参数控制范围。提供关键工艺步骤的过程控制信息和/或中间体的质量标准，包括检测项目、分析方法、可接受标准。对中间体储存周期有要求的，列出中间体的保存时间。4.原料药的质量控制提供原料药的质量标准8，包括检测项目、分析方法，说明是否执行《中国药典》标准、药品注册标准和其他药品标准，并提供标准号。5.包装系统 填写说明和注意事项：1．由原料药生产企业对已上市原料药填写。填表时因内容较多无法在相应表格中完整表述的，可采用附件形式，在“包装系统”之后提交。2．对于产品一个生产流程内不同工序存在多个生产地址和/或检测地址的，例如中间体，终产品等的生产和/或检测在不同地址时，需说明各个场所职责。3．对于存在多条生产线的，应分别填写1—5的相关信息。4．对于实际生产存在多个生产批量的，可根据需要增加数据列。如单个表格无法容纳，可按当前格式新增表格。不得填入未经验证的生产批量，以及未实际商业化生产的生产批量。5．实际生产批量以终产品的重量计算，可根据实际生产情况，以公斤或克进行表述。6．对于免检的试剂、溶剂、催化剂等，例如分析纯级别的，可在执行标准栏目中注明。7．起始物料应与企业目前实际生产一致，不得在填报过程中缩短/变更合成路线或变更起始物料。8．质量标准可采用《中国药典》格式或注册标准格式。9．对不适用本模板的特殊品种或特殊生产工艺，允许对本模板进行适度调整，但必须为现行生产工艺，并保证真实详尽。10.可参考登记案例进行填写，详见登记平台相关内容。（二）化学制剂生产工艺信息登记模板11.批准信息提供药品批准文号。2.基本信息说明药品名称，具体的剂型和规格，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。如附带专用溶剂，参照以上表格方式列出专用溶剂的处方。3.生产信息（1）持有人和生产商持有人名称（一定要写全称）、地址、电话、传真、电子邮箱。生产商名称（一定要写全称）、地址、电话、传真、电子邮箱。生产场所的地址、电话、传真、电子邮箱。如制剂半成品、成品的生产/检测在不同地址时，应说明生产场所负责的生产步骤职责，检验场所负责的检测类型和职责2。生产场所的地址应具体到厂房/车间、生产线3。（2）处方（商业生产规模）（3）生产工艺和工艺控制（4）关键工艺步骤和中间体的控制提供所有关键工艺步骤及其工艺参数控制范围。提供关键工艺步骤的过程控制信息和/或中间体的质量标准，包括检测项目、分析方法、可接受标准。对中间体储存周期有要求的，列出中间体的保存时间。4.原辅料的控制提供原辅料的内控质量标准，包括检测项目、分析方法和可接受标准9。对于食品级别辅料等，填写供应商相关行业标准，许可证号和/或其他证明性信息。除增塑剂需单列外，包衣材料可按总量填写。如涉及人或动物源辅料，应明确注明。5.制剂的质量控制提供制剂的质量标准，包括检测项目、分析方法，说明是否执行《中国药典》标准、药品注册标准和其他药品标准，并提供标准号。6.包装系统填写说明和注意事项：1．由制剂生产企业对已上市制剂填写。填表时因内容较多无法在相应表格中完整表述的，可采用附件形式，在“包装系统”之后提交。2．对于产品一个生产流程内不同工序存在多个生产地址和/或检测地址的，例如中间体，终产品等的生产和/或检测在不同地址时，需说明各个场所职责。3．对于存在多条生产线的，应分别填写1—6的相关信息。4．对于存在多个规格的，每个规格单独列表撰写。5．原辅料用量可用重量或体积表示，根据实际生产情况，以公斤或克进行表述。6．对于实际生产存在多个生产批量的，可根据需要增加数据列。如单个表格无法容纳，可按当前格式新增表格。不得填入未经验证的生产批量，以及未实际商业化生产的生产批量。7．工艺中使用到的溶剂（如水、乙醇等）均应在表格中填写，最终去除的需备注说明。8．如附带专用溶剂，参照以上表格方式列出专用溶剂的处方；制剂制备过程中去除的辅料应列入处方中，并在备注栏中说明；过量投料情况应在备注栏中说明；保护气体以及活性炭不用列入处方，但应在在备注栏中说明；其他特殊情况也可在备注栏中说明。9．原辅料的质量标准可采用《中国药典》格式或注册标准格式。10．说明原料药的执行标准是否为《中国药典》标准、药品注册标准和其他药品标准，如为药品注册标准需提供标准号。11．说明辅料的执行标准是否为《中国药典》标准、药品注册标准和其他标准，如为药品注册标准需提供标准号；对于非药品标准的辅料（如食品级别辅料），如有行业标准号，也需填入。如存在免检物料，需在执行标准栏目中注明，并说明质量控制措施。12．需列明预混辅料的组成和比例等信息。13．制剂的质量标准可采用《中国药典》格式或注册标准格式。14．使用不同包装系统的，可用多个表格分别填写。某些非直接接触药品的包材是影响产品质量的关键因素，应按表格内容填写，例如：氨基酸类注射液塑料包材的外袋、粉液双室袋产品的外袋等。这些非直接接触药品的包材如因历史原因未获得批准文号，无需填写包材注册证号以及包装注册证有效期，但应予以说明，并采用附件形式，在“6.包装系统”之后提交质量标准的详细内容。对于防尘作用的非直接接触药品的包材，如纸箱等，可无需填写。15．对不适用本模板的特殊品种或特殊生产工艺，允许对本模板进行适度调整，但必须为现行生产工艺，并保证真实详尽。16．可参考登记案例进行填写，详见登记平台相关内容。三、生物制品生产工艺信息登记模板（一）产品基本信息*提交工艺登记信息的情况有以下三种：1.持有人（生产商）已有国家批准的制造及检定规程，且已批准规程中所提供的信息符合模板要求并与实际工艺相符的，则提交已批准的制造及检定规程。2.持有人（生产商）已有国家批准的制造及检定规程，但实际生产工艺与批准规程不完全一致或缺少主要工艺参数和控制范围、参数不够细化的，则需参照模板要求完善后提交信息完整的制造及检定规程；同时提交已批准的制造及检定规程，并提供变更信息及修订说明列表。3.由于历史原因，持有人（生产商）已上市产品未形成制造及检定规程的，则严格按照现生产过程中实际采用的工艺和质量控制要求，并参照模板提交报备的制造及检定规程；若现实际生产工艺和质量控制要求与注册申报时提交的资料不完全一致，请列表提供变更信息及变更原因。（二）生产工艺登记信息模板一【药品名称】制造及检定规程【汉语拼音】【英文名称】【前言】品种基本信息简介，包括：专有名称、起始材料〔适用时，如血浆、生物组织、变应原等，修饰物如PEG、化学或生物毒性成分（偶联）、放射性核素〕、表达体系（菌/毒种、生产用培养基/细胞基质）、主要工艺步骤、佐剂名称（若有）、作用和用途等。预防用生物制品格式举例：本品为×××，系用×××病毒/细菌接种×××细胞/培养基，经培养、收获、浓缩、纯化、灭活后，加入×××佐剂制成。含×××等辅料。不含防腐剂和抗生素。用于预防×××。治疗用生物制品格式举例：本品为×××，系用×××种子（如重组工程菌、病毒、工程细胞）/原材料（如血浆、修饰物、合成物）接种×××培养基/投料×××混均，经培养/提取/偶联/合成、收获、浓缩、纯化、灭活/处理后，加入×××制成。含×××等辅料。不含防腐剂和抗生素。用于治疗×××。若适用，需提供药品的其他名称，如中英文通用名称、化学名称，化学文摘（CAS）号、国外药典收载的名称等；提供结构式、分子式、分子量等；标明糖基化位点或其他转译后修饰及相对分子量的氨基酸序列示意图。1.基本要求明确生产和检定用设施、原材料及辅料、水、器具等所遵循的规范，如国内外GMP、药典等。格式举例：生产和检定用设施、原材料及辅料、水、器具等应符合×××要求。2.制造（商业生产规模）2.1生产用（工程）细胞（若适用）2.1.1名称及来源格式举例：生产用（工程）细胞为×××细胞，购自×××/由×××建立。若适用，需介绍其遗传特性。2.1.2细胞库的构建描述细胞库系建立及管理情况，明确各级细胞及生产用细胞的具体代次、建库规模和限传代次。2.1.3细胞库的检定逐项明确检定项目名称、方法出处、合格标准（如按《欧洲药典》×××/《中国药典》2015年版四部通则1101检查/公司内部检测方法，应×××）。非《中国药典》收载方法，应在正文对方法进行概要性描述，并在附录中对企业自建质控方法进行具体描述（可参考《中国药典》方法描述）。2.1.4细胞库保存应明确保存条件。2.2毒种/菌种（若适用）2.2.1名称及来源格式举例：生产用毒种/菌种为×××，购自×××/由×××建立。若进行了改造，需描述改造原理、具体过程及传代过程等。2.2.2种子批的建立描述种子库建立及管理情况，明确各级种子及疫苗的具体代次、建库规模和限传代次。2.2.3种子批检定逐项明确检定项目名称、方法出处、合格标准（如按《欧洲药典》×××/《中国药典》2015年版四部通则1101检查/公司内部检测方法，应×××）。非《中国药典》收载方法，应在正文对方法进行概要性描述，并在附录中对企业自建质控方法进行具体描述（可参考《中国药典》方法描述）。2.2.4毒种/菌种保存应明确保存条件。2.3生产用原材料对生产用毒种/菌种、细胞之外的其他原材料，需提供原材料的名称、来源、级别、质量标准等。对关键原材料，如血浆及成分、变应原、修饰物/合成物（如PEG、脂肪链、糖链等）、毒素、放射性核素、化学小分子毒素、其他生物材料（如酶、抗体、组织提取物）等，需特别关注以下几点：2.3.1名称及来源格式举例：生产用材料为×××，购自×××/由×××标准控制。若适用，需介绍其特殊的属性（感染性、放射性、毒性等）。2.3.2材料的来源及筛查提供材料的来源及质控，如无菌/微生物限度、感染性标志物、效价、毒性、生物安全性等特殊控制要求；若适用，需提供材料满足生产要求的信息。人和动物来源的生物材料，应按照《中国药典》和国家相关规定进行安全性风险评估，如说明牛血清是否来源于无疯牛病地区的健康牛群，人血白蛋白是否符合国家对血液制品有关管理规定，无血清培养基若添加转铁蛋白、胰岛素、生长因子等生物材料，应对其可能引入的潜在外源因子进行评估。2.3.3检定逐项明确检定项目名称、方法出处、合格标准（如按《欧洲药典》×××/《中国药典》2015年版四部通则1101检查/公司内部检测方法，应×××）。非《中国药典》收载方法，应在正文对方法进行概要性描述，并在附录中对企业自建质控方法进行具体描述（可参考《中国药典》方法描述）。2.3.4原材料保存应明确保存条件。特殊控制要求，如血浆及成分、放射性核素、生物毒素等应明确相关要求。2.4原液按照工艺流程逐项描述工艺操作、过程控制、中间产物检定、中间产物保存等步骤，工艺步骤描述中应纳入生产规模、主要工艺参数和控制范围。特别关注以下几点：（1）联合疫苗，建议将各型原液制造及检定要求以成品制造和检定规程附录格式撰写。多价疫苗，应明确各型原液的主要工艺参数，对于工艺路线或生产参数相近的型别可合并描述。（2）涉及细胞培养的疫苗，说明细胞制备及对照细胞培养、检定情况。生产用细胞制备方面，明确从工作细胞开启到接种前的细胞培养传代过程、主要工艺参数及控制范围，如培养温度、pH、溶氧、培养时间、微载体浓度、搅拌速度、扩增次数、传代比例、传代周期、代次、培养规模、细胞群体倍增水平、细胞密度、工序暂停时间、诱导表达时间、诱导剂浓度等。关于对照细胞，明确培养容器、培养条件、检定项目。（3）明确培养基/培养液中血清、抗生素及其他添加成分的使用情况，培养基/培养液的组分及制备应纳入规程附录。（4）明确菌/毒种扩增、收获、有效成分分离及纯化等每步工艺的名称、主要工艺参数及控制范围。如病毒接种的MOI及培养的主要工艺参数；层析纯化工艺介质类型及层析柱相关主要参数，样品上样、平衡、洗脱等步骤的主要工艺参数，收峰条件/收集范围等；滤器或超滤膜截留值、使用缓冲液组分等；灭活或裂解工艺中的总蛋白浓度、灭活剂/裂解剂浓度和灭活/裂解时间；病毒样颗粒解聚和重聚的主要工艺参数；多糖类疫苗及多糖蛋白结合疫苗，其多糖及蛋白载体纯化、活化、结合等工艺步骤的主要工艺参数等。（5）按照《中国药典》要求，建议原液及其他中间产物的检定，统一列入“3.检定”项的对应栏目，具体描述为“按×××项进行”。（6）原液及其他需暂存的中间产物的保存，应明确保存条件和期限。重组表达类产品：（1）发酵/培养工艺应明确发酵/培养模式、规模、培养基，提供主要工艺参数（如温度、pH值、搅拌速度、通气、溶氧等）、内控要求（如细胞/菌密度、活率、诱导表达条件、微生物污染监测等）、培养周期等，确定废弃一批培养物的指标。（2）纯化工艺应明确分离原理、纯化介质的类型、填料载量、柱高、流速、缓冲液、洗脱液、收峰条件等。（3）原液及不连续工序所涉中间体的保存，应明确保存条件和期限。化学偶联修饰的制品，还需提供偶联步骤主要工艺性能参数，如蛋白和小分子化合物等偶联反应底物比例、反应温度、搅拌参数、时间等。血液制品、真核细胞表达的重组制品、动植物为媒介表达的制品以及从动植物组织中提取的制品，还应明确病毒灭活/去除关键工艺步骤的工艺参数。2.5半成品2.5.1配制提供确定的制剂处方、辅料预制过程、半成品配制方法、主要工艺参数及控制范围，配制工艺描述体现“点配制”理念。应明确配制规模。如涉及佐剂吸附、调整pH值等，应明确配制过程的工艺参数及控制范围。将生产用辅料的名称、级别、质量标准、来源等以表格形式纳入规程附录。2.5.2半成品检定按×××项进行。2.5.3半成品保存应明确保存条件和期限。2.6成品2.6.1分批详述中间产物、原液、成品间的批次对应关系；有无亚批及批次对应情况。2.6.2分装/分装及冻干明确所遵循的规范。格式举例：应符合《中国药典》“生物制品分装和冻干规程”/《欧洲药典》×××的规定。应明确分装规模。应明确分装主要工艺参数，如分装装量、分装流速、从开始配制至分装完成的最长时间等。如涉及冻干工艺过程，应明确生产规模、设备条件、冻干工艺参数及控制范围等主要工艺参数及控制要求。需提供所选择的包装系统，来源和质量标准以附录形式提供。2.6.3规格2.6.4包装明确所遵循的规范。格式举例：应符合《中国药典》“生物制品包装规程”/《欧洲药典》×××的规定。3.检定应包括原液、半成品、成品检测项目、质量（放行及货架期，如适用）标准和分析方法。特别注意以下几点：（1）逐项明确检定项目名称、方法出处、合格标准（如按《欧洲药典》×××/《中国药典》2015年版四部通则1101检查/公司内部检测方法，应×××）。非《中国药典》收载方法，应在正文对方法进行概要性描述，并在附录中对企业自建质控方法进行具体描述（可参考《中国药典》方法描述）。（2）成品抗原含量、效价等与疫苗效力有关的指标，应明确放行标准和货架期标准。进口产品需要明确企业内部的放行标准和中国批签发注册标准、货架期标准。（3）提供参比品、标准品材料信息。（4）提供附带稀释剂或装置的信息和标准。4.保存、运输及有效期于×××℃避光保存和运输。自生产之日起，有效期×××个月。5.生产地及生产厂持有人名称（一定要写全称）、地址、电话、传真。原液生产、检定地址，联系方式（电话、传真）；生产地址应具体到厂房/车间、生产线。成品生产、检定地址，联系方式（电话、传真）；生产地址应具体到厂房/车间、生产线。稀释剂的生产、检定地址，联系方式（电话、传真）；生产地址应具体到厂房/车间、生产线。制剂包装、检定地址，联系方式（电话、传真）。6.附录一般应包括以下内容：（1）生产用主要原料及辅料：列表提供名称、级别、质量标准、来源（生产商）等项目。（2）包装系统的组件、来源及质量标准。（3）培养液的组分及制备。（4）自建关键质控方法操作描述。（5）特定名词（若有），如稀释液、解离液的组分及制备。（三）生产工艺登记信息模板二【体外诊断试剂】制造及检定规程【汉语拼音】【英文名】【前言】品种基本信息包括：方法原理、测定样本（如血清、血浆等）中的抗原（或抗体、核酸等）、主要组成成份（如微孔版、标准品或校准品和质控品或对照品、内标、清洗液等）、适用仪器、预期用途如献血员/献浆员的筛查等。包装规格如×××测试/盒、×××人份/盒、×××ml等。1.基本要求生产和检定用设施、原材料及辅料、水、器具等所遵循的规范，如国内外GMP、药典等。格式举例：生产和检定用设施、原材料及辅料、水、器具等应符合×××要求。2.制造（商业生产规模）2.1专用原材料放射性核素标记产品：固相载体、抗原、抗体、放射性核素等。基于免疫学方法产品：固相载体、显色系统、抗原、抗体等。对病原微生物核酸检测产品：引物、探针、酶、dNTP、核酸提取分离/纯化系统、显色系统等。标准品或校准品、质控品（或对照品）、内标及企业参考品等。明确注明上述专用原材料的来源及其质量标准。对于自制的专用原材料，将制备工艺及工艺控制参数列在附录中。2.2制备程序放射性核素标记产品：固相载体的包被、放射性核素的标记工艺及工艺控制参数。基于免疫学方法产品：包括固相载体的包被、显色系统制备工艺及工艺控制参数。病原微生物核酸检测产品：核酸分离/纯化工艺、扩增反应、检测系统制备工艺及工艺控制参数。清洗液、标准品或校准品、质控品（或对照品）、内标及企业参考品等的制备工艺及工艺控制参数。标准品或校准品、内标及企业参考品的标定、溯源。2.3半成品检定半成品检定用样品及合格标准，如采用国家标准品或企业参考品等。2.4成品2.4.1分批分批原则。2.4.2分装与冻干注明冻干工艺规模和冻干工艺参数。2.4.3规格批准的规格。2.4.4包装批准的规格。3.检定说明成品检定用样品及合格标准，如采用国家标准品或企业参考品等。4.保存及有效期5.生产信息持有人名称（一定要写全称）、地址、电话、传真。原液生产、检定地址，联系方式（电话、传真）；生产地址应具体到厂房/车间、生产线。成品生产、检定地址，联系方式（电话、传真）；生产地址应具体到厂房/车间、生产线。稀释剂的生产、检定地址，联系方式（电话、传真）；生产地址应具体到厂房/车间、生产线。制剂包装、检定地址，联系方式（电话/传真）。6.附录（1）企业参考品的组成及标准。（2）目前已批准使用的检测用主要仪器名称、型号。（四）填写说明和注意事项1.请参照现行版《中国药典》通则、总论、各论相关要求，并结合实际生产工艺和检定要求，完善制造及检定规程，以制造及检定规程形式登记生产工艺信息。2.此次生产工艺信息登记仅针对已注册上市并正常生产的产品。3.生物制品生产工艺信息登记模板是一个指导性通用模板，对于此模板未涵盖的特殊情况，请根据实际工艺撰写登记，提供完整、准确、详实的工艺信息。4.应参照此模板并结合实际生产工艺如实登记，如中间品存放容器、条件、时间等。5.模板二所述的体外诊断试剂系指按药品管理的体外诊断试剂。

各地级以上市人力资源社会保障（社会保障）局、卫生计生局（委）、食品药品监管局、发展改革局（委）、经济和信息化主管部门、商务主管部门、国家税务局：为贯彻落实《国务院医改办印发关于在公立医疗机构药品采购中推行“两票制”的实施意见（试行）的通知》（国医改办发〔2016〕4号）、《国务院办公厅关于进一步改革完善药品生产流通使用政策的若干意见》（国办发〔2017〕13号）、《广东省人民政府关于印发广东省深化医药卫生体制综合改革实施方案的通知》（粤府〔2017〕32号）等文件精神和《广东省卫生和计划生育委员会等九部门关于印发广东省医疗机构药品交易相关暂行办法的通知》（粤卫〔2016〕75号）的有关规定，省人力资源社会保障厅、省卫生计生委、省食品药品监管局、省发展改革委、省经济和信息化委、省商务厅、省国税局、省中医药局等八部门联合制定了《关于医疗机构药品交易“两票制”的实施方案（试行）》，现印发给你们，请认真贯彻执行。广东省人力资源和社会保障厅 广东省卫生和计划生育委员会广东省食品药品监督管理局 广东省发展和改革委员会广东省经济和信息化委员会 广东省商务厅广东省国家税务局 广东省中医药局 2017年11月2日关于医疗机构药品交易“两票制”的实施方案（试行）根据国务院医改办等八部门《印发关于在公立医疗机构药品采购中推行“两票制”的实施意见（试行）的通知》（国医改办发〔2016〕4号）、《国务院办公厅关于进一步改革完善药品生产流通使用政策的若干意见》（国办发〔2017〕13号）、《广东省人民政府关于印发广东省深化医药卫生体制综合改革实施方案的通知》（粤府〔2017〕32号）等文件精神和《广东省医疗机构药品交易相关暂行办法》（粤卫〔2016〕75号）有关规定，为做好我省公立医疗机构药品交易“两票制”工作，结合我省实际，制定本实施方案。一、总体目标按照党中央、国务院及省委、省政府关于深化医药卫生体制改革的决策部署，以推行“两票制”为抓手，进一步深化药品流通领域改革，净化流通环境，规范药品流通秩序，压缩中间环节，理顺药品价格，打击“过票洗钱”等药品购销中的违法违规行为，加强医药市场监督管理，保障人民群众用药安全。二、实施范围全省所有公立医疗机构的药品采购均实行“两票制”。鼓励民营医疗机构在药品采购中实行“两票制”。为应对自然灾害、重大疫情、重大突发事件和病人急（抢）救等特殊情况，紧急采购药品或国家医药储备药品，可特殊处理。国家实行特殊管理的麻醉药品、精神药品、医疗用放射性药品、医疗用毒性药品的流通经营仍按国家现行规定执行。三、“两票制”相关概念界定（一）“两票制”是指药品生产企业到药品流通企业开一次发票，药品流通企业到医疗机构开一次发票。发票是指按照发票管理有关规定开具的增值税专用发票或增值税普通发票。（二）药品生产企业或科工贸一体化的集团型企业设立的仅销售本企业（本集团）药品的全资或控股商业公司（全国仅限1家商业公司），视同药品生产企业。（三）药品上市许可持有人，如不具备药品经营资质，委托经食品药品监管部门批准生产其药品的生产企业代为销售药品；或仅委托药品生产企业生产药品，另委托1家药品流通企业代为销售药品，且委托生产企业与药品上市许可人及受委托药品流通企业之间没有发生购销行为的，此受委托的企业（全国仅限1家企业）视为药品生产企业。（四）境外药品的国内总代理，视同药品生产企业（全国仅限1家国内总代理）。（五）药品流通集团型企业内部与全资（控股）子公司之间调拨药品可不视为一票，但最多允许开一次发票。（六）综合近三年药品配送情况，对同时符合特别偏远、交通不便等条件的基层医疗卫生机构（不含城区卫生服务中心，下同）配送药品，允许药品流通企业在“两票制”基础上再开一次药品购销发票。符合条件的基层医疗卫生机构名单由药品交易机构向社会公开，接受社会监督。四、相关做法规定（一）承诺与合同约定。参加我省公立医疗机构药品交易的药品生产企业、流通企业、医疗机构须在药品交易平台承诺执行“两票制”，未承诺的不得参与我省公立医疗机构药品采购交易；本方案实施后新成交的药品，交易各方须签订执行“两票制”相关规定的药品购销合同。（二）特殊情况的申报及公布。1．属药品生产企业或科工贸一体化的集团型企业设立的仅销售本企业（本集团）药品的全资或控股商业公司（全国仅限1家商业公司），或境外药品的国内总代理（全国仅限1家国内总代理），申报视同药品生产企业的，药品生产企业须向药品交易机构提交相关关系证明材料及承诺，由药品交易机构进行公示，经药品采购主管部门审核后作为视同药品生产企业。具体程序另行通知。2．药品流通集团型企业内部与全资（控股）子公司之间调拨药品的，申报不视为一票的，药品流通企业须向药品交易机构提交相关关系证明材料及承诺，由药品交易机构进行公示，经药品采购主管部门审核后不视为一票。具体程序另行通知。（三）药品生产企业票据管理要求。药品生产企业是药品销售发票上传的责任主体，要在发票开具后5个工作日内向药品交易平台自行上传或委托药品流通企业上传销售药品的发票（包括《销售货物或者提供应税劳务清单》，以下简称销货清单）、销售出库单，及各级子公司形成的票据。发票应列明销售药品的通用名、批号、剂型、规格、有效期、单位、数量、单价、金额、税率、税额等。销售出库单包括通用名、批号、有效期、购货单位、出库数量、销售日期、出库日期和销售金额等内容，发票（包括销货清单）的购、销方名称应当与药品生产企业销售出库单、付款流向一致、金额一致，以上票据均需加盖药品生产企业专用印章，并按要求在药品交易平台填写主要字段（批号、品规、数量、价格、企业信息等）。（四）药品流通企业票据管理要求。药品生产企业药品销售发票上传后，药品流通企业在药品交易平台上予以确认；药品流通企业须在发票开具后5个工作日内向药品交易平台上传提供给医疗机构的药品发票（含销货清单）、配送企业销售出库单，内容具体参照药品生产企业发票开具要求。药品流通集团型企业内部与全资（控股）子公司之间调拨的相关票据一并上传。（五）医疗机构票据管理要求。公立医疗机构须通过药品交易平台核验药品流通企业发票（含销货清单）、药品流通企业销售出库单、药品生产企业发票，确认药品生产企业名称、药品批号等相关内容互相印证，并建立购进药品验收记录，确认票、账、货相符，并作为公立医疗机构支付货款凭证，货款付款流向应与合同一致，纳入财务档案管理。（六）票据核验。根据交易各方在药品交易平台上明确的配送链条，逐级核验发票，即下一级核验上一级，相关信息核验无误后在系统上予以确认，确认后才能进入下一级交易。交易各方在药品购销中的相关票据，仍按有关规定保存备查。（七）过渡期要求。过渡期内，药品生产企业应充分考虑医疗机构原有配送渠道等因素，在药品交易平台重新选择确认相关品种的药品流通企业；药品流通企业要妥善处理库存药品中不符合“两票制”规定的药品。医疗机构原已签订未执行完毕的药品购销合同，过渡期内可继续执行至过渡期止。药品购销合同在过渡期后需严格执行药品“两票制”。五、监督管理　　（一）由省人力资源社会保障厅会同省卫生计生委、省食品药品监管局、省发展改革委、省经济和信息化委、省商务厅、省国税局、省中医药管理局等部门监督指导全省推行“两票制”工作，加强药品采购环节的监督管理，抽查药品生产、流通企业和公立医疗机构落实“两票制”情况。各市、县（区）相应职能部门负责本行政区域内推行“两票制”的监督管理工作。（二）加大违反“两票制”规定的处罚力度。对不按规定执行“两票制”要求的企业、医疗机构，经核查属实的，依法依规处理。对违反国家其他有关规定的，相关职能部门依法予以处罚，情节严重的依法移交司法部门处理。（三）药品交易机构要按照“两票制”实施方案，完成药品交易平台相关配套功能系统建设，强化“两票制”执行情况信息化监督手段。（四）各级食品药品监督管理部门要将药品生产、流通企业推行“两票制”，建立完备的购销记录，票、货、账、款一致，货票同行等纳入飞行检查、日常监督检查内容。（五）各级税务部门要加强对药品生产、流通企业和医疗机构的日常管理、纳税评估、税务稽查力度，规范发票管理，依法打击涉税违法犯罪行为。（六）各级商务和工信部门要将推行“两票制”作为推动药品流通领域改革、促进药品现代物流发展的工作内容。（七）各相关部门要充分利用信息化手段，加强“两票制”执行情况的监督检查，建立健全跨部门、跨区域监管联动响应和协作机制，推动药品交易平台、药品追溯体系和诚信体系建设平台等互联互通、数据共享，推行票据信息电子化，实现违法线索互联、监管标准互通、处理结果互认。推进和加强信息公开、公示，广泛接受社会监督。（八）将各市执行“两票制”情况纳入医改总体部署，加强督导，纳入考核内容。六、保障措施（一）提高认识，加强领导。各地、各部门要认真贯彻执行国务院和省委省政府重大决策部署，充分认识深化医药卫生体制综合改革的重大意义，讲政治、顾大局、重民生，突出工作重点，精心组织实施，确保“两票制”工作顺利推行。（二）加强协作，形成合力。各地各部门要加强沟通联系与协调，明确工作分工，做好监管衔接，做到各负其职、各司其责，形成工作合力。（三）加强宣传，引导舆论。各地各部门要通过各种媒体，加大推行“两票制”宣传工作力度，坚持正确的舆论导向，及时解疑释惑，妥善回应社会关切，为推行“两票制”营造良好的舆论氛围，并及时研究解决政策推进过程中出现的新情况、新问题。（四）加强考核，落实责任。各地各部门要明确职责，把推进“两票制”工作纳入医改考核内容，建立动态监管考核机制，推动“两票制”工作全面落实。七、实施时间本方案自2017年12月2日实施，有效期3年，过渡期6个月。

编号：CNFX20170018 企业名称 广西新龙制药有限责任公司企业法定代表人 韦大跃药品生产许可证编号 桂20160226社会信用代码 （组织机构代码）914512007512274334企业负责人 韦云斌质量负责人 朱珍荣生产负责人 宁祚质量受权人 朱珍荣生产地址 广西河池市城区工业区检查日期 2017年8月22日-8月24日检查单位 国家食品药品监督管理总局核查中心 广西壮族自治区食品药品监督管理局事由投诉举报检查发现问题 根据检查方案的要求，检查组重点对复方丹参片的生产质量管理情况进行了现场检查。检查发现该公司主要存在以下问题： 　　一、部分批生产记录及批检验记录不真实 　　（一）企业2017年5月与6月三七及丹参前处理及提取批生产记录，显示拣选、清洗、切制、干燥、粉碎等工序记录（如数量、时间、温度、压力等）与操作者签名字迹明显不符。 　　（二）三七前处理批生产记录显示2017年5月生产9批三七细粉，灭菌操作工现已经离职（企业未能提供其离职报告），经与该员工电话确认，其表示于2017年5月15日或5月16日离职，但5月16日至该月月底仍有7批三七细分批生产记录（Q-170503至Q-170509），6月份有5批（Q-170601至Q-170605）三七细分批生产记录显示有该员工进行灭菌操作。 　　（三）2017年购买的15批三七药材批检验记录，其中170302批、170601批与170201批显微鉴别图谱完全一致，170502批与170301批显微鉴别图谱完全一致，170505批与170501批显微鉴别图谱完全一致，170602批与170402批显微鉴别图谱完全一致。检验人员承认其图谱造假。 　　二、数据可靠性存疑 　　（一）QC实验室高效液相色谱电脑系统存在大量修改系统时间的情况。如设备编号为ZL-02-110的岛津高效液相色谱仪系统管理日志显示自2017年1月1日至今共修改系统时间184次。设备编号为ZL-05-109的岛津高效液相色谱仪系统管理日志显示自2017年1月1日至今共修改系统时间170次。 　　（二）删除色谱分析电子图谱及审计追踪数据。如岛津高效液相色谱仪（设备编号ZL-02-110）应用程序日志显示“2017.6.19：2302.1cb”、“2017.6.17： Shutdown120170617181123.1cb”与“2017.5.22：22.1cb”等检测数据被删除。 　　（三）部分高效液相色谱仪存在重复进样检测，选择性使用图谱的现象。如设备编号为ZL-02-110的岛津高效液相色谱仪色谱数据存档显示YL002-170301批三七存在2个数据文件夹，分别为“三七/YL002-170301”和“三七/YL002-170301/问题组”，其中“三七/YL002-170301/问题组”中的检测结果为不合格，批检验记录中图谱与“三七/YL002-170301”数据一致，企业未开展相关调查，不能提供合理解释。 　　三、丹参、三七购买记录混乱，进出库台账、供应部报表、财务明细账及财务发票信息不一致 　　（一）进出库台账显示2017年共购入丹参药材497672kg，其中自广西新龙药业有限公司购入457672kg，自成都金胜达药材有限公司购入40000kg。供应部报表显示2017年共购入丹参398050kg。财务明细账显示2017年共购入丹参药材585875kg，其中自广西新龙药业有限公司购入517640kg，自成都金胜达药材有限公司购入37935kg。财务发票显示2017年共购入丹参药材447475kg，其中自广西新龙药业有限公司购入409540kg，自成都金胜达药材有限公司购入37935kg。 　　（二）进出库台账显示2017年共购入三七药材171930.3kg，其中自云南天士力三七种植有限公司购入12460kg，自广西新龙药业有限公司购入133470.3kg，自文山元宇商贸有限公司购入26000kg。供应部报表显示2017年共购入三七106075.5kg。财务明细账显示2017年共购入三七药材258389.2kg，其中自广西新龙药业有限公司购入178623.9kg，自文山元宇商贸有限公司购入10012.95kg，自文山宏大药业有限公司购入27765.25kg。财务发票显示2017年共购入三七药材104234.8kg，其中自广西新龙药业有限公司购入68060.8kg，自文山元宇商贸有限公司购入10012.95kg，自文山宏大药业有限公司购入26161kg。处理措施　　广西新龙制药有限责任公司的上述行为严重违反了《药品生产质量管理规范》（2010年修订）相关规定，要求广西壮族自治区食品药品监管局收回《药品GMP证书》，并对该企业依法查处。发布日期2017年9月29日（转自国家食品药品监督管理总局网站）相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习

编号：CNFX20170019企业名称河南省济源市济世药业有限公司企业法定代表人张海药品生产许可证编号豫20150253社会信用代码 （组织机构代码）91419001177467992K企业负责人张海质量负责人黄敬旺生产负责人郭建功质量受权人黄敬旺生产地址河南省济源市火车站北检查日期2017年8月24日-8月26日检查单位国家食品药品监督管理总局核查中心 河南省济源市食品药品监督管理局事由投诉举报检查发现问题 根据检查方案的要求，检查组针对该公司冬凌草片、冬凌草糖浆、冬凌草胶囊和冬凌草含片的投料和生产质量管理情况进行了重点检查。检查发现该公司主要存在以下问题： 　　一、生产、质量等管理人员责任落实不到位 　　企业违反工艺规程和注册标准要求，对部分生产产品的中间品进行辐照处理；冬凌草片批号1703002与1703026微生物检验霉菌、酵母菌总数超过企业内控标准（160cfu/g），企业未进行调查，质量受权对产品进行了放行；批生产记录等记录不真实，未记录辐照处理情况；企业未按照冬凌草片工艺规程要求对2017年生产的冬凌草片中间产品（冬凌草膏粉）含量进行检测。 　　二、未进行有效的质量控制 　　（一）抽查了冬凌草片（批号：1503031）批生产及检验记录，企业对中间产品干膏粉进行了检验，仅有检验报告，无检验记录的原始数据。 　　（二）批号为1702028的冬凌草片微生物限度检查检验报告涉嫌造假。该批样品微生物限度检验日期显示为2017年2月2日至2月7日，经查培养基配置时间为2017年2月3日，培养箱使用记录显示，当天的检验品种为健胃消食片，企业不能提供冬凌草膏粉颗粒（170166B）微生物限度的检验记录。 　　（三）进厂编号07170668批的中药材冬凌草收货总量65340kg，1922件，企业按照1307件进货量取样，现场未查到取样证明，且无取样痕迹。 　　（四）冬凌草片（批号1702028）持续稳定性考察未进行第三个月的稳定性考察检验。 　　三、物料管理不符合相应要求 企业冬凌草片、冬凌草糖浆批生产记录中的使用净药材批号不可追溯；现场检查时，存放浸膏的冷库温度显示为18℃，现场不能提供提取车间冷库的出入库台账，核查冷库中的物料、账、物、卡不一致。 　　四、未按现行生产工艺规程进行投料和生产 　　复方冬凌草含片生产工艺规程中规定批量为150万片时，投料量为处方量的1500倍。但实际生产过程中，企业按照处方量的4500倍进行投料，生产出浸膏后，将浸膏分成三份，按每批150万片投料进行含片生产 　　五、企业回收乙醇使用不规范 　　经查企业需使用乙醇提取和渗漉的品种有18个，现有回收乙醇储罐4个，企业对回收乙醇未按照同品种专用管理，未对混品种使用的回收乙醇进行全面的风险评估。 　　六、车间未能有效防止污染于交叉污染 　　如提取车间用于药材、浸膏粉碎和混合的D级洁净区的地面和墙面破损严重，卫生情况较差，粉碎混合区缺少除尘设施，地面与设备表面留有大量粉尘；制剂车间内的包衣后室设备及地面上有大量长时间堆积的粉尘；操作人员未按照更衣程序更衣洁净服进入洁净区。 七、生产车间使用的设备均不能提供设备使用日志处理措施　　河南省济源市济世药业有限公司的上述行为严重违反了《药品生产质量管理规范》（2010年修订）相关规定，要求河南省食品药品监管局收回《药品GMP证书》，并对该企业依法查处。发布日期2017年9月29日（转自国家食品药品监督管理总局网站）相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习

近日，无锡市局在全省率先出台了《关于加强药品上市许可持有人制度下药品全生命周期监管的通知》。主要内容包括：一是明确了MAH制度下上市许可持有人的法律责任。二是明确了整个药品生命周期各环节的监管要求，包括MAH委托生产管理、委托销售管理、临床ADR监测管理、药害救济等各个环节。三是对进一步完善异地监管协调机制提出了要求。通知的出台，将有助于对进一步推进和规范无锡MAH试点工作，对促进无锡市医药产业发展具有积极意义。　　药品上市许可持有人制度（MAH制度）是一种将药品上市许可与生产许可分离管理的制度模式，可以使药品研发机构、自然人等不具备相应生产资质的主体，通过申请持有相应的药品品种，并以合作或委托生产的方式实现药品的最终上市。实施MAH制度，可以有力促进医药研发与创新，并减少医药生产落后无效产能。　　 （无锡市局）

编号：CNGZ20170005 企业名称 恒拓集团南宁仁盛制药有限公司企业法定 代表人苏军峰药品生产许可证编号 桂20160202社会信用代码 （组织机构代码）91450100595102252E企业负责人 黄玉新质量负责人 钟恒生产负责人 赖金德质量受权人 钟恒生产地址 广西-东盟经济技术开发区长岗大道69号检查日期 2017年7月4-7月6日检查单位 国家食品药品监督管理总局核查中心 广西壮族自治区食品药品审评查验中心事由2017年国家药品检查计划检查发现问题　　一、品种现行生产工艺与注册工艺不一致。 　　现行复方桔梗麻黄碱糖浆（Ⅱ）生产工艺去除2015年5月再注册时申报工艺中“高压灭菌1小时”的工序，并将加入桔梗流浸膏工序的顺序变更至煮沸30分钟和过滤之后。 　二、高效液相色谱仪(HPLC)、傅里叶变换红外光谱仪所用计算机及工作站未合理设置登录权限，部分仪器未开启审计追踪功能并修改日志记录。 　　编号DJS001的HPLC未开启审计追踪功能，且存在多次修改时间的日志记录，编号DJS046的HPLC工作站审计追踪报告显示，其工作时间先后顺序为2017年6月21日、2017年3月3日、2017年3月24日、2017年1月14日、2017年6月17日。 　三、对广西壮族自治区食品药品监督管理局所抽检的复方桔梗麻黄碱糖浆（Ⅱ）不符合规定的原因未进行系统性调查。 　　企业未能结合原料稳定性数据、品种工艺、原料、检验数据和产品稳定性考察数据等进行深入的调查分析，而是简单定性为供应商提供的原料稳定性存在质量问题。 　四、该品种部分原料供应商实际生产与2015年5月再注册申报资料中供应商不一致。 　　再注册申报资料中盐酸麻黄碱、氯化铵和桔梗的供应商分别为浙江普洛康裕制药有限公司、自贡鸿鹤制药有限公司和安徽太和县神龙药业有限公司，企业实际生产所用的供应商分别是赤峰艾克制药有限科技公司、广州康桥汉普药业有限公司和湖南省南国药都中药有限公司。处理措施　　恒拓集团南宁仁盛制药有限公司的上述行为不符合《药品生产质量管理规范》（2010年修订）要求，总局责成广西壮族自治区食品药品监管局收回该企药品GMP证书，并督促该企业全面调查评估所有出厂产品，必要时采取召回产品等风险控制措施。发布日期2017年8月30日（转自国家食品药品监督管理总局网站）相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习

编号：CNGZ20170006企业名称 湖北中佳合成制药股份有限公司企业法定代表人 余中华药品生产许可证编号 鄂20160143社会信用代码 （组织机构代码）91429006582497714A企业负责人 余中华质量负责人 陈敏生产负责人 黄燕质量受权人 陈敏生产地址 湖北省天门市岳口工业园10号路3号检查日期 2017年7月21-7月23日检查单位 国家食品药品监督管理总局核查中心 天门市食品药品监督管理局事由2017年国家药品检查计划检查发现问题 一、质量管理体系不能有效运行 　　（一）公司质量管理人员不足。全公司仅有QA1人，QC4人，具有药学相关学历的人员只有6人。 　　（二）棓丙酯（批号：C002-161001M至C002-170602M）连续8批批生产记录中，岗位配料表QA检查项、车间负责人、清场合格证检查人等记录均为同一人签名。 　　（三）自上次药品GMP认证后，未填写偏差、OOS结果、采取的纠正和预防措施等记录。 　　（四）未对厂房设施进行变更控制。如新建阴凉成品库、将原阴凉成品库改为试剂库、将原常温成品库改为粗品库、在液体库中存放固体物料和建筑材料等均未进行变更控制。 　　（五）棓丙酯原料药自2015年2月以来共生产了11批，至今未进行产品质量回顾分析。 　　二、物料质量控制不足 　　（一）参与反应的主要物料正丙醇未按注册申报资料的质量标准进行全项目检验，缺少折光率和水分项目的检验。 　　（二）将棓丙酯生产酯化反应过程中产生的馏出液视为正丙醇回收投入下批使用，未建立回收正丙醇质量标准，且在棓丙酯批生产记录中无回收正丙醇的数量、编号等信息。 　　（三）室外仓库存放的正丙醇（批号：Y021-160901）库存数量与台账数量不一致。 　　（四）固体原料库中硫氰酸铵（批号：170601）的个别包装袋有破损，部分外包装表面有可见污渍，未按要求进行验收清洁处理，未对破损情况进行调查及记录。 　　（五）未对正丙醇、对甲苯硫磺、没食子酸的供应商进行审计，供应商资质档案缺少。 　　三、数据可靠性问题 　　（一）中心化验室中高效液相色谱仪（型号：岛津SPD-10A、编号：QC-002）的计算机日志显示该公司存在修改系统时间的行为。 　　（二）空白批记录未受控发放。 　　（三）高效液相色谱仪（编号：QC042）及FTIR650傅里叶变换红外光谱仪（编号：QC006）未对人员权限进行分级，计算机系统时间可修改；高效液相色谱仪（编号：DC002）仅设置开机密码，且为三人公用。处理措施　　湖北中佳合成制药股份有限公司的上述行为严重违背了《药品生产质量管理规范》（2010年修订）相关规定，责成湖北省食品药品监管局收回该企业《药品GMP证书》，对相关药品进行风险管控，并立案调查。发布日期2017年8月30日（转自国家食品药品监督管理总局网站）相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习

北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川省（市）食品药品监督管理局：　　根据全国人大常委会《关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》、《国务院办公厅关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知》（国办发〔2016〕41号），食品药品监管总局组织开展药品上市许可持有人（以下简称持有人）制度试点。试点工作开展以来，各试点省（市）陆续出台实施方案，积极开展工作并取得阶段性成效，但总体工作进度与实际要求还有差距。为加快推进持有人制度试点工作，进一步探索持有人的权利义务和法律责任、委托生产中的质量管理体系和生产销售全链条的责任体系、跨区域药品监管机构监管衔接、职责划分以及责任落地等事宜，现就试点中有关事项通知如下：　　一、落实持有人法律责任。持有人负责药品生产销售全链条和药品全生命周期管理，对药品临床前研究、临床试验、生产制造、经销配送、不良反应监测等承担全部法律责任。药品生产企业、药品研发机构及科研人员可以作为持有人。不持有药品批准文号但有药品生产许可证的药品生产加工企业可以受托生产加工药品。受持有人委托进行研发、临床试验、生产制造、销售配送的单位和个人，承担法律法规规定的责任和协议约定的责任。持有人负责产品的上市放行，对上市销售的药品质量负全部责任，受托生产企业负责按协议约定的工艺和质量标准生产，负责产品的生产放行，对持有人负相应质量责任。委托方与受托方应签订具体委托协议，明确双方委托生产中技术要求、质量保证、责任划分等权利义务。　　二、整合技术资源，促进专业化规模化生产。药品生产企业集团公司可以将各控股子公司的药品批准文号集中到集团公司持有，成为持有人。集团公司按各控股子公司生产加工能力将产品进行调配整合，使各子公司成为有特点、有优势、有规模的生产基地，集团公司对各子公司实行统一的质量管理体系，集团公司对所有上市的产品质量负全部责任。集中到集团公司持有的药品批准文号，由转入方所在地的省级食品药品监管部门审核，报食品药品监管总局批准，产品转出方所在地的食品药品监管部门要给予支持。　　药品生产加工场地异地搬迁或者车间异地搬迁的，可以将药品批准文号留在原企业持有，生产管理、技术标准、产品质量与原生产企业一致，由新建的生产加工企业或者生产车间生产。整体搬迁或者被兼并后整体搬迁，原企业成为持有人，由持有人向生产企业所在地的省级食品药品监管部门提出受理、技术审评、现场检查、样品检验等申请，并由所在地的省级食品药品监管部门审批后报食品药品监管总局备案（生物制品须报食品药品监管总局开展技术审评和行政审批）。试点品种的注册生产现场检查与《药品生产质量管理规范》（药品GMP）认证现场检查合并开展。　　药品研发机构所属的生产企业可以将药品批准文号转移至药品研发机构持有，药品研发机构作为持有人进行委托生产。　　在申报上述调整事项时，企业应按照食品药品监管部门的相关规定向食品药品监管总局如实报送药品处方、生产工艺、原辅料包材和质量标准等全套产品档案的登记工作。　　三、允许持有人多点委托生产。持有人需建立药品质量管理体系。在保证药品质量和疗效一致的前提下，允许持有人申请委托多个企业生产加工。持有人在获批首家生产后，可以再委托其他生产企业生产加工。委托加工的药品，必须处方、工艺、质量一致，由持有人承担全部法律责任。对于批准多点生产的试点品种，在药品批准证明文件中核发1个药品批准文号，分别列明相关受托生产企业名称、生产地址，在药品标签、说明书中注明具体生产企业名称和生产地址等信息。药品生产加工企业必须严格执行药品GMP相关规定，并接受监管部门的检查监督。　　四、允许持有人自行或委托销售药品。药品研发机构、科研人员作为持有人的，可以自行销售药品，但应具备药品管理法规定的药品经营的能力和条件。也可以委托代其生产的药品生产企业或者具有药品经营许可证的药品经营企业销售药品。委托销售药品的，应当签订委托合同，明确各自的权利、义务和责任，遵守有关法律法规，并落实药品追溯和质量管理责任。持有人要掌握药品流通过程中的质量信息、不良反应，在发生质量问题时召回药品，及时控制。所有药品经营企业，必须严格执行《药品经营质量管理规范》（药品GSP）的有关要求，完善流通环节的质量管理体系和风险控制体系。　　五、加快试点企业有关申报注册品种的审评审批。对于本通知要求的各省遴选的拟开展委托生产的试点品种上市申请，符合《食品药品监管总局关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》（食药监药化管〔2016〕19号）的，申请人可以提出申请，国家食品药品监督管理总局药品审评中心纳入优先审评审批的，其研制现场核查、临床试验数据核查、生产现场检查、样品检验以及药品GMP认证等一并予以优先办理。　　在仿制药质量和疗效一致性评价工作中，药品批准文号持有人在报送通过一致性评价申请时，可以一并申请成为持有人。食品药品监管总局在批准通过一致性评价的同时明确持有人。　　六、持有人应开展药物警戒和年度报告。持有人应建立药物警戒体系。持有人应当按照《药品不良反应报告和监测管理办法》的有关要求，开展药品不良反应监测，持续考察上市后药品的安全性和有效性，对已识别风险的药品及时采取风险控制措施，直接向食品药品监管部门报告临床中的不良反应和处置措施。持有人可与相关第三方开展合作，委托其开展试点品种的药物警戒，但不免除持有人应当履行的义务与责任。　　持有人每年度结束后的20个工作日内，向食品药品监管总局报告药品生产、销售、处方、工艺、药物警戒、质量控制措施等情况。　　七、试点区域内药品生产企业可参照试点内容管理。持有药品批准文号的药品生产企业，可申请参加持有人委托生产的试点，经省级食品药品监管部门同意后参照持有人的有关规定执行。所开展的药品委托生产的试行效果可纳入上市许可持有人工作总结。　　八、完善两地药品监管责任。跨区域委托生产的两地食品药品监管机构要做好监管衔接。上市许可持有人所在地的省级食品药品监管部门要对受托生产的行为、持有人对上市后产品的管理等进行监管。受托生产所在地食品药品监管机构对生产过程和产品质量进行监管，在发生产品质量问题或严重不良反应时，两地监管机构协调一致，合力查处。　　九、积极探索试点模式。各试点省（市）食品药品监管部门要在《药品上市许可持有人制度试点方案》（国办发〔2016〕41号）以及本通知要求的基础上，结合本地药品生产企业和药品研发机构、科研人员实际情况，积极探索符合本省（市）实际的试点模式。各试点省（市）食品药品监管部门遴选若干个申报主体作为各自试点对象，探索新药、一致性评价、整体搬迁、委托生产（不包括持有人自行生产）等多种模式的试点工作，并在2017年8月30日以前将试点对象遴选情况报告食品药品监管总局。　　十、及时总结试点经验。试点的目标是建立完善的持有人与受托人的委托生产权利义务和保证质量的责任体系，建立完善跨区域监管的监督检查责任体系和质量保障体系，形成完善的上市许可持有人制度。各试点省（市）食品药品监管部门要按此要求抓紧开展试点工作，2017年12月份报送试点工作中期总结。食品药品监管总局将加强对试点工作的指导，督促检查试点工作进度，对于试点工作中取得的经验及时推广，对开展工作不力的，食品药品监管总局将视情况予以通报。食品药品监管总局2017年8月15日