各省、自治区、直辖市和新疆生产建设兵团药品监督管理局：为强化药品上市许可持有人委托生产的监督管理，国家药监局组织制定了《药品上市许可持有人委托生产现场检查指南》，现予印发，自发布之日起实施。请各省级药品监督管理部门对药品上市许可持有人的药品生产全过程、全生命周期质量管理情况加强监督检查，特别是对委托生产药品的情况加强监督检查。检查发现药品上市许可持有人、药品生产企业违反《药品管理法》《药品生产监督管理办法》《药品生产质量管理规范》《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》《国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》等有关规定的，依法依规调查处理。国家药监局综合司2023年10月17日药品上市许可持有人委托生产现场检查指南序号具体内容备注一机构与人员1.1是否建立了与药品委托生产相适应的管理机构，是否有组织机构图，各管理机构职责权限是否明晰；是否明确了非临床研究（如涉及）、临床试验（如涉及）、生产和销售、上市后研究、药物警戒等相关部门职责，并符合相关质量管理规范的要求。机构设置要求1.2是否配备与药品生产经营规模相适应的、足够数量并具备相应资质能力（含学历、培训和实践经验）的人员。人员设置要求1.3是否明确规定了每个岗位的职责，交叉的职责是否有明确规定，每个人承担的职责是否适量；所有人员是否明确并理解与各自职责相关的要求；是否接受了必要的培训。人员职责要求1.4是否设置了独立的质量管理部门，是否明确其履行全过程质量管理职责、参与所有与质量有关的活动、负责审核所有与质量管理有关的文件。质量管理部门职责要求1.5企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人等关键岗位人员是否为企业全职人员；是否符合相关法规和质量管理规范有关要求；质量负责人和生产负责人是否未互相兼任。关键岗位人员设置要求1.6针对具体药品品种的生产和质量管理，是否明确其直接负责的主管人员和其他责任人员并形成文件。具体品种责任管理要求1.7企业负责人是否全面负责企业日常管理，落实全过程质量管理主体责任；是否配备专门质量负责人，并提供必要的条件和资源，保证质量管理部门独立履行职责；是否配备专门质量受权人，保证独立履行药品上市放行责任；是否负责处置与药品质量有关的重大安全事件，确保风险得到及时控制；是否建立生产管理、质量管理的培训考核制度；是否指定药物警戒负责人。企业负责人职责要求1.8企业负责人是否具备医药相关领域工作经验；是否熟悉药品监督管理相关法律法规和规章制度。企业负责人资质要求1.9生产负责人是否能够履行与委托生产相关的生产管理职责，确保委托生产的药品按照批准的工艺组织生产和贮存，并保证药品生产质量。生产负责人职责要求1.10生产负责人是否具有药学或者相关专业背景，本科及以上学历或者中级以上专业技术职称或者执业药师资格；是否具有三年以上从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少有一年的药品生产管理的实践经验；是否熟悉药品生产管理相关法律法规和规章制度，熟悉与委托生产产品相关的产品知识。委托生产无菌药品的，持有人的生产负责人是否具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少三年无菌药品生产和质量管理的实践经验。委托生产中药注射剂、多组分生化药的，持有人的生产负责人是否具备同类型制剂产品三年以上生产和质量管理的实践经验。生产负责人资质要求1.11质量负责人是否采取有效措施监督质量控制和保证体系的良好运行和持续改进，监督委托生产过程质量管理规范执行；是否能够确保委托生产过程控制和药品质量控制符合相关法规要求、标准要求；是否能够确保委托生产药品生产、检验等数据和记录真实、准确、完整和可追溯；是否对药品质量管理所有人员针对委托生产药品开展培训和考核。质量负责人职责要求1.12质量负责人是否具有药学或者相关专业背景，本科及以上学历或者中级以上专业技术职称或者执业药师资格；是否具有五年以上从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少一年的药品质量管理的实践经验；是否熟悉药品质量管理相关法律法规和规章制度。委托生产无菌药品的，持有人的质量负责人是否具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少三年无菌药品生产和质量管理的实践经验。委托生产中药注射剂、多组分生化药的，持有人的质量负责人是否具备同类型制剂产品三年以上生产和质量管理的实践经验。质量负责人资质要求1.13质量受权人是否独立履行委托生产药品放行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰；是否能确保每批已放行委托生产药品的生产、检验均符合相关法规、药品注册管理要求和质量标准。质量受权人职责要求1.14质量受权人是否具有药学或者相关专业背景，本科及以上学历或者中级以上专业技术职称或者执业药师资格；是否具有五年以上从事药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作；是否熟悉药品监督管理相关法律法规和规章制度，掌握与产品放行相关的知识。委托生产无菌药品的，持有人的质量受权人是否具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少三年无菌药品生产和质量管理的实践经验。委托生产中药注射剂、多组分生化药的，持有人的质量受权人是否具备同类型制剂产品三年以上生产和质量管理的实践经验。质量受权人资质要求1.15依据企业品种、生产规模等实际情况设置多个质量受权人的，是否覆盖所有产品的放行职责；各质量受权人是否分工明确、岗位职责无交叉；临时转授权的，是否经过企业法定代表人或者企业负责人批准；是否以书面形式规定转授权范围、事项及时限。质量受权人管理要求1.16是否建立药物警戒体系，药物警戒负责人是否能够保证药物警戒体系有效运行和持续改进。药物警戒负责人职责要求1.17药物警戒负责人是否是具备一定职务的管理人员；是否具有医学、药学、流行病学或者相关专业背景；是否具有本科及以上学历或者中级及以上专业技术职称；是否具有三年以上从事药物警戒相关工作经历；是否熟悉我国药物警戒相关法律法规和技术指导原则，具备药物警戒管理工作的知识和技能。药物警戒负责人资质要求二质量管理体系2.1是否按照药品管理相关法律、法规等要求，结合企业实际，建立健全覆盖药品研制、生产、经营、使用全过程质量管理体系；是否针对委托生产的药品开展生产、经营、药物警戒、上市后研究等活动分别制定质量管理文件。体系建立总要求2.2是否建立符合药品质量管理要求的质量目标，持续改进质量管理体系，确保委托生产的药品符合预定用途和注册要求。质量目标要求2.3是否建立有效的文件与记录管理程序，对委托生产药品质量管理体系相关文件、记录等进行控制，确保相关文件、记录得到有效识别和管理。文件记录管理总要求2.4是否对受托生产企业的质量保证能力和风险管理能力进行评估；是否按照药品委托生产质量协议指南等有关要求签订质量协议以及委托生产协议。协议要求2.5所签订的质量协议是否符合委托生产药品的特点和企业实际情况；是否细化质量管理措施；是否能够确保双方质量管理体系有效衔接、确保药品生产全过程持续符合法定要求；是否存在通过质量协议等转移法定义务和责任的情况。委托生产质量管理体系衔接要求2.6自建质量控制实验室进行检验的，其人员、设施、设备是否与产品性质和生产规模相适应，确保产品按规定完成全部检验项目。质量控制实验室及放行检验要求2.7由受托生产企业进行检验的，持有人是否对受托方的条件、技术水平、质量管理情况进行现场考核，确认其具有完成受托检验的能力；是否对受托检验的全过程进行监督。委托第三方检验要求2.8涉及委托第三方检验的，第三方检验机构是否具备相应资质；持有人是否对第三方检验机构资质和能力进行审核，并与之签订委托检验协议；持有人是否按规定向所在地省级药品监督管理部门报告。委托检验要求2.9委托储存、运输、销售等活动的，是否对受托方质量保证能力和风险管理能力进行评估；是否按照有关规定与受托方签订委托协议、质量协议；是否保留相关管理记录。自行开展储存、运输、销售等活动的，是否建立相应质量管理制度，并符合相关质量管理规范要求。其他重要活动委托要求2.10是否建立药品质量风险管理程序，并按照要求开展风险评估、控制、沟通等质量管理活动；对已识别的风险，是否及时采取有效的风险控制措施。风险管理总要求2.11是否建立药物警戒体系；是否设立专门的药物警戒部门；是否按照药物警戒质量管理规范等要求开展药物警戒工作，进行药品不良反应及其他与用药有关的有害反应监测、识别、评估和控制等活动。药物警戒总要求2.12是否制定药品上市后风险管理计划，主动开展上市后研究，并基于对药品安全性、有效性、质量可控性的上市后研究情况等，定期开展上市后评价，对药品的获益和风险进行综合分析评估；是否根据评价结果，依法采取相应的质量提升或者风险防控措施。上市品种风险管理要求2.13对附条件批准的药品，是否采取相应风险管理措施，并在规定期限内按照要求完成相关研究。附条件批准药品风险管理要求2.14是否建立覆盖生产用主要原料（包括生物材料、中药材、中药饮片、中药提取物、动物来源原材料等）生产过程的质量管理体系；是否每年对生产用主要原料的供应商进行现场审核；各生产场地生产用主要原料的产地、来源、供应商、质量标准等是否一致；是否选派具有相关领域生产和质量管理的实践经验、熟悉产品生产工艺和质量控制要求的人员入驻受托生产企业，对产品生产管理、质量管理全过程进行现场指导和监督，确保生产工艺、质量标准等符合法规要求；由受托生产企业对物料、中间产品（原液）、成品进行检验的，持有人是否自行或者委托第三方，对主要原料、中间产品（原液）、成品开展定期抽样检验（抽样检验频次是否满足：每生产10批次成品至少抽样检验1批次；生产成品不足10批次的年度，当年至少抽样检验1批次）；发生重大偏差或者存在重大不良趋势的，是否对主要原料、中间产品（原液）、成品的相关批次逐批抽样检验，并开展持续稳定性考察；在重大变更获批后，是否至少对连续3批成品逐批抽样检验；派驻人员工作职责及持有人抽样检验等相关要求是否在质量协议中明确。生物制品、中药注射剂、多组分生化药委托生产的质量管理重点要求2.15是否在质量协议和体系文件中规定持有人监督受托方履行协议约定的义务；是否对受托方的质量管理体系进行定期现场审核。监督受托方履行协议总要求2.16是否结合产品风险定期组织对委托生产质量管理、生产管理等情况进行回顾分析；是否每季度进行不少于一次风险研判，并制定纠正预防措施，持续健全质量管理体系。季度分析机制要求2.17企业负责人是否定期听取质量负责人质量管理工作汇报；是否充分听取质量负责人关于委托生产药品质量风险防控的意见和建议，对实施质量风险防控提供必要的条件和资源。企业负责人质量风险防控工作要求2.18是否制定药品安全事件处置方案，并定期组织开展培训和应急演练。药品安全事件处置要求2.19是否依法建立并实施药品追溯制度，按要求自建或者委托第三方建设信息化追溯系统，并按照规定向药品监督管理部门提供追溯数据。药品追溯要求2.20是否建立年度报告制度；企业负责人是否指定专门机构或者人员负责年度报告工作，并按照年度报告有关规定撰写、提交。年度报告要求2.21是否建立短缺药品停产报告制度并按规定实施。短缺药品停产报告要求2.22是否依照药品召回有关规定建立并完善药品召回制度；召回的药品需要销毁的，是否按照有关规定进行销毁；召回完成后是否按照有关规定及时将药品召回和处理情况向所在地省级药品监督管理部门和卫生健康主管部门报告。药品召回要求2.23是否定期进行自检或者内审，监控相关质量管理规范实施情况；自检或者内审是否有方案、有记录、有报告。体系内审要求2.24是否具有责任赔偿能力相关证明或者相应的商业保险购买合同；是否建立责任赔偿的相关管理程序和制度；责任赔偿能力是否与产品的风险程度、市场规模和人身损害赔偿标准等因素相匹配。责任赔偿能力要求三持有人对受托生产的管理3.1委托生产中药注射剂、多组分生化药的，产品是否具有近五年连续生产销售记录，且未发生过严重不良反应和抽检不合格的情况；持有人是否对中药注射剂、多组分生化药的受托生产企业具备同类型制剂产品近三年连续生产的记录进行确认；是否按照现行技术要求，对拟委托生产的中药注射剂、多组分生化药开展化学成分研究、定性定量分析方法研究、生物学质控方法研究、持续稳定性考察研究、全面毒理学研究及药品上市后研究；是否每年对受托生产企业以及中药提取物、动物来源原材料制备过程的药品GMP符合情况进行现场审核，并对受托生产企业检验能力进行评估。中药注射剂、多组分生化药受托生产管理要求3.2受托生产企业存在《国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》第（七）款中不良信用记录情形的，持有人是否向所在地省级药品监管部门如实报告，并提交持有人对受托生产企业药品GMP符合情况的审核报告、对受托生产企业检验能力的评估报告以及对受托生产企业前期违法违规行为整改情况的评估报告。在委托生产药品期间，持有人是否派员驻厂对委托生产过程进行管理；是否每年向所在地省级药品监管部门定期提交上述审核报告和评估报告。 特殊情形受托生产管理要求3.3是否制定对受托生产企业的年度审核计划并实施；年度审核计划是否覆盖现行有效的质量协议约定的全部内容；是否能提供对受托生产企业审核的全部资料和相应记录。审核计划要求3.4是否确认受托生产企业厂房设施和设备等生产条件和能力能满足委托生产需要，确保产品符合国家药品标准、经药品监督管理部门核准的注册标准和生产工艺要求；是否确认受托生产企业按计划对厂房设施和设备进行维护，并结合受托生产产品开展必要的确认与验证。设施设备管理要求3.5是否在受托生产企在完成必要的确认和验证（包括厂房设施、设备和公用系统等）并达到预期结果后，再进行产品的生产工艺验证；工艺验证和清洁验证的方案和报告是否经双方批准。工艺验证要求3.6是否确认受托生产企业根据受托生产产品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应的报告；是否对受托生产企业产品共线生产风险评估报告进行审核和批准。对于同一生产线生产其他产品的，持有人和受托生产企业是否根据《药品共线生产质量风险管理指南》制定可行的污染控制措施，排查污染和交叉污染风险；是否定期对控制措施的执行情况进行检查，并根据风险评估情况设置必要的检验项目、开展检验，确保药品质量安全；委托生产协议中是否明确双方共线生产相关责任义务。共线管理要求3.7是否对委托生产全过程进行指导和监督，确保受托生产企业能够按照注册工艺生产出符合注册标准的产品；生物制品、中药注射剂、多组分生化药委托生产的，持有人是否选派人员入驻受托生产企业对生产管理、质量管理全过程进行现场指导和监督；派驻人员是否具有相关领域生产和质量管理的实践经验、熟悉产品的生产工艺和质量控制要求；派驻人员工作职责是否在质量协议中予以明确。委托生产监督要求3.8受托生产企业是否严格执行质量协议和委托生产协议；是否积极配合持有人的现场审核和抽查检验、开放相关场所或者区域；是否提供真实、有效、完整的文件、记录、票据、凭证、电子数据等相关材料。受托方配合持有人审核和检验要求3.9是否对物料供应商进行评估批准；是否建立对原料、辅料、直接接触药品的包装材料和容器等供应商进行定期审核制度；是否定期对主要物料供应商的质量管理体系进行现场审核；是否将合格供应商目录提供给受托生产企业；受托生产企业是否将持有人提供的合格供应商纳入自身合格供应商目录，用于相关物料入厂时的核对验收。供应商管理要求3.10是否通过质量协议明确物料采购、验收、取样、留样、检验和放行等责任，并按质量协议约定及药品GMP要求实施；是否明确了检验报告书、物料放行审核单等文件原件或复印件的移交或共享的时机与方式；是否定期对受托生产企业的入厂检验结果进行抽查审核，确保相关物料符合药用要求和法定标准。物料管理要求3.11是否制定药品上市放行规程，对受托生产企业的检验结果、关键生产记录和偏差控制情况进行严格审核，并经质量受权人签字。成品放行要求3.12是否通过质量协议明确约定物料和产品运输、储存责任，确保运输、仓储管理符合相应质量管理规范要求。储运管理要求3.13是否向受托生产企业提供必要的技术资料；受托生产企业是否根据持有人提供的文件资料，结合企业现有的生产技术条件和质量管理情况制定相应的委托生产技术文件；文件是否经双方审核批准。技术文件管理要求3.14委托双方是否对委托生产品种建立覆盖全过程的药品GMP文件体系；是否按药品GMP要求保存所有与委托生产品种直接相关的生产质量文件和记录，并确保所有的文件和记录可以随时查询。体系文件管理要求3.15在质量协议或者受托生产企业质量管理体系文件中，是否对受托产品的生产日期、产品批号、有效期的编制方法进行规定。批号管理要求3.16是否确认受托生产企业对受托产品的返工、重新加工制定针对性标准操作程序，并经双方审核批准；是否在实际操作前进行书面批准。返工重新加工要求3.17是否通过质量协议明确原辅料、包装材料和中间产品的检验责任，并按质量协议约定及药品GMP要求实施；受托方负责原辅料、包装材料和中间产品的检验的，是否进行检验方法学的验证、转移或者确认，相应方案和报告是否经持有人审核批准。检验管理要求3.18是否通过质量协议明确留样责任；留样的储存条件和数量是否符合药品GMP要求；受托方进行成品、物料留样的，是否经持有人审核批准。留样管理要求3.19是否通过质量协议明确持续稳定性考察责任，并按质量协议约定及药品GMP要求实施；受托方负责持续稳定性考察的，持续稳定性考察方案和报告是否经双方审核批准。稳定性考察要求3.20是否按照药品监管有关规定和药品GMP等要求建立药品上市后变更控制体系，制定实施内部变更分类原则、变更事项清单、工作程序和风险管理要求并认真实施；是否结合产品特点，联合受托生产企业开展相关研究、评估和必要的验证后，确定变更管理类别；是否按规定对相关变更进行批准、备案后实施或者在年度报告中载明。变更管理要求3.21是否建立符合法律法规要求的偏差管理制度；对生产质量管理活动中发生的与受托生产产品相关的偏差，受托生产企业是否按照偏差处理程序进行处理，并将拟采取的纠正预防措施告知持有人；重大偏差处理报告是否经持有人审核批准。偏差管理要求3.22委托双方是否制定对不符合质量标准的结果和重要的异常趋势的处理程序，并将处理过程中产生的文件记录以复印件或者其他方式移交给对方。不符合质量标准的结果和重要的异常趋势管理要求3.23是否建立纠正措施和预防措施操作规程，并按质量协议约定及药品GMP要求实施；受托方制定的纠正和预防措施是否经持有人审核批准。纠正预防措施要求3.24是否通过质量协议明确产品质量回顾分析责任，并按照药品GMP要求进行质量回顾分析；受托方进行产品质量回顾分析的，分析报告是否经持有人审核批准。质量回顾分析要求四其他4.1持有人自获得药品生产许可证以来，注册地址、生产地址、关键岗位人员是否发生变更；如有，是否按照相关规定办理。地址、人员变更情况4.2持有人委托生产的品种是否发生过质量问题；如有，是否采取质量风险控制措施。委托生产品种质量管理情况相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为推动药品现代物流规范化建设，指导各地药品监督管理部门统一标准和要求，促进药品流通行业高质量发展，国家药监局组织起草了《药品现代物流规范化建设的指导意见（征求意见稿）》（附件1），现公开征求意见。请填写意见反馈表（附件2），于2023年11月10日前反馈至电子邮箱ypjgs@nmpa.gov.cn，邮件主题请注明“药品现代物流指导意见反馈”。附件：1.药品现代物流规范化建设的指导意见（征求意见稿）2.意见反馈表国家药监局综合司2023年10月20日药品现代物流规范化建设的指导意见（征求意见稿）第一章　总则第一条【目的和依据】　为推动药品现代物流规范化建设，促进药品流通行业高质量发展，根据《药品经营和使用质量监督管理办法》《药品经营质量管理规范》（以下简称药品GSP）等法规要求，制定本指导意见。第二条【适用范围】　本指导意见适用于新开办药品批发企业（以下简称企业）和接受委托储存运输药品的第三方药品现代物流企业（以下简称第三方物流企业）。鼓励已开办的企业逐步实现本指导意见规定的药品现代物流要求。第三条【药品现代物流定义】　药品现代物流是以满足药品GSP要求为基础，具有适合药品储存和实现药品入库、验收、传送、分拣、上架、出库、复核、集货等现代物流系统的装置和设备，具有独立的计算机信息管理系统以及覆盖药品采购、收货、验收、储存、养护、销售、出库、运输等环节的全过程的质量控制和信息追溯体系，实现药品物流过程的数字化、智能化、规模化、集约化、可追溯化活动。第四条【药品追溯责任】　企业应当建立与其储存运输的药品品种和规模相适应的信息化追溯管理体系，配合上市许可持有人落实药品追溯主体责任。要按照国家药品监督管理部门制定的统一药品追溯标准和规范，建立并实施药品追溯制度，采用信息化手段如实记录经营和物流活动，确保全过程数据真实、准确、完整、实时、可追溯。第二章　组织机构与人员第五条【机构人员总体要求】　企业应当建立覆盖质量管理、验收养护、物流管理、信息管理等活动的质量管理体系，依据经营范围、经营规模设置相应机构和岗位，并配备具有相应技术资质和能力的人员。企业从事物流质量管理、验收、养护、运输等人员应当经过药品储运相关的法律法规培训。质量负责人应当充分行使质量管理职能，在企业内部对药品质量具有裁决权，保证药品经营全过程持续符合法定要求。第六条【人员从业规定】　企业法定代表人、主要负责人对药品经营活动全面负责。企业主要负责人、从事药品经营和质量管理工作的人员应当符合药品GSP规定的资格要求，不得有《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《执业药师注册管理办法》等相关法律法规规定的禁止从事药品经营活动的情形。第七条【物流和信息人员要求】　企业应当设立与其药品现代物流业务相适应的物流管理机构，配备物流管理及计算机管理人员。其中物流管理人员应当具备物流相关专业大学专科及以上学历或国家认可的物流相关专业职业资格（含职称）；计算机管理人员应当具备计算机相关专业大学专科及以上学历或国家认可的计算机相关专业职业资格（含职称）。第三章　设施与设备第八条【设施设备总体要求】　企业应当具有符合药品GSP要求且与其经营范围及规模相适应的场所、仓库、物流设备及运输车辆，具备承接药品现代物流业务的储存、配送能力。第九条【场所要求】　仓库的选址、设计、布局、建造、改造和维护应当符合药品储存要求、防止药品被污染、交叉污染、混淆和差错。（一）仓库应当为相对独立的库房，应当为符合国家相关标准要求的建筑，且为自营仓库。（二）仓库内外环境整洁、无污染源，且与周边其他企业、生活区域或设施保持相对独立；仓库建筑内应无异味、高温、蒸汽、有害气体、污水、粉尘等影响药品储存质量安全的因素。（三）经营场所和仓库应当有效物理隔离，仓库与周边环境及其他企业的人流、物流严格分开，并配备防盗设施设备。第十条【仓库功能区域】　仓库应当按照需要设置相适应的功能区域，可以满足作业流程和物流规模需要，具体要求如下：（一）具有符合药品储存要求的常温库、阴凉库（常温和阴凉药品混库储存的，温度控制应当设置为10～20℃）、冷库和其他有特殊温度要求的库房，不合格药品、退货药品应设置专用的隔离存放场所。（二）收货验收、分拣复核、集货配送等作业区面积应满足现代物流作业需要，出库复核区、集货区需集中设置（特殊管理药品、冷藏冷冻药品除外）。（三）具有与经营规模相适应的零货储存区域和整件储存区域。（四）具有可以对仓库温湿度监控、库区视频监控、冷藏车温度监控以及异常状况报警功能实现远程控制的设备和计算机控制室（区）。第十一条【仓库设施设备】　企业应当配备可以实现与药品入库、验收、传送、分拣、上架、出库、复核、集货等现代物流作业需求相匹配的设施、设备，确保药品物流作业流畅连贯，降低混淆和差错风险。设施设备的材质、涂层应当不释放有毒、有害物质，不易霉变、吸潮，不影响药品质量安全。（一）入库管理设备。在仓储管理系统（WMS）的协同控制下，根据面积、储存方式、距离等要素，采用适宜设备（如动力输送线、巷道堆垛机、自动导向搬运车（AGV）、穿梭车、必要时辅助用的电动叉车等）实现货位自动分配、自动识别、自动寻址功能。（二）存储设备。可选择性配备托盘、隔板货架、流利式货架、高位货架或自动化仓库等，货位之间、药品与地面、墙壁之间应有效隔离。托盘、货架标识条形码实行货位管理，一位一码，由仓储管理系统（WMS）统一控制、管理、调度。（三）库内输送设备。配备与物流规模相适应的设施设备（如动力输送线、巷道堆垛机、自动导向搬运车（AGV）、穿梭车、必要时辅助用的电动叉车等），可以覆盖储存区、拣选作业区、出库复核区、集货配送区等区域，实现物流作业的精准连贯，防控混淆、差错风险。（四）信息识别管理设备。采用包括但不限于条形码编制/打印扫描设备、射频技术（RF）、电子标签辅助拣货系统（DPS）等设备。（五）温湿度调控设备。配备符合相关环境指标要求的中央空调系统等可以调控库房温湿度及进行库房室内外空气交换的设备。（六）视频监控设备。安装视频监控系统确保可对库区各项作业区进行全覆盖监控，视频监控可以实现实时备份，工作图像留存不少于30天，特殊管理药品工作图像留存不少于90天。（七）双回路供电系统或者备用发电机组。备用发电机组功率应当至少能够保障药品仓储作业区域的照明，确保冷库设备、温湿度监控设备、计算机控制室（区）及服务器数据中心可以正常运行。（八）其他法律法规等规定的其他设备。第十二条【运输设备】　企业应当选择与药品储存条件及配送规模相适应的封闭式药品运输工具，并符合以下要求：（一）储存、配送冷链药品的，配备与配送药品质量管理要求及规模相适应的专业冷藏车及车载冷藏设备（冷藏箱、保温箱等）。（二）冷藏车及车载冷藏设备的技术性能应符合药品GSP要求。（三）冷藏车应配备独立制冷电源，安装卫星定位设备、车载温湿度自动监控设备及远程数据传输系统，可对车辆运输状态进行实时监测。（四）采取委托运输的，委托方应当能够实时查看受托方运输管理系统（TMS），可以实现对药品运输的全程跟踪、记录、调度。第十三条【校准与验证】　企业应当对冷库、冷藏车、冷藏箱、保温箱以及温湿度自动监测系统等进行使用前、定期或停用时间超过规定时限的验证，定期对计量器具、温湿度监测设备等进行校准或者第三方机构检定，并符合药品GSP及相关附录的要求。验证方案、报告及数据应科学可靠，并按规定保留验证原始数据、验证现场实景照片或视频。第四章　信息管理系统第十四条【信息管理系统总体要求】　企业应建立覆盖药品经营全过程的计算机信息管理系统，操作系统、数据库、网络安全与应用安全管理等软件应当与现代物流规模相适应，并应当满足物流运营、质量管理、追溯管理以及信息安全需要。第十五条【信息管理系统具体要求】　企业信息管理系统应当包括但不限于企业资源计划管理系统（ERP）、仓储管理系统（WMS）、设备控制系统（WCS）、运输管理系统（TMS）、温湿度自动监测系统、药品追溯系统等。企业应当通过信息化手段实现各系统之间的数据实时对接、交互、可追溯，具体要求如下：（一）企业资源计划管理系统（ERP）应当覆盖药品经营活动管理全过程，数据录入、修改和保存的设备条件应当能够保证各类记录的原始、真实、准确、安全和可追溯。（二）仓储管理系统（WMS）应当与企业资源计划管理系统（ERP）、设备控制系统（WCS）、运输管理系统（TMS）数据进行实时、准确对接，实现药品入库、出库、储存、养护、退货、盘点、运输等仓储、物流全过程质量管理和控制，并具备全程货物查询和追踪功能。（三）设备控制系统（WCS）应当实现仓储各作业环节自动、连续的物流传送，所属子系统、设施设备应当与仓储管理系统实时数据对接。（四）运输管理系统（TMS）应当具备对药品运输全过程进行跟踪、记录、调度的功能。（五）温湿度自动监测系统应当对仓库温湿度及冷藏、冷冻药品运输温度开展实时监测及记录。（六）药品追溯系统应当实现药品各级包装单元的可关联追溯、可核查，保证药品追溯数据真实、准确、完整、不可篡改和可追溯。第十六条【现代化物流系统运行要求】　药品现代物流系统投入使用前，企业应当对信息管理系统以及仓储物流设备与企业药品现代物流应用的相适应性开展试运行，确保数据安全、准确、可靠和完整。若停用时间超过6个月及以上时，再次投入使用前须重新试运行。第十七条【计算机硬件和网络条件】　企业应当配置与药品现代化物流规模相适应的计算机硬件系统和网络环境，确保系统正常运行以及数据的完整性、真实性和安全性。药品现代物流活动的数据管理应符合《药品记录与数据管理要求（试行）》（国家药监局公告2020年第74号）要求，数据按日备份并采用安全、可靠的方式（异地服务器、多机热备或云储存等备份方式）开展存储和管理。数据记录应当至少保存5年，且不少于药品有效期满后1年，疫苗等特殊管理的药品按照国家相关规定执行。第五章　质量管理体系第十八条【质量管理体系总体要求】　企业应当按照有关法律法规及药品GSP的要求，建立健全药品现代物流质量管理体系，设立与药品现代物流相适应的组织机构和岗位，制定制度文件、岗位职责和操作规程，配备从事药品经营和质量管理的人员，保证药品经营全过程持续符合法定要求。第十九条【质量管理制度】　企业制定的质量管理制度除符合药品GSP要求外，还应当包括以下内容：（一）物流管理；（二）数据管理；（三）委托配送质量评审管理；（四）网络安全保障管理；（五）仓储运输突发事件应急预案；（六）其他应当规定的内容。第六章　第三方物流企业要求第二十条【总体要求】　第三方物流企业是指接受药品上市许可持有人、药品经营企业以及法律法规允许的其他药品储运委托方委托储存、运输药品的企业。第三方物流企业除应当符合药品现代物流企业的质量管理、储存运输、信息管理系统及相关人员要求之外，还应当符合本《指导意见》第六章的要求。第三方物流企业应当在满足药品GSP要求的基础上，开展药品现代化储存、运输活动。按照委托协议履行义务，并且承担相应的法律责任。第二十一条【人员要求】　第三方物流企业应至少配备物流管理人员及计算机管理人员各2名，人员资质要求应当符合本《指导意见》第七条的要求。第二十二条【仓储设施】　第三方物流企业应当具备与药品物流规模相适应的储存条件，仓库药品储存作业区整体建筑面积原则上不低于国家通用仓库标准（10000平方米或总容积不少于60000立方米），其中整件储存区应当设有自动化仓库或者高位货架，容积原则上不得少于25000立方米。开展冷藏冷冻药品物流业务的，应当配备2个（含2个）以上独立冷库（柜），总容积原则上不少于500立方米。对于有特殊储存温度要求的药品，还应当配备与相关品种储存要求和规模相适应的仓库及设施。受托开展疫苗储存配送业务的企业应设置两个以上独立疫苗冷库。第二十三条【运输设备】　第三方物流企业应当配备与药品物流规模相适应的封闭式运输车辆和（或）具有自动调控及屏显功能的冷藏车及车载冷藏、冷冻设备（冷藏箱、保温箱等）。封闭式运输车辆原则不少于10辆，冷藏车原则不少于2辆。接受委托运输的第三方物流企业确需再次委托运输的，应当征得委托方同意，并按照药品GSP的要求对再次委托运输的受托方进行审核，保证运输全程质量跟踪和有效追溯。接受再委托运输的受托方不得再次委托运输。第二十四条【信息交换平台】　第三方物流企业应当配置信息交换平台，支持物流作业数据与委托方之间的信息交换，可对委托方药品收货、验收、入库、储存、养护、出库、运输、退回等全过程作业指令进行有效传达（受托方的储存运输行为须遵从委托方的信息系统作业指令），实现药品委托储存运输全过程的质量管理，并具备全程货物查询、追溯功能，能够完整、及时、准确地收集、记录、查询相关数据，确保不同委托方的数据记录互不干扰和混淆，实现药品信息的有效追踪。第三方物流企业应当在新增受托业务以及年度质量内审时，开展信息交换平台（EDI）功能运行验证，以确保信息交换平台能够始终畅顺联通委托方与受托方的相关信息。第二十五条【质量管理制度和记录】　第三方物流企业应当制定药品委托储存运输管理制度、与委托方进行指令和信息交换以及对委托方审核的管理制度。其中质量管理记录应当包括委托方的收货指令、委托方的发货指令记录等。第二十六条【委托协议】　第三方物流企业应当与委托方签订包含药品委托储存（运输）范围、地址、委托期限、记录和数据管理、票据管理、质量责任和违约责任、重大问题报告、评估要求等内容的合同及质量保证协议，明确质量责任及双方的权利义务。第七章　附则第二十七条【名词解释】　自动化仓库是指借助自动化、智能化机械设施（如高层货架、巷道堆垛机、载货机器人、自动分拣系统、单件拣选智能机器手、出入库自动输送系统、以及周边设施设备等）、计算机管理控制系统实现自动存储和取出物料的系统。自营仓库是指由企业自营自管，为自身经营和委托方的药品提供储存服务的仓库。多机热备是指使用两台及以上服务器，互相备份，共同执行同一服务。当一台服务器出现故障时，可以由其他服务器承担服务任务，从而在不需要人工干预的情况下，自动保证系统能持续提供服务。停用时间超过规定时限时验证是指温湿度自动监测系统、冷库停用时间超过6个月及以上，冷藏车、冷藏箱、保温箱（含蓄冷剂）停用时间超过3个月及以上时，再次投入使用前需要进行验证。第二十八条【实施方法】　各省（区、市）药品监管部门可根据本指导意见制定本省（区、市）药品现代物流的实施细则。第二十九条【解释与实施期限】　本指导意见由国家药品监督管理局负责解释，自公布之日起施行。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为丰富完善中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系，指导申请人在“三结合”中药审评证据体系下研发用于小儿便秘的中药新药，药审中心起草了《小儿便秘中药新药临床研发技术指导原则（征求意见稿）》，经中心内部讨论并组织专家研讨，已形成征求意见稿。现在中心网站予以公示，以广泛听取各界意见和建议。我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：联系人：杨娜，yangn@cde.org.cn　　　　褚新颖，chuxy@cde.org.cn　　　　王熙熙，wangxx@cde.org.cn感谢您的参与和大力支持！药品审评中心2023年10月24日附件：1、《小儿便秘中药新药临床研发技术指导原则(征求意见稿)》2、《小儿便秘中药新药临床研发技术指导原则(征求意见稿)》起草说明3、征求意见反馈表小儿便秘中药新药临床研发技术指导原则（征求意见稿）一、概述小儿便秘是儿科临床常见病证，也是中医药治疗的优势病种之一，又称“后不利”“大便难”“脾约”“秘结”等。中医学认为其发病，多与禀赋不足、乳食不节或喂养不当等因素有关。临床表现为排便次数减少（每周＜3次）、粪便坚硬、排出困难及排便疼痛，甚或粪便潴留，可伴大便失禁等。小儿便秘可发于任何年龄，发病高峰期在排便训练期间，通常是与反复试图克制排便的行为有关。临床上，95%以上的小儿便秘为功能性便秘（FunctionalConstipation,FC），只有不足5%由潜在的器质性疾病所导致。本技术指导原则适用于“中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系”（以下简称“三结合”审评证据体系）下的小儿便秘中药新药研发，旨在指导临床经验方或医疗机构中药制剂向新药转化过程中，基于中医药理论和人用经验制定适宜的研发策略，明确用于支持疗效评价的关键信息。鼓励在研发过程中采用真实世界研究、适应性设计等新方法，借鉴以患者为中心的药物研发（Patient-Focused Drug Development, PFDD）理念，探索应用符合中医药疗效特点的儿童用药临床评价新工具，如患者报告结局（Patient-Reported Outcome, PRO）等进行疗效评价。小儿便秘中药新药应当以患者为中心、以临床价值为导向，基于现阶段中医药治疗的临床诊疗实际和未被满足的临床需求进行研发。鼓励开发与儿童年龄相适宜的、符合中医药临床实际的剂型（包括直肠给药剂型、外用剂型）和规格等，以满足不同年龄儿童的用药需求。鼓励进行儿童用药的适口性评价，提高儿童用药的依从性，具体可参考《儿童用药口感设计与评价的技术指导原则》。本指导原则仅代表当前行业领域内较为一致的认识，不能代替申请人根据具体药物的特点进行有针对性的、体现临床应用实际的临床研究设计。随着学科进展，以及对“三结合”中药审评证据体系认识的不断完善，本技术指导原则中的相关内容也将随之调整与更新。二、研发的整体考虑（一）目标人群小儿便秘可发生于任何年龄，但不同年龄段如婴幼儿、儿童/青少年便秘的病因和临床特点不尽相同，研发之初应当结合处方的中医药理论和人用经验，确定目标人群年龄范围。年龄段的划分，可参照国内通行的年龄段标准，或基于剂型适宜性、诊断和临床评价的特殊要求等合理设置。原则上，应当先在较大年龄段儿童中获得初步的有效性和安全性信息后，再开展较小年龄段人群的临床研究。（二）临床定位中药新药的临床定位可从以下两方面进行考虑：一是改善便秘症状，包括排便频次、粪便性状以及伴随症状，使患儿排便过程无痛苦；或者通过即时治疗，加速排便，清除滞留在直肠和结肠中难以排出的坚硬粪块，解除粪便嵌塞。二是恢复儿童正常排便功能，通过持续软化粪便、维持排便舒适性，改善生存质量，减少便秘复发等。（三）临床研究路径研发者应当重视中医药理论对临床定位的指导作用，在临床实践中持续收集、整理、合理利用人用经验，以获得有关适用人群、用药疗程和剂量等信息，并基于以上信息开展临床研究，为研发决策和注册申请提供支持性证据。根据中医药理论和人用经验支持情况，确定临床研究路径，具体可参考《中药注册管理专门规定》《基于人用经验的中药复方制剂新药临床研发指导原则（试行）》等相关要求。对于无中医药理论和/或人用经验支持的中药新药，可采用药物研发的常规路径，其临床试验设计也可参考本技术指导原则。三、中医药理论中医学认为，小儿便秘病位在大肠，与脾、胃、肝、肾、肺等脏腑密切相关。其病因，与先天禀赋不足、喂养不当、饮食偏嗜、久坐少动、情志不遂、热病伤阴、过用发汗或通下等因素有关。其病机，或肠腑燥热内结，或乳食积滞内停，或气机郁滞不通，或气血阴津亏虚，均可致大肠传导功能失常。小儿便秘主要是辨虚实。实证一般病程较短，粪质多干燥坚硬，腹胀、腹痛拒按，常见燥热内结、乳食积滞、气机郁滞等证候，分别治以清热润肠、消积导滞、行气导滞之法。虚证一般病程较长，病情顽固，大便干结，状如羊屎，或便条较粗，便出艰难，腹胀不甚；主要表现为气血不足，肠燥津亏证，宜以益气养血、滋阴润燥为治法。应关注处方的中医药理论对主治病症、人群特征、用法用量和疗程、有效性特点、处方安全性（包括含蒽醌类药味和使用注意）等方面的提示。四、人用经验临床医生、研究者、申请人应当在临床实践中规范收集、整理并合理利用中医临床诊疗实践中的人用经验，挖掘在中医药理论指导下“临床有效”的处方使用过程中关于目标人群、临床定位、给药方案等方面的信息；探索处方的初步疗效特点、安全性特征和临床获益；探索符合中医药特点的疗效评价工具与指标等，为制定相关研发策略提供支持。在人用经验收集和整理过程中，临床方面建议关注以下内容：通常情况下，较小年龄儿童往往由监护人报告疾病相关信息，年龄较大的儿童和青少年往往自行报告。由于不同报告人对信息提供的准确、详尽程度不同，人用经验收集时应关注信息来源的可靠性，信息记录和保存的完整性、可追溯性。鼓励使用来源于医院电子病历系统或科研项目等数据库中的数据。鼓励使用电子日志记录排便相关信息，如采用电子化设备等工具（包括穿戴设备、手机APP等），一方面可以记录排便时间、排便情况等，减少回忆偏倚；另一方面可以追踪提醒患儿服药情况，提高依从性。与小儿便秘有效性评价相关的人用经验资料应相对完整，包括人群基本特征（如年龄、是否掌握如厕技能），主治病证相关情况（如是否满足FC诊断、中医病因病机及辨证情况、病程、排便史包括是否有排便克制行为或是否有粗硬粪便阻塞马桶史等），干预措施（包括非药物干预如排便训练情况、饮食生活习惯的调整，给药方法包括用药剂量、疗程、合并治疗措施、是否辅助排便），有效性观测指标（如排便频次、Bristol粪便性状量表、伴发症状如排便时有无疼痛或排便是否费力、排便改善情况及起效时间和持续时间等），访视/随访情况（是否坚持服药、是否无效失访）等。与安全性相关的人用经验资料包括收集安全性信息所采取的措施和观测的指标，暴露的安全性风险信号及其预后转归等。五、临床试验根据处方的中医药理论特点、目标人群特征和不同的临床定位，进行相应的临床研究设计。重点关注以下问题：（一）研究设计支持注册的临床试验通常采用随机、双盲、平行对照设计。对照药可选择安慰剂、极低剂量的试验药，或通过剂量对照研究评价有效性。阳性对照药物可选择公认有效的聚乙二醇、乳果糖或开塞露等。根据目标人群、临床定位和疗效评价的需要，考虑随机分层因素，如是否掌握如厕技能、是否存在憋便行为等对于诊断和疗效评价有较大影响，设计时可考虑作为随机分层因素。（二）受试者选择1.入选标准无论何种临床定位，均可以选择儿童FC人群作为研究对象。儿童FC主要基于典型的病史和体格检查做出临床诊断，一般不需要其他理化检查，建议采用罗马Ⅳ诊断标准，或小儿便秘诊断标准巴黎共识（Paris ConsensusonChildhood ConstipationTerminology, PACCT）。定位于改善便秘症状者，研究对象可不要求必须满足儿童FC诊断。根据处方特点、人用经验提示的人群特征或用药时机合理设置入组要求，可在入组标准中限定病程≥2周，自主排便（SpontaneousBowelMovement,SBM）＜3次/周，具备排便困难或排便疼痛或Bristol粪便性状量表分级为1型和2型等。定位于解除嵌塞者，除满足粪便嵌塞的诊断要求外，还可以考虑限定其严重程度，如是否伴有充溢性大便失禁等。根据处方特点、临床定位及疗效评价需要，考虑是否限定中医证候。如需限定，应选用较为成熟、公认的证候辨证标准。除食积便秘、燥热便秘、气滞便秘、阴虚肠燥便秘等常见证候外，若采用其他中医证型或涉及兼夹证，应符合中医理论认识并提供相应的临床依据。2.排除标准排除胃肠道器质性或全身性疾病所致的小儿便秘，主要包括：（1）潜在的器质性病因所致的便秘患儿，如肠梗阻、先天性巨结肠、囊性纤维化、胃肠道畸形；（2）与肌肉、骨骼或神经系统疾病相关的显著发育迟滞进而影响胃肠功能所致的便秘患儿；（3）继发于内分泌、代谢、神经、组织器官、自身免疫疾病或手术、药物等因素所致的便秘患儿；（4）有便秘的报警征象，可能患有导致便秘的潜在疾病的患儿。对于具有严重精神疾病如双相情感障碍、精神分裂症或重度抑郁症等影响疗效评价者，临床试验中可考虑予以排除。此外，定位于恢复儿童正常排便功能的研究，还需要排除其他功能性胃肠病（如便秘型肠易激综合征）所致的小儿便秘。3.退出标准研究过程中如发现报警征象或其他严重安全性风险等，研究者应及时决定该受试者退出试验。（三）给药方案1.用法用量和疗程根据处方的中医药理论和人用经验、结合临床定位、入组人群年龄、病程及其是否掌握如厕技能等，确定给药剂量、合理设置疗程。改善便秘症状的研究，疗程可为1～4周；解除粪便嵌塞的研究，应中病即止。恢复儿童正常排便功能的研究，疗程至少8周。2.合并治疗试验期间，应当采取标准的非药物干预措施，如辅导家长正确认识克制排便行为的后果，教育定时排便、记录排便日志、成功排便后给予奖励措施等，摄入日常推荐量的纤维素和液体等，但应避免使用其他非药物干预措施，包括推拿、针灸、益生菌以及饮食干预等。不得使用阿片类（如可待因）、钙剂、铁剂、可乐定、抗胆碱药（如阿托品）、非保钾利尿剂等可能对便秘有影响的药物。对于治疗3天仍未排便者临床试验期间应当允许使用补救药物，如口服泻药（如聚乙二醇、乳果糖），或直肠给予开塞露或灌肠剂（如生理盐水、磷酸钠盐、矿物油）。除此之外，不得使用其他中、西药泻剂。（四）有效性评价目前，对于小儿便秘尚无公认的疗效评价标准。鼓励研究者根据研究药物特点、目标人群年龄段特点，针对研究目的，借鉴PFDD理念开发适宜的疗效评价工具和评价方法，说明临床获益。1.主要疗效指标和评价标准（1）改善便秘症状的研究，主要疗效指标可以采用SBM次数或基于其定义的“应答”率，“应答”可定义为“每周SBM≥3次，且较基线增加至少1次”。因患儿无法准确描述排空感，通常1个小时以内的2次排便视为1次。另外，需注意使用补救药物后24小时之内发生的排便均属于非自主排便。此外，保证大便柔软易排出，减少患儿排便恐惧感也是临床治疗中除排便次数外重点关注的问题，鼓励研究者针对不同年龄段患者需求，探索、开发适宜的评价工具。（2）解除粪便嵌塞的研究，主要疗效指标建议为解除成功率/时间。“解除成功”可定义为用药排便后，直肠空虚或者仅存少量粪便，左下腹包块清除。可由两名检查者通过腹部触诊或直肠指诊进行评估。（3）恢复儿童正常排便功能的研究，现阶段主要疗效指标可以基于罗马Ⅳ诊断标准进行考虑，如可定义为“观察期内最后4周中有3周（包括治疗结束前1周），符合罗马Ⅳ诊断标准的＜2条”。2.次要疗效指标由于年龄较小的儿童难以表述与排便相关的主观感受，10岁以上儿童通常可以描述针对排空感、疼痛和治疗整体反应等主观感受。在次要疗效指标的选择中，应考虑不同年龄的特点。常见的次要疗效指标包括：①便秘相关症状，如粪便性状、排便疼痛、大便失禁次数（仅针对已掌握如厕技能者），排便不尽感、直肠或肛门堵塞感（针对较大年龄儿童或青少年），以及憋便/克制排便次数、腹痛程度与次数等；②中医证候评分/疗效；③用药后第一次SBM的时间；④补救药物的使用次数等。对粪便性状的评价应在排便后尽快进行，以尽量减少回忆偏倚风险，建议采用Bristol粪便性状量表。但对于未获得排便训练的患儿，其粪便性状来源于纸尿裤等，采用Bristol粪便性状量表评价可能不可靠。疼痛的评价，可以采用Wong-Baker疼痛评价图谱。鉴于尚无经过信度、效度和反应度评价的小儿便秘中医证候疗效评价量表，鼓励研究者依据处方的中医药理论特点制定《症状体征分级量化标准》，该标准可以便秘症状为主症，赋予其相对较大的权重。（五）安全性评价应结合人用经验、非临床安全性研究结果及受试人群特点，选择适宜的安全性评价指标，合理设计随访时点。临床试验过程中应当加强对胃肠道事件（如腹泻等）的评估和观察，关注报警征象，必要时还需增加与生长发育相关的指标。因含蒽醌类成份的单味药物（包括大黄、芦荟、番泻叶等）长期应用可能导致药物性肝损伤、结肠黑变病甚至诱发更严重的便秘等，不鼓励含蒽醌类成份的单味药物长期、反复用于小儿便秘的治疗。建议关注国内国际对蒽醌类药物的最新认识，结合处方特点和人用经验提示进行相应的研究。对于处方中含有蒽醌类成份药味者如剂量较大或疗程较长，临床研究中应当注意监测肝功能。（六）试验流程改善便秘症状的研究，可考虑设计1周的导入期，以获得基线数据。治疗观察期一般1～4周，每1～2周设置一个访视时点。可考虑设计停药后至少2周的随访，以观察停药后复发情况。解除粪便嵌塞的研究，通常无需导入期，观察期内出现“解除成功”立即停药。可考虑设计停药后至少1周的随访，观察粪便嵌塞症状是否重现或加重。恢复儿童正常排便功能的研究，通常设计1～2周的导入期，进入观察期前如有粪便嵌塞建议给予解除嵌塞治疗。治疗观察期通常至少8周。一般每4周设置1个访视时点，并进行至少4周的随访。导入期内通常不用药，可进行健康教育，包括辅导家长或患儿正确认识克制排便行为的后果，使用行为疗法进行干预，如定时如厕、用排便日志记录排便、建立成功排便后的奖励措施等。若能够提供主要监护人对于排便次数、粪便性状等与基线数据相关的记录，并能够保障数据的准确性、可靠性和可溯源性，临床试验中也可不设置导入期。（七）试验的质量控制临床试验期间应充分关注非药物治疗因素对有效性评价的影响。为提高受试者依从性和数据记录的准确性，鼓励使用电子化的受试者日志/排便日志。日志卡的填写需进行培训和一致性评价。六、与监管机构的沟通鼓励申请人在小儿便秘中药新药研发过程中，针对研发策略、人用经验研究、临床研究设计、疗效评价方法和工具等问题，在研发的关键时点按照相关程序与监管机构进行沟通交流。七、名词解释1.功能性便秘（FunctionalConstipation,FC）：又称习惯性便秘、单纯性便秘，指非全身疾病或肠道疾病所引起的原发性持续便秘，以排便次数减少、排干硬粪便时疼痛、可伴随大便失禁为主要临床表现。本病最常见的触发因素可能是疼痛或社会因素引起的本能的克制排便。2.自主排便（SpontaneousBowelMovement, SBM）：指排便不是通过使用补救药物诱导引起。使用补救药物后24小时之内发生的排便均属于非自主排便。3.报警征象（Alarm Signs）：指发现以下症状、体征或诊断线索，如先天性巨结肠家族史、扁条状粪便、无肛裂但粪便带血、发育停滞、胆汁性呕吐、严重的腹部膨胀、甲状腺异常、肛门位置异常、肛门反射或提睾反射消失、下肢肌力/张力/反射下降、骶骨浅凹陷、脊柱上有成簇毛发、臀裂偏位、肛门瘢痕，有助于采取进一步的诊断性检查来明确其他疾病。4.粪便嵌塞（Fecal Impaction）：指直肠或结肠内有大块坚硬粪块滞留，难以自主排出，可伴有大便溢出性失禁。5.大便失禁（FecalIncontinence）：指反复无法控制的粪便排出。严重的FC患儿，因粪便嵌塞，可导致溢出性大便失禁，相当于中医学的“热结旁流证”，可作为满4岁或虽不满4岁但已掌握如厕技能患儿的诊断和评价指标之一。6.憋便/排便克制（Stool-withholding）：儿童最常见的功能性便秘原因，某种情形下儿童试图通过收缩盆底和臀部肌肉来延缓排便动作，如在经历排便过疼痛或令人恐惧的排便体验后。《小儿便秘中药新药临床研发技术指导原则（征求意见稿）》起草说明一、起草目的为落实《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》，进一步丰富完善“中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系”（以下简称“三结合”中药审评证据体系）和技术要求，充分发挥中医药在儿童疾病方面的优势作用，鼓励儿童用中成药研发，制定本指导原则。小儿便秘是中医药治疗的优势病种之一，本指导原则旨在指导在“三结合”中药审评证据体系下，基于中医药理论和人用经验制定研发策略，采用适宜儿童生长发育特点和符合中医药临床诊疗实际的评价工具和方法进行疗效评价，促进临床经验方、医疗机构中药制剂向中药新药转化，推动中医药传承精华，守正创新。二、起草过程2023年3月，药审中心在2019年组织专家起草的《中药新药用于小儿便秘临床研究技术指导原则（上网征求意见稿）》的基础上调整思路，基于中医药研发规律和临床诊疗实际，成立起草小组。2023年4月-5月，药审中心邀请中医儿科临床专家先后召开5次学术研讨会，针对中医药治疗小儿便秘的临床诊疗实际和疗效特点、研发和评价的相关考虑等，进行了充分讨论，并在此基础上形成了《小儿便秘中药新药临床研发技术指导原则》（以下简称《指导原则》）初稿。2023年6月29日、9月19日，分别召开了初稿讨论会和改稿会，邀请权威中西医儿科临床专家参与稿件讨论，并根据专家意见对稿件进行了修订。在药审中心内部征求意见后，经中药民族药临床部技术委员会讨论，对《指导原则》内容进行了修订和完善，形成了公开征求意见稿。三、起草思路中医药治疗小儿便秘的特点为针对不同病因病机，在辨虚实的基础上，采用清热润肠、消积、行气等治则治法，改善便秘症状和恢复儿童正常排便功能，辅助建立正常排便习惯。不同组方思路针对的人群特征、用药剂量、疗程和疗效特点各有不同。基于中药“源于临床，回归临床”的研发规律，用于小儿便秘的中药新药研发应重视处方的中医药理论，根据中医药诊疗实际和临床需求进一步明确临床定位，充分挖掘人用经验，并针对不同的临床定位、不同年龄段人群特点进行相应的研究设计和评价。四、主要内容（一）主要内容本指导原则系统阐述了小儿便秘的中医药理论特点，提出了人用经验收集整理需重点关注的内容，明确了中药新药可能的临床定位，强调了中医药理论和人用经验对小儿便秘中药新药研发的支持作用，并对临床研发总体考虑、临床试验设计和评价需关注的问题等提出了相关建议。鼓励研究者在临床实践中规范收集和整理人用经验，基于儿童年龄段特点和未被满足的临床需求，借鉴以患者为中心（Patient-FocusedDrugDevelopment, PFDD）的药物研发理念，开发适宜的疗效评价工具。（二）主要特点一是明确中药新药可能的临床定位为改善便秘症状和恢复儿童正常排便功能。其中，在改善便秘症状方面，考虑到开发直肠给药等剂型解除嵌塞也有临床需求，为鼓励儿童适宜剂型的开发，临床定位中保留了“解除嵌塞”。二是为体现中医药早期干预、早期治疗的临床特点，对于改善便秘症状的临床定位，研究对象不强调必须满足儿童功能性便秘的病程诊断要求（1个月），可根据处方特点在入组标准中限定，如每周自主排便（Spontaneous Bowel Movement,SBM）次数小于3次，病程≥2周。三是强调临床试验需结合处方的中医药理论和人用经验针对性的设计。针对改善便秘症状者，可根据处方特点制定适宜的疗程。对于解决嵌塞者，应中病即止。对于恢复儿童正常排便功能者，疗程至少8周。四是由于小儿便秘尚未有公认的疗效评价标准，目前多数研究均基于每周SBM次数制定相应的评价标准，本《指导原则》中延续了以上思路针对不同临床定位的主要疗效评价指标提出了相关建议。但是，软化大便和确保无痛性排便也是小儿便秘治疗的重要环节。鼓励研究者针对不同年龄段患者重点关注的问题和有效性评价要求，探索、开发适宜的疗效评价工具。五是安全性评价中需关注含蒽醌类成份药物可能的不良反应。不鼓励含蒽醌类成份的单味药物长期、反复用于小儿便秘的治疗。六是考虑到在较小年龄段儿童的临床试验中设置导入期操作难度较大，若能够提供主要监护人对于排便次数、粪便性状等相关基线信息可溯源的数据记录，并能够保障数据的准确性与可靠性，临床试验可不设置导入期。五、需要说明的问题一是本指导原则主要针对适用于“三结合”中药审评证据体系的药物研发，对于无中医药理论和/或人用经验支持的中药新药，可采用药物研发的常规路径，其临床试验设计也可参照本技术指导原则。二是本指导原则仅代表当前行业领域内较为一致的认识，申请人也可根据处方特点，进行有针对性的研究设计。鼓励在研发过程中针对人用经验研究、临床研究设计、疗效评价方法和工具等问题，按照相关程序与监管机构进行沟通交流。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据国家局2019年3月28日发布的《关于发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告》（2019年第25号），我中心组织遴选了第七十五批参比制剂（见附件），现予以公示征求意见。公示期间，请通过参比制剂遴选申请平台下“参比制剂存疑品种申请”模块向药审中心进行反馈，为更好服务申请人，反馈意见请提供充分依据和论证材料，反馈材料应加盖单位公章，并提供真实姓名和联系方式。公示期限：2023年10月24日～2023年11月6日（10个工作日）。国家药品监督管理局药品审评中心2023年10月24日附件：1、《化学仿制药参比制剂目录（第七十五批）》（征求意见稿）2、化学仿制药参比制剂异议申请表《化学仿制药参比制剂目录（第七十五批）》（征求意见稿）序号药品通用名英文名规格上市许可持有人备注1备注275-1奥特康唑胶囊Oteseconazole Capsules0.15geVENUS PHARMACEUTICAL LABORATORIES INC.国内上市的原研药品原研进口75-2右美沙芬安非他酮缓释片Dextromethorphan Hydrobromide and Bupropion Hydrochloride Extended-Release Tablets/Auvelity45mg（以C18H25NO·HBr·H2O计）/105mg（以C13H18ClNO·HCl计）Axsome Therapeutics Inc未进口原研药品美国橙皮书75-3美沙拉嗪肠溶胶囊Mesalamine delayed-release capsules400mgAbbvie Inc未进口原研药品美国橙皮书75-4双氯芬酸钾软胶囊Diclofenac Potassium Soft Capsules/ZIPSOR25mgASSERTIO THERAPEUTICS INC未进口原研药品美国橙皮书75-5万古霉素注射液Vancomycin Injection500mg/100ml、1g/200ml、(5mg/ml)XELLIA PHARMACEUTICALS APS未进口原研药品美国橙皮书75-6碘[123I]化钠胶囊Sodium Iodide(123I)Capsules/SODIUM IODIDE I-123100μCi、200μCiCARDINAL HEALTH 418 INC未进口原研药品美国橙皮书75-7苯巴那酯片Lactose Monohydrate Tablets/ONTOZRY12.5mgAngelini Pharma S.p.A未进口原研药品欧盟上市75-8苯巴那酯片Lactose Monohydrate Tablets/ONTOZRY25mgAngelini Pharma S.p.A未进口原研药品欧盟上市75-9苯巴那酯片Lactose Monohydrate Tablets/ONTOZRY50mgAngelini Pharma S.p.A未进口原研药品欧盟上市75-10苯巴那酯片Lactose Monohydrate Tablets/ONTOZRY200mgAngelini Pharma S.p.A未进口原研药品欧盟上市75-11依巴斯汀口崩片Ebastine Orally Disintegrating Tablets/Ebastel Flas；Kestine Flash；Kestine Lyo；Kestine；Estivan Lyo；Kestine Smelt；10mgAlmirall未进口原研药品欧盟上市75-12依巴斯汀口崩片Ebastine Orally Disintegrating Tablets/Ebastel Flas；Kestine Flash；Kestine Lyo；Kestine；Estivan Lyo；Kestine Smelt；20mgAlmirall未进口原研药品欧盟上市75-13双氯芬酸钠盐酸利多卡因注射液Diclofenacum natricum+Lidocaini hydrochloridum2ml：双氯芬酸钠75mg、盐酸利多卡因20mgTeva B.V.未进口原研药品欧盟上市75-14锝[99mTc]双半胱乙酯注射液Neurolite Injection Daiichi/ニューロライト注射液第一400MBq/2ml,600MBq/3mlPDRファーマ株式会社未进口原研药物日本上市备注1.目录中所列尚未在国内上市品种的通用名、剂型等，以药典委核准的为准。2.参比制剂目录公示后，未正式发布的品种将进行专题研究，根据研究结果另行发布。3.欧盟上市的参比制剂包括其在英国上市的同一药品。4.选择未进口参比制剂开展仿制药研究除满足其质量要求外，还需满足现行版《中国药典》和相关指导原则要求。5.放射性药物不同于普通化学药物，具有一定的特殊性如放射性、时效性、按放射性活度给药等特点，参比制剂主要用于明确其研发目标和基本要求，可根据其药物特性同时结合参比制剂的可获得性进行研究。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为规范我省药品质量抽查检验工作以及药品批发企业、药品零售企业开办工作，我局制定了《甘肃省药品质量抽查检验实施细则（试行）》《甘肃省药品批发企业开办验收标准（征求意见稿）》和《甘肃省药品零售企业设置规定（征求意见稿）》，现向社会公开征求意见建议。公开征求意见建议的时间为即日起至11月23日。有关单位和个人可将意见建议反馈至6380127@qq.com，请在电子邮件主题注明“文件名称—意见建议反馈”。附件: 1.《甘肃省药品质量抽查检验实施细则（试行）》 2.《甘肃省药品批发企业开办验收标准（征求意见稿）》 3.《甘肃省药品零售企业设置规定（征求意见稿）》甘肃省药品监督管理局2023年10月23日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各有关单位：根据国家药品监督管理局2023年度医疗器械注册审查指导原则制修订计划的有关要求，我中心组织编制了《椎间融合器注册审查指导原则（2023年修订）》等四项医疗器械注册审查指导原则，经调研、讨论，现已形成征求意见稿（附件1~4），即日起在网上公开征求意见。如有意见和建议，请填写意见反馈表（附件5），以电子邮件的形式于2023年11月18日前反馈至我中心相应联系人。邮件主题及文件名称请以“《XX注册审查指导原则（征求意见稿）》意见反馈+反馈单位名称”格式命名。联系人及联系方式如下：1.椎间融合器注册审查指导原则（2023年修订）（征求意见稿）联系人：李晓云联系电话：010-86452822电子邮箱：lixy@cmde.org.cn2.脊柱后路内固定系统注册审查指导原则（2023年修订）（征求意见稿）联系人：李铮联系电话：010-86452825电子邮箱：lizheng@cmde.org.cn3.金属缆线缆索系统注册审查指导原则（征求意见稿）联系人：阿茹罕联系电话：010-86452824电子邮箱：ahr@cmde.org.cn4.椎板固定板系统注册审查指导原则（征求意见稿）联系人：吴静联系电话：010-86452807电子邮箱：wujing@cmde.org.cn附件：1.椎间融合器注册审查指导原则（2023年修订）（征求意见稿）2.脊柱后路内固定系统注册审查指导原则（2023年修订）（征求意见稿）3.金属缆线缆索系统注册审查指导原则（征求意见稿）4.椎板固定板系统注册审查指导原则（征求意见稿）5.意见反馈表国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2023年10月20日附件1椎间融合器注册审查指导原则（2023年修订）（征求意见稿）本指导原则旨在指导注册申请人对椎间融合器注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的审评提供参考。本指导原则是对椎间融合器注册申报资料的一般要求，申请人需依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是对注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，需在遵循相关法规和现行有效的国家标准或行业标准的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断更新与完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则适用于放置于相邻椎体间椎间盘位置的不可降解椎间融合器，可联合脊柱内固定植入物使用。增材制造椎间融合器请同步按照《增材制造椎间融合器注册审查指导原则》相关内容。本指导原则不涵盖椎体切除术（次全切及全切）中的椎体替代植入物、自撑开型椎间融合器、分体组合式椎间融合器、碳纤维复合材料椎间融合器，也不涵盖患者匹配式椎间融合器，但适用部分可根据产品的具体设计原理、结构特征、生物力学特性及临床使用要求，参考本指导原则中的相关内容。二、注册审查要点注册申报资料应符合国家药品监督管理局《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》中的要求，同时宜符合以下要求：（一）监管信息1.产品名称产品的命名需采用《医疗器械分类目录》或国家标准、行业标准中的通用名称，或以产品结构及组成、临床预期用途、适用部位为依据命名，需符合《医疗器械通用名称命名规则》《无源植入器械通用名称命名指导原则》等相关法规的要求，可增加表述产品材料、特殊工艺或特殊设计等特征词，例如纯钛涂层椎间融合器、自稳定型颈椎融合器、激光选区熔融钛合金椎间融合器、颈椎前路椎间融合器等。2.分类编码根据《医疗器械分类目录》，分类编码为13-03-04，管理类别为Ⅲ类。3.注册单元划分产品注册单元的划分需符合《医疗器械注册单元划分指导原则》的要求。椎间融合器临床预期用途较为统一，颈椎、胸腰椎产品可作为同一注册单元，不考虑微创、开放、前路、后路等脊柱减压手术术式区别。材料不同的同类组件需划分为不同注册单元。作为单一整体组配或组合使用、材质已确定且唯一的组件，如自稳定型椎间融合器的固定板（钛合金）、主体（聚醚醚酮）及螺钉（钛合金），虽组件间材质不同，但因组合使用，可作为同一注册单元申报。有涂层时，涂层材料差异亦需考虑，不同涂层材质的椎间融合器作为不同的注册单元申报。不同结构设计或不同工作原理的椎间融合器原则上需考虑划分为不同注册单元，如自稳定型椎间融合器和配合脊柱内固定系统使用的椎间融合器宜考虑划分为不同注册单元。主要制造工艺方法不同（如增材制造、等离子喷涂涂层等）需划分为不同注册单元。（二）综述资料1.产品描述1.1产品的结构及组成包括但不限于所含组件（如椎间融合器主体、固定板、端盖、紧固螺钉、螺钉）、选用材料及符合标准（如适用）、材料牌号信息、交付状态、灭菌方式、产品有效期信息。1.2明确产品的通用名称及其确定依据；明确产品的管理类别，包括：所属分类子目录名称、一级产品类别、二级产品类别，管理类别，分类编码；明确产品的适用范围；明确产品的背景信息概述或特别细节，如：申报产品的历史概述、境内外上市情形、前代产品的概述（如有）、历次注册申报情况，与其他经批准上市产品的关系等，如不适用，应说明。1.3产品结构设计描述一般包括产品各型号规格、各组件、各关键部位的结构图和几何尺寸参数（包括允差）。结构图应以产品设计工程图为蓝本，从整体外观、局部细节放大图等明确产品的设计特征，必要时应提交临床使用时的解剖适配图。明确端盖、固定板、螺钉的数量、螺纹设计、锁定结构（若有），带涂层产品还需明确涂层分布、显影区的边界及在融合器中位置。几何尺寸参数主要包括主体的长、宽、高，植骨区尺寸（包括壁厚）、横向开孔尺寸，终板接触面的弧度、倾角，咬合齿的高度、齿形，螺钉直径，固定板孔径等。含涂层椎间融合器，建议参考YY/T 0988.14中的体视法明确其涂层厚度、孔隙率、平均截距等涂层表征参数；增材制造多孔椎间融合器，还应包括形貌、丝径、最小打印单元结构、孔隙率、孔径、孔隙渐变梯度、内部连通性，多孔结构的厚度（如致密区域、多孔区域的分布），内外部加强柱设计等，部分项目在特定情形下可能不适用。2.型号规格对于存在多种型号规格的产品，需根据产品结构设计描述明确各型号规格的区别，可采用对比表及带有说明性文字的图片（如提供椎间融合器固定在脊柱模型上的放大照片和/或实物图）、图表，对各种型号规格的结构组成、关键几何尺寸、产品特征、性能指标、功能等方面加以描述。3.包装说明需以图片和文字相结合的方式明示申报产品的包装信息，包括包装材料的信息，并以列表形式说明所有包装内容物。4.与同类和/或前代产品的参考和比较需提供同类产品（国内或国外已上市）或前代产品（如有）的信息，阐述申请注册产品的研发背景和目的。对于同类产品，需说明选择其作为研发参考的原因。需综述同类产品国内外研究、临床使用现状及发展趋势。同时列表比较说明申报产品与参考产品（同类产品或前代产品）在材料、结构设计、适用范围及产品性能指标等方面的异同。明确产品有无使用了新材料、新技术、新设计或具有新作用机理、新功能。5.适用范围和禁忌证产品的适用范围、适用人群、禁忌证需与申报产品的性能、功能相符。5.1适用范围适用范围的表述需客观、清晰，使用有明确定义或行业公认的术语或名词。如与脊柱后路内固定系统配合使用，适用于颈椎、胸腰椎节段（明确具体节段范围）的椎间融合术。5.2预期使用环境明确预期使用的地点（如医疗机构），说明可能影响其安全性和有效性的环境条件。5.3适用人群说明该器械目标患者人群信息，提供患者选择标准的信息以及使用过程中需要监测的参数、考虑的因素、不适宜应用的某些疾病、情况或特定人群（如适用）。5.4禁忌证如适用，通过风险/受益评估后，针对某些疾病、情况或特定的人群，认为不推荐使用该产品，需明确说明。6.申报产品上市历史如适用，提交申报产品在各国家或地区的上市批准时间、销售情况。如有不良事件和召回，分别对申报产品上市后发生的不良事件、召回的发生时间、申请人采取的处理和解决方案、相关部门的调查处理情况等进行描述。（三）非临床资料1.产品风险管理资料注册申请人需对产品全生命周期实施风险管理，提交风险管理资料（参照GB/T 42062《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》），充分识别产品的设计、原材料、制造过程、产品包装、灭菌、运输、贮存、使用等产品生命周期内各个环节的安全特征，从生物学危险（源）、环境危险（源）、有关植入过程的危险（源）、由功能失效、植入初期或疲劳所引起的危险（如椎间融合器固定不稳、松动、沉陷、断裂、组件分离，螺钉断裂、脱出）、组件尺寸不匹配等失效风险，对产品进行全面的风险分析，并详述所采取的风险控制措施。风险管理报告需包括生产和生产后信息（具体内容参考GB/T 42062《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》第9章和《医疗器械安全和性能的基本原则》的2.1.2e，f部分）。产品变更注册和已在境外上市产品注册时，申报资料中的风险管理报告需包括上述内容，将风险管理贯穿于产品的全生命周期。2.医疗器械安全和性能基本原则清单说明产品符合《医疗器械安全和性能基本原则清单》各项适用要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。3.技术要求产品技术要求的制定需符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求，同时结合产品具体适用的指导原则或相关国家标准、行业标准以及产品的特点，选择适用项对各项性能指标和检验方法进行制定，以保证产品安全、有效、质量可控。3.1产品型号/规格及其划分说明提供产品规格型号、结构组成示意图，列明制造材料等内容。3.2性能指标产品技术要求中指标需针对终产品，选取适用的项目制定，且性能指标不低于产品适用的强制性国家标准和/或强制性行业标准。3.2.1外观3.2.2表面缺陷3.2.3表面粗糙度（如有涂层，需明确涂层表面粗糙度）3.2.4关键尺寸及公差3.2.5涂层表面形貌（如适用，需明确厚度、孔隙率、平均孔隙截距）3.2.6涂层静态力学性能（如适用，包括涂层和基体间的拉伸强度和剪切强度）3.2.7配合性能（如适用，单个组件申报时不适用）3.2.8压缩刚度（颈椎、胸腰椎需分别制定）3.2.9无菌（如适用）3.2.10环氧乙烷残留量（如适用）3.3检验方法产品的检验方法需根据技术性能指标设定，优先采用公认的或已颁布的国家标准、行业标准检验方法，包括推荐性标准，需注明相应标准的编号和年代号。自建检验方法需提供相应的方法学依据及理论基础，同时保证检验方法具有可操作性和可重现性，必要时可附相应图示进行说明，文本较大的可以附录形式提供。3.4附录在附录中可更为详尽地注明产品某些描述性特性内容，如金属材料的化学成分、显微组织、内部质量、力学性能；聚醚醚酮材料的理化性能和红外光谱；羟基磷灰石涂层，明确材料的钙磷原子比、结晶相含量、微量元素含量；同时明确材料性能符合标准；表面经阳极氧化工艺处理产品，还需明确阳极氧化表面元素残留的要求；射线可探测性；磁共振兼容性（如适用）等要求。3.5其他如有不适用的项目，需予以说明。本部分仅提供了常规产品的基本性能要求，给予参考。对于使用新材料、新技术、新设计或具有新作用机理、新功能的产品，需在产品技术要求中明确产品所具的有其他功能性、安全性指标。4.产品检验注册申请人需提供符合医疗器械注册申报法规文件要求的检验报告。若申报的产品包括多个型号，选取检验的典型性型号需能代表本注册单元内其他产品的安全性和有效性。5.研究资料注册申请人需提供产品材料、部件表面处理、产品设计相关静/动态性能等方面的性能研究资料，并提供其可接受的依据，必要时，与已上市同类产品相关性能进行对比，以证明其安全有效性。需提供产品技术要求的研究和编制说明，包括功能性、安全性指标的确定依据，所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础。研究资料包括但不限于如下内容：5.1化学/材料表征研究5.1.1金属材料针对椎间融合器产品使用的金属材料（如钛合金、纯钛），需明确其材料牌号，提供符合所用材料对应标准中的相应规定的研究资料，如化学成分、显微组织、力学性能等研究资料，含显影丝的椎间融合器产品，需明确显影丝材料及符合标准。必要时，需提供后续加工过程对材料性能影响的研究资料。5.1.2聚醚醚酮材料针对椎间融合器产品使用的聚醚醚酮材料，需明确其材料牌号，提供符合所用材料对应标准中的相应规定的研究资料，如理化性能、红外光谱、黏度、制品的典型性能等研究资料。必要时，需提供后续加工过程对材料性能影响的研究资料。5.1.3显影性能对于含显影丝的椎间融合器产品，提供X射线显影性能研究资料。5.1.4部件表面处理5.1.4.1喷砂处理如生产工艺中对部件采用喷砂处理（预期增加骨长上效果），需提供喷砂工艺验证资料，宜考虑表面形貌、粗糙度、喷砂颗粒物残留等相关因素。5.1.4.2表面阳极氧化对于表面经过阳极氧化的钛合金、纯钛制成的产品，需要明确阳极氧化的类型（着色阳极氧化或黑灰色氧化），具体的阳极氧化工艺（具体包括电解液、电流、电压、氧化前后的具体工艺流程和组件的表面状态、清洗方法、残留检测方法等），并对材料的基体和阳极氧化层的成分进行化学表征。对于着色阳极氧化产品，需额外提交颜色和色差相关验证资料；对于黑灰色阳极氧化产品，需进一步提交阳极氧化膜膜厚、开路电位、力学性能（包括抗划痕性、硬度试验），可参考YY/T 1615提交资料。5.1.4.3表面涂层5.1.4.3.1.对于表面喷涂羟基磷灰石涂层的产品，需结合涂层制备工艺流程图及关键工序的质量控制点，考虑产品主体材质及涂层材料的选择依据及接收标准，如羟基磷灰石粉料，需涵盖成分、杂质元素、微量元素、钙磷比、结晶程度、粒径及粒径分布等关键信息。羟基磷灰石涂层理化性能研究可参考GB 23101.2《外科植入物羟基磷灰石第2部分：羟基磷灰石涂层》标准。5.1.4.3.2．对于表面喷涂金属涂层的产品，如等离子喷涂纯钛涂层，需结合涂层制备工艺流程图及关键工序的质量控制点，考虑产品主体材质及涂层材料的选择依据及接收标准，提供多孔涂层的成分、形貌分析（如厚度、孔隙率和平均孔隙截距）。等离子喷涂纯钛涂层性能研究可参考YY/T 1706.1《外科植入物等离子喷涂纯钛涂层 第1部分：通用要求》标准。5.2物理和机械性能研究物理性能研究资料需包含提供颈椎、胸腰椎所涉及的各试验最差情形的选择依据、试验报告及试验数据的临床可接受依据分析。申请人需依据产品在各项试验中的受力情况、产品的结构设计（如植骨窗）、规格尺寸（如植骨区尺寸、侧开口窗尺寸、倾角、长度、宽度和高度等）、材料属性等因素，分别选取颈椎和胸腰椎融合器的最差情况，并提供选择依据论述其合理性。如采用有限元分析法，需提供有限元分析报告，包含模拟力学试验加载条件，提供网格划分、边界条件、收敛性、应力应变云图等信息，根据结果分析论证产品型号规格最差情况选择的合理性。必要时，可通过对抗压能力、抗拉能力、抗扭转能力、抗侧弯能力的测试，获得有限元分析所需的属性参数，具体可参考《骨科金属植入物有限元分析资料注册技术审查指导原则》。增材制造椎间融合器还需考虑不同多孔结构设计、不同增材制造工艺对产品受力的最差情形。测试报告需包含测试样品信息、设备型号、工装材质、加载方式、椎间盘高度、实际试验图片、各样品静态测试载荷-位移曲线和动态测试载荷-循坏次数曲线、数据处理、样品失效模式等相关信息。试验数据的分析需包含颈椎和胸腰椎融合器产品各力学性能试验结果的对比，具体描述各试验各样品失效形式，如结构变形、断裂、颗粒脱落等，提供各力学试验结果在临床应用中可接受的依据。对于使用新材料、新技术、新设计或具有新作用机理、新功能的产品所具有其他性能及注册申请人声称的其他性能要求，需提交相应的性能研究资料。5.2.1常规椎间融合器需按照YY/T 0959《脊柱植入物 椎间融合器力学性能试验方法》及YY/T 0960《脊柱植入物 椎间融合器静态轴向压缩沉陷试验方法》标准实施动静态力学及静态轴向压缩沉陷试验，颈椎融合器提供压缩、剪切、扭转的动静态力学及静态沉陷试验测试报告，胸腰椎融合器提供压缩、剪切的动静态力学及静态沉陷试验测试报告。对于无咬合齿或咬合齿结构等终板接触面设计与参考产品（同类产品或前代产品）存在明显差异的椎间融合器，建议考虑其在植入初期是否存在更大的脱出风险，结合椎间融合器表面防脱出结构设计，提供椎间融合器的防脱出性能研究资料。具体研究项目可参见表1。表1常规椎间融合器物理和机械性能研究及推荐方法分类研究项目推荐方法颈椎椎间融合器静态压缩、动态压缩YY/T 0959静态扭转、动态扭转静态剪切、动态剪切静态沉陷YY/T 0960防脱出*胸腰椎间融合器静态压缩、动态压缩YY/T 0959静态剪切、动态剪切静态沉陷性能YY/T 0960防脱出**视情况开展5.2.2自稳定型椎间融合器自稳定型颈椎融合器需提供压缩、剪切、扭转的动静态力学及静态沉陷试验测试报告，自稳定型胸腰椎融合器需提供压缩、剪切的动静态力学及静态沉陷试验测试报告，固定板需提供动静态弯曲性能试验测试报告，具体可参考YY/T 0959《脊柱植入物 椎间融合器力学性能试验方法》、YY/T 0960《脊柱植入物 椎间融合器静态轴向压缩沉陷试验方法》及YY/T 0119.3《脊柱植入物 脊柱固定系统部件 第3部分：金属脊柱板》。配合使用螺钉需参考YY/T 0119.2《脊柱植入物脊柱内固定系统部件 第2部分：金属脊柱螺钉》和YY/T 0119.5《脊柱植入物 脊柱内固定系统部件 第5部分：金属脊柱螺钉静态和疲劳弯曲强度测定试验方法》提供扭转、旋动、轴向拔出、动静态弯曲试验测试报告。考虑螺钉存在脱出风险，需结合固定板防脱出结构设计，提供紧固螺钉的防退钉性能研究资料。此外，还需评价产品设计的结构稳定性，如固定板与主体的分离力、螺钉与配合组件间连接/锁定性能等情形，提供相关研究资料。具体研究项目可参见表2。表2自稳定型椎间融合器物理和机械性能研究研究组件研究项目椎间融合器主体静态压缩、动态压缩静态扭转、动态扭转静态剪切、动态剪切静态沉陷防脱出系统（固定板与螺钉）静态弯曲、动态弯曲结构稳定性配合使用螺钉扭转性能旋动扭矩（旋入和旋出扭矩）轴向拔出力静态弯曲、动态弯曲防退5.2.3涂层力学性能带涂层型椎间融合器除上述物理机械性能研究外，还需评价涂层与基体间粘结牢固性能及涂层脱落风险，如静态拉伸、静态剪切、剪切疲劳、耐磨性能；羟基磷灰石涂层产品可参考YY/T 1640《外科植入物 磷酸钙颗粒、制品和涂层溶解性的试验方法》评价涂层溶解性能，及涂层制备工艺对基体材料的影响等研究资料。在进行表1和表2中的力学性能测试评价时，需充分论述表面喷涂涂层对各项性能的影响，并在最差情况的分析过程中予以考虑。5.2.4腐蚀和磨损 对于常规椎间融合器而言，通常没有必要通过试验来评估这些器械的腐蚀和磨损性能。但如果出现下列情况，建议模拟临床使用时产品动态受力情形，提供相关的腐蚀和/或磨损试验报告。同品种医疗器械在临床使用过程中出现相关不良事件，包括金属离子析出或磨损碎屑引起局部或全身炎症反应增加，或导致其他的并发症或不良事件出现。特殊的结构设计，如自稳定型椎间融合器，需考虑不同材质组件间（如固定板与主体、螺钉与配合组件）连接部位的摩擦系数，或增加了连接装置（如弹簧或垫片）不同组件之间的相对运动。组件或系统采用了非常规的金属材料、高分子材料（如复合碳纤维材料）、或经过改性处理的高分子材料。不同材质的组件互相匹配的情况，如钴铬钼盖板配合钛合金螺钉。申请人需对结果的可接受性进行论证，建议对磨损碎屑进行评估和分析，应说明磨损微粒的特性（例如：微粒大小与形状分布、微粒数目和微粒的化学性质），并分析组件磨损表面的磨痕、磨光、变形或腐蚀情况。5.3生物学特性研究产品的生物相容性评价需涵盖终产品及其涂层，按照GB/T 16886.1《医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》中的系统方法框图及《国家食品药品监督管理局关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知》中的审查要点进行风险评价，充分考虑磨损、微动腐蚀等因素的影响，必要时，根据GB/T 16886系列标准进行生物学试验。生物学评价终点一般包括细胞毒性、致敏、刺激或皮内反应、材料介导的致热性、急性全身毒性、亚急性毒性、慢性毒性、亚慢性毒性、植入反应、遗传毒性和致癌性。对于产品表面经阳极氧化工艺处理的器械，注册申请人可按照YY/T 1615推荐的生物学试验方法（如细胞毒性试验）评价器械的生物学特性。若存在与基体材料不一致的其他元素时，注册申请人需结合工艺验证论述表面元素存在的合理性及安全性，必要时按照GB/T 16886系列标准开展生物学试验。5.4磁共振兼容性研究申报产品若预期在磁共振（MR）环境中使用，建议开展MR环境下的行为属性的相关验证，根据YY/T 0987系列标准对产品在MR环境下的磁致位移力、磁致扭矩、射频致热、伪影等项目进行评估。需根据研究报告，列出MR试验设备、磁场强度、比吸收率（SAR）等试验参数及温升、位移力、扭矩及伪影评估结果，研究报告相关信息在说明书中予以明示。如申请人未对申报产品进行MR环境下行为属性的相关验证，需明确该产品尚未在MR环境下对该产品的温升、移位状况及伪影进行测试评估，需在说明书的警示中注明相关内容，提示其存在的风险，由临床医生与医疗机构综合判断临床使用风险的可控性。5.5清洗和灭菌研究5.5.1清洗明确生产工艺中涉及的各种加工助剂（如切削液等）的质量控制标准。明确产品的清洗过程，提供经清洗过程后加工助剂残留控制的验证资料。对生产加工过程使用的所有加工助剂等添加剂均需说明使用剂量、对残留量的控制措施和接受标准以及安全性评价报告。5.5.2灭菌研究描述用于保证产品无菌的质量保证体系，明确灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL）。产品的无菌保证水平（SAL）需达到10-6。5.5.2.1生产企业灭菌对于经辐照灭菌的产品，需明确辐照剂量及相关的验证报告，具体的剂量确定依据可参照GB 18280系列标准。对于经环氧乙烷灭菌的产品，需提供灭菌结果确认和过程控制报告，具体可参照GB 18279系列标准。5.5.2.2最终使用者灭菌对于非灭菌包装的终产品，需明确推荐采用的灭菌方法，提供确定依据及验证资料。采用其他灭菌方法的需提供方法合理性论证和工艺确认及过程控制报告。5.6动物试验研究需按照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则》决策是否需开展动物试验研究。如开展动物试验研究，需按照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证》进行，并遵循3R原则。需关注动物模型建立的科学性和合理性，以及对临床的借鉴意义。对于宣称具有骨长入效果的椎间融合器，如含涂层或多孔结构，需评价骨长上或骨长入效果。5.7稳定性研究申报产品需参照《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则》提供产品稳定性研究资料。货架有效期验证资料中需要明确灭菌产品的包装材料、包装工艺及方法、加速老化试验或/和实时老化试验报告。加速老化试验中需明确试验温度、湿度、加速老化时间的确定依据。老化试验需对包装完整性和包装强度进行评价试验，如染色液穿透试验、气泡试验、材料密封强度试验、模拟运输等。若申请人提供其他医疗器械产品的货架有效期验证资料，则需提供其与本次申报产品在原材料、灭菌方法、灭菌剂量、包装材料、包装工艺、包装方式及其它影响阻菌性能的因素方面具有等同性的证明资料。不同包装、不同灭菌方式的产品需分别提供验证资料。对于非灭菌产品，货架有效期的确定需建立在科学试验的基础上，如稳定性试验，其目的是考察产品在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为产品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立产品的有效期。因此，申请人在申报产品注册时需提供产品有效期的验证报告及内包装材料信息。需提交运输稳定性验证资料，可依据有关适用的国内、国际标准和验证方案进行，如：产品包装的跌落试验、振荡试验等，提交运输稳定性验证资料，证明在规定的运输条件下，运输过程中环境条件不会对医疗器械的特性和性能造成不利影响。（四）临床评价资料注册申请人需在满足注册法规要求的前提下，按照《医疗器械临床评价技术指导原则》的要求选择合适的临床评价路径提交临床评价资料。1.同品种医疗器械临床数据详见《椎间融合器同品种临床评价注册审查指导原则》中将同品种医疗器械的临床数据用于支持申报产品的安全性、临床性能和/或有效性的要求。2.申报产品临床试验数据申请人可参照《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》明确需要开展临床试验的主要考虑因素，若开展申报产品临床试验，则需严格按照《医疗器械临床试验质量管理规范》进行临床试验，并提交完整的临床试验资料。临床试验的设计可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》。申请人如有境外临床试验数据，可参照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的要求提交相关资料。（五）产品说明书和标签样稿产品说明书、标签和包装标识需符合《医疗器械说明书和标签管理规定》和相关国家标准、行业标准的要求，例如YY/T 0466.1《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求》。说明书需告知使用者所有使用过程中相关的剩余风险。对产品预期使用者的技术知识、经验、教育背景、培训、身体状况以及产品使用环境（含工作条件）有要求的，在说明书中需予以明确。如有与申报产品预期配合使用的医疗器械，需在说明书中明确配合使用产品信息。（六）质量管理体系文件按照《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》提交相关文件。三、参考文献[1]中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例:中华人民共和国国务院令第739号[Z].[2]国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法:国家市场监督管理总局令第47号[Z].[3]国家药品监督管理局，国家卫生健康委员会.医疗器械临床试验质量管理规范: 国家药品监督管理局，国家卫生健康委员会2022年第28号[Z].[4]原国家食品药品监督管理局.医疗器械说明书和标签管理规定:国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].[5]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械通用名称命名规则:国家食品药品监督管理总局令第19号[Z].[6]国家药品监督管理局.医疗器械临床评价技术指导原则:国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告2021年第73号[Z].[7]原国家食品药品监督管理局. 医疗器械生物学评价和审查指南:关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知2007年第345号[Z].[8]国家药品监督管理局.医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式:关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告2021年第121号[Z].[9]原国家食品药品监督管理总局.接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则: 食品药品监管总局关于发布接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则的通告2018年第13号[Z].[10]国家药监局器审中心.无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订版）：国家药监局器审中心关于发布无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订版）的通告2022年第12号[Z].[11]国家药品监督管理局.医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第一部分：决策原则（2021年修订版）: 国家药监局关于发布医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则（2021年修订版）等2项注册审查指导原则的通告2021年第75号[Z].[12]国家药品监督管理局.医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证: 国家药监局关于发布医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则（2021年修订版）等2项注册审查指导原则的通告2021年第75号[Z].[13]国家药品监督管理局.决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则: 国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告2021年第73号[Z].[14]国家药品监督管理局.医疗器械产品技术要求编写指导原则: 国家药监局关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告2022年第8号[Z].[15]国家药品监督管理局. 增材制造椎间融合器注册审查指导原则：国家药监局器审中心关于发布增材制造椎间融合器注册审查指导原则的通告2022年第39号[Z].[16]国家药品监督管理局. 椎间融合器同品种临床评价注册审查指导原则：国家药监局器审中心关于发布椎间融合器同品种临床评价注册审查指导原则的通告2023年第20号[Z].[17]国家药品监督管理局.骨科金属植入物有限元分析资料注册技术审查指导原则：国家药监局关于发布一次性使用乳腺定位丝注册技术审查等6项注册技术审查指导原则的通告2020年第48号[Z].[18]GB/T 42062,医疗器械风险管理对医疗器械的应用 [S].[19]GB/T 10610,产品几何技术规范（GPS）表面结构轮廓法评定表面结构的规则和方法[S].[20]GB/T 14233.1,医用输液、输血、注射器具检验方法第1部分：化学分析方法[S].[21]GB/T 14233.2,医用输液、输血、注射器具检验方法第2部分：生物试验方法[S].[22]GB/T 16886,医疗器械生物学评价系列标准[S].[23]GB 18278.1,医疗保健产品灭菌湿热 第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求[S].[24]GB 18279.1,医疗保健产品灭菌环氧乙烷 第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制的要求[S].[25]GB/T 18279.2,医疗保健产品的灭菌环氧乙烷 第2部分：GB 18279.1应用指南[S].[26]GB 18280.1,医疗保健产品灭菌辐射 第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求[S].[27]GB 18280.2,医疗保健产品灭菌辐射 第2部分：建立灭菌剂量[S].[28]GB/T 18280.3,医疗保健产品灭菌辐射 第3部分：剂量测量指南[S].[29]GB 23101.2,外科植入物 羟基磷灰石第2部分：羟基磷灰石涂层[S].[30]YY 0117.1,外科植入物 骨关节假体锻、铸件 Ti6Al4V钛合金锻件[S].[31]YY 0117.2,外科植入物 骨关节假体锻、铸件 ZTi6Al4V钛合金铸件[S].[32]YY 0117.3,外科植入物 骨关节假体锻、铸件钴铬钼合金铸件[S].[33]YY/T 0343,外科金属植入物液体渗透检验[S].[34]GB/T 3505,产品几何技术规范（GPS）表面结构：轮廓法术语、定义及表面结构参数[S].[35]YY/T 1427,外科植入物 可植入材料及医疗器械静态和动态腐蚀试验的测试溶液和条件[S].[36]YY/T 1552,外科植入物 评价金属植入材料和医疗器械长期腐蚀行为的开路电位测量方法[S].[37]YY/T 0640,无源外科植入物通用要求[S].[38]YY/T 0988.12,磷酸钙涂层和金属涂层的剪切试验方法[S].[39]YY/T 0988.11,磷酸钙涂层和金属涂层的拉伸试验方法[S].[40]YY/T 0988.14,外科植入物用多孔涂层立体学评价的试验方法[S].[41]YY/T 0959,脊柱植入物 椎间融合器力学性能试验方法[S].[42]YY/T 0960,脊柱植入物 椎间融合器静态轴向压缩沉陷试验方法[S].[43]YY/T 1502,脊柱植入物 椎间融合器[S].[44]YY/T 0857,椎体切除模型中脊柱植入物试验方法[S].[45]YY/T 0660,外科植入物用聚醚醚酮（PEEK）聚合物的标准规范[S].[46]YY/T 1640,外科植入物 磷酸钙颗粒、制品和涂层溶解性的试验方法[S].[47]YY/T 1706.1,外科植入物 金属外科植入物等离子喷涂纯钛涂层 第1部分：通用要求[S].[48]YY/T 0119.3,脊柱植入物 脊柱固定系统部件 第3部分：金属脊柱板[S].[49]YY/T 1615,外科植入物　钛及钛合金阳极氧化膜　通用要求[S].[50]YY/T 0466.1,医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1 部分：通用要求[S].[51]ISO 19227,外科植入物的清洁度 通用要求[S].附件2脊柱后路内固定系统注册审查指导原则（2023年修订版）（征求意见稿）本指导原则旨在指导注册申请人对脊柱后路内固定系统注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的审评提供参考。本指导原则是对脊柱后路内固定系统注册申报资料的一般要求，注册申请人需依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是对注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，需在遵循相关法规和现行有效的国家标准或行业标准的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断更新与完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则适用于以脊柱融合为目的脊柱后路内固定系统，通常包含金属脊柱棒、固定板、椎弓根螺钉、横向连接件、椎板钩、紧固器、连接器、垫片等组件，也适用于变径棒（金属）、双棒椎弓根螺钉、聚醚醚酮脊柱棒、可注射骨水泥的椎弓根螺钉、表面喷涂羟基磷灰石涂层的椎弓根螺钉等产品。通常由纯钛及钛合金材料、聚醚醚酮、钴铬钼合金、不锈钢等材料制成。本指导原则不适用于棘突间固定系统、椎板固定系统、非融合动态弹性固定系统等用于融合或非融合的医疗器械，但可根据产品的具体设计原理、结构特征、生物力学特性及临床使用要求，参考本指导原则中适用的内容。按现行《医疗器械分类目录》，该类产品分类编码为13-03-03，管理类别为Ⅲ类。二、注册审查要点注册申报资料应符合国家药品监督管理局《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》中的要求，同时应符合以下要求：（一）监管信息1.产品名称产品的命名需采用《医疗器械分类目录》或国家标准、行业标准中的通用名称，或以产品结构及组成、临床预期用途、适用部位为依据命名，需符合《医疗器械通用名称命名规则》《无源植入器械通用名称命名指导原则》等相关法规的要求，可增加表述产品材料、涂层或结构设计等特征词，例如变径棒、双棒椎弓根螺钉、聚醚醚酮脊柱棒、可注射骨水泥的椎弓根螺钉等。2.注册单元划分产品注册单元的划分需符合《医疗器械注册单元划分指导原则》的要求。脊柱后路内固定系统可按照实现某种临床预期用途的产品组合划分注册单元，亦可以组件作为注册单元进行申报。2.1若按照系统进行申报，需根据产品预期实现的某种临床预期用途，将产品划分为如下注册单元：颈椎后路钉棒内固定系统、颈椎后路钉板内固定系统、胸腰椎后路钉棒内固定系统、枕颈胸钉板棒内固定系统。2.2若以同一系统内单个或多个组件（如脊柱棒、椎弓根螺钉等）为注册单元进行申报，需明确与该产品配合的组件名称、组成系统后的预期适用范围和适应证等。2.3材质不同（包括材料牌号不同）的同类组件需划分为不同的注册单元，作为单一整体组配或组合使用的组件可以按同一注册单元申报，如有涂层时，涂层材料差异亦需考虑。如：不同材质的脊柱棒作为不同的注册单元申报；作为同一系统组件配合使用的、材质已确定且唯一的组件，如脊柱棒（CoCrMo合金）、椎弓根螺钉（Ti6Al4V钛合金）、顶丝（纯钛），虽组件间材质不同，但因组合使用，可作为同一注册单元申报。2.4主要制造工艺方法不同（如经注塑或机加工的聚醚醚酮脊柱棒）的同类组件，需划分为不同注册单元。（二）综述资料1.产品描述需在产品描述中明确产品的通用名称及其确定依据；明确产品的管理类别，包括：所属分类子目录名称、一级产品类别、二级产品类别，管理类别，分类编码；明确产品的适用范围；明确产品的背景信息概述或特别细节，如：申报产品的历史概述、历次提交的信息，与其他经批准上市产品的关系等。如不适用，应说明。2.器械及操作原理描述2.1提供各部件（包括附件）的结构图示（建议提供工程结构图）和照片，图示中注意标注各部分名称、关键尺寸信息及测量位置，结合图示详细描述申报产品的结构组成、产品所有部件组成的工作原理/功能/作用机理，明确各部件的连接情况。对申报产品宜提供能够体现部件结构及其位置关系的图示（如三视图、组装图等）。根据产品特征，明确产品的几何尺寸（建议参考YY/T 0119《脊柱植入物 脊柱内固定系统部件》系列标准的要求）。例如脊柱棒的直径、长度；椎弓根螺钉外径和底径的标称值和公差、长度的标称值和公差、螺纹设计、螺纹间距、万向椎弓根螺钉的可调节角度（如适用）、空心内径的标称值和公差（如适用）等识别产品规格特征、结构和配合的重要尺寸。2.2明确产品与使用者和/或患者直接或间接接触的部件组成材料的通用名称/化学名称、商品名/牌号、符合的材料标准（如适用）及材料供应商等基本信息，包括制造过程中使用的加工助剂。建议产品组成材料以列表的形式提供，并与产品结构图示中标识的部件名称一一对应。需简述关键部件的生产工艺，如聚醚醚酮脊柱棒的加工成型过程等。3.型号规格对于存在多种型号规格的产品，需明确各型号规格的区别，采用对比表及带有说明性文字的图片、图表，如提供脊柱后路内固定系统固定在脊柱模型上的放大照片和/或实体图，对各种型号规格的结构组成、产品特征、性能指标、功能等方面加以描述。4.包装说明明确产品所有组成部分的包装形式及初包装（无菌屏障系统）材料信息。建议提供初包装的照片及图示，明确初包装的材料信息，并以列表形式说明所有包装内容物。5.与同类和/或前代产品的参考和比较需提供同类产品（国内或国外已上市）或前代产品（如有）的信息，阐述申请注册产品的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，应当提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。需综述同类产品国内或国外研究、临床使用现状及发展趋势。同时列表比较说明申报产品与参考产品（同类产品或前代产品）在材料、结构设计、工作原理、适用范围及产品性能指标等方面的异同。明确产品有无使用了新材料、新技术、新设计或具有新作用机理、新功能。6.适用范围和禁忌证产品的适用范围、适用人群、禁忌证需与申报产品的性能、功能相符。6.1适用范围适用范围的表述需客观、清晰，使用有明确定义或行业公认的术语或名词。例如：与同一系统组件配合，适用于胸腰椎脊柱后路内固定。对于不同设计类型的组件（如可注射骨水泥的椎弓根螺钉等）的适应证不同的情形，可在适用范围中明确产品具体的适应证。6.2预期使用环境明确预期使用的地点（如医疗机构）和环境要求（如温度、湿度等），说明可能影响其安全性和有效性的环境条件。6.3适用人群说明该器械目标患者人群信息，以及使用过程中需要考虑的因素、不适宜应用的某些疾病、情况或特定人群（如适用）。6.4禁忌证如适用，通过风险/受益评估后，针对某些疾病、情况或特定的人群，认为不适合使用该产品的，需明确说明。7.申报产品上市历史如适用，提交申报产品在各国家或地区的上市批准时间、销售情况。如有不良事件和召回，分别对申报产品上市后发生的不良事件、召回的发生时间、注册申请人采取的处理和解决方案、相关部门的调查处理情况等进行描述。（三）非临床研究资料1.产品风险管理资料注册申请人需对产品全生命周期实施风险管理，提交风险管理资料（参照GB/T42062《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》），充分识别产品的设计、原材料、制造过程、产品包装、灭菌、运输、贮存、使用等产品生命周期内各个环节的安全特征，从生物学危险（源）、环境危险（源）、有关植入过程的危险（源）、由功能失效、疲劳所引起的危险（如脊柱后路内固定系统不稳、松动、组件分离、脊柱棒/椎弓根螺钉断裂、组件尺寸不匹配等失效风险）等方面，对产品进行全面的风险分析，并详述所采取的风险控制措施。风险管理报告需包括生产和生产后信息（具体内容参考GB/T 42062《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》第9章和《医疗器械安全和性能的基本原则》的2.1.2e，f部分）。产品变更注册和已在境外上市产品注册时，申报资料中的风险管理报告需包括上述内容，将风险管理贯穿于产品的全生命周期。2.医疗器械安全和性能基本原则清单说明产品符合《医疗器械安全和性能基本原则清单》各项适用要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。3.产品技术要求产品技术要求的制定需符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求，同时结合产品具体适用的指导原则或相关国家标准、行业标准（可参考YY/T 0119《脊柱植入物 脊柱内固定系统部件》系列标准的相关要求）以及产品的特点，选择适用项对各项性能指标和检验方法进行制定，以保证产品安全、有效、质量可控。3.1产品型号/规格及其划分说明明确产品型号/规格，阐明各型号/规格间的区别及划分说明，型号/规格的表述需在全部注册申报资料中保持一致。3.2性能指标产品技术要求中指标需针对终产品，选取适用的项目制定，且性能指标不低于产品适用的强制性国家标准和强制性行业标准。如产品有特定设计，注册申请人还需根据产品设计特征设定相应的性能指标，并将其列入产品技术要求。对于可进行客观判定的成品定性或定量的功能性、安全性指标，需将其列入产品技术要求。3.2.1外观3.2.2不锈钢产品的耐腐蚀性能（如适用）3.2.3硬度3.2.4表面缺陷3.2.5表面粗糙度（如有涂层，需明确涂层表面粗糙度）3.2.6关键尺寸及公差3.2.7羟基磷灰石涂层表面形貌（如适用，需明确厚度、孔隙率、平均孔隙截距）3.2.8羟基磷灰石涂层静态力学性能（如适用）3.2.9配合性能（如适用，单个组件申报时不适用）3.2.10脊柱棒、横向连接件的抗拉强度（如适用）3.2.11无菌（如适用）3.2.12环氧乙烷残留量（如适用）3.3检验方法产品的检验方法需根据技术性能指标设定，检验方法需优先采用国家标准/行业标准中的方法。对于相关国家标准/行业标准中不适用的条款，需说明不适用的原因。所有引用的标准注明其编号、年号或版本号。自建检验方法需提供相应的方法学依据及理论基础，同时保证检验方法具有可操作性和可重现性，必要时可以采用相应图示进行说明，文本较大的可以附录形式提供。3.4附录建议注册申请人以附录形式明确产品的结构图示、产品金属材料信息（如化学成分、显微组织、内部质量、力学性能等）和聚醚醚酮材料的理化性能和红外光谱，同时明确上述材料性能符合的相关标准。对于羟基磷灰石涂层，明确材料的钙磷原子比、结晶相含量、微量元素含量。表面经阳极氧化处理的产品需明确其表面元素信息。如已开展磁共振（MR）环境下的行为属性的相关验证，磁共振兼容性相关信息需在附录中明示。3.5其他如有不适用的项目，需予以说明。本部分仅提供了常规产品的基本性能要求，给予参考。对于使用新材料、新技术、新设计或具有新作用机理、新功能的产品，需在产品技术要求中明确产品所具的有其他功能性、安全性指标，性能指标的制定需符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求。4.产品检验提供检验样品型号/规格的选择依据。所检验型号/规格需为能够代表本注册单元内其他型号/规格的典型产品。当申报产品包括多个型号规格，需综合考虑申报产品的原材料、结构组成、包装方式、灭菌方式、生产工艺和预期用途等影响因素。一个型号不能完全覆盖时，应选择其他型号进行相关性能的补充性检测。5.研究资料注册申请人需说明产品技术要求中性能指标及检验方法的确定依据，需提供采用的原因及理论基础。依据产品性能研究结果，结合临床需求制定性能指标接受标准。必要时，对于自建方法，需提供相应的依据及方法学验证资料。提供涉及到的研究性资料、文献资料和/或标准文本。注册申请人需提供产品材料、部件表面处理、产品设计相关静/动态性能等方面的性能研究资料，并提供其可接受的依据，必要时，与已上市同类产品相关性能进行对比，以证明其安全有效性。研究资料包括但不限于如下内容：5.1化学/材料表征研究5.1.1金属材料针对脊柱后路内固定系统产品使用的金属材料（如钛合金、钴铬钼合金等），需明确其材料牌号，提供符合所用材料对应标准中的相应规定的研究资料，如化学成分、显微组织、力学性能、耐腐蚀性能（如使用不锈钢材料）等研究资料。必要时，需提供后续加工过程对材料性能影响的研究资料。5.1.2聚醚醚酮材料针对脊柱后路内固定系统产品使用的聚醚醚酮材料，需明确其材料牌号，提供符合所用材料对应标准中的相应规定的研究资料，如理化性能、红外光谱、黏度、制品的典型性能等研究资料。必要时，需提供后续加工过程对材料性能影响的研究资料。5.1.3部件表面处理5.1.3.1喷砂处理如生产工艺中对部件采用喷砂或喷丸处理，需提供喷砂或喷丸工艺验证资料，宜考虑表面形貌、粗糙度、颗粒物残留等相关因素。5.1.3.2表面阳极氧化对于表面经过阳极氧化的钛合金、纯钛制成的产品，需要明确阳极氧化的类型（着色阳极氧化或黑灰色阳极氧化），具体的阳极氧化工艺（具体包括电解液、电流、电压、氧化前后的具体工艺流程和组件的表面状态、清洗方法、残留检测方法等），并对基体材料进行化学成分测试，对阳极氧化层进行表面元素定性分析。对于着色阳极氧化产品，需额外提交颜色和色差相关验证资料；对于黑灰色阳极氧化产品，需额外提交阳极氧化膜膜厚、开路电位、力学性能（包括抗划痕性、硬度试验）相关验证资料。5.1.3.3表面涂层对于表面喷涂羟基磷灰石涂层的椎弓根螺钉，需结合涂层制备工艺流程图及关键工序的质量控制点，提供产品主体材料及涂层材料的选择依据及接收标准，需明确羟基磷灰石粉料的成分、杂质元素、微量元素、钙磷比、结晶程度、粒径及粒径分布等关键信息。羟基磷灰石涂层理化性能研究可参考符合GB 23101.2《外科植入物羟基磷灰石第2部分：羟基磷灰石涂层》标准。此外还需评估羟基磷灰石涂层粘结牢固性能、涂层脱落性能和涂层降解后组件固定性能。对于长期植入的产品，需提供涂层长期植入风险相关性能研究资料。对于植入后需取出的产品，需提供植入物取出风险相关性能研究资料。在进行表1中的力学性能测试评价时，需充分论述表面喷涂羟基磷灰石涂层的椎弓根螺钉对各项性能的影响，并在最差情况的分析过程中予以体现。根据表面喷涂羟基磷灰石涂层的设计依据及临床实际应用情况，提交关于羟基磷灰石涂层体外/体内降解试验数据。5.2物理和机械性能研究对于产品的机械性能研究，注册申请人需依据产品在各项试验中的受力情况、产品的结构设计、规格尺寸等因素，分别选取最差情况开展试验，并提供最差情况选择依据。5.2.1组件与系统的物理和机械性能无论产品以单组件还是以系统形式申报，均需同时评价组件性能和系统性能，对适用的项目开展性能研究，相关性能研究项目可参考下表1。对于最差情况的选择，最恶劣条件下的脊柱固定结构，通常取决于产品的设计和试验的项目。不同的试验类型中最薄弱、最容易失效的组件也各不相同。进行试验的固定系统可选用有限元模拟方法分析最恶劣条件下的结构，可分析同一结构内的不同互连机构、或同一互连机构在不同结构中的受力模型。建议注册申请人提供充分依据以论述各试验项目最差情况选择的合理性，尤其注意系统测试时对是否使用横向连接件、万向椎弓根螺钉、预弯棒、变径棒等组件的论述。由于系统组件安装时施加的紧固扭矩可能导致椎弓根螺钉顶丝与脊柱棒接触区域产生局部塑性变形或应力集中区，从而导致脊柱棒疲劳断裂，需明确系统测试时组件安装施加的紧固扭矩。表1物理和机械性能测试项目及相关测试方法分类项目推荐测试方法组件金属椎弓根螺钉扭转性能（屈服扭矩、最大扭矩和断裂扭转角）YY/T 0119.2YY/T 0119.5旋动扭矩（旋入和旋出扭矩）轴向拔出力弯曲性能（弯曲结构刚度、屈服弯矩、极限弯矩、2500000次循环疲劳最大弯矩）金属脊柱板弯曲性能（弯曲结构刚度、屈服弯矩、极限弯矩、2500000次循环疲劳最大弯矩）YY/T 0119.3金属脊柱棒抗拉强度GB/T 228弯曲性能（弯曲结构刚度、屈服弯矩、极限弯矩、2500000次循环疲劳最大弯矩）YY/T 0119.4横向连接件抗拉强度GB/T 228系统组件及连接装置静态夹紧力YY/T 0961静态紧固扭矩组件前后向脱出组件横向脱出组件屈伸力矩组件横向力矩2500000次循环疲劳载荷/力矩脊柱后路内固定系统静态压缩弯曲YY/T 0857静态拉伸弯曲静态扭转试验动态压缩弯曲疲劳枕颈/枕颈胸后路内固定系统静态压缩弯曲YY/T 1560静态拉伸弯曲静态扭转试验动态压缩弯曲疲劳动态扭转疲劳5.2.2腐蚀和磨损对于常见的脊柱后路内固定系统而言，通常没有必要通过试验来评估器械的腐蚀和磨损性能。但如果出现下列情况，建议模拟临床使用时产品动态受力情形，提供相关的腐蚀和磨损试验报告：同品种医疗器械在临床使用过程中出现相关不良事件，包括金属离子析出或磨损碎屑引起局部或全身炎症反应增加，或导致其他的并发症或不良事件出现；不同材质的组件互相匹配的情况（如钴铬钼椎弓根螺钉配合钛合金垫片等）；新型的结构设计，其增加了连接装置之间的磨擦系数，或增加了连接装置不同组件之间的相对运动；组件或系统采用了非常规的金属材料、高分子材料（如聚醚醚酮脊柱棒）、或经过改性处理的常见金属材料或高分子材料。注册申请人需对结果的可接受性进行论证，建议对上述情形的系统腐蚀和磨损进行评估和分析，根据组件磨损表面的磨痕、磨光、变形或腐蚀情况，分析论证金属离子析出、磨损质量损失、磨损微粒（例如：微粒大小与形状分布、微粒数目和微粒的化学性质）等方面的临床可接受性。5.3生物学特性研究产品的生物相容性评价需涵盖终产品及其涂层，按照GB/T 16886.1中系统方法框图及《国家食品药品监督管理局关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知》中的审查要点进行生物相容性评价，充分考虑磨损、腐蚀等因素的影响，必要时根据GB/T 16886系列标准进行生物学试验。与组织/骨持久接触的植入器械生物学评价终点包括细胞毒性、致敏、刺激或皮内反应、材料介导的致热性、急性全身毒性、亚急性毒性、慢性毒性、亚慢性毒性、植入反应、遗传毒性和致癌性。对于表面喷涂羟基磷灰石涂层的椎弓根螺钉，需结合其设计依据、临床实际应用情况、化学表征、降解性能等论证产品在上述各项生物学风险评定终点的安全性。对于产品表面经阳极氧化工艺处理的器械，注册申请人可按照YY/T 1615推荐的生物学试验方法（如细胞毒性试验）评价器械的生物学特性。若存在与基体材料不一致的其他元素时，注册申请人需结合工艺验证论述表面元素存在的合理性及安全性，必要时按照GB/T 16886系列标准开展生物学试验。5.4清洗和灭菌研究5.4.1清洗明确生产工艺中涉及的各种加工助剂（如切削液等）的质量控制标准。明确产品的清洗过程，提供经清洗过程后加工助剂残留控制的验证资料。对生产加工过程使用的所有加工助剂等添加剂均需说明使用剂量、对残留量的控制措施和接受标准以及安全性评价报告。5.4.2灭菌研究描述用于保证产品无菌的质量保证体系，明确灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL）。产品的无菌保证水平（SAL）需达到10-6。5.4.2.1生产企业灭菌对于经辐照灭菌的产品，需明确辐照剂量及相关的验证报告，具体的剂量确定依据可参照GB 18280系列标准。对于经环氧乙烷灭菌的产品，需提供灭菌结果确认和过程控制报告，具体可参照GB 18279系列标准。5.4.2.2最终使用者灭菌对于非灭菌包装的终产品，需明确推荐采用的灭菌方法并提供确定依据，并提供验证资料。采用其他灭菌方法的需提供方法合理性论证和工艺确认及过程控制报告。5.5动物试验研究需按照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第一部分：决策原则》决策是否需开展动物试验研究。如开展动物试验研究，需按照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第二部分：试验设计、实施质量保证》进行，并遵循3R原则。需关注动物模型建立的科学性和合理性，以及对临床的借鉴意义。对于表面喷涂羟基磷灰石涂层的椎弓根螺钉，如注册申请人决定开展动物试验研究，建议考虑以下研究项目：产品有效性研究、降解性能体内研究、植入后期取出难度、取出后涂层脱落研究等。5.6稳定性研究申报产品需参照《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则》提供产品稳定性研究资料。货架有效期验证资料中需要明确灭菌产品的包装材料、包装工艺及方法、加速老化试验或/和实时老化试验报告。加速老化试验中需明确试验温度、湿度、加速老化时间的确定依据。老化试验需对包装完整性和包装强度进行评价试验，如染色液穿透试验、气泡试验、材料密封强度试验等。若注册申请人提供其他医疗器械产品的货架有效期验证资料，则需提供其与本次申报产品在原材料、灭菌方法、灭菌剂量、包装材料、包装工艺、包装方式及其它影响阻菌性能的因素方面具有等同性的证明资料。不同包装、不同灭菌方式的产品需分别提供验证资料。对于非灭菌产品，货架有效期的确定需建立在科学试验的基础上，如稳定性试验，其目的是考察产品在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为产品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立产品的有效期。因此，注册申请人在申报产品注册时需提供产品有效期的验证报告及内包装材料信息。需提交运输稳定性验证资料，可依据有关适用的国内、国际标准和验证方案进行，如：产品包装的跌落试验、振荡试验等，提交运输稳定性验证资料，证明在规定的运输条件下，运输过程中环境条件不会对医疗器械的特性和性能造成不利影响。5.7磁共振兼容性研究申报产品若预期在磁共振（MR）环境中使用，建议开展MR环境下的行为属性的相关验证，根据YY/T 0987系列标准对产品在MR环境下的磁致位移力、磁致扭矩、射频致热、伪影等项目进行评估。需根据研究报告，列出MR试验设备、磁场强度、比吸收率（SAR）等试验参数及温升、位移力、扭矩及伪影评估结果，研究报告相关信息在说明书中予以明示。如注册申请人未对申报产品进行MR环境下行为属性的相关验证，需明确该产品尚未在MR环境下对该产品的温升、移位状况及伪影进行测试评估，需在说明书的警示中注明相关内容，提示其存在的风险，由临床医生与医疗机构综合判断临床使用风险的可控性。（四）临床评价资料该产品不在《免于临床评价医疗器械目录》的产品描述范围之内，应按相关指导原则进行临床评价。注册申请人需在满足注册法规要求的前提下，按照《医疗器械临床评价技术指导原则》的要求选择合适的临床评价路径提交临床评价资料。1.同品种医疗器械临床数据详见《医疗器械临床评价技术指导原则》中将同品种医疗器械的临床数据用于支持申报产品的安全性、临床性能和/或有效性的要求。2.申报产品临床试验数据注册申请人可参照《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》明确需要开展临床试验的主要考虑因素，如需开展临床试验，则需严格按照《医疗器械临床试验质量管理规范》进行临床试验，并提交完整的临床试验资料。临床试验的设计可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》。注册申请人如有境外临床试验数据，可参照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的要求提交相关资料。（五）产品说明书和标签样稿产品说明书、标签和包装标识需符合《医疗器械说明书和标签管理规定》和相关国家标准、行业标准的要求（如YY/T 0466.1《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求》）。说明书需告知使用者所有使用过程中相关的剩余风险。对产品预期使用者的技术知识、经验、教育背景、培训、身体状况以及产品使用环境（含工作条件）有要求的，在说明书中需予以明确。建议注册申请人在产品说明书中明确椎弓根螺钉安装时，椎弓根螺钉顶丝的最大紧固扭矩。如申报产品包含表面喷涂羟基磷灰石涂层的椎弓根螺钉，注册申请人需在说明书中明确该部件的适应证，并在警示、注意事项、操作方法、禁忌证等部分明确羟基磷灰石涂层相关内容，如涂层脱落应更换使用新的螺钉等。如申报产品包含可注射骨水泥的椎弓根螺钉，注册申请人需在说明书中明确该部件的适应证和与其配合使用的骨水泥相关信息，并在警示、注意事项、操作方法、禁忌证等部分明确骨水泥相关内容。可参考《钙磷硅类骨填充材料注册技术审查指导原则》中（八）说明书和标签样稿编写产品说明书。（六）质量管理体系文件需按照《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》提交相关文件。三、参考文献[1]中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例:中华人民共和国国务院令第739号[Z].[2]国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法:国家市场监督管理总局令第47号[Z].[3]国家药品监督管理局，国家卫生健康委员会.医疗器械临床试验质量管理规范: 国家药品监督管理局，国家卫生健康委员会2022年第28号[Z].[4]原国家食品药品监督管理局.医疗器械说明书和标签管理规定:国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].[5]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械通用名称命名规则:国家食品药品监督管理总局令第19号[Z].[6]国家药品监督管理局.医疗器械临床评价技术指导原则:国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告2021年第73号[Z].[7]原国家食品药品监督管理局. 医疗器械生物学评价和审查指南:关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知2007年第345号[Z].[8]国家药品监督管理局.医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式:关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告2021年第121号[Z].[9]原国家食品药品监督管理总局.接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则: 食品药品监管总局关于发布接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则的通告2018年第13号[Z].[10]国家药监局器审中心.无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订版）：国家药监局器审中心关于发布无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订版）的通告2022年第12号[Z].[11]国家药品监督管理局.医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第一部分：决策原则（2021年修订版）:国家药监局关于发布医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则（2021年修订版）等2项注册审查指导原则的通告2021年第75号[Z].[12]国家药品监督管理局.医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第二部分：试验设计、实施质量保证: 国家药监局关于发布医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则（2021年修订版）等2项注册审查指导原则的通告2021年第75号[Z].[13]国家药品监督管理局.决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则: 国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告2021年第73号[Z].[14]国家药品监督管理局.医疗器械产品技术要求编写指导原则: 国家药监局关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告2022年第8号[Z].[15]GB/T 10610,产品几何技术规范（GPS）表面结构轮廓法评定表面结构的规则和方法[S].[16]GB/T 14233.1,医用输液、输血、注射器具检验方法第1部分：化学分析方法[S].[17]GB/T 14233.2,医用输液、输血、注射器具检验方法第2部分：生物试验方法[S].[18]GB/T 16886,医疗器械生物学评价系列标准[S].[19]GB 18278.1,医疗保健产品灭菌湿热 第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求[S].[20]GB 18279.1,医疗保健产品灭菌环氧乙烷 第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制的要求[S].[21]GB/T 18279.2,医疗保健产品的灭菌环氧乙烷 第2部分：GB 18279.1应用指南[S].[22]GB 18280.1,医疗保健产品灭菌辐射 第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求[S].[23]GB 18280.2,医疗保健产品灭菌辐射 第2部分：建立灭菌剂量[S].[24]GB/T 18280.3,医疗保健产品灭菌辐射 第3部分：剂量测量指南[S].[25]GB 23101.2,外科植入物 羟基磷灰石第2部分：羟基磷灰石涂层[S].[26]GB 23101.4-2008,外科植入物 羟基磷灰石 第4部分：涂层粘结强度的测定[S].[27]YY 0341.2-2020,无源外科植入物 骨接合与脊柱植入物 第2部分：脊柱植入物特殊要求[S].[28]YY/T 1615-2018,外科植入物钛及钛合金阳极氧化膜通用要求[S].[29]YY/T 0343,外科金属植入物液体渗透检验[S].[30]GB/T 3505,产品几何技术规范（GPS）表面结构：轮廓法术语、定义及表面结构参数[S].[31]YY/T 1427,外科植入物 可植入材料及医疗器械静态和动态腐蚀试验的测试溶液和条件[S].[32]YY/T 1552,外科植入物 评价金属植入材料和医疗器械长期腐蚀行为的开路电位测量方法[S].[33]YY/T 0640,无源外科植入物通用要求[S].[34]YY/T 0988.12,磷酸钙涂层和金属涂层的剪切试验方法[S].[35]YY/T 0988.11,磷酸钙涂层和金属涂层的拉伸试验方法[S].[36]YY/T 0988.14,外科植入物用多孔涂层立体学评价的试验方法[S].[37]YY/T 0119.1-2014,脊柱植入物 脊柱内固定系统部件 第1部分：通用要求[S].[38]YY/T 0119.2-2014,脊柱植入物 脊柱内固定系统部件 第2部分：金属脊柱螺钉[S].[39]YY/T 0119.3-2014,脊柱植入物 脊柱内固定系统部件 第3部分：金属脊柱板[S].[40]YY/T 0119.4-2014,脊柱植入物 脊柱内固定系统部件 第4部分：金属脊柱棒[S].[41]YY/T 0119.5-2014,脊柱植入物 脊柱内固定系统部件 第5部分：金属脊柱螺钉静态和疲劳弯曲强度测定试验方法[S].[42]YY/T 0857-2011,椎体切除模型中脊柱植入物试验方法[S].[43]YY/T 0961-2014,脊柱植入物 脊柱内固定系统 组件及连接装置的静态及疲劳性能评价方法[S].[44]YY/T 1428-2016,脊柱植入物 相关术语[S].[45]YY/T 1560-2017,脊柱植入物 椎体切除模型中枕颈和枕颈胸植入物试验方法[S].[46]ISO 19227,外科植入物的清洁度通用要求[S].附件3金属缆线/缆索系统注册审查指导原则（征求意见稿）本指导原则旨在指导注册申请人对金属缆线/缆索系统统注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的审评提供参考。本指导原则是对金属缆线/缆索系统注册申报资料的一般要求，注册申请人需依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是对注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，需在遵循相关法规和现行有效的国家标准或行业标准的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断更新与完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则适用以四肢捆扎内固定为目的的金属缆线/缆索产品。该类产品通常由缆线（单股金属丝）/缆索（多股金属丝）、锁紧扣（压紧式、顶丝顶紧式）、定位块组成、其中缆线/缆索上可带有引线针（弯）、穿针、螺钉及球形封头等组件。通常采用纯钛及钛合金、不锈钢、锻造钴铬钨镍合金、锻造钴镍铬钼等材料制成。本指导原则不适用于柔性金属丝、金属带、金属扁平条类四肢骨折捆扎器械，但适用部分可参照本指导原则执行。本指导原则不适用于胸骨、肋骨捆绑固定器械。二、注册审查要点注册申报资料应符合国家药品监督管理局《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》中的要求，同时宜符合以下要求：（一）监管信息1.产品名称产品的命名需采用《医疗器械分类目录》或国家标准、行业标准中的通用名称，或以产品结构及组成、临床预期用途、适用部位为依据命名，需符合《医疗器械通用名称命名规则》《无源植入器械通用名称命名指导原则》等相关法规的要求。如产品可命名为金属缆线、金属缆索、金属缆索内固定系统等。2.注册单元划分产品注册单元的划分需符合《医疗器械注册单元划分指导原则》的要求。主要组成部件材质不同的需划分为不同的注册单元，如不同材料牌号的缆索宜作为不同的注册单元申报，如不锈钢缆索和钛合金缆索需划分不同注册单元；作为同一系统组件配合缆索使用的、材质已确定的配件，如顶紧式锁紧扣、压配式锁紧扣、引线针（如适用）等，虽材质不同，但因组合使用，可作为同一注册单元申报。（二）综述资料1.产品描述需在产品描述中明确产品的通用名称及其确定依据；明确产品的管理类别，包括：所属分类子目录名称、一级产品类别、二级产品类别，管理类别，分类编码。按现行《医疗器械分类目录》，该类产品分类编码为13-01-05，管理类别为Ⅲ类。明确产品的适用范围；明确产品的背景信息概述或特别细节，如：申报产品的历史概述、历次提交的信息，与其他经批准上市产品的关系等。如不适用，应说明。2.器械及操作原理描述2.1提供各部件（包括附件）的结构图示（建议提供工程结构图）和照片，图示中注意标注各部分名称、关键尺寸信息及测量位置，结合图示详细描述申报产品的结构组成、产品所有部件组成的工作原理/功能/作用机理，明确各部件的连接情况。对申报产品宜提供能够体现部件结构及其位置关系的图示（如实物图、组装图等），典型产品结构示例见附录。根据产品特征，明确产品的几何尺寸（建议参考YY/T 0812《外科植入物 金属缆线和缆索》的要求）。例如缆线直径、缆索捻距、捻数、圆度，锁紧扣孔直径、长度、厚度、宽度，穿针直径、长度、引线针弧形、直径、长度/弦长，螺钉螺纹部分螺牙、螺距、螺纹形式等识别产品规格特征、结构和配合的重要尺寸。2.2明确产品与使用者和/或患者直接或间接接触的部件组成材料的通用名称/化学名称、商品名/牌号、符合的材料标准（如适用）及材料供应商等基本信息，包括制造过程中使用的加工助剂。建议产品组成材料以列表的形式提供，并与产品结构图示中标识的部件名称一一对应。2.3 需简述关键部件的生产工艺，如缆线/缆索缠绕、拉制、表面处理等关键工艺。2.4 提供产品详细使用方法，宜提交解剖适配图，明确各组件在临床使用过程中的功能。其中，穿针与缆索连接，用于四肢骨折内固定，为长期植入器械；引线针在手术过程中辅助缆索植入，手术过程中使用，为短期接触器械，不可长期植入；当金属缆索与内固定系统配合使用时，定位块作为连接件，预期固定在金属接骨板上，缆索通过穿入定位块孔实现接骨板与缆索相对位置的固定。3.型号规格对于存在多种型号规格的产品，宜明确各型号规格的区别，推荐采用对比表及带有说明性文字的图片、图表，如提供各组件组配关系示意图等，对各种型号规格的结构组成、产品特征、性能指标、功能等方面加以描述。4.包装说明明确所有产品组成的包装信息。对于无菌医疗器械，应当说明其无菌屏障系统的信息；对于具有微生物限度要求的医疗器械，应当说明保持其微生物限度的包装信息。建议提供各包装的照片及图示，明确各包装的尺寸信息和材料信息，并以列表形式说明所有包装内容物。说明如何确保最终使用者可清晰地辨识包装的完整性。若使用者在进行灭菌前需要包装医疗器械或附件时，应当提供正确包装的信息（如材料、成分和尺寸等）。5.与同类和/或前代产品的参考和比较需提供同类产品（国内外已上市）或前代产品（如有）的信息，阐述申请注册产品的研发背景和目的。对于同类产品，需说明选择其作为研发参考的原因。需综述同类产品国内外研究、临床使用现状及发展趋势。同时列表比较说明申报产品与参考产品（同类产品或前代产品）在材料、结构设计、工作原理、适用范围及产品性能指标等方面的异同。明确产品有无使用了新材料、新技术、新设计或具有新作用机理、新功能。6.适用范围和禁忌证产品的适用范围、适用人群、禁忌证需与申报产品的性能、功能相符。6.1适用范围适用范围的表述需客观、清晰，使用有明确定义或行业公认的术语或名词。例如：如产品通过免于临床评价途径申报，则适用范围为“适用于四肢骨折捆扎内固定”。如需强调固定方式，也可描述为“围绕着长骨，通过螺钉锚定在该长骨上，用于骨折固定。”6.2预期使用环境明确预期使用的地点（如医疗机构），说明可能影响其安全性和有效性的环境条件。6.3适用人群说明该器械目标患者人群信息，以及使用过程中需要考虑的因素、不适宜应用的某些疾病、情况或特定人群（如适用）。如申报产品目标患者人群包含新生儿、婴儿或者儿童，应当描述预期使用申报产品治疗、诊断、预防、缓解或治愈疾病、病况的非成人特定群体。6.4禁忌证如适用，通过风险/受益评估后，针对某些疾病、情况或特定的人群，认为不推荐使用该产品，需明确说明。7.申报产品上市历史如适用，提交申报产品在各国家或地区的上市批准时间、销售情况。如有不良事件和召回，分别对申报产品上市后发生的不良事件、召回的发生时间、注册申请人采取的处理和解决方案、相关部门的调查处理情况等进行描述。8.配合使用器械如预期与申报产品联合使用实现预期用途的其他产品，需明确其详细信息。如金属接骨板系统、金属骨针、人工髋关节组件、人工肩关节组件等。（三）非临床研究资料1.产品风险管理资料注册申请人需对产品全生命周期实施风险管理，提交风险管理资料（参照GB/T 42062《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》），充分识别产品的设计、原材料、制造过程、产品包装、灭菌、运输、贮存、使用等产品生命周期内各个环节的安全特征，从生物学危险（源）、环境危险（源）、有关植入过程的危险（源）、由功能失效、断裂、松动、腐蚀等方面，对产品进行全面的风险分析，并详述所采取的风险控制措施。风险管理报告需包括生产和生产后信息（具体内容参考GB/T 42062《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》第9章和《医疗器械安全和性能的基本原则》的2.1.2e，f部分）。产品变更注册和已在境外上市产品注册时，申报资料中的风险管理报告需包括上述内容，将风险管理贯穿于产品的全生命周期。2.医疗器械安全和性能基本原则清单说明产品符合《医疗器械安全和性能基本原则清单》各项适用要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。3.产品技术要求产品技术要求的制定需符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求，同时结合产品具体适用的指导原则或相关国家标准、行业标准以及产品的特点，选择适用项对各项性能指标和检验方法进行制定，以保证产品安全、有效、质量可控。3.1产品型号/规格及其划分说明明确产品型号/规格，阐明各型号/规格间的区别及划分说明，型号/规格的表述需在全部注册申报资料中保持一致。3.2性能指标产品技术要求中指标需针对终产品，选取适用的项目制定，且性能指标不低于产品适用的强制性国家标准和强制性行业标准。如产品有特定设计，注册申请人还需根据产品设计特征设定相应的性能指标，并将其列入产品技术要求。对于可进行客观判定的成品定性或定量的功能性、安全性指标，需将其列入产品技术要求。3.2.1外观；3.2.2不锈钢产品的耐腐蚀性能；3.2.3硬度；3.2.4表面缺陷（如适用）；3.2.5表面粗糙度；3.2.6关键尺寸及公差（如缆索直径、缆索长度、缆索圆度、锁紧扣孔径、穿针直径、长度等）；3.2.7抗拉强度（如缆索、穿针）；3.2.8配合性能（如适用，单个组件申报时不适用）；3.2.9锁紧扣的锁紧力；3.2.10组件连接强度（如引线针与缆索连接强度、穿针与缆索连接强度等）；3.2.11引线针的特性指标（如适用，包括硬度、弹性、韧性、针尖强度、使用性能等）；3.2.12无菌（如适用）；3.2.13环氧乙烷残留量（如适用）；3.3检验方法产品的检验方法需根据技术性能指标设定，检验方法需优先采用国家标准/行业标准中的方法。对于相关国家标准/行业标准中不适用的条款，需说明不适用的原因。所有引用的标准注明其编号、年号或版本号。自建检验方法需提供相应的方法学依据及理论基础，同时保证检验方法具有可操作性和可重现性，必要时可以采用相应图示进行说明，文本较大的可以附录形式提供。3.4附录建议注册申请人以附录形式明确产品的结构图示、产品金属材料信息（如化学成分、显微组织），同时明确上述材料性能符合的相关标准。表面经阳极氧化处理的产品需明确其表面元素信息。如已开展磁共振（MR）环境下的行为属性的相关验证，磁共振兼容性相关信息需在附录中明示。3.5其他如有不适用的项目，需予以说明。本部分仅提供了常规产品的基本性能要求，给予参考。对于使用新材料、新技术、新设计或具有新作用机理、新功能的产品，需在产品技术要求中明确产品所具有的其他功能性、安全性指标，性能指标的制定需符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求。4.产品检验提供检验样品型号/规格的选择依据。所检验型号/规格需为能够代表本注册单元内其他型号/规格的典型产品。当申报产品包括多个型号规格，需综合考虑申报产品的原材料、结构组成、包装方式、灭菌方式、生产工艺和预期用途等影响因素。一个型号不能完全覆盖时，需选择其他型号进行相关性能的补充性检测。不同组件建议分别选取典型性样品进行检验。5.研究资料注册申请人需说明产品技术要求中性能指标及检验方法的确定依据，需提供采用的原因及理论基础。依据产品性能研究结果，结合临床需求制定性能指标接受标准。必要时，对于自建方法，需提供相应的依据及方法学验证资料。提供涉及到的研究性资料、文献资料和/或标准文本。注册申请人需提供产品材料、部件表面处理、产品设计相关静/动态性能等方面的性能研究资料，并提供其可接受的依据，必要时，与已上市同类产品相关性能进行对比，以证明其安全有效性。研究资料包括但不限于如下内容：5.1化学/材料表征研究5.1.1产品材料性能研究针对金属缆线/缆索使用的金属材料（如钛合金、锻造钴铬钨镍等），需明确其材料牌号，提供符合所用材料对应标准中的相应规定的研究资料，如化学成分、显微组织、力学性能、耐腐蚀性能（如使用不锈钢材料）等研究资料。必要时，需提供后续加工过程对材料性能影响的研究资料。5.1.2部件表面处理对于表面经过阳极氧化的钛合金、纯钛制成的产品，需要明确阳极氧化的类型（着色阳极氧化或黑灰色氧化），具体的阳极氧化工艺（具体包括电解液、电流、电压、氧化前后的具体工艺流程和组件的表面状态、清洗方法、残留检测方法等），并对材料的基体和阳极氧化层的成分进行化学表征。参考YY/T 1615标准的要求，对于着色阳极氧化产品，需提交颜色和色差相关验证资料；对于黑灰色阳极氧化产品，需提交阳极氧化膜膜厚、开路电位、力学性能（包括抗划痕性、硬度试验）。5.1.3腐蚀作为组合使用的组件材料不相同的，宜评估其腐蚀风险并提供风险可接受的支持性资料。如制造商采用不同金属材质的缆索与锁扣配合，则需综合考虑材料的种类、产品植入时间等内容，必要时开展腐蚀性能的研究，评价腐蚀对产品材料性能（如化学成分、显微组织等），表面形貌，外观，产品力学性能等的影响。5.2物理和机械性能研究注册申请人需根据产品在临床使用中的受力情况，结合产品的结构设计、尺寸等因素，各项研究分别选取最差情况开展试验，并提供最差情况选择依据。5.2.1拉伸强度和最小断裂力研究按照YY/T 0812标准的要求，提供缆线/缆索拉伸强度和最小断裂力研究，提供试验方法、参数设定等内容的确定依据，分析论证试验结果的可接受性。5.2.2锁紧性能研究对于机械锁定结构（如缆索与锁扣），需提交缆线/缆索与锁扣的动静态锁紧性能研究资料。研究需考虑锁定结构的锁紧机制（如压紧式或顶丝顶紧式）、预期受力模式、锁扣的材料、尺寸规格等影响因素。提供试验方法、参数设定等内容的确定依据，分析论证试验结果的可接受性。5.2.3连接可靠性研究对于带穿针、螺钉型缆线/缆索，以及带球形封头的缆线/缆索，需明确缆线/缆索与穿针、螺钉、封头的连接结构，并提供缆索与穿针、螺钉、封头的动静态连接强度研究资料。研究需考虑产品的连接结构设计、尺寸规格、预期用途及其受力模式等影响因素。提供试验方法、参数设定（如加载模式、载荷大小、试验配置、动态试验循坏次数等）等的确定依据，分析论证试验结果的可接受性。对于带引线针型缆线/缆索，需开展引线针与缆线/缆索连接强度研究。可参照YY 0166带线缝合针标准的方法开展验证，但需根据申报产品临床预期使用需求构建与其临床预期相适配的试验模型，制定合理的试验参数。需提供试验方法、参数设定等的确定依据，分析论证试验结果的可接受性。对于预期与接骨板、假体等产品配合使用的缆线/缆索产品，需提交缆线/缆索与配合组件组成系统的动静态捆扎固定力学性能研究资料。需明确配合使用的接骨板、假体、锁扣或定位块的结构设计、尺寸、连接或锁合结构、孔的设计特征信息（如孔径、倒角、表面质量）等内容，考虑产品的连接结构设计、尺寸规格、预期用途及其受力模式等影响因素。提供试验方法、参数设定（如加载模式、载荷大小、试验配置、动态试验循坏次数等）等内容的确定依据，同时需评估定位块/假体孔等与缆线/缆索配合使用而对缆线/缆索产生的切割风险，分析论证上述试验结果的可接受性。5.2.4组件性能研究对于带穿针型缆索，提交穿针的静态拉伸、动静态弯曲性、动静态轴向拔出力（如适用）能研究资料。需考虑产品的结构设计、尺寸规格、预期用途及其受力模式（如张力带）等影响因素。提供试验方法、参数设定（如加载模式、载荷大小、试验配置、动态试验循坏次数等）的确定依据，分析论证试验结果的可接受性。对于带螺钉型缆索，提供产品的最大扭矩和断裂扭转角、轴向拔出力、旋入旋出扭矩、自攻力（如适用）性能研究资料。需考虑螺钉的螺纹型式（深螺纹、浅螺纹、对称螺纹、不对称螺纹等）、螺纹尺寸、螺纹最大直径、底径、表面处理方式、切削刃设计及尺寸等影响因素。提供试验方法、参数设定（如加载模式、载荷大小、试验配置、动态试验循坏次数等）的确定依据，分析论证试验结果的可接受性。上述性能研究中涉及产品技术要求性能指标确定的，建议充分考虑各项研究的影响因素，制定合理可接受的性能指标要求，并提供确定依据。5.3生物学特性研究产品的生物相容性评价需涵盖终产品，按照GB/T 16886.1《医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》中的系统方法框图及《国家食品药品监督管理局关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知》中的审查要点进行风险评价，充分考虑电偶腐蚀、表面处理等因素的影响，必要时根据GB/T 16886系列标准进行生物学试验。对于产品表面经阳极氧化工艺处理的器械，注册申请人可按照YY/T 1615推荐的生物学试验方法（如细胞毒性试验）评价器械的生物学特性。若存在与基体材料不一致的其他元素时，注册申请人需结合工艺验证论述表面元素存在的合理性及安全性，必要时按照GB/T 16886系列标准开展生物学试验。5.4清洗和灭菌研究5.4.1清洗明确生产工艺中涉及的各种加工助剂（如切削液等）的质量控制标准。明确产品的清洗过程，提供经清洗过程后加工助剂残留控制的验证资料。对生产加工过程使用的所有加工助剂等添加剂均需说明使用剂量、对残留量的控制措施和接受标准以及安全性评价报告。5.4.2灭菌研究描述用于保证产品无菌的质量保证体系，明确灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL）。产品的无菌保证水平（SAL）需达到10-6。5.4.2.1 生产企业灭菌对于经辐照灭菌的产品，需明确辐照剂量及相关的验证报告，具体的剂量确定依据可参照GB 18280系列标准。对于经环氧乙烷灭菌的产品，需提供灭菌结果确认和过程控制报告，具体可参照GB 18279系列标准。5.4.2.2 最终使用者灭菌对于非灭菌包装的终产品，需明确推荐采用的灭菌方法并提供确定依据，并提供验证资料。采用其他灭菌方法的需提供方法合理性论证和工艺确认及过程控制报告。5.5动物试验研究需按照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第一部分：决策原则》决策是否需开展动物试验研究。如开展动物试验研究，需按照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第二部分：试验设计、实施质量保证》进行，并遵循3R原则。需关注动物模型建立的科学性和合理性，以及对临床的借鉴意义。一般对于工作机理明确、设计定型，生产工艺成熟，且不改变常规用途的金属缆线/缆索系统产品不需要进行动物试验研究。5.6稳定性研究申报产品需参照《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则》提供产品稳定性研究资料。货架有效期验证资料中需要明确灭菌产品的包装材料、包装工艺及方法、加速老化试验或/和实时老化试验报告。加速老化试验中需明确试验温度、湿度、加速老化时间的确定依据。老化试验需对包装完整性和包装强度进行评价试验，如染色液穿透试验、气泡试验、材料密封强度试验、模拟运输等。若注册申请人提供其他医疗器械产品的货架有效期验证资料，则需提供其与本次申报产品在原材料、灭菌方法、灭菌剂量、包装材料、包装工艺、包装方式及其它影响阻菌性能的因素方面具有等同性的证明资料。不同包装、不同灭菌方式的产品需分别提供验证资料。对于非灭菌产品，货架有效期的确定需建立在科学试验的基础上，如稳定性试验，其目的是考察产品在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为产品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立产品的有效期。因此，注册申请人在申报产品注册时需提供产品有效期的验证报告及内包装材料信息。需提交运输稳定性验证资料，可依据有关适用的国内、国际标准和验证方案进行，如：产品包装的跌落试验、振荡试验等，提交运输稳定性验证资料，证明在规定的运输条件下，运输过程中环境条件不会对医疗器械的特性和性能造成不利影响。5.7磁共振兼容性研究申报产品若预期在磁共振（MR）环境中使用，建议开展MR环境下的行为属性的相关验证，根据YY/T 0987系列标准对产品在MR环境下的磁致位移力、磁致扭矩、射频致热、伪影等项目进行评估。需根据研究报告，列出MR试验设备、磁场强度、比吸收率（SAR）等试验参数及温升、位移力、扭矩及伪影评估结果，研究报告相关信息在说明书中予以明示。如注册申请人未对申报产品进行MR环境下行为属性的相关验证，需明确该产品尚未在MR环境下对该产品的温升、移位状况及伪影进行测试评估，需在说明书的警示中注明相关内容，提示其存在的风险，由临床医生与医疗机构综合判断临床使用风险的可控性。（四）临床评价资料1.免于临床评价医疗器械目录内产品结构符合YY/T 0812（可含有与其配合使用的附件，如锁定针、束缚器、锁扣等），由符合GB/T 13810、YY 0605.9、ISO 5832-1、ISO 5832-2标准规定的不锈钢、纯钛、高氮不锈钢、钛合金材料，符合ASTM F1314标准规定的22Cr-13Ni-5Mn不锈钢材料、符合ISO 5832-5/YY 0605.5标准规定的锻造钴铬钨镍合金材料，通过常规的机械加工、热处理工艺（不包括3D打印等创新工艺）制成，预期用于四肢骨折捆扎内固定的金属缆线/缆索产品，可免于临床评价。建议按照《列入免于临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》的要求提供相应的对比说明资料。2.同品种医疗器械临床数据对于不属于免临床评价目录内的产品，可按照《医疗器械临床评价技术指导原则》中将同品种医疗器械的临床数据用于支持申报产品的安全性、临床性能和/或有效性的要求。3.申报产品临床试验数据经评价，确需开展临床试验的，注册申请人可参照《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》明确需要开展临床试验的主要考虑因素，若开展申报产品临床试验，则需严格按照《医疗器械临床试验质量管理规范》进行临床试验，并提交完整的临床试验资料。临床试验的设计可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》。注册申请人如有境外临床试验数据，可参照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的要求提交相关资料。（五）产品说明书和标签样稿产品说明书、标签和包装标识需符合《医疗器械说明书和标签管理规定》和相关国家标准、行业标准的要求（如YY/T 0466.1《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求》）。说明书需告知使用者所有使用过程中相关的剩余风险。对产品预期使用者的技术知识、经验、教育背景、培训、身体状况以及产品使用环境有要求的，在说明书中需予以明确。预期与其他医疗器械配合使用的缆线/缆索产品，需在说明书中明确预期配合产品信息和配合使用要求。（六）质量管理体系文件需按照《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》提交相关文件。三、参考文献[1] 中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例:中华人民共和国国务院令第739号[Z].[2] 国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法:国家市场监督管理总局令第47号[Z].[3] 国家药品监督管理局，国家卫生健康委员会.医疗器械临床试验质量管理规范:国家药品监督管理局，国家卫生健康委员会2022年第28号[Z].[4] 原国家食品药品监督管理局.医疗器械说明书和标签管理规定:国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].[5] 原国家食品药品监督管理总局.医疗器械通用名称命名规则:国家食品药品监督管理总局令第19号[Z].[6] 国家药品监督管理局.医疗器械临床评价技术指导原则:国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告2021年第73号[Z].[7] 原国家食品药品监督管理局. 医疗器械生物学评价和审查指南:关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知2007年第345号[Z].[8] 国家药品监督管理局.医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式:关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告2021年第121号[Z].[9] 原国家食品药品监督管理总局.接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则: 食品药品监管总局关于发布接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则的通告2018年第13号[Z].[10] 国家药监局器审中心.无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订版）：国家药监局器审中心关于发布无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订版）的通告2022年第12号[Z].[11] 国家药品监督管理局.医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第一部分：决策原则（2021年修订版）:国家药监局关于发布医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则（2021年修订版）等2项注册审查指导原则的通告2021年第75号[Z].[12] 国家药品监督管理局.医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第二部分：试验设计、实施质量保证: 国家药监局关于发布医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则（2021年修订版）等2项注册审查指导原则的通告2021年第75号[Z].[13] 国家药品监督管理局.决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则: 国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告2021年第73号[Z].[14] 国家药品监督管理局.医疗器械产品技术要求编写指导原则: 国家药监局关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告2022年第8号[Z].[15] 国家药品监督管理局.国家药监局关于发布免于临床评价医疗器械目录的通告2023年第33号[Z].[16] GB 18278.1，医疗保健产品灭菌湿热 第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求[S].[17] GB 18279.1，医疗保健产品灭菌环氧乙烷 第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制的要求[S].[18] GB 18280.1，医疗保健产品灭菌辐射 第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求[S].[19] GB 18280.2，医疗保健产品灭菌辐射 第2部分：建立灭菌剂量[S].[20] GB4234.1，外科植入物 金属材料 第1部分：锻造不锈钢[S].[21] GB/T 13810，外科植入物用钛及钛合金加工材[S].[22] GB/T 2828.1，计数抽样检验程序 第1部分: 按接收质量限(AQL)检索的逐批检验抽样计划[S].[23] GB/T 10610，产品几何技术规范（GPS）表面结构轮廓法评定表面结构的规则和方法[S].[24] GB/T 14233.1，医用输液、输血、注射器具检验方法第1部分：化学分析方法[S].[25] GB/T 14233.2，医用输液、输血、注射器具检验方法第2部分：生物试验方法[S].[26] GB/T 16886，医疗器械生物学评价系列标准[S].[27] GB/T 18279.2，医疗保健产品的灭菌环氧乙烷 第2部分：GB 18279.1应用指南[S].[28] GB/T 18280.3，医疗保健产品灭菌辐射 第3部分：剂量测量指南[S].[29] GB/T 228.1-2010，金属材料 拉伸试验 第1部分：室温试验方法[S].[30] GB/T 2829-2002，周期检验计数抽样程序及表（适用于对过程稳定性的检验）[S].[31] GB/T 3505，产品几何技术规范（GPS）表面结构：轮廓法术语、定义及表面结构参数[S].[32] GB/T 4340.1，金属材料 维氏硬度试验 第1部分：试验方法[S].[33] YY 0341.1，无源外科植入物 骨接合与脊柱植入物 第一部分：骨接合植入物特殊要求[S].[34] YY 0018，骨接合植入物 金属接骨螺钉[S].[35] YY0166，带线缝合针[S].[36] YY/T 0043，医用缝合针[S].[37] YY/T 0316，医疗器械 风险管理对医疗器械的应用[S].[38] YY/T 0340，外科植入物 基本原则[S].[39] YY/T 0343，外科金属植入物液体渗透检验[S].[40] YY/T 0605.5，外科植入物金属材料 第5部分：锻造钴-铬-钨-镍合金[S].[41] YY/T 0640，无源外科植入物通用要求[S].[42] YY/T 0662，外科植入物 不对称螺纹和球形下表面的金属接骨螺钉 机械性能要求和试验方法[S].[43] YY/T 0812，外科植入物 金属缆线和缆索[S].[44] YY/T 1427，外科植入物 可植入材料及医疗器械静态和动态腐蚀试验的测试溶液和条件[S].[45] YY/T 1504，外科植入物 金属接骨螺钉 轴向拔出力试验方法[S].[46] YY/T 1505，外科植入物 金属接骨螺钉 自攻性能试验方法[S].[47] YY/T 1506，外科植入物 金属接骨螺钉 旋动扭矩试验方法[S].[48] YY/T 1552，外科植入物 评价金属植入材料和医疗器械长期腐蚀行为的开路电位测量方法[S].[49] YY/T 1615，外科植入物钛及钛合金阳极氧化膜通用要求[S].[50] YY/T 1772，外科植入物 电解液中电偶腐蚀试验方法[S].[51] ISO 5832-1,Implants for surgery-tallic materials-Part 1: Wrought stainless steel[S].[52]ISO 5832-2,Implants for surgery-Metallic materials-Part 2: Unalloyed titanium[S].[53]ISO 5832-3,Implants for surgery-Metallic materials - Part 3: Wrought titanium 6-aluminium 4-vanadium alloy[S].[54]ISO 5832-5, Implants for surgery- Metallic materials-Part 5: Wrought cobalt-chromium-tungsten-nickel [S].[55]BS ISO 19227-2018 Implants for surgery. Cleanliness of orthopedic implants. General requirements[S].[56]ASTM F1314, Standard Specification for Wrought Nitrogen Strengthened 22 Chromium – 13 Nickel –5 Manganese – 2.5 Molybdenum Stainless Steel Alloy Bar and Wire for Surgical Implants[S].附件4椎板固定板系统注册审查指导原则（征求意见稿）本指导原则旨在指导注册申请人对椎板固定板系统注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的审评提供参考。本指导原则是对椎板固定板系统注册申报资料的一般要求，申请人需依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是对注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，需在遵循相关法规和现行有效的国家标准或行业标准的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断更新与完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则适用于以脊柱椎管扩大减压术后的椎板成形为预期用途的椎板固定板系统。该类产品通常由椎板固定板和固定螺钉组成，通常采用纯钛、钛合金等材料制成。本指导原则不适用于行椎体替代术的椎板固定板产品，不适用于特殊设计及创新设计的产品，如增材制造工艺、定制式或患者匹配的个性化产品等，不适用于植骨型固定板配合使用的植骨螺钉及植骨块，但适用部分可参照本指导原则执行。二、注册审查要点注册申报资料应符合国家药品监督管理局《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》中的要求，同时宜符合以下要求：（一）监管信息1.产品名称产品的命名需采用《医疗器械分类目录》或国家标准、行业标准中的通用名称，或以产品结构及组成、临床预期用途、适用部位为依据命名，需符合《医疗器械通用名称命名规则》《无源植入器械通用名称命名指导原则》等相关法规的要求。一般可命名为椎板固定板系统。2.分类编码根据《医疗器械分类目录》，分类编码为13-03-01，管理类别为Ⅲ类。3.注册单元划分产品注册单元的划分需符合《医疗器械注册单元划分指导原则》的要求。主要组成材料不同的产品原则上需划分为不同的注册单元，如椎板固定板系统中的同类组件（如不同材质的椎板固定板）需作为不同的注册单元申报，但作为同一系统内配合使用的、材质确定且唯一的组件，可作为同一注册单元申报，如固定螺钉（TC4钛合金）和椎板固定板（TA3G纯钛），虽组件间材质不同，但因组合使用，可作为同一注册单元申报。（二）综述资料1.产品描述需在产品描述中明确产品的通用名称及其确定依据；明确产品的管理类别，包括：所属分类子目录名称、一级产品类别、二级产品类别，管理类别，分类编码；明确产品的适用范围；明确产品的背景信息概述或特别细节，如：申报产品的历史概述、历次提交的信息，与其他经批准上市产品的关系等，如不适用，需说明。2.器械及操作原理描述2.1明确椎板固定板系统的结构及组成信息，包括但不限于所含组件、选用材料及符合标准、材料牌号信息、表面处理方式、交付状态、灭菌方式、灭菌有效期信息。2.2提供产品各型号、各组件、各关键部位（如椎板固定板的关键孔型、固定螺钉的头部及螺纹部分等）的结构图。在图示中标识关键尺寸信息及测量位置，明确产品各型号的关键尺寸参数（包括公差），例如椎板固定板支撑段长度（L）、宽度（W）、厚度（t）、开口高度（h）、板孔直径（d）、折弯角度（α）、孔数，固定螺钉长度、外径、内径等。注册申请人可结合申报产品特点选择关键尺寸参数进行规定以充分表征产品结构设计特征。图 椎板固定板结构图及其尺寸示例2.3明确产品各组件的材料牌号及其符合的国家标准、行业标准、国际标准，材料牌号的描述需与其符合的标准一致。进口产品的材料牌号及符合标准不应超过原产国上市证明文件/说明书批准的范围。2.4宜提交解剖适配图，提供临床使用方法及具体的临床适用情形。3.型号规格对于存在多种型号规格的产品，宜明确各型号规格的区别，推荐采用对比表及带有说明性文字的图片、图表，如提供各组件组配关系示意图等，对各种型号规格的结构组成、产品特征、技术参数、功能等方面加以描述。4.包装说明明确产品所有组成部分的包装形式及初包装（无菌屏障系统）材料信息。建议提供初包装的照片及图示，明确初包装的尺寸信息和材料信息，并以列表形式说明所有包装内容物。5.与同类和/或前代产品的参考和比较需阐述申请注册产品的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，需提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。需综述同类产品国内外研究、临床使用现状及发展趋势。同时列表比较说明申报产品与参考产品（同类产品或前代产品）在工作原理、原材料、制造工艺、表面处理、结构特征、关键尺寸、适用范围及产品性能指标等方面的异同。明确产品有无使用了新材料、新技术、新设计或具有新作用机理、新功能。6.适用范围和禁忌证产品的适用范围、适用人群、禁忌证需与申报产品的性能、功能相符。6.1适用范围适用范围的表述需客观、清晰，使用有明确定义或行业公认的术语或名词。例如：适用于下颈椎和上胸椎（C3至T3）脊柱椎管扩大减压术后的椎板成形。6.2预期使用环境明确预期使用的地点（如医疗机构），说明可能影响其安全性和有效性的环境条件。6.3适用人群说明该器械目标患者人群信息，以及使用过程中需要考虑的因素、不适宜应用的某些疾病、情况或特定人群（如适用）。一般椎板固定板系统适用于骨骼成熟患者。6.4禁忌证如适用，通过风险/受益评估后，针对某些疾病、情况或特定的人群，认为不推荐使用该产品，需明确说明。7.申报产品上市历史如适用，提交申报产品在各国家或地区的上市批准时间、销售情况。如有不良事件和召回，分别对申报产品上市后发生的不良事件、召回的发生时间、申请人采取的处理和解决方案、相关部门的调查处理情况等进行描述。（三）非临床研究资料1.产品风险管理资料注册申请人需对产品全生命周期实施风险管理，提交风险管理资料（参照GB/T 42062《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》），充分识别产品的设计、原材料采购、生产加工过程、表面处理、后处理、产品包装、灭菌、运输、贮存、使用等产品生命周期内各个环节的安全特征，从生物学危险（源）、环境危险（源）、有关植入过程的危险（源）、由功能失效和疲劳所引起的危险（源）等方面，对产品进行全面的风险分析，并详述所采取的风险控制措施。风险管理报告需包括生产和生产后信息（具体内容参考GB/T 42062《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》第9章和《医疗器械安全和性能的基本原则》的2.1.2e，f部分）。产品变更注册和已在境外上市产品注册时，申报资料中的风险管理报告需包括上述内容，将风险管理贯穿于产品的全生命周期。椎板固定板系统产品不良事件的类型包括但不限于：患者过敏，固定板断裂，螺钉断裂，螺钉脱出或螺钉松动，螺钉与配合用手术工具的不匹配，螺钉在植入过程中发生弯曲、变形、螺纹损坏等。2.医疗器械安全和性能基本原则清单说明产品符合《医疗器械安全和性能基本原则清单》各项适用要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。3.产品技术要求产品技术要求的制定需符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求，同时结合产品具体适用的指导原则或相关国家标准、行业标准以及产品的特点，选择适用项对各项性能指标和检验方法进行制定，以保证产品安全、有效。3.1产品型号/规格及其划分说明列表说明产品的型号、规格，明确产品型号、规格的划分说明。提供各型号产品的结构图并标识关键尺寸。提供产品关键尺寸信息，如椎板固定板支撑段长度、宽度、厚度、开口高度、板孔直径、折弯角度、孔数，固定螺钉长度、外径、内径、螺纹型式及螺纹尺寸信息等。3.2性能指标产品技术要求中指标需针对终产品，选取适用的项目制定，且性能指标不低于产品适用的强制性国家标准和/或强制性行业标准。如产品有特定设计，注册申请人还需根据产品设计特征设定相应的性能指标，并将其列入产品技术要求。对于可进行客观判定的成品定性或定量的功能性、安全性指标，需将其列入产品技术要求。产品技术要求性能指标一般包括：椎板固定板关键尺寸（如椎板固定板支撑段长度、宽度、厚度、板孔直径）及公差，固定螺钉关键尺寸（如螺钉外径、内径）及公差，硬度，表面质量（外观、表面粗糙度、表面缺陷），配合性能（如适用，单个组件申报时不适用），无菌（如适用），环氧乙烷残留量（如适用）。3.3检验方法产品的检验方法需根据技术性能指标设定，检验方法需优先采用国家标准/行业标准中的方法。对于相关国家标准/行业标准中不适用的条款，需说明不适用的原因。所有引用的标准注明其编号和年代号。自建检验方法需提供相应的方法学依据及理论基础，同时保证检验方法具有可操作性和可重现性，必要时可以采用相应图示进行说明，文本较大的可以附录形式提供。3.4附录建议注册申请人以附录形式明确产品制造材料信息（如化学成分、显微组织），同时明确材料性能符合的相关标准。表面经阳极氧化处理的产品需明确其表面元素信息。如已开展磁共振（MR）环境下的行为属性的相关验证，磁共振兼容性相关信息需在附录中明示。3.5其他如有不适用的项目，需予以说明。本部分仅提供了常规产品的基本性能要求，给予参考。对于使用新材料、新技术、新设计或具有新作用机理、新功能的产品，需在产品技术要求中明确产品所具的有其他功能性、安全性指标，性能指标的制定需符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求。4.产品检验注册申请人需提供符合医疗器械注册申报法规文件要求的检验报告。椎板固定板系统在同一注册单元内所检验的产品需为能够代表本注册单元内其他产品安全性和有效性的典型产品，并提供典型性产品的选择依据。例如椎板固定板及固定螺钉需分别选取典型性型号进行检验；着色阳极氧化处理产品和黑灰色阳极氧化处理产品需分别进行检验。5.研究资料注册申请人需说明产品技术要求中性能指标及检验方法的确定依据，需提供采用的原因及理论基础。依据产品性能研究结果，结合临床需求制定性能指标接受标准。必要时，对于自建方法，需提供相应的依据及方法学验证资料。提供涉及到的研究性资料、文献资料和/或标准文本。注册申请人需提供产品材料、部件表面处理、产品设计相关静/动态性能等方面的性能研究资料，并提供其可接受的依据，必要时，与已上市同类产品相关性能进行对比，以证明其安全有效性。研究资料包括但不限于如下内容：5.1化学/材料表征研究5.1.1产品材料性能研究针对椎板固定板系统使用的金属材料（如钛合金、纯钛等），需明确其材料牌号，提供符合所用材料对应标准中的相应规定的研究资料，如化学成分、显微组织、晶粒度等研究资料。必要时，需提供后续加工过程对材料性能影响的研究资料。5.1.2部件表面处理对于表面经过阳极氧化的钛合金、纯钛制成的产品，需要明确阳极氧化的类型（着色阳极氧化或黑灰色阳极氧化），具体的阳极氧化工艺（具体包括电解液、电流、电压、氧化前后的具体工艺流程和组件的表面状态、清洗方法、残留检测方法等），并对基体材料进行化学成分测试，对阳极氧化层进行表面元素定性分析。参考YY/T 1615标准的要求，对于着色阳极氧化产品，需提交颜色和色差相关验证资料；对于黑灰色阳极氧化产品，需提交阳极氧化膜膜厚、开路电位、力学性能（包括抗划痕性、硬度试验）。5.2物理和机械性能研究注册申请人需根据产品在临床使用中的受力情况，结合产品的结构设计、尺寸等因素，分别选取最差情况开展性能研究，并提供最差情况的确定依据。5.2.1椎板固定板系统动静态压缩弯曲性能研究椎板固定板系统在临床实际使用过程中，主要需抵抗来自顶部的压力以防止椎板塌陷，注册申请人需设计试验模型以评估椎板固定板系统在受力时抵抗压力的能力，提供椎板固定板系统动静态压缩弯曲性能研究资料。研究需考虑产品的结构设计、尺寸规格、预期适用情形及其受力模式等影响因素。注册申请人在进行最差情形选择时，需考虑单开门情形、双开门情形以及直型固定板最大程度塑形（预弯到临床实际使用时所需的最大折弯角度，且临床规定的弯折次数＜弯折次数＜极限抗弯次数）后的使用情形等，提供试验组配系统为最差情形的确定依据。提供试验方法、参数设定（如加载模式、载荷大小、试验配置、动态试验循坏次数等）等的确定依据，分析论证试验结果的可接受性。附件中列举了椎板固定板系统动静态压缩弯曲性能研究试验模型供注册申请人参考。5.2.2固定螺钉性能研究注册申请人需根据YY/T 0119.2 对固定螺钉的性能进行研究，一般可包括断裂扭转、轴向拔出、旋动扭矩、自攻（如适用）性能。注意在进行最差情形选择时，需充分考虑螺钉的螺纹型式（深螺纹、浅螺纹、对称螺纹、不对称螺纹等）及螺纹尺寸，螺纹外径、内径，表面处理方式，切削刃设计及尺寸等对各项性能的影响，分别选取各项性能的最差情形进行性能研究，并提供最差情形的确定依据。需分析论证试验结果的可接受性。5.3生物学特性研究产品的生物学评价需涵盖终产品，按照GB/T 16886.1《医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》中的系统方法框图及《国家食品药品监督管理局关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知》中的审查要点进行风险评价，充分考虑电偶腐蚀、表面处理等因素的影响，必要时，根据GB/T 16886系列标准进行生物学试验。对于产品表面经阳极氧化工艺处理的器械，注册申请人可按照YY/T 1615推荐的生物学试验方法（如细胞毒性试验）评价器械的生物学特性。若存在与基体材料不一致的其他元素时，注册申请人需结合工艺验证论述表面元素存在的合理性及安全性，必要时按照GB/T 16886系列标准开展生物学试验。5.4磁共振兼容性研究申报产品若预期在磁共振（MR）环境中使用，建议开展MR环境下的行为属性的相关验证，根据YY/T 0987系列标准对产品在MR环境下的磁致位移力、磁致扭矩、射频致热、伪影等项目进行评估。需根据研究报告，列出MR试验设备、磁场强度、比吸收率（SAR）等试验参数及温升、位移力、扭矩及伪影评估结果，研究报告相关信息在说明书中予以明示。如申请人未对申报产品进行MR环境下行为属性的相关验证，需明确该产品尚未在MR环境下对该产品的温升、移位状况及伪影进行测试评估，需在说明书的警示中注明相关内容，提示其存在的风险，由临床医生与医疗机构综合判断临床使用风险的可控性。5.5清洗和灭菌研究5.5.1清洗明确生产工艺中涉及的各种加工助剂（如切削液等）的质量控制标准。明确产品的清洗过程，提供经清洗过程后加工助剂残留控制的验证资料。对生产加工过程使用的所有加工助剂等添加剂均需说明使用剂量、对残留量的控制措施和接受标准以及安全性评价报告。5.5.2灭菌研究描述用于保证产品无菌的质量保证体系，明确灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL）。产品的无菌保证水平（SAL）需达到10-6。5.5.2.1生产企业灭菌对于经辐照灭菌的产品，需明确辐照剂量及相关的验证报告，具体的剂量确定依据可参照GB 18280系列标准。对于经环氧乙烷灭菌的产品，需提供灭菌结果确认和过程控制报告，具体可参照GB 18279系列标准。5.5.2.2最终使用者灭菌对于非灭菌包装的终产品，需明确推荐采用的灭菌方法并提供确定依据，并提供验证资料。采用其他灭菌方法的需提供方法合理性论证和工艺确认及过程控制报告。5.6动物试验研究需按照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则》决策是否需开展动物试验研究。如开展动物试验研究，需按照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证》进行，并遵循3R原则。需关注动物模型建立的科学性和合理性，以及对临床的借鉴意义。一般对于工作机理明确、设计定型，生产工艺成熟，且不改变常规用途的椎板固定板系统产品不需要进行动物试验研究。5.7稳定性研究申报产品需参照《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则》提供产品稳定性研究资料。货架有效期验证资料中需要明确灭菌产品的包装材料、包装工艺及方法、加速老化试验或/和实时老化试验报告。加速老化试验中需明确试验温度、湿度、加速老化时间的确定依据。老化试验需对包装完整性和包装强度进行评价试验，如染色液穿透试验、气泡试验、材料密封强度试验等。若申请人提供其他医疗器械产品的货架有效期验证资料，则需提供其与本次申报产品在原材料、灭菌方法、灭菌剂量、包装材料、包装工艺、包装方式及其它影响阻菌性能的因素方面具有等同性的证明资料。不同包装、不同灭菌方式的产品需分别提供验证资料。对于非灭菌产品，货架有效期的确定需建立在科学试验的基础上，如稳定性试验，其目的是考察产品在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为产品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立产品的有效期。因此，申请人在申报产品注册时需提供产品有效期的验证报告及内包装材料信息。需提交运输稳定性验证资料，可依据有关适用的国内、国际标准和验证方案进行，如：产品包装的跌落试验、振荡试验等，提交运输稳定性验证资料，证明在规定的运输条件下，运输过程中环境条件不会对医疗器械的特性和性能造成不利影响。（四）临床评价资料注册申请人需按照《医疗器械临床评价技术指导原则》的要求选择合适的临床评价路径提交临床评价资料。1.免于临床评价医疗器械目录内产品对于列入《免于临床评价医疗器械目录》（以下简称《目录》）的产品，建议按照《列入免于临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》的要求提供相应的对比说明资料。注册申请人需提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料以及申报产品与已获准境内注册的《目录》中医疗器械的对比说明。关于申报产品与已获准境内注册的《目录》中医疗器械的对比项目中结构组成的对比宜至少包括产品结构特征、结构图、关键尺寸、规格范围的对比；性能要求的对比宜至少包括物理和机械性能的对比。针对对比资料中的差异部分，宜提交申报产品自身的非临床研究资料证明差异性对临床使用的安全性有效性未产生不利影响，证明申报产品与《目录》所述产品具有基本等同性。2.同品种医疗器械临床数据对于不属于免临床评价目录内的产品，可按照《医疗器械临床评价技术指导原则》中将同品种医疗器械的临床数据用于支持申报产品的安全性、临床性能和/或有效性的要求。3.申报产品临床试验数据注册申请人如开展临床试验，可参照《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》明确需要开展临床试验的主要考虑因素，若开展申报产品临床试验，则需严格按照《医疗器械临床试验质量管理规范》进行临床试验，并提交完整的临床试验资料。临床试验的设计可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》。注册申请人如有境外临床试验数据，可参照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的要求提交相关资料。（五）产品说明书和标签样稿产品说明书、标签和包装标识需符合《医疗器械说明书和标签管理规定》和相关国家标准、行业标准的要求，例如YY/T 0466.1《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求》。说明书需告知使用者所有使用过程中相关的剩余风险。对产品预期使用者的技术知识、经验、教育背景、培训、身体状况以及产品使用环境（含工作条件）有要求的，在说明书中需予以明确。（六）质量管理体系文件按照《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》提交相关文件。三、参考文献[1]中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例:中华人民共和国国务院令第739号[Z].[2]国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法:国家市场监督管理总局令第47号[Z].[3]国家药品监督管理局.医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式:关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告2021年第121号[Z].[4]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械说明书和标签管理规定:国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].[5]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械分类规则:国家食品药品监督管理总局令第15号[Z].[6]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械通用名称命名规则:国家食品药品监督管理总局令第19号[Z].[7]国家药品监督管理局.无源植入器械通用名称命名指导原则:国家药品监督管理局通告2020年第79号[Z].[8]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械注册单元划分指导原则:国家食品药品监督管理总局公告2017年第187号[Z].[9]国家药品监督管理局.医疗器械安全和性能的基本原则:国家药品监督管理局通告2020年第18号[Z].[10]国家药品监督管理局.医疗器械产品技术要求编写指导原则:国家药监局关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告2022年第8号[Z].[11]原国家食品药品监督管理局.医疗器械生物学评价和审查指南:关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知2007年第345号[Z].[12]国家药品监督管理局.医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第一部分：决策原则（2021年修订版）: 国家药监局关于发布医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则（2021年修订版）等2项注册审查指导原则的通告2021年第75号[Z].[13]国家药品监督管理局.医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证: 国家药监局关于发布医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则（2021年修订版）等2项注册审查指导原则的通告2021年第75号[Z].[14]国家药监局器审中心.无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订版）:国家药监局器审中心关于发布无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订版）的通告2022年第12号[Z].[15]国家药品监督管理局.国家药监局关于发布免于临床评价医疗器械目录的通告:国家药品监督管理局通告2023年第33号[Z].[16]国家药品监督管理局.医疗器械临床评价技术指导原则:国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告2021年第73号[Z].[17]国家药品监督管理局.决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则:国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告2021年第73号[Z].[18]国家药品监督管理局,国家卫生健康委员会.医疗器械临床试验质量管理规范:国家药品监督管理局，国家卫生健康委员会2022年第28号[Z].[19]原国家食品药品监督管理总局.接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则:食品药品监管总局关于发布接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则的通告2018年第13号[Z].[20]GB/T 42062-2022,医疗器械风险管理对医疗器械的应用[S].[21]GB/T 16886,医疗器械生物学评价系列标准[S].[22]GB 18278.1-2015,医疗保健产品灭菌湿热 第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求[S].[23]GB 18279.1-2015,医疗保健产品灭菌环氧乙烷 第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制的要求[S].[24]GB/T 18279.2-2015,医疗保健产品的灭菌环氧乙烷 第2部分：GB 18279.1应用指南[S].[25]GB 18280.1-2015,医疗保健产品灭菌辐射 第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求[S].[26]GB 18280.2-2015,医疗保健产品灭菌辐射 第2部分：建立灭菌剂量[S].[27]GB/T 18280.3-2015,医疗保健产品灭菌辐射 第3部分：剂量测量指南[S].[28]YY/T 0987.1-2016 外科植入物 磁共振兼容性 第1部分：安全标记[S].[29]YY/T 0987.2-2016 外科植入物 磁共振兼容性第2部分磁致位移力试验方法[S].[30]YY/T 0987.3-2016 外科植入物 磁共振兼容性第3部分图像伪影评价方法[S].[31]YY/T 0987.4-2016 外科植入物 磁共振兼容性第4部分射频致热试验方法[S].[32]YY/T 0987.5-2016 外科植入物 磁共振兼容性第5部分：磁致扭矩试验方法[S].[33]YY/T 1615-2018,外科植入物 钛及钛合金阳极氧化膜通用要求[S].[34]YY/T 0466.1-2016,医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求[S].[35]YY/T 0119.2-2014, 脊柱植入物 脊柱内固定系统部件 第2部分：金属脊柱螺钉[S].[36]YY/T 0857-2011, 椎体切除模型中脊柱植入物试验方法[S].相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各有关单位：根据国家药品监督管理局2023年度医疗器械注册审查指导原则制修订计划的有关要求，我中心组织编制了《牙科种植体（系统）注册审查指导原则（2023年修订）》等两项医疗器械注册审查指导原则，经调研、讨论，现已形成征求意见稿（附件1），即日起在网上公开征求意见。如有意见和建议，请填写意见反馈表（附件2），以电子邮件的形式于2023年11月18日前反馈至我中心相应联系人。邮件主题及文件名称请以“《XX注册审查指导原则（征求意见稿）》意见反馈+反馈单位名称”格式命名。联系人：金乐联系电话：010-86452802电子邮箱：jinle@cmde.org.cn附件：1.《牙科种植体（系统）注册审查指导原则（2023年修订）》等两项医疗器械注册审查指导原则（征求意见稿）2.意见反馈表国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2023年10月20日牙胶尖注册审查指导原则（征求意见稿）本指导原则旨在指导注册申请人对牙胶尖注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的审评提供技术参考。本指导原则是对牙胶尖注册申报资料的一般要求，注册申请人需依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，需在遵循相关法规和强制性标准的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。一、适用范围本指导原则适用于根管治疗过程中充填或封闭牙髓腔的牙胶尖产品。牙胶尖一般由古塔胶、氧化锌、硫酸钡等组成，非通常材质的根管充填尖可参考本指导原则适用部分。本指导原则不适用特殊设计及创新设计的产品。二、注册审查要点注册申报资料宜符合国家药品监督管理局《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》中的要求，同时宜符合以下要求：（一）监管信息1.产品名称产品的命名需采用《医疗器械分类目录》或国家标准、行业标准中的通用名称，或以产品临床预期用途、固化方式、适用部位为依据命名，需符合《医疗器械通用名称命名规则》、《口腔科器械通用名称命名指导原则》等相关法规的要求。如牙胶尖、牙根管充填尖、回填牙胶、热凝牙胶尖、根管填塞尖等。2.分类编码根据《医疗器械分类目录》，分类编码为17-05-03，管理类别为Ⅲ类。3.注册单元划分产品注册单元的划分需符合《医疗器械注册单元划分指导原则》的要求。临床应用技术不同的宜划分注册单元，如冷牙胶、热牙胶棒。4.结构组成需明确产品所有组成成分信息，组成成分需采用通用化学名称表述，如牙胶尖主要由古塔胶/反-1,4- 聚异戊二烯、氧化锌、硫酸钡等组成。（二）综述资料1.器械及操作原理描述1.1需明确产品具体组成成分及百分含量，建议列表进行说明。1.2明确各型号产品的设计依据及划分依据，提供产品各型号的结构示意图，需充分描述产品结构设计特征，包括直径、长度、锥度等尺寸及允差信息。对于尾端非充填部分采用圆柱设计的需进行说明。对于适应特殊根尖结构的牙胶尖，需提交各部分锥度及锥度设计依据。1.3提供产品工作原理/作用机理，明确使用时机、使用方法及充填方式，明确配合设备及推荐加热温度范围（如适用）。2.产品的适用范围、适用人群、禁忌证产品的适用范围、适用人群、禁忌证需与申报产品的性能、功能相符。2.1适用范围：牙胶尖一般用于根管治疗过程中与根管封闭糊剂配合用于充填或封闭牙髓腔和根管内空隙。对于热牙胶/牙胶棒，需明确与充填机配合使用。2.2预期使用环境明确预期使用的地点（如医疗机构），说明可能影响其安全性和有效性的环境条件。2.3适用人群明确目标患者人群信息、患者选择标准信息以及明确使用过程中需要考虑的因素。明确是否可用于乳牙及根管未发育完全的年轻恒牙。2.4禁忌证：通过风险/受益评估后，针对某些疾病、情况或特定的人群，认为不推荐使用该产品，应当明确说明，如成分过敏人群。3.型号规格需提供产品各型号规格的划分原则。对于存在多种型号、规格的产品，需明确各型号、规格及装量的区别。需采用对比表及带有说明性文字的图片、图表，对各种型号、规格的结构组成及百分含量、锥度及各段尺寸信息、配合使用的加热系统、装量信息、产品特征等方面加以描述。4.与同类产品或前代产品的比较信息需提供同类产品（国内外已上市）或前代产品（如有）的信息，阐述申请注册产品的研发背景和目的。对于同类产品，应当说明选择其作为研发参考的原因。申请人需综述同类产品国内外研究及临床使用现状及发展趋势。列表比较说明申报产品与参考产品（同类产品或前代产品）在材料工作原理、结构组成、制造材料、性能指标、适用范围、作用方式、应用技术等方面的异同，性能指标的对比应重点关注产品充填方法及充填效果相关性能的对比。明确产品有无使用新材料、新的活性成分、新技术、新设计或具有新作用机理、新功能。5.包装说明提供产品的包装信息，包括包装形式、包装材料、包装工艺。对于具有微生物限度要求的医疗器械，应当说明保持其微生物限度的包装信息。说明如何确保最终使用者可清晰地辨识包装的完整性。（三）非临床资料1.产品风险管理资料注册申请人需对产品全生命周期实施风险管理，提交风险管理资料，参照GB/T 42062《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》。注册申请人在产品注册上市前，需对风险管理过程进行评审。评审需至少确保：风险管理计划已被适当地实施，综合剩余风险是可接受的。评审结果需形成风险管理报告，需包括生产和生产后信息，具体内容参考GB/T 42062第9章和《医疗器械安全和性能的基本原则》的2.1.2e)和2.1.2f)。2.医疗器械安全和性能基本原则清单说明产品符合《医疗器械安全和性能基本原则清单》各项适用要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。3.产品技术要求的主要性能指标产品技术要求需符合相关国家标准、行业标准和有关法律、法规的相应要求。在此基础上，注册申请人需根据产品的特点，制定保证产品安全、有效的技术要求。产品技术要求中试验方法需依据有关国家标准、行业标准、国际标准制订，或经过确认与验证。牙胶尖产品可参考YY/T 0495《牙根管充填尖》相关标准制定相应性能要求3.1产品型号/规格及其划分的说明列表说明产品的型号、规格，明确产品型号、规格的划分说明。明示产品的组成成分及百分含量。提供各型号产品的结构图并标识关键尺寸。3.2性能指标产品技术要求的主要性能指标需包括以下适用内容：3.2.1外观。3.2.2尺寸信息，包括长度、锥度（标准锥度、大锥度、各部分锥度）。3.2.3物理完整性。3.2.4颜色标识（如适用）。3.2.5装量。3.3检验方法产品的检验方法需根据技术性能指标设定，检验方法需优先采用公认的或已颁布的标准检验方法（可参考本指导原则参考文献中引用的相关标准）。3.4附录产品组成组分及百分含量、X射线阻射性、微生物限度，以资料性附录形式体现。4.同一注册单元内检验典型性产品确定原则同一注册单元内所检验的产品应当能够代表本注册单元内其他产品的安全性和有效性，并提供典型性检验样品的确定依据。对于锥度不同、锥度存在梯度设计的建议分别选取典型性产品。5.研究资料5.1产品性能研究根据产品特性及临床预期风险，开展物理和机械性能验证，可参考YY/T0495相关标准，选择适用的项目进行研究验证，包括但不限于如下研究项目：5.1.1产品外观及包装形式，必要时可提供图示说明。5.1.2尺寸信息：（1）长度，需产品全长应不小于28mm。对于其他长度，需提交长度设定依据；（2）锥度，需结合产品应用情景，明确产品尺寸及锥度设定依据，提交尺寸及锥度验证资料。5.1.3物理完整性，需提交产品无断裂迹象的研究资料。5.1.4X射线阻射性，需提交产品X射线阻射性满足至少6mm厚铝板的阻射性的验证资料。5.1.5颜色标识，考虑产品锥度的辨别，建议采用颜色进行标识，设计颜色需由浅至深以此表明产品锥度的增加，提交产品锥度与颜色标识对应表。5.1.6充填效果及封闭性能，结合产品临床应用形式及操作步骤，提交充填效果及封闭性能研究资料，可考虑选用离体牙在根管预备后进行充填封闭。对于封闭效果可采用观察根尖3、6、9mm处横截面进行牙胶密度（牙胶充填面积数）、染料渗透情况、葡萄糖微渗漏法等进行评价。需对研究结果进行合理性分析提交试验结果可接受的支持性资料，可与已上市同类产品应用效果对比说明。建议参照临床应用形式配合糊剂/封闭剂进行充填研究。对于拟应用于特殊根管的情形，需一并考虑离体牙根管结构或构建相应模型进行验证。5.1.7关于热牙胶/牙胶棒，需提交与热牙胶充填机的配合使用性能的研究资料。需对不同温度设定下热牙胶流动性、固化时间、输送顺畅性进行评价，并明确推荐的使用参数信息及确定依据，可结合充填封闭效果一并分析。对于单独使用，不与根管糊剂配合使用的产品，需提交充填封闭效果及根尖周组织情况的研究资料。5.1.8微生物限度，需参照《中华人民共和国药典》（2020年版）四部1105~1107非无菌产品微生物限度检查法提交微生物限度验证资料。5.2化学/材料表征研究提供产品各组成成分及百分含量的确定依据，提交各填料组分分散均匀的研究资料。明确产品的起始物质，列明产品生产过程中所需全部材料的化学名称、化学结构式/分子式、分子量及其分布（如适用）、来源和纯度（如适用）、使用量或组成比例、符合的标准和申请人的验收标准及相关的安全性评价报告，建议以列表的形式提供。并说明原材料的选择依据及来源。5.3生物学特性研究牙胶尖的生物相容性评价需遵循GB/T 16886.1《医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》和YY/T 0268《牙科学口腔医疗器械生物学评价第1单元：评价与试验》相关要求，生物相容性评价资料可以参考《医疗器械生物学评价指南》，必要时，开展生物学试验。生物学评价终点一般包括细胞毒性、致敏性、急性全身毒性、刺激或皮内反应（或口腔粘膜刺激试验）、遗传毒性、亚慢性全身毒性、根管内应用。5.4动物试验研究请根据《医疗器械动物试验研究技术审查指导原则第一部分：决策原则》要求，结合动物试验“替代、减少和优化”原则及医疗器械风险管理原则判定开展动物试验的必要性。如需开展动物试验，请参照《医疗器械动物试验研究技术审查指导原则第二部分：实验设计、实施质量保证》进行研究方案设计和实施质量保证工作。一般对于工作机理明确、设计定型，生产工艺成熟，且不改变常规用途的牙胶尖产品不需要进行动物试验研究。5.5稳定性研究5.5.1货架有效期注册申请人需参照《无菌医疗器械包装试验方法第1部分：加速老化试验指南》或《无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则》中适用的部分提供加速稳定性试验或实时稳定性试验验证资料。牙胶尖中部分成分具有温度敏感性，对于选择加速稳定性研究的需一并提交老化温度选择的依据及合理性支持资料。5.5.2运输稳定性注册申请人需提交运输稳定性验证资料，证明在规定的运输条件下，运输过程中环境条件（例如：震动、振动、温度和湿度的波动）不会对医疗器械的特性和性能，包括完整性和清洁度，造成不利影响。5.6免于临床评价支持资料列入《免于临床评价医疗器械目录》（以下简称《目录》）的产品，注册申请人需提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料以及申报产品与已获准境内注册的《目录》中医疗器械的对比说明。关于申报产品与已获准境内注册的《目录》中医疗器械的对比项目中结构组成的对比需包括产品组成成分及百分含量的对比；物理性能比对 尺寸、锥度；产品操作对比需考虑、充填效果、充填操作性的对比。针对对比资料中的差异部分，宜提交申报产品自身的非临床研究资料证明差异性对临床使用的安全性有效性未产生不利影响，证明申报产品与《目录》所述产品具有基本等同性。使用了新材料、活性成分、新技术、新设计或具有新作用机理、新功能的产品，不属于《目录》描述范围的产品，注册申请人宜选择合适的临床评价路径进行评价。（四）临床评价资料1.同品种医疗器械临床数据对于不属于免临床评价目录内的产品，可按照《医疗器械临床评价技术指导原则》中将同品种医疗器械的临床数据用于支持申报产品的安全性、临床性能和/或有效性的要求。2.申报产品临床试验数据经评价，确需开展临床试验的，注册申请人可参照《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》明确需要开展临床试验的主要考虑因素，若开展申报产品临床试验，则需严格按照《医疗器械临床试验质量管理规范》进行临床试验，并提交完整的临床试验资料。临床试验的设计可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》。注册申请人如有境外临床试验数据，可参照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的要求提交相关资料。（五）产品说明书和标签样稿产品说明书和标签需符合《医疗器械说明书和标签管理规定》和YY/T 0466.1《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求》中的相关要求。牙胶尖长期常温贮存脆性增加，需明确贮存条件。对于热牙胶/牙胶棒，需明确配合使用的牙胶充填机及推荐使用参数信息（温度使用范围）。（六）质量管理体系文件按照《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》提交相关文件。三、参考文献[1]中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例:中华人民共和国国务院令第739号[Z].[2] 国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法:国家市场监督管理总局令第47号[Z].[3]国家药品监督管理局.医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式:关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告2021年第121号[Z][4]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械说明书和标签管理规定:国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].[5] 原国家食品药品监督管理总局.医疗器械分类规则:国家食品药品监督管理总局令第15号[Z].[6]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械通用名称命名规则:国家食品药品监督管理总局令第19号[Z].[7] 国家药品监督管理局.医疗器械分类目录:总局关于发布医疗器械分类目录的公告2017年第104号[Z].[8] 国家药品监督管理局.医疗器械注册单元划分指导原则:总局关于发布医疗器械注册单元划分指导原则的通告2017年第187号[Z].[9]国家药监局器审中心.无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订版）：国家药监局器审中心关于发布无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订版）的通告2022年第12号[Z].[10]国家药品监督管理局.医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第一部分：决策原则（2021年修订版）:国家药监局关于发布医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则（2021年修订版）等2项注册审查指导原则的通告2021年第75号[Z].[11]国家药品监督管理局.医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第二部分：试验设计、实施质量保证: 国家药监局关于发布医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则（2021年修订版）等2项注册审查指导原则的通告2021年第75号[Z].[12] 国家药品监督管理局.医疗器械临床评价技术指导原则:国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告2021年第73号[Z].[13] 国家药品监督管理局.口腔科器械通用名称命名指导原则:国家药监局关于发布医用成像器械通用名称命名指导原则等3项指导原则的通告2020年第41号[Z].[14] YY/T 0495,牙根管充填尖 [S].[15] GB/T 16886.1,医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验 [S].[16] GB/T 16886.3,医疗器械生物学评价 第3部分：遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验 [S].[17] GB/T 16886.5,医疗器械生物学评价 第5部分：体外细胞毒性试验[S].[18] GB/T 16886.10,医疗器械生物学评价 第10部分：刺激与皮肤致敏试验[S].[19] GB/T 16886.11,医疗器械生物学评价 第11部分：全身毒性试验[S].[20] YY/T 0268,牙科学 口腔医疗器械生物学评价 第1单元：评价与试验[S].[21]GB/T 42062,医疗器械 风险管理对医疗器械的应用[S].[22] YY/T 0466.1,医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求[S].[23] 林红. 口腔材料学. 第2版. 北京: 北京大学医学出版社, 2013.178-204. [M].[24] 赵信义. 口腔材料学.第6版. 北京: 人民卫生出版社, 2020. 99-104. [M].牙科种植体（系统）注册审查指导原则（2023年修订版）（征求意见稿）本指导原则旨在指导注册申请人对牙科种植体（系统）注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的审评提供技术参考。本指导原则是对牙科种植体（系统）注册申报资料的一般要求，注册申请人需依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，需在遵循相关法规和强制性标准的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。一、适用范围本指导原则适用于经外科手术后保留于口腔内的牙科种植体（系统）。不适用于定制式种植体（系统）。对于改变适用范围或具有全新的技术特性（如采用了全新的工作原理、材质、结构设计、表面处理、生产工艺）的可参照本指导原则适用部分。二、注册审查要点注册申报资料宜符合国家药品监督管理局《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》中的要求，同时宜符合以下要求：（一）监管信息1.产品名称产品的命名需采用《医疗器械分类目录》或国家标准、行业标准中的通用名称，或以产品临床预期用途、主体材质、适用部位为依据命名，需符合《医疗器械通用名称命名规则》、《口腔科器械通用名称命名指导原则》等相关法规的要求。如牙种植体、牙种植体系统、钛合金牙种植体等。2.分类编码根据《医疗器械分类目录》，分类编码为17-08-01，管理类别为Ⅲ类。3.注册单元划分产品注册单元的划分需符合《医疗器械注册单元划分指导原则》的要求。不同材质的种植体宜划分为不同的注册单元，如陶瓷、金属；不同结构设计或不同工作原理的种植体需考虑划分为不同的注册单元，如骨水平、软组织水平种植体宜划分为不同注册单元，穿颧种植体、常规种植体宜划分为不同注册单元；不同表面处理方式的种植体应划分为不同的注册单元，如阳极氧化、喷砂酸蚀。4.结构组成需明确产品所有组件信息，需包括各组件基体材质及符合的标准信息、涂层材质信息（如适用）、表面处理信息、交付状态、灭菌方式（如适用）、无菌有效期、一次性使用信息。5.产品列表需列表说明申报产品所有组件各型号规格代号、结构示意图、外形尺寸、表面处理信息、交付状态、组配使用信息。（二）综述资料1.器械及操作原理描述1.1需明确牙科种植体（系统）中各组件信息，需包括各组件名称、配合使用信息、基体材料及符合标准信息、表面处理信息、涂层材料信息（如适用）。牙科种植体（系统）一般包含种植体及覆盖螺丝，需分别进行描述。1.2明确各型号产品的设计依据及划分依据，提供产品各型号的结构示意图，并充分描述产品结构设计、尺寸公差、表面处理信息。1.3提供产品工作原理/作用机理，明确申报产品配合使用器械、使用方法、临床应用方式，如种植类型（即刻种植、延期种植）、修复类型（单牙、多牙和全口修复）等。2.产品的适用范围、适用人群、禁忌证产品的适用范围、适用人群、禁忌证需与申报产品的性能、功能相符。2.1适用范围：牙科种植体（系统）一般用于通过外科手术方式将产品植入人体缺牙部位的上下颌牙槽骨内，用于为义齿等修复体提供固定或支撑，以恢复患者的咀嚼功能。对于特殊应用情形的，如穿颧种植体需明确具体适用部位。2.2预期使用环境明确预期使用的地点（如医疗机构），说明可能影响其安全性和有效性的环境条件。2.3适用人群明确目标患者人群信息、患者选择标准信息以及明确使用过程中需要考虑的因素。2.4禁忌证：如适用，通过风险/受益评估后，针对某些疾病、情况或特定的人群，认为不推荐使用该产品，应当明确说明，如成分过敏人群、患者生理条件（口腔情况、骨质、骨量、使用牙位等）。3.型号规格需提供产品各型号规格的划分原则。对于存在多种型号、规格的产品，需明确各型号、规格的区别。需采用对比表及带有说明性文字的图片、图表，对各种型号、规格的结构组成、表面处理、结构设计及尺寸信息、产品特征、性能指标等方面加以描述。牙科种植体（系统）中各组件需分别列表对上述内容进行说明。4.与同类产品或前代产品的比较信息需提供同类产品（国内外已上市）或前代产品（如有）的信息，阐述申请注册产品的研发背景和目的。对于同类产品，应当说明选择其作为研发参考的原因。申请人需综述同类产品国内外研究及临床使用现状及发展趋势。列表比较说明申报产品与参考产品（同类产品或前代产品）在工作原理、结构组成、制造材料、性能指标、适用范围、作用方式、应用技术等方面的异同，性能指标的对比应重点关注牙科种植体（系统）结构设计、表面处理及表面形貌、牙科种植体（系统）机械性能、尺寸及公差、骨结合及稳定性能的对比。其中，结构设计对比内容，需就不同类别的产品分别进行对比，对于存在结构差异的型号需就差异部分进行说明，对产品的结构（包括外形、颈部、体部、根端等）、几何尺寸、种植体-基台连接及抗旋转设计（如种植体外部/内部六角特性、锥度等）、种植体轴向平面特性（如种植体表面凸凹、螺距、螺纹、种植体轴向抗旋转沟槽）、穿龈及穿龈高度、平台转移等关键元素进行对比。对于表面处理方式及表面形貌完全一致的，不需重复考虑骨结合及稳定性能。明确产品有无使用新材料、新的活性成分、新技术、新设计或具有新作用机理、新功能。5.包装说明提供产品的包装信息，包括包装形式、包装材料、包装工艺。对于无菌医疗器械，需说明其无菌屏障系统的信息；对于具有微生物限度要求的医疗器械，需说明保持其微生物限度的包装信息。说明如何确保最终使用者可清晰地辨识包装的完整性。对于含保存液包装，需明确保存液信息，并考虑保存液与包材料的浸提情况、保存液在种植体表面沉淀情况。6.申报产品上市历史如适用，提交申报产品在各国家或地区的上市批准时间、销售情况。如有不良事件和召回，分别对申报产品上市后发生的不良事件、召回的发生时间、申请人采取的处理和解决方案、相关部门的调查处理情况等进行描述。（三）非临床资料1.产品风险管理资料注册申请人需对产品全生命周期实施风险管理，提交风险管理资料（参照GB/T 42062《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》），充分识别产品的设计、原材料、制造过程、产品包装、灭菌、运输、贮存、使用等产品生命周期内各个环节的安全特征，从生物学危险（源）、环境危险（源）、种植体功能不全或种植失败（松动、完整性破坏）、损伤其他牙齿、感染（局部或全身感染）、术中损伤、穿孔（窦道、牙槽板）及术后并发症、基台功能不全（基台与种植体不兼容）、损伤其他牙齿和毗邻的解剖结构等失效风险，对产品进行全面的风险分析，并详述所采取的风险控制措施。风险管理报告需包括生产和生产后信息（具体内容参考GB/T 42062《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》第9章和《医疗器械安全和性能的基本原则》的2.1.2e，f部分）。产品变更注册和已在境外上市产品注册时，申报资料中的风险管理报告需包括上述内容，将风险管理贯穿于产品的全生命周期。2.医疗器械安全和性能基本原则清单说明产品符合《医疗器械安全和性能基本原则清单》各项适用要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。3.产品技术要求的主要性能指标产品技术要求需符合相关国家标准、行业标准和有关法律、法规的相应要求。在此基础上，注册申请人需根据产品的特点，制定保证产品安全、有效的技术要求。产品技术要求中试验方法需依据有关国家标准、行业标准、国际标准制订，或经过确认与验证。牙种植体（系统）产品可参考YY 0315《钛及钛合金牙种植体》、YY/T 0520《钛及钛合金材质牙种植体附件》、YY 0304《等离子喷涂羟基磷灰石涂层 钛基牙种植体》、YY/T 0521《牙科学种植体 骨内牙种植体动态疲劳试验》相关标准制定相应性能要求。3.1产品型号/规格及其划分的说明列表说明产品的型号、规格，明确产品型号、规格的划分说明。明示产品结构组成信息。提供各型号产品的结构图并标识关键尺寸。3.2性能指标产品技术要求的主要性能指标需包括以下适用内容：3.2.1各部位几何尺寸及允差，需包括直径、长度、圆锥角。3.2.2牙种植体与种植体基台的配合性能，包括牙种植体与种植体基台内连接锥度配合及偏差、牙种植体与种植体基台配合间隙、螺纹偏差。3.2.3表面性能，包括外观、表面缺陷、牙种植体颈部粗糙度（如适用）。3.2.4清洁。3.2.5机械性能，包括抗扭性能、紧固扭矩。3.2.6无菌。3.2.7细菌内毒素。3.2.8涂层性能（如适用），涂层抗拉粘结强度、微观形貌（平均厚度、表面粗糙度、涂层形貌、孔隙率）。3.3检验方法产品的检验方法需根据技术性能指标设定，优先采用公认的或已颁布的标准检验方法，包括推荐性标准，需注明相应标准的编号和年代号。自建检验方法需提供相应的方法学依据及理论基础，同时保证检验方法具有可操作性和可重现性，必要时可附相应图示进行说明，文本较大的可以附录形式提供。3.4附录产品各组件化学成分及符合标准信息、显微组织/低倍组织、涂层材料信息（涂层材料、HA含量及结晶度、杂质元素含量极限、钙磷原子比、其他结晶相）、产品表面元素定性分析、疲劳极限，以资料性附录形式体现。4.同一注册单元内检验典型性产品确定原则同一注册单元内所检验的产品应当能够代表本注册单元内其他产品的安全性和有效性，并提供典型性检验样品的确定依据。种植体及附件需分别选取典型性产品，关于种植体建议选取直径最小的产品。5.研究资料5.1产品性能研究根据产品特性及临床预期风险，开展物理和机械性能验证，可参考YY0315、YY 0304、YY/T 0520、YY/T 0521相关标准。对于表面采用喷砂酸蚀、阳极氧化等加工而成的钛及钛合金常规种植体系统接受限值可直接参考上述标准中明确接受阈值，对于相关标准中尚无接受阈值的性能要求，建议进行对比研究。研究项目包括但不限于：5.1.1配合性能，需提交种植体（系统）的配合性能验证资料。需考虑牙种植体与种植体基台连接处的配合、配合间隙、螺纹偏差、敲击固位及莫氏锥度/圆锥固位精度（如适用）、拔出力（如适用）、敲击力（如适用）、冷焊效果（如适用）性能研究资料，建议不少于3组，对于敲击固位、莫氏锥度/圆锥固位研究建议与已上市相同固位形式产品进行对比研究。5.1.2力学性能，需结合产品结构设计提交抗扭性能、紧固扭矩、旋动扭矩、自攻性能（适用于自攻型牙种植体）、轴向拔出力（适用于即刻种植）研究资料。5.1.3疲劳极限：需结合产品结构设计及配合使用的情形，选取申报产品中力学性能最差产品参照YY/T 0521《牙科学种植体 骨内牙种植体动态疲劳试验》开展疲劳极限研究，并对试验结果的可接受性进行分析，可选择与已上市产品疲劳性能对比分析，建议注意申报产品和同品种产品疲劳性能测试条件的一致性。对于小直径种植体疲劳极限较低，仅可满足前牙区使用的情况，建议一并选择后牙区可用最小直径种植体（系统）开展疲劳极限或较大载荷值的疲劳验证研究。对于特殊设计的种植体（系统），如穿颧种植体，需结合临床应用形式选取合适的疲劳试验模型，提供试验模型设计依据，并对试验结果进行可接受性分析。5.1.4耐腐蚀性能：若种植体系统包含不同种类的金属组件且以前未见相似的用法时，需进行申报产品的耐腐蚀性能研究。申报产品的配合方式在目前境内已上市产品中有相同的用法时，可不进行该项研究。5.1.5表面性能：需明确申报产品的表面处理方法，包括喷砂酸蚀、阳极氧化及其他表面处理，提供表面处理工艺验证及表面形态特征的研究验证资料，一般需包括表面形貌、微观结构、表面化学分析、涂层均匀性、涂层剥脱/磨损、溶解性、种植体颈部及根部表面粗糙度等，具体如下：5.1.5.1对于陶瓷涂层，需提供以下信息：涂层材料粉末颗粒大小及粒度分布、化学成分及化学性质分析、X射线衍射图谱；涂层制备工艺、后处理工艺及其特点，包括涂层的平均孔径、孔隙率、表面涂层表面和截面扫描电镜照片、厚度和公差、所有晶相的百分比、X射线衍射图谱、磨损、脱落或脱离、溶解性、抗拉粘结强度。5.1.5.2对于金属涂层，需提供以下信息：涂层材料的化学成分及涂层自身的化学成分、涂层厚度及孔隙率、孔隙截距、表面形态特征、晶相及非晶相比例及分布、种植体涂层表面和截面扫描电镜照片、涂层磨损、脱落或脱离和溶解性。5.1.5.3对于喷砂处理，需提供以下信息：喷砂处理种植体表面特征、所使用喷砂粒子的化学成分、喷砂工艺特征（如压力、喷砂时间、喷砂角度等）、喷砂粒子残留、用于去除喷砂粒子的物质的理化特性及其工艺过程、种植体表面分析及种植体表面微观结构分析。5.1.5.4对于酸蚀处理，需提供以下信息：种植体表面处理所用酸蚀剂的化学成分，处理工艺，处理后种植体表面酸蚀层的形态特征、表面化学组成分析及分析方法、扫描电镜照片。应当控制酸蚀剂的残留量。5.1.5.5对于盐涂层，需提供以下信息：化学成分、涂层厚度、孔径及孔隙覆盖率、粗糙度、表面形貌、磨损特性、沉积盐量、溶解性、亲水接触角、沉积盐量对牙槽骨组织的影响。5.1.5.6其他处理若对种植体表面进行其他技术处理，对于具有特殊宣称（如亲水性、利于细胞黏附、提高初期稳定性等）、或首次上市的表面处理工艺，还需针对宣称提供相应的证据及支持性资料，提供该表面处理工艺对产品安全有效性的研究验证资料。5.1.6稳定性能：种植体较已上市产品表面处理、结构形式存在差异，如特殊规格种植体，直径小于3.25mm、长度小于7mm、特殊表面处理、即刻负重及新的应用技术等，且差异部分可能影响产品的稳定性/骨结合性能，需补充申报产品的种植体初期稳定性（如种植体稳定系数）、骨结合、骨吸收水平研究，评估种植体初期稳定性水平，结合产品技术特征，需要提交长期稳定性评估研究资料，建议合并动物试验研究。5.2化学/材料表征研究牙科种植体（系统）中各组件需说明材料的选择依据、材料来源，对所选用的材料应当进行质量控制并符合相关材料标准要求，材料需具有稳定的供货渠道以保证产品质量，外购材料需提供材料的供方名录。需提供各组件材料化学及力学性能验证资料，如化学成分、显微组织、晶粒度、涂层成分、表面元素分析、相对杂质含量及其上限、溶解性、金属材料力学性能（抗拉强度、0.2%规定非比例延伸强度、断裂伸长率、断面收缩率（如适用）、弹性模量（如适用））、陶瓷材料弯曲强度及抗冲击韧性、复合材料的弯曲强度及弹性模量。5.3生物学特性研究对于牙科种植体（系统）中包含的组件、配件，需根据组件或配件与口腔组织的接触类型和时间，充分评价组件或配件的生物相容性。牙科种植体（系统）的生物相容性评价需遵循GB/T 16886.1《医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》和YY/T 0268《牙科学口腔医疗器械生物学评价第1单元：评价与试验》相关要求，生物相容性评价资料可以参考《医疗器械生物学评价指南》，必要时，开展生物学试验。生物学评价终点一般包括细胞毒性、致敏性、急性全身毒性、刺激或皮内反应（或口腔粘膜刺激试验）、遗传毒性、亚慢性全身毒性、局部植入反应、材料介导致热性，其中局部植入反应需根据产品预期使用位置选择合适的方式，如骨水平种植体需考虑骨埋植，软组织水平种植体需考虑骨埋植及皮下植入试验。采用符合GB/T 13810、ISO 5832-2、ISO 5832-3、ISO 5832-11或ASTM F67、ASTM F136、ASTM F1295、ASTM F1472等相关标准的外科植入物用钛及钛合金材料制成的产品，且器械表面未经改性处理或仅经喷砂处理，可申请豁免进行生物相容性检测，需交生物相容性评价报告。5.4清洗和灭菌研究5.4.1清洗明确生产工艺中涉及的各种加工助剂（如切削液、酸蚀剂等）的质量控制标准。明确产品的清洗过程，提供经清洗过程后加工助剂残留控制的验证资料。对生产加工过程使用的所有加工助剂等添加剂均需说明使用剂量、对残留量的控制措施和接受标准以及安全性评价报告。5.4.2灭菌研究描述用于保证产品无菌的质量保证体系，明确灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL）。产品的无菌保证水平（SAL）需达到10-6。5.4.2.1生产企业灭菌对于经辐射灭菌的产品，需明确辐射剂量及相关的验证报告，具体的剂量确定依据可参照GB 18280系列标准。5.4.2.2最终使用者灭菌对于非灭菌包装的终产品，需明确推荐采用的灭菌方法并提供确定依据，并提供验证资料。5.5动物试验研究请根据《医疗器械动物试验研究技术审查指导原则第一部分：决策原则》要求，结合动物试验“替代、减少和优化”原则及医疗器械风险管理原则判定开展动物试验的必要性。如需开展动物试验，请参照《医疗器械动物试验研究技术审查指导原则第二部分：实验设计、实施质量保证》进行研究方案设计和实施质量保证工作。可参考YY/T 0522《牙科学 牙种植体系统临床前评价 动物试验方法》或其他适合的动物试验方法。对于拟开展动物试验的，需明确动物试验目的、动物种属、性别、月龄、数量的选择确定依据；对照组的选择及设立的目的及试验位置；观察指标需考虑生化指标、大体数据、CT、免疫组化数据、初期稳定性（如植入扭矩、种植体稳定系数）、骨结合性能（如骨结合率）、骨吸收水平等数据，合理设定观察周期并关注动物模型建立的科学性和合理性，以及对临床的借鉴意义。5.6稳定性研究5.6.1货架有效期注册申请人需参照《无菌医疗器械包装试验方法第1部分：加速老化试验指南》或《无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则》中适用的部分提供加速稳定性试验或实时稳定性试验验证资料。对于含保存液包装产品稳定性试验需考虑保存液在种植体表面的沉淀及保存液与包装浸提情况，如选用加速稳定性试验需提交加速温度的选择依据。5.6.2运输稳定性注册申请人需提交运输稳定性验证资料，证明在规定的运输条件下，运输过程中环境条件（例如：震动、振动、温度和湿度的波动）不会对医疗器械的特性和性能，包括完整性和清洁度，造成不利影响。5.7免于临床评价支持资料对于牙科种植体（系统）中覆盖螺丝、中央螺钉、直型基台、愈合基台、临时基台组件已列入《免于临床评价医疗器械目录》（以下简称《目录》）的产品，注册申请人需提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料以及申报产品与已获准境内注册的《目录》中医疗器械的对比说明。关于申报产品与已获准境内注册的《目录》中医疗器械的对比项目中结构组成的对比需包括产品基体材质及符合的标准、表面处理情况；性能要求的对比需考虑结构及尺寸、配合性能、机械性能（紧固扭矩、抗扭性能、疲劳极限）的对比。针对对比资料中的差异部分，宜提交申报产品自身的非临床研究资料证明差异性对临床使用的安全性有效性未产生不利影响，证明申报产品与《目录》所述产品具有基本等同性。使用了新材料、活性成分、新技术、新设计或具有新作用机理、新功能的产品，不属于《目录》描述范围的产品，注册申请人宜选择合适的临床评价路径进行评价。（四）临床评价资料注册申请人需在满足注册法规要求的前提下，按照《医疗器械临床评价技术指导原则》的要求选择合适的临床评价路径提交临床评价资料。1.同品种医疗器械临床数据详见《牙科种植体系统同品种临床评价注册审查指导原则》中将同品种医疗器械的临床数据用于支持申报产品的安全性、临床性能和/或有效性的要求。2.申报产品临床试验数据如需开展临床试验，申请人可参照《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》明确需要开展临床试验的主要考虑因素，若开展申报产品临床试验，则需严格按照《医疗器械临床试验质量管理规范》进行临床试验，并提交完整的临床试验资料。临床试验的设计可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》。申请人如有境外临床试验数据，可参照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的要求提交相关资料。（五）产品说明书和标签样稿产品说明书和标签需符合《医疗器械说明书和标签管理规定》和YY/T 0466.1《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求》中的相关要求。与申报产品预期配合使用的医疗器械，需在说明书中明确配合使用产品信息。（六）质量管理体系文件按照《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》提交相关文件。三、参考文献[1]中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例:中华人民共和国国务院令第739号[Z].[2] 国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法:国家市场监督管理总局令第47号[Z].[3]国家药品监督管理局.医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式:关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告2021年第121号[Z][4]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械说明书和标签管理规定:国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].[5] 原国家食品药品监督管理总局.医疗器械分类规则:国家食品药品监督管理总局令第15号[Z].[6]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械通用名称命名规则:国家食品药品监督管理总局令第19号[Z].[7] 国家药品监督管理局.医疗器械分类目录:总局关于发布医疗器械分类目录的公告2017年第104号[Z].[8] 国家药品监督管理局.医疗器械注册单元划分指导原则:总局关于发布医疗器械注册单元划分指导原则的通告2017年第187号[Z].[9]国家药监局器审中心.无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订版）：国家药监局器审中心关于发布无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订版）的通告2022年第12号[Z].[10]国家药品监督管理局.医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第一部分：决策原则（2021年修订版）:国家药监局关于发布医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则（2021年修订版）等2项注册审查指导原则的通告2021年第75号[Z].[11]国家药品监督管理局.医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第二部分：试验设计、实施质量保证: 国家药监局关于发布医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则（2021年修订版）等2项注册审查指导原则的通告2021年第75号[Z].[12] 国家药品监督管理局.医疗器械临床评价技术指导原则:国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告2021年第73号[Z].[13] 国家药品监督管理局.口腔科器械通用名称命名指导原则:国家药监局关于发布医用成像器械通用名称命名指导原则等3项指导原则的通告2020年第41号[Z].[14] YY 0315,钛及钛合金牙种植体 [S].[15] YY/T 0520,钛及钛合金材质牙种植体附件[S].[16] YY 0304,等离子喷涂羟基磷灰石涂层钛基牙种植体[S].[17] YY/T 0521,牙科学种植体 骨内牙种植体动态疲劳试验[S].[18] GB/T 16886.1,医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验 [S].[19] GB/T 16886.3,医疗器械生物学评价 第3部分：遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验 [S].[20] GB/T 16886.5,医疗器械生物学评价 第5部分：体外细胞毒性试验[S].[21] GB/T 16886.10,医疗器械生物学评价 第10部分：刺激与皮肤致敏试验[S].[22] GB/T 16886.11,医疗器械生物学评价 第11部分：全身毒性试验[S].[23] YY/T 0268,牙科学 口腔医疗器械生物学评价 第1单元：评价与试验[S].[24]GB/T 42062,医疗器械 风险管理对医疗器械的应用[S].[25] YY/T 0466.1,医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求[S].相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步落实药品上市许可持有人（以下简称持有人）委托生产药品质量安全主体责任，保障药品全生命周期质量安全，现就加强持有人委托生产监督管理工作有关事宜公告如下：一、严格委托生产的许可管理（一）申请人拟委托生产药品、申请办理药品生产许可证（以下称B类许可证）或者申请B类许可证许可事项变更的，各省、自治区、直辖市药品监督管理部门（以下简称省级药品监管部门）应当按照《药品生产监督管理办法》（市场监管总局令第28号）、《国家药监局关于实施新修订〈药品生产监督管理办法〉有关事项的公告》（2020年第47号），严格审核申请材料，严格审核受托生产企业所在地省级药品监管部门出具的药品GMP符合性检查告知书、同意受托生产的意见。（二）各省级药品监管部门应当按照《药品生产监督管理办法》《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》（以下简称《持有人监管规定》）和本公告有关规定对申请人开展现场检查，重点检查申请人关键岗位人员配备和在职在岗情况、质量管理体系建设和运行情况、对委托生产的管理情况等内容，确认申请人具备履行药品质量安全主体责任的能力。符合规定的，方可核发B类许可证或者批准相关变更。委托生产无菌药品的，持有人的生产负责人、质量负责人、质量受权人均应当具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少三年无菌药品生产和质量管理的实践经验。（三）受托生产企业所在地省级药品监管部门应当严格审查企业接受委托生产的申请材料，并按照药品GMP符合性检查有关要求组织开展现场检查，出具药品GMP符合性检查告知书；或者结合既往检查和风险研判情况，依据对同一剂型或者同一生产线的检查结果提供相关药品GMP符合性检查告知书。受托生产企业所在地省级药品监管部门应当在签收申请材料后15个工作日内，依据药品GMP符合性检查结果出具是否同意受托生产的意见。现场检查、企业整改、技术审查和评定等所需时间不计入期限。对于在新建车间或者新建生产线受托生产的、尚未获得上市许可的品种，可以根据许可检查的结果出具是否同意受托生产的意见。根据受托生产企业所在地省级药品监管部门出具的同意受托生产的意见，委托方所在地省级药品监管部门可以受理B类许可证核发申请或者相关变更申请。（四）各省级药品监管部门应当通过事前沟通等方式，指导申请人在完成支持药品上市注册的药学、药理毒理学和药物临床试验等研究，确定质量标准，完成商业规模生产工艺验证，并做好接受药品注册核查检验等准备工作后，再提出药品生产许可证的核发申请或者增加生产范围的申请。（五）根据药品上市注册需要，新核发的药品生产许可证或者药品生产许可证新增生产范围、相应生产范围暂无产品取得上市许可的，应当在药品生产许可证相应生产范围后标注“（仅限注册申报使用）”。申报上市许可的申请未能获得批准的，省级药品监管部门应当督促申请人在6个月内申请注销药品生产许可证或者申请核减相关生产范围。（六）委托生产中药注射剂、多组分生化药的，持有人的生产负责人、质量负责人、质量受权人应当具备同类型制剂产品三年以上生产和质量管理的实践经验；产品应当具有近五年连续生产销售记录，且未发生过严重不良反应和抽检不合格的情况；受托生产企业应当具备同类型制剂产品近三年连续生产的记录。持有人应当按照现行技术要求，对拟委托生产的中药注射剂或者多组分生化药开展化学成分研究、定性定量分析方法研究、生物学质控方法研究、持续稳定性考察研究、全面毒理学研究和药品上市后研究。持有人还应当对受托生产企业以及中药提取物、动物来源原材料制备过程的药品GMP符合情况进行现场审核，并对受托生产企业检验能力进行评估。持有人应当向所在地省级药品监管部门提交上述研究资料、药品GMP现场审核报告和检验能力评估报告、近五年产品生产销售记录、不良反应监测总结报告、关键岗位人员的资质证明材料及受托生产企业同类型制剂产品近三年连续生产的记录。持有人所在地省级药品监管部门应当对持有人提交的资料组织开展技术审评，确认有关情况符合要求的，方可批准委托生产。在委托生产期间，持有人应当每年对受托生产企业以及中药提取物、动物来源原材料制备过程的药品GMP符合情况进行现场审核，并对受托生产企业检验能力进行评估。持有人所在地省级药品监管部门应当每年组织对持有人开展全面监督检查，并对相关药品委托生产过程实施药品GMP情况进行延伸检查。检查发现不符合要求的，应当依法采取风险控制措施；委托生产品种发生严重不良反应或者抽检发现不合格情况的，应当停止委托生产活动。（七）受托生产企业存在以下不良信用记录情形的，持有人应当向所在地省级药品监管部门如实报告，并提交持有人对受托生产企业药品GMP符合情况的现场审核报告、对受托生产企业检验能力的评估报告以及对受托生产企业前期违法违规行为整改情况的评估报告。不良信用记录情形包括：1.近一年内存在两批次产品抽检不合格的；2.近三年内监督检查结论存在不符合药品GMP要求情况的；3.近五年内存在严重违反药品监管法规行为或者关键岗位人员存在失信记录的。持有人所在地省级药品监管部门应当对上述审核报告和评估报告进行审查，确认受托生产企业质量管理体系健全、具备相应检验能力、符合各项法规要求的，方可批准委托生产。对存在上述不良信用记录情形的，在委托生产药品期间，持有人还应当每年向所在地省级药品监管部门定期提交上述审核报告和评估报告；持有人还要派员驻厂对委托生产过程进行管理，确保生产过程持续符合药品GMP及法规要求。持有人所在地省级药品监管部门应当每年组织对持有人开展全面监督检查，并对相关药品委托生产过程实施药品GMP情况进行延伸检查。检查发现不符合要求的，应当依法采取风险控制措施。二、强化委托生产的质量管理（八）持有人应当设立职责清晰的管理部门，配备与药品生产经营规模相适应的管理人员，按规定建立覆盖药品生产全过程的质量管理体系。持有人应当对受托生产企业的质量保证能力和风险管理能力进行评估，按规定与受托生产企业签订质量协议和委托生产协议；应当监督受托生产企业履行协议约定的义务，确保双方质量管理体系有效衔接；对受托生产企业的质量管理体系进行定期现场审核，确保生产过程持续符合法定要求。（九）持有人应当对物料供应商进行评估批准，定期对主要物料供应商的质量管理体系进行现场审核。持有人应当对原料、辅料、直接接触药品的包装材料和容器的进厂检验严格管理，定期对受托生产企业的入厂检验结果抽查审核，确保相关物料符合药用要求和法定标准。（十）持有人应当制定药品上市放行规程，对受托生产企业的检验结果、关键生产记录和偏差控制情况严格审核，符合有关规定的，经质量受权人签字后方可放行上市。持有人应当结合产品风险定期组织对委托生产质量管理、生产管理等情况进行回顾分析，原则上每季度不少于一次风险研判，制定纠正预防措施，持续健全质量管理体系。（十一）持有人应当按照药品监管有关规定和药品生产质量管理规范等要求建立药品上市后变更控制体系，制定内部变更分类原则、变更事项清单、工作程序和风险管理要求，并认真实施；应当结合产品特点，联合受托生产企业开展相关研究、评估和必要的验证后，确定变更管理类别，经批准、备案后实施或者在年度报告中载明。（十二）持有人可以自建质量控制实验室开展检验，也可以委托受托生产企业进行检验，但应当对受托方的条件、技术水平、质量管理情况进行现场考核；持有人应当对受托检验的全过程进行监督。原则上，持有人或者受托生产企业不得再委托第三方检验；但个别检验项目涉及使用成本高昂、使用频次较少的专业检验设备，持有人可以委托具有资质的第三方检验机构进行检验；持有人应当对第三方检验机构资质和能力进行审核，与之签订委托检验协议，并向持有人所在地省级药品监管部门报告。（十三）对于同一生产线生产其他产品的，持有人和受托生产企业应当根据《药品共线生产质量风险管理指南》，制定可行的污染控制措施，排查污染和交叉污染风险。持有人应当定期对受托生产企业执行污染控制措施的情况进行检查，并根据风险评估情况设置必要的检验项目、开展检验，确保药品质量安全。受托生产企业应当积极配合，并在委托生产协议中明确双方责任义务。（十四）生物制品、中药注射剂、多组分生化药委托生产的，持有人应当持续提升全过程质量管理水平，重点做好以下工作：1.持有人应当建立覆盖生产用主要原料（包括生物材料、中药材、中药饮片、中药提取物、动物来源原材料等）生产过程的质量管理体系。2.持有人应当每年对生产用主要原料的供应商进行现场审核；委托生产品种涉及多场地生产的，应当确保各场地生产用主要原料的产地、来源、供应商和质量标准等一致。3.在委托生产药品期间，持有人应当选派具有相关领域生产和质量管理的实践经验、熟悉产品生产工艺和质量控制要求的人员入驻受托生产企业，对产品生产管理、质量管理全过程进行现场指导和监督，确保生产工艺、质量标准等符合法规要求；派驻人员工作职责应当在质量协议中予以明确。4.药品生产过程中，由受托生产企业对物料、中间产品（原液）、成品进行检验的，持有人应当自行或者委托第三方，定期对主要原料、中间产品（原液）、成品开展抽样检验。原则上，每生产10批次成品，对主要原料、中间产品（原液）、成品至少抽样检验1批次；生产成品不足10批次的年度，当年对主要原料、中间产品（原液）、成品至少抽样检验1批次；发生重大偏差或者存在重大不良趋势的，持有人应当对主要原料、中间产品（原液）、成品的相关批次逐批抽样检验，并开展持续稳定性考察；发生重大变更的，持有人应当在变更获批后至少对连续3批成品逐批抽样检验。相关要求应当在质量协议中予以明确。（十五）受托生产企业应当严格执行质量协议和委托生产协议，积极配合持有人的现场审核和抽查检验，开放相关场所或者区域，提供真实、有效、完整的文件、记录、票据、凭证、电子数据等相关材料。三、强化委托生产的监督管理（十六）各省级药品监管部门应当加强政策宣贯，督促持有人对照《持有人监管规定》和本公告要求开展全面自查。自查重点包括：覆盖药品研制、生产、经营、使用全过程质量管理体系的建立情况；组织机构建立健全情况；关键岗位人员配备情况；对受托生产企业的质量管理体系定期审核情况；培训考核、年度报告、药物警戒、药品追溯等制度建立实施情况；结合产品风险，定期组织回顾分析情况；定期组织自检或者内审情况。生物制品、中药注射剂、多组分生化药委托生产的，持有人还应当对照本公告要求，重点对原料管理、派驻管理、抽样检验管理等情况进行自查。（十七）各省级药品监管部门要落实属地监管责任，坚持风险管理理念，结合本行政区域内持有人及相关品种特点，科学制定监督检查计划，提升监督检查针对性。监督检查内容应当覆盖《持有人监管规定》和本公告相关要求，重点包括：组织机构建设及关键岗位人员设置情况；持有人对受托生产企业质量管理体系的定期审核等工作情况；上市后变更控制体系建立情况、变更管理情况；共线生产风险评估和清洁验证情况；对委托生产品种发生重大偏差和检验结果超标调查处置情况；风险管理计划制定实施情况；药品追溯、年度报告、药物警戒、培训考核等工作开展情况。对生物制品、中药注射剂、多组分生化药委托生产的持有人，各省级药品监管部门要对照本公告要求，重点对持有人委托生产全过程质量管理情况开展监督检查。各省级药品监管部门要定期组织对监督检查报告进行抽查审核，不断提升检查报告的质量和监督检查的规范性。（十八）各省级药品监管部门应当结合年度抽检计划，加强对委托生产品种的抽检力度；对委托生产的无菌药品等高风险品种、儿童用药等重点品种，每年实施全覆盖抽检。（十九）各省级药品监管部门应当监督委托双方根据国家药监局发布的药品委托生产质量协议指南要求，结合产品特点和企业的实际情况，细化质量管理措施，签订质量协议并严格履行协议约定的责任，确保法定义务和相应质量管理规范要求得到有效落实。严禁持有人通过质量协议向受托生产企业转移依法应当由持有人履行的义务和责任。各省级药品监管部门要加强持有人关键岗位人员的培训和考核，督促持有人持续提升质量管理水平和持续合规能力；要督促持有人建立责任赔偿的相关管理程序和制度，积极引导持有人通过购买商业保险等形式，保证持有人具备符合法律要求的责任赔偿能力。责任赔偿能力应当与产品的风险程度、市场规模和人身损害赔偿标准等因素相匹配。（二十）委托双方不在同一个省（自治区、直辖市）的，相关省级药品监管部门要加强协同配合，加强检查、抽检、监测、处罚等监管信息共享，实现监管有效协同。持有人所在地省级药品监管部门负责对持有人的日常监管和委托生产品种的监督检查、抽检。对委托生产品种的监督检查和抽检，持有人所在地省级药品监管部门可以单独开展，也可以与受托生产企业所在地省级药品监管部门联合开展，或者商请受托生产企业所在地省级药品监管部门开展。受托生产企业所在地省级药品监管部门负责受托生产企业的日常监管，并配合持有人所在地省级药品监管部门对受托生产企业和受托生产品种开展检查和抽检。四、其他事项（二十一）本公告中关于生产许可证核发及委托检验的相关要求，也适用于其他类型持有人及生产企业的监督管理。（二十二）血液制品、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、药品类易制毒化学品依法不得委托生产；含麻醉药品复方制剂、含精神药品复方制剂以及含药品类易制毒化学品复方制剂依照有关规定不得委托生产；疫苗等有专门规定的，从其规定。（二十三）鼓励生物制品持有人具备自行生产能力；生物制品持有人委托生产的，鼓励优先选择应用信息化手段记录生产、检验过程所有数据的药品生产企业。鼓励多组分生化药的持有人自建生产用原料基地，加强对动物来源原材料的生产过程控制。鼓励中药注射剂生产企业使用符合中药材生产质量管理规范（GAP）要求的中药材，进一步保证生产用原料的质量安全和稳定供应。鼓励持有人通过信息化手段加强委托生产过程的质量管理，切实落实持有人全过程质量管理主体责任。（二十四）各省级药品监管部门要及时将药品生产许可、监督检查、违法行为查处等监管信息纳入药品安全信用档案。涉及变更持有人的，原持有人所在地省级药品监管部门应当在变更工作完成后30个工作日内，将该品种历次变更的备案、报告等结果数据汇集至国家药品监管数据共享平台，并关联至药品品种档案。（二十五）委托生产情况与上述要求不一致的，省级药品监管部门应当督促持有人和受托生产企业限期整改；限期整改不到位的，依法暂停其委托生产活动；拒不整改的，依法吊销药品生产许可证或者核减相关生产范围；发现产品存在质量问题或者其他安全隐患的，应当发出告诫信，并依法采取暂停生产、销售、使用等风险控制措施；发现违法违规行为的，应当依据《药品管理法》《药品生产监督管理办法》等法律法规查处。（二十六）本公告自发布之日起执行。原药品委托生产有关规定与本公告不一致的，按照本公告执行。特此公告。国家药监局2023年10月17日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为减少执法人员实施行政强制措施过程中的主观因素，确保行政强制符合法律、法规、规章和标准规范的要求，根据现行有效的药品、医疗器械、化妆品法律、法规、规章、《关于印发〈关于进一步规范行政裁量权基准制定和管理工作的实施意见〉的通知》（京依法行政办发〔2023〕4号）等规定，北京市药品监督管理局制定了《北京市药品领域行政强制裁量基准（征求意见稿）》，现向社会公开征求意见，欢迎社会各界提出意见建议。公开征集意见时间为：2023年10月23日至11月23日。意见反馈渠道如下：1.邮寄通信地址：北京市西城区枣林前街70号中环广场A座1415室政策法规处，邮政编码：1000532.电子邮件：邮件主题请注明“裁量反馈意见”，邮箱地址：fazhichu@yjj.beijing.gov.cn3.传真：010-835607804.电话：010-839794755.登录北京市人民政府网站（http：//www.beijing.gov.cn），在“政民互动”版块下的“政策性文件意见征集”专栏中提出意见。附件1：《北京市药品领域行政强制裁量基准（征求意见稿）》附件2：《北京市药品领域行政强制裁量基准（征求意见稿）》的起草说明附件3：《北京市药品领域行政强制裁量基准（征求意见稿）》制定依据目录北京市药品监督管理局2023年10月23日北京市药品领域行政强制裁量基准（征求意见稿）序号种类（方式）依据条件程序时限1扣押财物、查封场所《易制毒化学品管理条例》第三十二条　第一款、第二款县级以上人民政府公安机关、负责药品监督管理的部门、安全生产监督管理部门、商务主管部门、卫生主管部门、价格主管部门、铁路主管部门、交通主管部门、市场监督管理部门、生态环境主管部门和海关，应当依照本条例和有关法律、行政法规的规定，在各自的职责范围内，加强对易制毒化学品生产、经营、购买、运输、价格以及进口、出口的监督检查；对非法生产、经营、购买、运输易制毒化学品，或者走私易制毒化学品的行为，依法予以查处。前款规定的行政主管部门在进行易制毒化学品监督检查时，可以依法查看现场、查阅和复制有关资料、记录有关情况、扣押相关的证据材料和违法物品；必要时，可以临时查封有关场所。对第一类中的药品类易制毒化学品监督检查时发现的相关的证据材料和违法物品的扣押、有关场所的临时查封”1.行政机关决定实施查封、扣押的，应当履行《行政强制法》第十八条规定的程序，制作并当场交付查封、扣押决定书和清单。2.需要当场实施行政强制措施的，行政执法人员应当在二十四小时内向行政机关负责人报告，并补办批准手续。行政机关负责人认为不应当采取行政强制措施的，应当立即解除。3.延长查封、扣押的决定应当及时书面告知当事人，并说明理由。4.行政机关采取查封、扣押措施后，应当及时查清事实，在《行政强制法》第二十五条规定的期限内作出处理决定。5.符合《行政强制法》第二十八条规定情形之一的，行政机关应当及时作出解除查封、扣押决定。查封、扣押的期限不得超过三十日；情况复杂的，经行政机关负责人批准，可以延长，但是延长期限不得超过三十日。2查封扣押物品《麻醉药品和精神药品管理条例》第六十条第二款　药品监督管理部门、卫生主管部门发现生产、经营企业和使用单位的麻醉药品和精神药品管理存在安全隐患时，应当责令其立即排除或者限期排除；对有证据证明可能流入非法渠道的，应当及时采取查封、扣押的行政强制措施，在7日内作出行政处理决定，并通报同级公安机关。对有证据证明生产、经营企业和使用单位存在安全隐患麻醉药品和精神药品管理可能流入非法渠道的，应当及时采取查封、扣押的行政强制措施1.行政机关决定实施查封、扣押的，应当履行《行政强制法》第十八条规定的程序，制作并当场交付查封、扣押决定书和清单。2.需要当场实施行政强制措施的，行政执法人员应当在二十四小时内向行政机关负责人报告，并补办批准手续。行政机关负责人认为不应当采取行政强制措施的，应当立即解除。3.延长查封、扣押的决定应当及时书面告知当事人，并说明理由。4.行政机关采取查封、扣押措施后，应当及时查清事实，在《行政强制法》第二十五条规定的期限内作出处理决定。5.符合《行政强制法》第二十八条规定情形之一的，行政机关应当及时作出解除查封、扣押决定。查封、扣押的期限不得超过三十日；情况复杂的，经行政机关负责人批准，可以延长，但是延长期限不得超过三十日。3查封扣押物品《药品进口管理办法》第三十条　口岸药品检验所根据本办法第二十五条的规定不予抽样但已办结海关验放手续的药品，口岸药品监督管理局应当对已进口的全部药品采取查封、扣押的行政强制措施。对根据《药品进口管理办法》第二十五条的规定不予抽样但已办结海关验放手续的药品采取查封、扣押的行政强制措施1.行政机关决定实施查封、扣押的，应当履行《行政强制法》第十八条规定的程序，制作并当场交付查封、扣押决定书和清单。2.需要当场实施行政强制措施的，行政执法人员应当在二十四小时内向行政机关负责人报告，并补办批准手续。行政机关负责人认为不应当采取行政强制措施的，应当立即解除。3.延长查封、扣押的决定应当及时书面告知当事人，并说明理由。4.行政机关采取查封、扣押措施后，应当及时查清事实，在《行政强制法》第二十五条规定的期限内作出处理决定。5.符合《行政强制法》第二十八条规定情形之一的，行政机关应当及时作出解除查封、扣押决定。查封、扣押的期限不得超过三十日；情况复杂的，经行政机关负责人批准，可以延长，但是延长期限不得超过三十日。4查封扣押物品《进口药材管理办法》第二十六条口岸药品监督管理部门收到进口药材不予抽样通知书后，对有证据证明可能危害人体健康且已办结海关验放手续的全部药材采取查封、扣押的行政强制措施，并在7日内作出处理决定。对有证据证明可能危害人体健康且已办结海关验放手续的全部药材采取查封、扣押的行政强制措施1.行政机关决定实施查封、扣押的，应当履行《行政强制法》第十八条规定的程序，制作并当场交付查封、扣押决定书和清单。2.需要当场实施行政强制措施的，行政执法人员应当在二十四小时内向行政机关负责人报告，并补办批准手续。行政机关负责人认为不应当采取行政强制措施的，应当立即解除。3.延长查封、扣押的决定应当及时书面告知当事人，并说明理由。4.行政机关采取查封、扣押措施后，应当及时查清事实，在《行政强制法》第二十五条规定的期限内作出处理决定。5.符合《行政强制法》第二十八条规定情形之一的，行政机关应当及时作出解除查封、扣押决定。查封、扣押的期限不得超过三十日；情况复杂的，经行政机关负责人批准，可以延长，但是延长期限不得超过三十日。5查封扣押物品《进口药材管理办法》第二十七条对检验不符合标准规定且已办结海关验放手续的进口药材，口岸药品监督管理部门应当在收到检验报告书后及时采取查封、扣押的行政强制措施，并依法作出处理决定，同时将有关处理情况报告所在地省级药品监督管理部门。对检验不符合标准规定且已办结海关验放手续的进口药材，应当在收到检验报告书后及时采取查封、扣押的行政强制措施1.行政机关决定实施查封、扣押的，应当履行《行政强制法》第十八条规定的程序，制作并当场交付查封、扣押决定书和清单。2.需要当场实施行政强制措施的，行政执法人员应当在二十四小时内向行政机关负责人报告，并补办批准手续。行政机关负责人认为不应当采取行政强制措施的，应当立即解除。3.延长查封、扣押的决定应当及时书面告知当事人，并说明理由。4.行政机关采取查封、扣押措施后，应当及时查清事实，在《行政强制法》第二十五条规定的期限内作出处理决定。5.符合《行政强制法》第二十八条规定情形之一的，行政机关应当及时作出解除查封、扣押决定。查封、扣押的期限不得超过三十日；情况复杂的，经行政机关负责人批准，可以延长，但是延长期限不得超过三十日。6查封扣押物品《蛋白同化制剂和肽类激素进出口管理办法(2017修正)》第十三条第一款、第二款进口的蛋白同化制剂、肽类激素经口岸药品检验所检验不符合标准规定的，进口单位应当在收到《进口药品检验报告书》后2日内，将全部进口药品流通、使用的详细情况，报告所在地口岸食品药品监督管理部门。口岸食品药品监督管理部门收到《进口药品检验报告书》后，应当及时采取对全部药品予以查封、扣押的行政强制措施，并在7日内作出是否立案的决定。对进口的蛋白同化制剂、肽类激素经口岸药品检验所检验不符合标准规定的，收到《进口药品检验报告书》后，应当及时采取对全部药品予以查封、扣押的行政强制措施1.行政机关决定实施查封、扣押的，应当履行《行政强制法》第十八条规定的程序，制作并当场交付查封、扣押决定书和清单。2.需要当场实施行政强制措施的，行政执法人员应当在二十四小时内向行政机关负责人报告，并补办批准手续。行政机关负责人认为不应当采取行政强制措施的，应当立即解除。3.延长查封、扣押的决定应当及时书面告知当事人，并说明理由。4.行政机关采取查封、扣押措施后，应当及时查清事实，在《行政强制法》第二十五条规定的期限内作出处理决定。7.符合《行政强制法》第二十八条规定情形之一的，行政机关应当及时作出解除查封、扣押决定。查封、扣押的期限不得超过三十日；情况复杂的，经行政机关负责人批准，可以延长，但是延长期限不得超过三十日。7查封扣押物品《国务院关于加强食品等产品安全监督管理的特别规定》第十五条农业、卫生、质检、商务、工商、药品等监督管理部门履行各自产品安全监督管理职责，有下列职权：……(二)查阅、复制、查封、扣押有关合同、票据、账簿以及其他有关资料；……对涉案有关合同、票据、账簿以及其他有关资料进行查封扣押1.行政机关决定实施查封、扣押的，应当履行《行政强制法》第十八条规定的程序，制作并当场交付查封、扣押决定书和清单。2.需要当场实施行政强制措施的，行政执法人员应当在二十四小时内向行政机关负责人报告，并补办批准手续。行政机关负责人认为不应当采取行政强制措施的，应当立即解除。3.延长查封、扣押的决定应当及时书面告知当事人，并说明理由。4.行政机关采取查封、扣押措施后，应当及时查清事实，在《行政强制法》第二十五条规定的期限内作出处理决定。5.符合《行政强制法》第二十八条规定情形之一的，行政机关应当及时作出解除查封、扣押决定。查封、扣押的期限不得超过三十日；情况复杂的，经行政机关负责人批准，可以延长，但是延长期限不得超过三十日。8查封扣押物品《国务院关于加强食品等产品安全监督管理的特别规定》第十五条农业、卫生、质检、商务、工商、药品等监督管理部门履行各自产品安全监督管理职责，有下列职权：……(三)查封、扣押不符合法定要求的产品，违法使用的原料、辅料、添加剂、农业投入品以及用于违法生产的工具、设备；……依职责对不符合法定要求的产品，违法使用的原料、辅料、添加剂、农业投入品以及用于违法生产的工具、设备进行查封扣押1.行政机关决定实施查封、扣押的，应当履行《行政强制法》第十八条规定的程序，制作并当场交付查封、扣押决定书和清单。2.需要当场实施行政强制措施的，行政执法人员应当在二十四小时内向行政机关负责人报告，并补办批准手续。行政机关负责人认为不应当采取行政强制措施的，应当立即解除。3.延长查封、扣押的决定应当及时书面告知当事人，并说明理由。4.行政机关采取查封、扣押措施后，应当及时查清事实，在《行政强制法》第二十五条规定的期限内作出处理决定。5.符合《行政强制法》第二十八条规定情形之一的，行政机关应当及时作出解除查封、扣押决定。查封、扣押的期限不得超过三十日；情况复杂的，经行政机关负责人批准，可以延长，但是延长期限不得超过三十日。9查封场所《国务院关于加强食品等产品安全监督管理的特别规定》第十五条农业、卫生、质检、商务、工商、药品等监督管理部门履行各自产品安全监督管理职责，有下列职权：……(四)查封存在危害人体健康和生命安全重大隐患的生产经营场所。……依职责对存在危害人体健康和生命安全重大隐患的生产经营场所进行查封1.行政机关决定实施查封、扣押的，应当履行《行政强制法》第十八条规定的程序，制作并当场交付查封、扣押决定书和清单。2.需要当场实施行政强制措施的，行政执法人员应当在二十四小时内向行政机关负责人报告，并补办批准手续。行政机关负责人认为不应当采取行政强制措施的，应当立即解除。3.延长查封、扣押的决定应当及时书面告知当事人，并说明理由。4.行政机关采取查封、扣押措施后，应当及时查清事实，在《行政强制法》第二十五条规定的期限内作出处理决定。5.符合《行政强制法》第二十八条规定情形之一的，行政机关应当及时作出解除查封、扣押决定。查封、扣押的期限不得超过三十日；情况复杂的，经行政机关负责人批准，可以延长，但是延长期限不得超过三十日。10查封扣押物品《中华人民共和国药品管理法》第一百条　药品监督管理部门根据监督管理的需要，可以对药品质量进行抽查检验。抽查检验应当按照规定抽样，并不得收取任何费用；抽样应当购买样品。所需费用按照国务院规定列支。对有证据证明可能危害人体健康的药品及其有关材料，药品监督管理部门可以查封、扣押，并在七日内作出行政处理决定；药品需要检验的，应当自检验报告书发出之日起十五日内作出行政处理决定。对有证据证明可能危害人体健康的药品及其有关材料的查封、扣押1.行政机关决定实施查封、扣押的，应当履行《行政强制法》第十八条规定的程序，制作并当场交付查封、扣押决定书和清单。2.需要当场实施行政强制措施的，行政执法人员应当在二十四小时内向行政机关负责人报告，并补办批准手续。行政机关负责人认为不应当采取行政强制措施的，应当立即解除。3.延长查封、扣押的决定应当及时书面告知当事人，并说明理由。4.行政机关采取查封、扣押措施后，应当及时查清事实，在《行政强制法》第二十五条规定的期限内作出处理决定。5.符合《行政强制法》第二十八条规定情形之一的，行政机关应当及时作出解除查封、扣押决定。查封、扣押的期限不得超过三十日；情况复杂的，经行政机关负责人批准，可以延长，但是延长期限不得超过三十日。11查封扣押物品《中华人民共和国疫苗管理法》第七十三条第一款　疫苗存在或者疑似存在质量问题的，疫苗上市许可持有人、疾病预防控制机构、接种单位应当立即停止销售、配送、使用，必要时立即停止生产，按照规定向县级以上人民政府药品监督管理部门、卫生健康主管部门报告。卫生健康主管部门应当立即组织疾病预防控制机构和接种单位采取必要的应急处置措施，同时向上级人民政府卫生健康主管部门报告。药品监督管理部门应当依法采取查封、扣押等措施。对已经销售的疫苗，疫苗上市许可持有人应当及时通知相关疾病预防控制机构、疫苗配送单位、接种单位，按照规定召回，如实记录召回和通知情况，疾病预防控制机构、疫苗配送单位、接种单位应当予以配合。对存在或者疑似存在质量问题的疫苗的查封、扣押1.行政机关决定实施查封、扣押的，应当履行《行政强制法》第十八条规定的程序，制作并当场交付查封、扣押决定书和清单。2.需要当场实施行政强制措施的，行政执法人员应当在二十四小时内向行政机关负责人报告，并补办批准手续。行政机关负责人认为不应当采取行政强制措施的，应当立即解除。3.延长查封、扣押的决定应当及时书面告知当事人，并说明理由。4.行政机关采取查封、扣押措施后，应当及时查清事实，在《行政强制法》第二十五条规定的期限内作出处理决定。5.符合《行政强制法》第二十八条规定情形之一的，行政机关应当及时作出解除查封、扣押决定。查封、扣押的期限不得超过三十日；情况复杂的，经行政机关负责人批准，可以延长，但是延长期限不得超过三十日。12查封扣押物品《药品流通监督管理办法》第十九条　药品说明书要求低温、冷藏储存的药品，药品生产、经营企业应当按照有关规定，使用低温、冷藏设施设备运输和储存。药品监督管理部门发现药品生产、经营企业违反本条前款规定的，应当立即查封、扣押所涉药品，并依法进行处理。对药品生产、经营企业未按照有关规定，使用低温、冷藏设施设备运输和储存的涉案药品进行查封扣押1.行政机关决定实施查封、扣押的，应当履行《行政强制法》第十八条规定的程序，制作并当场交付查封、扣押决定书和清单。2.需要当场实施行政强制措施的，行政执法人员应当在二十四小时内向行政机关负责人报告，并补办批准手续。行政机关负责人认为不应当采取行政强制措施的，应当立即解除。3.延长查封、扣押的决定应当及时书面告知当事人，并说明理由。4.行政机关采取查封、扣押措施后，应当及时查清事实，在《行政强制法》第二十五条规定的期限内作出处理决定。5.符合《行政强制法》第二十八条规定情形之一的，行政机关应当及时作出解除查封、扣押决定。查封、扣押的期限不得超过三十日；情况复杂的，经行政机关负责人批准，可以延长，但是延长期限不得超过三十日。13查封扣押物品《医疗器械监督管理条例》第七十条　负责药品监督管理的部门在监督检查中有下列职权：……（二）查阅、复制、查封、扣押有关合同、票据、账簿以及其他有关资料；……对有关合同、票据、账簿以及其他有关资料的查封、扣押（医疗器械）1.行政机关决定实施查封、扣押的，应当履行《行政强制法》第十八条规定的程序，制作并当场交付查封、扣押决定书和清单。2.需要当场实施行政强制措施的，行政执法人员应当在二十四小时内向行政机关负责人报告，并补办批准手续。行政机关负责人认为不应当采取行政强制措施的，应当立即解除。3.延长查封、扣押的决定应当及时书面告知当事人，并说明理由。4.行政机关采取查封、扣押措施后，应当及时查清事实，在《行政强制法》第二十五条规定的期限内作出处理决定。5.符合《行政强制法》第二十八条规定情形之一的，行政机关应当及时作出解除查封、扣押决定。查封、扣押的期限不得超过三十日；情况复杂的，经行政机关负责人批准，可以延长，但是延长期限不得超过三十日。14查封扣押物品《医疗器械监督管理条例》第七十条　负责药品监督管理的部门在监督检查中有下列职权：……（三）查封、扣押不符合法定要求的医疗器械，违法使用的零配件、原材料以及用于违法生产经营医疗器械的工具、设备；……对不符合法定要求的医疗器械，违法使用的零配件、原材料以及用于违法生产医疗器械的工具、设备的查封、扣押1.行政机关决定实施查封、扣押的，应当履行《行政强制法》第十八条规定的程序，制作并当场交付查封、扣押决定书和清单。2.需要当场实施行政强制措施的，行政执法人员应当在二十四小时内向行政机关负责人报告，并补办批准手续。行政机关负责人认为不应当采取行政强制措施的，应当立即解除。3.延长查封、扣押的决定应当及时书面告知当事人，并说明理由。4.行政机关采取查封、扣押措施后，应当及时查清事实，在《行政强制法》第二十五条规定的期限内作出处理决定。5.符合《行政强制法》第二十八条规定情形之一的，行政机关应当及时作出解除查封、扣押决定。查封、扣押的期限不得超过三十日；情况复杂的，经行政机关负责人批准，可以延长，但是延长期限不得超过三十日。15查封场所《医疗器械监督管理条例》第七十条　负责药品监督管理的部门在监督检查中有下列职权：……（四）查封违反本条例规定从事医疗器械生产经营活动的场所。……对违反《医疗器械监督管理条例》规定的从事医疗器械生产经营活动的场所的查封1.行政机关决定实施查封、扣押的，应当履行《行政强制法》第十八条规定的程序，制作并当场交付查封、扣押决定书和清单。2.需要当场实施行政强制措施的，行政执法人员应当在二十四小时内向行政机关负责人报告，并补办批准手续。行政机关负责人认为不应当采取行政强制措施的，应当立即解除。3.延长查封、扣押的决定应当及时书面告知当事人，并说明理由。4.行政机关采取查封、扣押措施后，应当及时查清事实，在《行政强制法》第二十五条规定的期限内作出处理决定。5.符合《行政强制法》第二十八条规定情形之一的，行政机关应当及时作出解除查封、扣押决定。查封、扣押的期限不得超过三十日；情况复杂的，经行政机关负责人批准，可以延长，但是延长期限不得超过三十日。16查封扣押物品　《医疗器械网络销售监督管理办法》第二十九条食品药品监督管理部门开展医疗器械网络销售日常监督管理，或者对涉嫌违法违规的医疗器械网络销售行为进行查处时，有权采取下列措施：　　……　（六）依法查封扣押数据存储介质等；……对涉嫌违法违规的医疗器械网络销售行为的数据存储介质进行查封扣押1.行政机关决定实施查封、扣押的，应当履行《行政强制法》第十八条规定的程序，制作并当场交付查封、扣押决定书和清单。2.需要当场实施行政强制措施的，行政执法人员应当在二十四小时内向行政机关负责人报告，并补办批准手续。行政机关负责人认为不应当采取行政强制措施的，应当立即解除。3.延长查封、扣押的决定应当及时书面告知当事人，并说明理由。4.行政机关采取查封、扣押措施后，应当及时查清事实，在《行政强制法》第二十五条规定的期限内作出处理决定。5.符合《行政强制法》第二十八条规定情形之一的，行政机关应当及时作出解除查封、扣押决定。查封、扣押的期限不得超过三十日；情况复杂的，经行政机关负责人批准，可以延长，但是延长期限不得超过三十日。17查封扣押物品《化妆品监督管理条例》第四十六条　负责药品监督管理的部门对化妆品生产经营进行监督检查时，有权采取下列措施：……（四）查封、扣押不符合强制性国家标准、技术规范或者有证据证明可能危害人体健康的化妆品及其原料、直接接触化妆品的包装材料，以及有证据证明用于违法生产经营的工具、设备；……对不符合强制性国家标准、技术规范或者有证据证明可能危害人体健康的化妆品及其原料、直接接触化妆品的包装材料，以及有证据证明用于违法生产经营的工具、设备的查封、扣押1.行政机关决定实施查封、扣押的，应当履行《行政强制法》第十八条规定的程序，制作并当场交付查封、扣押决定书和清单。2.需要当场实施行政强制措施的，行政执法人员应当在二十四小时内向行政机关负责人报告，并补办批准手续。行政机关负责人认为不应当采取行政强制措施的，应当立即解除。3.延长查封、扣押的决定应当及时书面告知当事人，并说明理由。4.行政机关采取查封、扣押措施后，应当及时查清事实，在《行政强制法》第二十五条规定的期限内作出处理决定。5.符合《行政强制法》第二十八条规定情形之一的，行政机关应当及时作出解除查封、扣押决定。查封、扣押的期限不得超过三十日；情况复杂的，经行政机关负责人批准，可以延长，但是延长期限不得超过三十日。18查封场所《化妆品监督管理条例》第四十六条　负责药品监督管理的部门对化妆品生产经营进行监督检查时，有权采取下列措施：……（五）查封违法从事生产经营活动的场所。对违法从事化妆品生产经营活动场所的查封1.行政机关决定实施查封、扣押的，应当履行《行政强制法》第十八条规定的程序，制作并当场交付查封、扣押决定书和清单。2.需要当场实施行政强制措施的，行政执法人员应当在二十四小时内向行政机关负责人报告，并补办批准手续。行政机关负责人认为不应当采取行政强制措施的，应当立即解除。3.延长查封、扣押的决定应当及时书面告知当事人，并说明理由。4.行政机关采取查封、扣押措施后，应当及时查清事实，在《行政强制法》第二十五条规定的期限内作出处理决定。5.符合《行政强制法》第二十八条规定情形之一的，行政机关应当及时作出解除查封、扣押决定。查封、扣押的期限不得超过三十日；情况复杂的，经行政机关负责人批准，可以延长，但是延长期限不得超过三十日。《北京市药品领域行政强制裁量基准（征求意见稿）》的起草说明一、起草的背景和必要性依据《关于印发〈关于进一步规范行政裁量权基准制定和管理工作的实施意见〉的通知》（京依法行政办发〔2023〕4号）中关于制定行政强制裁量基准的要求，结合行政强制权力清单，北京市药品监督管理局依据现行有效的药品、医疗器械、化妆品法律、法规、规章，进一步梳理汇总了行政强制措施规定，形成了《北京市药品领域行政强制裁量基准（征求意见稿）》（以下简称“基准”），以实现细化我市药品领域行政强制措施，更好地行使行政强制权，规范行政强制行为，减少执法人员实施行政强制措施过程中的主观因素，确保行政强制符合法律、法规、规章和标准规范的要求。二、起草过程在起草《基准》过程中，依据现行有效的药品、医疗器械、化妆品法律、法规、规章，对当前我市药品领域（包括药品、医疗器械、化妆品，下同）行政强制规定进行全面梳理，经不断修改完善，形成了《基准》，包含18个药品领域的行政强制裁量基准，每个行政强制裁量基准包含行政强制的种类、依据、条件、程序和时限等内容，现向社会公开征求意见。三、制定依据依据《关于印发〈关于进一步规范行政裁量权基准制定和管理工作的实施意见〉的通知》（京依法行政办发〔2023〕4号）和现行有效的药品、医疗器械、化妆品法律、法规、规章，结合我市实际，制定《北京市药品领域行政强制裁量基准（征求意见稿）》。四、主要内容《北京市药品领域行政强制裁量基准（征求意见稿）》包含18个药品领域的行政强制裁量基准，每个行政强制裁量基准包含行政强制的种类、依据、条件、程序和时限等内容，全面梳理汇总了所采取行政强制的方式、法律法规依据、适用条件、依法程序和时限要求等，致力于减少执法人员实施行政强制措施过程中的主观因素，确保实施行政强制符合法律、法规、规章和标准规范的要求。《北京市药品领域行政强制裁量基准（征求意见稿）》制定依据目录序号名称制定机关实施日期1《易制毒化学品管理条例》（2018修订）中华人民共和国国务院2018年9月18日2《麻醉药品和精神药品管理条例》（2016修订）中华人民共和国国务院2016年2月6日3药品进口管理办法食品药品监管局、海关总署2004年1月1日4进口药材管理办法国家市场监督管理总局2020年1月1日5蛋白同化制剂和肽类激素进出口管理办法(2017修正)原国家食品药品监督管理局总局2017年11月17日6国务院关于加强食品等产品安全监督管理的特别规定国务院令第503号2007年7月26日7《中华人民共和国药品管理法》(2019修订)全国人民代表大会常务委员会2019年12月1日8《中华人民共和国疫苗管理法》全国人民代表大会常务委员会2019年12月1日9《药品流通监督管理办法》原国家食品药品监督管理局2007年5月1日10《医疗器械监督管理条例》(2021修订)中华人民共和国国务院2021年6月1日11《医疗器械网络销售监督管理办法》原国家食品药品监督管理总局2018年3月1日12《化妆品监督管理条例》中华人民共和国国务院2021年1月1日13关于印发《关于进一步规范行政裁量权基准制定和管理工作的实施意见》的通知北京市推进依法行政工作领导小组办公室2023年5月4日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步提高全省行政许可工作效率，规范行政许可现场检查行为，助力生物医药产业高质量发展，按照国家药监局《关于修订〈药品检查管理办法（试行）〉》部分条款有关事宜的通知要求，结合我省监管工作实际，我局对《药品医疗器械化妆品行政许可检查实施办法（试行）》部分条款进行了修订，现向社会公开征求意见。自公示之日起，任何个人或单位如有意见，请于公示之日起10个工作日内，将书面意见反馈至736914601@qq.com。个人意见请署名并留联系方式，单位意见请加盖公章。联系电话：0451-88313101附件：药品医疗器械化妆品行政许可检查实施办法（修订稿征求意见稿）黑龙江省药品监督管理局2023年10月23日黑龙江省药品监督管理局药品医疗器械化妆品行政许可检查实施办法（修订稿征求意见稿）第一章　总则第一条（政策依据）　为进一步规范全省药品、医疗器械、化妆品行政许可检查工作，依据《中华人民共和国行政许可法》《中华人民共和国药品管理法》《医疗器械监督管理条例》《化妆品监督管理条例》《药品经营质量管理规范》《药品检查管理办法（试行）》等相关法律法规，结合工作实际，特制定本实施办法。第二条（概念解读）　本办法所指行政许可检查是省药品监督管理局（以下简称省局）依法在药品生产许可、药品经营许可、医疗器械生产许可、化妆品生产许可等审查过程中，对申请人是否具备生产经营条件开展的检查。第三条（适用范围）　本办法适用于省局对药品、医疗器械、化妆品行政许可事项实施的检查行为。第四条（主管权限）　省局行政许可处承担药品、医疗器械、化妆品行政许可，组织现场检查等工作。指导市（地）药品监督管理部门的行政许可工作。第二章　检查机构和人员第五条（工作职能）　省药品审核查验中心（以下简称查验中心）承担药品、医疗器械、化妆品生产、药品经营等许可事项的检查工作。省药品评价和风险监测中心为药品、医疗器械、化妆品行政许可检查提供技术支撑。第六条（队伍建设）　查验中心应当建立职业化专业化检查员队伍，实行检查员分级分类管理制度，制定不同层级检查员的岗位职责标准以及综合素质、检查能力要求，确立严格的岗位准入和任职条件。查验中心负责建立检查员库和检查员信息平台，实现省、市（地）、县（区）三级检查员信息共享。第七条（工作纪律）　行政许可检查有关人员应当严格遵守法律法规、廉洁纪律和工作要求，不得向被检查单位提出与检查无关的要求，不得与被检查单位有利害关系。第八条（工作要求）　行政许可检查有关人员应当严格遵守保密规定，严格管理涉密资料，严防泄密事件发生。不得泄露检查相关信息及被检查单位技术或者商业秘密等信息。第三章　检查程序第一节　检查过程第九条（检查员组成）　检查组一般由2名以上检查员组成，检查员应当具备与被检查品种相应的专业知识、培训经历或者从业经验。检查组实行组长负责制。必要时可以选派相关领域专家参加检查工作。申请行政许可检查单位省局属地稽查处（以下简称属地稽查处）派出观察员参与许可检查，加强检查与稽查衔接。检查结束后向所在处室汇报检查情况，督促被检查单位对缺陷项目进行整改。派出检查单位必要时选派观察员参与许可检查，负责与检查有关的协调和联络工作，及时向派出检查单位报告检查情况。检查组在现场检查过程中，需要当场开展固定相关证据等行为时，检查组中执法人员不足2名的，应当由负责该被检查单位监管工作的稽查处或药品监督处派出2名以上执法人员负责相关工作。第十条（制定方案）　在实施检查前，派出检查单位应根据检查任务制定检查方案，明确检查事项、时间和检查方式等。参加检查的检查员应当提前熟悉检查资料等内容，结合被检查单位既往接受检查情况，生产企业的生产场地情况、剂型品种特点及生产工艺等情况，经营企业的经营范围、经营规模、经营方式等情况，必要时参与检查方案中相关内容的制定。第十一条（出示证件）　检查组到达被检查单位后，应当向被检查单位出示执法证明文件或者省局授权开展检查的证明文件。第十二条（首次会议）　检查开始时，检查组应当召开首次会议，确认检查范围，告知检查纪律、廉政纪律、注意事项以及被检查单位享有陈述申辩的权利和应履行的义务。第十三条（实施检查）　检查组应当严格按照检查方案实施检查，被检查单位在检查过程中应当及时提供检查所需的相关资料，检查员应当如实做好检查记录。检查期间发现被检查单位存在检查任务以外问题的，应当结合该问题对产品整体质量安全风险情况进行综合评估。第十四条（固定证据）　检查中发现被检查单位可能存在质量安全风险的，检查组应当立即固定相关证据，将发现的问题和处理建议通过观察员通报属地稽查处，并向派出检查单位进行报告。第十五条（控制措施）　属地稽查处应当在3日内进行风险评估，并根据评估结果作出是否暂停生产、销售、使用、进口等风险控制措施的决定，同时责令被检查单位对已上市药品的风险进行全面回顾分析，并依法依规采取召回等措施。检查组按评估结果做出相应处理。第十六条（末次会议）　检查结束后，检查组应当对现场检查情况进行分析汇总，客观、公平、公正地对检查中发现的缺陷进行分级评定，并召开末次会议，向被检查单位通报检查情况。第十七条（提交检查报告）　检查组应当根据缺陷项目内容，按照相应的评定标准进行评定，记录检查发现的问题，填写检查报告及不合格项目表，并将检查结论和处理建议列入检查报告，经检查组成员和被检查单位负责人签字确认。不合格项目表交被检查单位。检查报告分别交省局行政许可处、属地稽查处、查验中心各一份。第十八条（陈述申辩）　被检查单位对检查通报的情况有异议的，可以陈述申辩，检查组应当如实记录，结合陈述申辩内容确定缺陷项目。第十九条（提交报告时限）　检查组应当在检查结束和被检查单位提交整改报告后的2日内将检查报告、整改报告、检查员记录、整改审核确认意见及相关资料提交查验中心。第二十条（完成审核）　派出检查单位应当自收到现场检查报告后5日内审核现场检查报告，并形成审核意见。必要时派出检查单位可对缺陷项目和检查结论进行重新调整和认定，并及时将调整后的缺陷项目书面提供给被检查单位。现场检查结论审核后为待整改后评定的，派出检查单位应当自收到整改报告后10日内，形成综合评定结论，出具《检查综合评定报告书》，并报送省局行政许可处。根据整改报告审核情况，必要时派出检查单位可进行现场复核或者要求被检查单位补充提交整改材料，相关时间不计入工作时限。现场检查结论审核后为符合要求或者不符合要求的，派出检查单位应当自结论认定之日起5日内，形成综合评定结论，出具《检查综合评定报告书》，并报送省局行政许可处。特殊情况下需要延长审核时限的，经派出检查机构与行政许可处协商同意可以延长，但时限不得超过20日。第二十一条（评定报告书）《检查综合评定报告书》应当包括企业名称、地址、实施单位、检查范围、任务来源、检查依据、检查人员、检查时间、问题或者缺陷、综合评定结论等内容。《检查综合评定报告书》的格式由查验中心制定。第二十二条（缺陷确定）　缺陷按照药品生产和经营、医疗器械生产、化妆品生产相关法律法规、规章等进行认定。第二十三条（检查结论和综合评定结论）　药品生产、经营行政许可检查结论分为符合要求、待整改后评定、不符合要求；医疗器械生产检查结论分为通过检查、未通过检查和整改后复查；化妆品生产检查结论分为：现场核查通过、现场核查不通过、整改后复查。处理建议为通过现场检查、整改后复查，复查包括书面复查及现场复查。药品生产、经营行政许可检查综合评定结论分为符合要求、不符合要求。行政许可处应当及时将综合评定结论告知被检查单位。第二节　评定标准第二十四条（药品生产检查结论评定标准）　药品生产企业检查结论评定标准：（一）未发现缺陷或者缺陷质量安全风险轻微、质量管理体系比较健全的，检查结论为符合要求。（二）发现缺陷有一定质量安全风险，但质量管理体系基本健全，检查结论为待整改后评定，包含但不限于以下情形：1.与《药品生产质量管理规范》（以下简称GMP）要求有偏离，可能给产品质量带来一定风险；2.发现主要缺陷或者多项关联一般缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不完善。（三）发现缺陷为严重质量安全风险，质量体系不能有效运行，检查结论为不符合要求，包含但不限于以下情形：1.对使用者造成危害或者存在健康风险；2.与GMP要求有严重偏离，给产品质量带来严重风险；3.有编造生产、检验记录，药品生产过程控制、质量控制的记录和数据不真实；4.发现严重缺陷或者多项关联主要缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不能有效运行。第二十五条（药品经营检查结论评定标准）　药品经营企业检查结论评定标准：（一）未发现缺陷或者缺陷质量安全风险轻微、质量管理体系比较健全的，检查结论为符合要求。（二）发现一般缺陷、主要缺陷有一定质量安全风险，但质量管理体系基本健全，检查结论为待整改后评定，包含但不限于以下情形：1.与《药品经营质量管理规范》（以下简称GSP）有偏离，会引发低等级质量安全风险，但不影响药品质量的行为；2.计算机系统、质量管理体系文件不完善，结合实际经综合分析判定只对药品质量管理体系运行产生一般影响。（三）发现严重缺陷，或者发现的主要缺陷和一般缺陷涉及企业质量管理体系运行，可能引发较严重质量安全风险，检查结论为不符合要求，包含但不限于以下情形：1.储存、运输过程中存在对药品质量产生严重影响的行为；2.企业记录经营活动的数据不真实，经营活动过程不可核查；3.发现多项关联主要缺陷，分析表明质量管理体系不能有效运行。第二十六条（药品生产及药品经营综合评定标准）　药品生产及经营企业综合评定结论的评定标准：（一）未发现缺陷或者缺陷质量安全风险轻微、质量管理体系比较健全的，或者发现缺陷有一定质量安全风险经整改可以有效控制风险且质量管理体系能够有效运行的，评定结论为符合要求。（二）发现缺陷有严重质量安全风险，质量管理体系不能有效运行的，评定结论为不符合要求。发现缺陷有一定质量安全风险经整改仍未有效控制风险，或者质量管理体系仍不能有效运行的，评定结论为不符合要求。第二十七条（医疗器械评定标准）　医疗器械生产许可检查结论和综合评定结论的评定标准：（一）现场检查中未发现企业有不符合项目的，建议检查结论为通过检查。（二）现场检查中发现企业关键项目（标识“*”项）不符合要求的，或虽然仅有一般项目（未标识“*”项）不符合要求，但可能对产品质量产生直接影响的，建议检查结论为未通过检查。（三）仅存在一般项目不符合要求，且不对产品质量产生直接影响的，建议检查结论为整改后复查。（四）在生产许可延续检查中发现企业存在不符合项目的，应当通知企业限期完成整改，整改后仍不符合要求的，不予延续。第二十八条（化妆品评定标准）　化妆品生产企业检查结论和综合评定结论的评定标准：（一）现场核查中未发现企业存在不符合规定项目的，应当判定为“现场核查通过”。（二）现场核查中发现企业存在以下情形之一的，应当判定为“现场核查不通过”：1.关键项目不符合规定；2.关键项目瑕疵数与其他重点项目不符合规定数总和大于6项（含）；3.重点项目不符合规定数、重点项目瑕疵数、一般项目不符合规定数总和大于16项（含）。（三）现场核查中发现企业存在不符合规定项目，但未存在上述应当判定为“现场核查不通过”情形的，应当判定为“整改后复查”。第三节　整改与沟通第二十九条（整改报告）　药品生产及药品经营现场检查结束后，被检查单位应当针对缺陷项目进行整改，于30日内向查验中心提交整改报告；缺陷项目经查验中心审核后作出调整重新发放的，整改时限可延长10日。医疗器械生产许可检查结束后，被检查单位应当在30日内针对缺陷项目进行整改。化妆品检查结束后，被检查单位应当在20日内针对缺陷项目进行整改。无法按期完成整改的，应当制定切实可行的整改计划，整改完成后，应当补充提交相应的整改报告。被检查单位在整改期间应当主动结合发现的缺陷和风险，采取必要的风险控制措施。整改报告应当至少包含缺陷描述、缺陷调查分析、风险评估、风险控制、整改审核、整改效果评价等内容，针对缺陷成因及风险评估情况，逐项描述风险控制措施及实施结果。被检查单位按照整改计划完成整改后，应当及时将整改情况形成补充整改报告报送派出检查单位，必要时，派出检查单位可以对被检查单位整改落实情况进行现场检查。第三十条（沟通机制）　查验中心与省局行政许可处建立沟通机制，及时报告现场检查抽组、检查、整改等进展情况。第三十一条（自行开展检查）　省局行政许可处自行开展的现场检查，根据实际需要可以简化工作程序。第四章　许可检查第一节　药品生产许可检查第三十二条（工作时限）　药品生产企业许可检查制定工作方案及实施现场检查工作时限为15日。第三十三条（工作要求）　首次申请《药品生产许可证》的，按照《药品管理法》《药品生产监督管理办法》以及GMP有关内容开展检查。申请《药品生产许可证》重新发放的，结合企业遵守药品管理法律法规，GMP和质量体系运行情况，根据风险管理原则进行审查，必要时可以开展GMP符合性检查。原址或者异地新建、改建、扩建车间或者生产线的，应当同时开展GMP符合性检查。申请药品上市的，按照《药品生产监督管理办法》第五十二条的规定，根据需要开展上市前的GMP符合性检查。申请变更药品生产场地的，按照《药品上市后变更管理办法》《黑龙江省药品上市后场地变更实施办法（试行）》《黑龙江省药品上市后变更管理实施细则（试行）》等有关规定实施。第二节　药品经营许可检查第三十四条（工作时限）　药品批发企业、药品零售连锁总部许可检查，制定工作方案及实施现场检查工作时限为8日。第三十五条（工作要求）　药品批发、连锁总部企业开办、换证、变更的许可检查，依据《药品经营许可证管理办法》《黑龙江省药品批发企业、连锁总部许可现场检查细则（试行）》等相关标准实施检查。申请《药品经营许可证》重新发放的，根据风险管理原则，可以开展GSP符合性检查。第三十六条（连锁检查）　药品零售连锁企业的许可检查，药品零售连锁企业门店数量小于或者等于30家的，按照20%的比例抽查，但不得少于3家；大于30家的，按10%比例抽查，但不得少于6家。门店所在市（地）药品监督管理部门应当配合开展检查。被抽查的药品零售连锁企业门店如属于跨省（自治区、直辖市）设立的，省局行政许可处可组织开展联合检查。第三节　医疗器械许可检查第三十七条（检查类别）　医疗器械许可检查包括第二、三类医疗器械生产许可检查。第三十八条（工作要求）　第二、三类医疗器械生产许可检查，制定工作方案及实施检查工作时限为10日。申请第二类医疗器械《医疗器械生产许可证》许可事项变更的，根据风险管理原则进行审查，可以开展医疗器械GMP符合性检查。申请《医疗器械生产许可证》延续的，结合企业遵守医疗器械法律法规，生产质量管理规范和质量体系运行情况，可以开展医疗器械GMP符合性检查。第四节　化妆品许可检查第三十九条（工作时限）　化妆品生产企业许可检查制定工作方案及实施检查工作时限为10日。第四十条（工作要求）　首次申请《化妆品生产许可证》的，依据《化妆品生产质量管理规范》开展检查。化妆品生产许可项目发生变化，可能影响产品质量安全的生产设施设备发生变化，或者在化妆品生产场地原址新建、改建、扩建车间的，应对生产场所进行核查。第五章　跨区域检查协作第四十一条（建立机制）　涉及跨区域许可检查的，省局行政许可处应当与企业所在地省级药品监督管理部门沟通，建立工作协调、联合检查、行政执法等工作机制，落实属地监管责任。第四十二条（检查类别）　对药品上市许可持有人、批发企业、零售连锁总部、医疗器械（以下简称委托方）跨区域委托生产、委托销售、委托储存、委托运输等质量管理责任落实情况，省局行政许可处可以组织开展联合检查或者延伸检查。第四十三条（联合检查）　依据委托方省级药品监督管理部门（以下简称省级局）的委托函，省局行政许可处对跨区域受托企业遵守相关法律法规、规章，执行质量管理规范、技术标准情况开展检查，或配合委托方所在地省级局开展联合检查，双方各选派不少于2名检查人员组成，联合检查组的组长由委托方所在地省级局选派。检查中发现可能属于委托方问题的，省局行政许可处应当函告委托方所在地省级局。第四十四条（时限要求）　省局行政许可处在协助委托方省级局实施许可现场检查时，应当在接到委托函之日起15个工作日内完成协查工作并函复委托检查结果。需要延期完成的，应当及时告知提出协查请求的省级局并说明理由。对于我省跨区域委托外省的行政许可检查工作，参照上述执行。第六章　检查结果处理第四十五条（许可决定）　根据《检查综合评定报告书》及相关证据材料，省局行政许可处作出是否准予行政许可的决定。第四十六条（材料归档）　行政许可事项办理完结后，省局行政许可处负责所有许可材料整理、归档、保存、移交工作。第四十七条（违法处理）　被检查单位拒绝、逃避监督检查，伪造、销毁、隐匿有关证据材料的，视为其产品可能存在安全隐患，属地稽查处应当按照《中华人民共和国药品管理法》第九十九条的规定进行处理。第四十八条（责任追究）　派出检查单位和检查人员有下列行为之一的，对直接负责的主管人员、其他直接责任人员、检查人员给予党纪、政纪处分：（一）检查人员未及时上报发现的重大风险隐患的；（二）派出检查单位未及时对检查人员上报的重大风险隐患作出相应处置措施的；（三）检查人员未及时移交涉嫌违法案件线索的。（四）派出检查单位未及时协调案件查办部门开展收集线索、固定证据、调查和处理相关工作的。第七章　附则第四十九条（参照制定）　市（地）药品监督管理部门开展行政许可事项检查，参照本实施办法执行。第五十条（起效时间）　本办法自发布之日起施行。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。