关于公开征求《小儿便秘中药新药临床研发技术指导原则》意见的通知

为丰富完善中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系，指导申请人在“三结合”中药审评证据体系下研发用于小儿便秘的中药新药，药审中心起草了《小儿便秘中药新药临床研发技术指导原则（征求意见稿）》，经中心内部讨论并组织专家研讨，已形成征求意见稿。现在中心网站予以公示，以广泛听取各界意见和建议。

我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。

您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：

联系人：杨娜，yangn@cde.org.cn

　　　　褚新颖，chuxy@cde.org.cn

　　　　王熙熙，wangxx@cde.org.cn

感谢您的参与和大力支持！

药品审评中心

2023年10月24日

附件：

1、《小儿便秘中药新药临床研发技术指导原则(征求意见稿)》

2、《小儿便秘中药新药临床研发技术指导原则(征求意见稿)》起草说明

3、征求意见反馈表

小儿便秘中药新药临床研发技术指导原则

（征求意见稿）

一、概述

小儿便秘是儿科临床常见病证，也是中医药治疗的优势病种之一，又称“后不利”“大便难”“脾约”“秘结”等。中医学认为其发病，多与禀赋不足、乳食不节或喂养不当等因素有关。临床表现为排便次数减少（每周＜3次）、粪便坚硬、排出困难及排便疼痛，甚或粪便潴留，可伴大便失禁等。小儿便秘可发于任何年龄，发病高峰期在排便训练期间，通常是与反复试图克制排便的行为有关。临床上，95%以上的小儿便秘为功能性便秘（Functional Constipation, FC），只有不足5%由潜在的器质性疾病所导致。

本技术指导原则适用于“中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系”（以下简称“三结合”审评证据体系）下的小儿便秘中药新药研发，旨在指导临床经验方或医疗机构中药制剂向新药转化过程中，基于中医药理论和人用经验制定适宜的研发策略，明确用于支持疗效评价的关键信息。鼓励在研发过程中采用真实世界研究、适应性设计等新方法，借鉴以患者为中心的药物研发（Patient-Focused Drug Development, PFDD）理念，探索应用符合中医药疗效特点的儿童用药临床评价新工具，如患者报告结局（Patient-Reported Outcome, PRO）等进行疗效评价。

小儿便秘中药新药应当以患者为中心、以临床价值为导向，基于现阶段中医药治疗的临床诊疗实际和未被满足的临床需求进行研发。鼓励开发与儿童年龄相适宜的、符合中医药临床实际的剂型（包括直肠给药剂型、外用剂型）和规格等，以满足不同年龄儿童的用药需求。鼓励进行儿童用药的适口性评价，提高儿童用药的依从性，具体可参考《儿童用药口感设计与评价的技术指导原则》。

本指导原则仅代表当前行业领域内较为一致的认识，不能代替申请人根据具体药物的特点进行有针对性的、体现临床应用实际的临床研究设计。随着学科进展，以及对“三结合”中药审评证据体系认识的不断完善，本技术指导原则中的相关内容也将随之调整与更新。

二、研发的整体考虑

（一）目标人群

小儿便秘可发生于任何年龄，但不同年龄段如婴幼儿、儿童/青少年便秘的病因和临床特点不尽相同，研发之初应当结合处方的中医药理论和人用经验，确定目标人群年龄范围。年龄段的划分，可参照国内通行的年龄段标准，或基于剂型适宜性、诊断和临床评价的特殊要求等合理设置。原则上，应当先在较大年龄段儿童中获得初步的有效性和安全性信息后，再开展较小年龄段人群的临床研究。

（二）临床定位

中药新药的临床定位可从以下两方面进行考虑：一是改善便秘症状，包括排便频次、粪便性状以及伴随症状，使患儿排便过程无痛苦；或者通过即时治疗，加速排便，清除滞留在直肠和结肠中难以排出的坚硬粪块，解除粪便嵌塞。二是恢复儿童正常排便功能，通过持续软化粪便、维持排便舒适性，改善生存质量，减少便秘复发等。

（三）临床研究路径

研发者应当重视中医药理论对临床定位的指导作用，在临床实践中持续收集、整理、合理利用人用经验，以获得有关适用人群、用药疗程和剂量等信息，并基于以上信息开展临床研究，为研发决策和注册申请提供支持性证据。根据中医药理论和人用经验支持情况，确定临床研究路径，具体可参考《中药注册管理专门规定》《基于人用经验的中药复方制剂新药临床研发指导原则（试行）》等相关要求。

对于无中医药理论和/或人用经验支持的中药新药，可采用药物研发的常规路径，其临床试验设计也可参考本技术指导原则。

三、中医药理论

中医学认为，小儿便秘病位在大肠，与脾、胃、肝、肾、肺等脏腑密切相关。其病因，与先天禀赋不足、喂养不当、饮食偏嗜、久坐少动、情志不遂、热病伤阴、过用发汗或通下等因素有关。其病机，或肠腑燥热内结，或乳食积滞内停，或气机郁滞不通，或气血阴津亏虚，均可致大肠传导功能失常。

小儿便秘主要是辨虚实。实证一般病程较短，粪质多干燥坚硬，腹胀、腹痛拒按，常见燥热内结、乳食积滞、气机郁滞等证候，分别治以清热润肠、消积导滞、行气导滞之法。虚证一般病程较长，病情顽固，大便干结，状如羊屎，或便条较粗，便出艰难，腹胀不甚；主要表现为气血不足，肠燥津亏证，宜以益气养血、滋阴润燥为治法。

应关注处方的中医药理论对主治病症、人群特征、用法用量和疗程、有效性特点、处方安全性（包括含蒽醌类药味和使用注意）等方面的提示。

四、人用经验

临床医生、研究者、申请人应当在临床实践中规范收集、整理并合理利用中医临床诊疗实践中的人用经验，挖掘在中医药理论指导下“临床有效”的处方使用过程中关于目标人群、临床定位、给药方案等方面的信息；探索处方的初步疗效特点、安全性特征和临床获益；探索符合中医药特点的疗效评价工具与指标等，为制定相关研发策略提供支持。在人用经验收集和整理过程中，临床方面建议关注以下内容：

通常情况下，较小年龄儿童往往由监护人报告疾病相关信息，年龄较大的儿童和青少年往往自行报告。由于不同报告人对信息提供的准确、详尽程度不同，人用经验收集时应关注信息来源的可靠性，信息记录和保存的完整性、可追溯性。鼓励使用来源于医院电子病历系统或科研项目等数据库中的数据。鼓励使用电子日志记录排便相关信息，如采用电子化设备等工具（包括穿戴设备、手机APP等），一方面可以记录排便时间、排便情况等，减少回忆偏倚；另一方面可以追踪提醒患儿服药情况，提高依从性。

与小儿便秘有效性评价相关的人用经验资料应相对完整，包括人群基本特征（如年龄、是否掌握如厕技能），主治病证相关情况（如是否满足FC诊断、中医病因病机及辨证情况、病程、排便史包括是否有排便克制行为或是否有粗硬粪便阻塞马桶史等），干预措施（包括非药物干预如排便训练情况、饮食生活习惯的调整，给药方法包括用药剂量、疗程、合并治疗措施、是否辅助排便），有效性观测指标（如排便频次、Bristol粪便性状量表、伴发症状如排便时有无疼痛或排便是否费力、排便改善情况及起效时间和持续时间等），访视/随访情况（是否坚持服药、是否无效失访）等。与安全性相关的人用经验资料包括收集安全性信息所采取的措施和观测的指标，暴露的安全性风险信号及其预后转归等。

五、临床试验

根据处方的中医药理论特点、目标人群特征和不同的临床定位，进行相应的临床研究设计。重点关注以下问题：

（一）研究设计

支持注册的临床试验通常采用随机、双盲、平行对照设计。对照药可选择安慰剂、极低剂量的试验药，或通过剂量对照研究评价有效性。阳性对照药物可选择公认有效的聚乙二醇、乳果糖或开塞露等。

根据目标人群、临床定位和疗效评价的需要，考虑随机分层因素，如是否掌握如厕技能、是否存在憋便行为等对于诊断和疗效评价有较大影响，设计时可考虑作为随机分层因素。

（二）受试者选择

1.入选标准

无论何种临床定位，均可以选择儿童FC人群作为研究对象。儿童FC主要基于典型的病史和体格检查做出临床诊断，一般不需要其他理化检查，建议采用罗马Ⅳ诊断标准，或小儿便秘诊断标准巴黎共识（Paris Consensus on Childhood Constipation Terminology, PACCT）。

定位于改善便秘症状者，研究对象可不要求必须满足儿童FC诊断。根据处方特点、人用经验提示的人群特征或用药时机合理设置入组要求，可在入组标准中限定病程≥2周，自主排便（Spontaneous Bowel Movement, SBM）＜3次/周，具备排便困难或排便疼痛或Bristol粪便性状量表分级为1型和2型等。

定位于解除嵌塞者，除满足粪便嵌塞的诊断要求外，还可以考虑限定其严重程度，如是否伴有充溢性大便失禁等。

根据处方特点、临床定位及疗效评价需要，考虑是否限定中医证候。如需限定，应选用较为成熟、公认的证候辨证标准。除食积便秘、燥热便秘、气滞便秘、阴虚肠燥便秘等常见证候外，若采用其他中医证型或涉及兼夹证，应符合中医理论认识并提供相应的临床依据。

2.排除标准

排除胃肠道器质性或全身性疾病所致的小儿便秘，主要包括：（1）潜在的器质性病因所致的便秘患儿，如肠梗阻、先天性巨结肠、囊性纤维化、胃肠道畸形；（2）与肌肉、骨骼或神经系统疾病相关的显著发育迟滞进而影响胃肠功能所致的便秘患儿；（3）继发于内分泌、代谢、神经、组织器官、自身免疫疾病或手术、药物等因素所致的便秘患儿；

（4）有便秘的报警征象，可能患有导致便秘的潜在疾病的患儿。对于具有严重精神疾病如双相情感障碍、精神分裂症或重度抑郁症等影响疗效评价者，临床试验中可考虑予以排除。此外，定位于恢复儿童正常排便功能的研究，还需要排除其他功能性胃肠病（如便秘型肠易激综合征）所致的小儿便秘。

3.退出标准

研究过程中如发现报警征象或其他严重安全性风险等，研究者应及时决定该受试者退出试验。

（三）给药方案

1.用法用量和疗程

根据处方的中医药理论和人用经验、结合临床定位、入组人群年龄、病程及其是否掌握如厕技能等，确定给药剂量、合理设置疗程。

改善便秘症状的研究，疗程可为1～4周；解除粪便嵌塞的研究，应中病即止。恢复儿童正常排便功能的研究，疗程至少8周。

2.合并治疗

试验期间，应当采取标准的非药物干预措施，如辅导家长正确认识克制排便行为的后果，教育定时排便、记录排便日志、成功排便后给予奖励措施等，摄入日常推荐量的纤维素和液体等，但应避免使用其他非药物干预措施，包括推拿、针灸、益生菌以及饮食干预等。不得使用阿片类（如可待因）、钙剂、铁剂、可乐定、抗胆碱药（如阿托品）、非保钾利尿剂等可能对便秘有影响的药物。

对于治疗3天仍未排便者临床试验期间应当允许使用补救药物，如口服泻药（如聚乙二醇、乳果糖），或直肠给予开塞露或灌肠剂（如生理盐水、磷酸钠盐、矿物油）。除此之外，不得使用其他中、西药泻剂。

（四）有效性评价

目前，对于小儿便秘尚无公认的疗效评价标准。鼓励研究者根据研究药物特点、目标人群年龄段特点，针对研究目的，借鉴PFDD理念开发适宜的疗效评价工具和评价方法，说明临床获益。

1.主要疗效指标和评价标准

（1）改善便秘症状的研究，主要疗效指标可以采用SBM次数或基于其定义的“应答”率，“应答”可定义为“每周SBM≥3次，且较基线增加至少1次”。因患儿无法准确描述排空感，通常1个小时以内的2次排便视为1次。另外，需注意使用补救药物后24小时之内发生的排便均属于非自主排便。

此外，保证大便柔软易排出，减少患儿排便恐惧感也是临床治疗中除排便次数外重点关注的问题，鼓励研究者针对不同年龄段患者需求，探索、开发适宜的评价工具。

（2）解除粪便嵌塞的研究，主要疗效指标建议为解除成功率/时间。“解除成功”可定义为用药排便后，直肠空虚或者仅存少量粪便，左下腹包块清除。可由两名检查者通过腹部触诊或直肠指诊进行评估。

（3）恢复儿童正常排便功能的研究，现阶段主要疗效指标可以基于罗马Ⅳ诊断标准进行考虑，如可定义为“观察期内最后4周中有3周（包括治疗结束前1周），符合罗马Ⅳ诊断标准的＜2条”。

2.次要疗效指标

由于年龄较小的儿童难以表述与排便相关的主观感受，10岁以上儿童通常可以描述针对排空感、疼痛和治疗整体反应等主观感受。在次要疗效指标的选择中，应考虑不同年龄的特点。

常见的次要疗效指标包括：①便秘相关症状，如粪便性状、排便疼痛、大便失禁次数（仅针对已掌握如厕技能者），排便不尽感、直肠或肛门堵塞感（针对较大年龄儿童或青少年），以及憋便/克制排便次数、腹痛程度与次数等；②中医证候评分/疗效；③用药后第一次SBM的时间；④补救药物的使用次数等。

对粪便性状的评价应在排便后尽快进行，以尽量减少回忆偏倚风险，建议采用Bristol粪便性状量表。但对于未获得排便训练的患儿，其粪便性状来源于纸尿裤等，采用Bristol粪便性状量表评价可能不可靠。

疼痛的评价，可以采用Wong-Baker疼痛评价图谱。

鉴于尚无经过信度、效度和反应度评价的小儿便秘中医证候疗效评价量表，鼓励研究者依据处方的中医药理论特点制定《症状体征分级量化标准》，该标准可以便秘症状为主症，赋予其相对较大的权重。

（五）安全性评价

应结合人用经验、非临床安全性研究结果及受试人群特点，选择适宜的安全性评价指标，合理设计随访时点。临床试验过程中应当加强对胃肠道事件（如腹泻等）的评估和观察，关注报警征象，必要时还需增加与生长发育相关的指标。

因含蒽醌类成份的单味药物（包括大黄、芦荟、番泻叶等）长期应用可能导致药物性肝损伤、结肠黑变病甚至诱发更严重的便秘等，不鼓励含蒽醌类成份的单味药物长期、反复用于小儿便秘的治疗。建议关注国内国际对蒽醌类药物的最新认识，结合处方特点和人用经验提示进行相应的研究。对于处方中含有蒽醌类成份药味者如剂量较大或疗程较长，临床研究中应当注意监测肝功能。

（六）试验流程

改善便秘症状的研究，可考虑设计1周的导入期，以获得基线数据。治疗观察期一般1～4周，每1～2周设置一个访视时点。可考虑设计停药后至少2周的随访，以观察停药后复发情况。

解除粪便嵌塞的研究，通常无需导入期，观察期内出现“解除成功”立即停药。可考虑设计停药后至少1周的随访，观察粪便嵌塞症状是否重现或加重。

恢复儿童正常排便功能的研究，通常设计1～2周的导入期，进入观察期前如有粪便嵌塞建议给予解除嵌塞治疗。治疗观察期通常至少8周。一般每4周设置1个访视时点，并进行至少4周的随访。

导入期内通常不用药，可进行健康教育，包括辅导家长或患儿正确认识克制排便行为的后果，使用行为疗法进行干预，如定时如厕、用排便日志记录排便、建立成功排便后的奖励措施等。若能够提供主要监护人对于排便次数、粪便性状等与基线数据相关的记录，并能够保障数据的准确性、可靠性和可溯源性，临床试验中也可不设置导入期。

（七）试验的质量控制

临床试验期间应充分关注非药物治疗因素对有效性评价的影响。为提高受试者依从性和数据记录的准确性，鼓励使用电子化的受试者日志/排便日志。日志卡的填写需进行培训和一致性评价。

六、与监管机构的沟通

鼓励申请人在小儿便秘中药新药研发过程中，针对研发策略、人用经验研究、临床研究设计、疗效评价方法和工具等问题，在研发的关键时点按照相关程序与监管机构进行沟通交流。

七、名词解释

1.功能性便秘（Functional Constipation, FC）：又称习惯性便秘、单纯性便秘，指非全身疾病或肠道疾病所引起的原发性持续便秘，以排便次数减少、排干硬粪便时疼痛、可伴随大便失禁为主要临床表现。本病最常见的触发因素可能是疼痛或社会因素引起的本能的克制排便。

2.自主排便（Spontaneous Bowel Movement, SBM）：指排便不是通过使用补救药物诱导引起。使用补救药物后24小时之内发生的排便均属于非自主排便。

3.报警征象（Alarm Signs）：指发现以下症状、体征或诊断线索，如先天性巨结肠家族史、扁条状粪便、无肛裂但粪便带血、发育停滞、胆汁性呕吐、严重的腹部膨胀、甲状腺异常、肛门位置异常、肛门反射或提睾反射消失、下肢肌力/张力/反射下降、骶骨浅凹陷、脊柱上有成簇毛发、臀裂偏位、肛门瘢痕，有助于采取进一步的诊断性检查来明确其他疾病。

4.粪便嵌塞（Fecal Impaction）：指直肠或结肠内有大块坚硬粪块滞留，难以自主排出，可伴有大便溢出性失禁。

5.大便失禁（Fecal Incontinence）：指反复无法控制的粪便排出。严重的FC患儿，因粪便嵌塞，可导致溢出性大便失禁，相当于中医学的“热结旁流证”，可作为满4岁或虽不满4岁但已掌握如厕技能患儿的诊断和评价指标之一。

6.憋便/排便克制（Stool-withholding）：儿童最常见的功能性便秘原因，某种情形下儿童试图通过收缩盆底和臀部肌肉来延缓排便动作，如在经历排便过疼痛或令人恐惧的排便体验后。

《小儿便秘中药新药临床研发技术指导原则（征求意见稿）》起草说明

一、起草目的

为落实《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》，进一步丰富完善“中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系”（以下简称“三结合”中药审评证据体系）和技术要求，充分发挥中医药在儿童疾病方面的优势作用，鼓励儿童用中成药研发，制定本指导原则。

小儿便秘是中医药治疗的优势病种之一，本指导原则旨在指导在“三结合”中药审评证据体系下，基于中医药理论和人用经验制定研发策略，采用适宜儿童生长发育特点和符合中医药临床诊疗实际的评价工具和方法进行疗效评价，促进临床经验方、医疗机构中药制剂向中药新药转化，推动中医药传承精华，守正创新。

二、起草过程

2023年3月，药审中心在2019年组织专家起草的《中药新药用于小儿便秘临床研究技术指导原则（上网征求意见稿）》的基础上调整思路，基于中医药研发规律和临床诊疗实际，成立起草小组。

2023年4月-5月，药审中心邀请中医儿科临床专家先后召开5次学术研讨会，针对中医药治疗小儿便秘的临床诊疗实际和疗效特点、研发和评价的相关考虑等，进行了充分讨论，并在此基础上形成了《小儿便秘中药新药临床研发技术指导原则》（以下简称《指导原则》）初稿。

2023年6月29日、9月19日，分别召开了初稿讨论会和改稿会，邀请权威中西医儿科临床专家参与稿件讨论，并根据专家意见对稿件进行了修订。在药审中心内部征求意见后，经中药民族药临床部技术委员会讨论，对《指导原则》内容进行了修订和完善，形成了公开征求意见稿。

三、起草思路

中医药治疗小儿便秘的特点为针对不同病因病机，在辨虚实的基础上，采用清热润肠、消积、行气等治则治法，改善便秘症状和恢复儿童正常排便功能，辅助建立正常排便习惯。不同组方思路针对的人群特征、用药剂量、疗程和疗效特点各有不同。

基于中药“源于临床，回归临床”的研发规律，用于小儿便秘的中药新药研发应重视处方的中医药理论，根据中医药诊疗实际和临床需求进一步明确临床定位，充分挖掘人用经验，并针对不同的临床定位、不同年龄段人群特点进行相应的研究设计和评价。

四、主要内容

（一）主要内容

本指导原则系统阐述了小儿便秘的中医药理论特点，提出了人用经验收集整理需重点关注的内容，明确了中药新药可能的临床定位，强调了中医药理论和人用经验对小儿便秘中药新药研发的支持作用，并对临床研发总体考虑、临床试验设计和评价需关注的问题等提出了相关建议。鼓励研究者在临床实践中规范收集和整理人用经验，基于儿童年龄段特点和未被满足的临床需求，借鉴以患者为中心（Patient-Focused Drug Development, PFDD）的药物研发理念，开发适宜的疗效评价工具。

（二）主要特点

一是明确中药新药可能的临床定位为改善便秘症状和恢复儿童正常排便功能。其中，在改善便秘症状方面，考虑到开发直肠给药等剂型解除嵌塞也有临床需求，为鼓励儿童适宜剂型的开发，临床定位中保留了“解除嵌塞”。

二是为体现中医药早期干预、早期治疗的临床特点，对于改善便秘症状的临床定位，研究对象不强调必须满足儿童功能性便秘的病程诊断要求（1个月），可根据处方特点在入组标准中限定，如每周自主排便（Spontaneous Bowel Movement, SBM）次数小于3次，病程≥2周。

三是强调临床试验需结合处方的中医药理论和人用经验针对性的设计。针对改善便秘症状者，可根据处方特点制定适宜的疗程。对于解决嵌塞者，应中病即止。对于恢复儿童正常排便功能者，疗程至少8周。

四是由于小儿便秘尚未有公认的疗效评价标准，目前多数研究均基于每周SBM次数制定相应的评价标准，本《指导原则》中延续了以上思路针对不同临床定位的主要疗效评价指标提出了相关建议。但是，软化大便和确保无痛性排便也是小儿便秘治疗的重要环节。鼓励研究者针对不同年龄段患者重点关注的问题和有效性评价要求，探索、开发适宜的疗效评价工具。

五是安全性评价中需关注含蒽醌类成份药物可能的不良反应。不鼓励含蒽醌类成份的单味药物长期、反复用于小儿便秘的治疗。

六是考虑到在较小年龄段儿童的临床试验中设置导入期操作难度较大，若能够提供主要监护人对于排便次数、粪便性状等相关基线信息可溯源的数据记录，并能够保障数据的准确性与可靠性，临床试验可不设置导入期。

五、需要说明的问题

一是本指导原则主要针对适用于“三结合”中药审评证据体系的药物研发，对于无中医药理论和/或人用经验支持的中药新药，可采用药物研发的常规路径，其临床试验设计也可参照本技术指导原则。

二是本指导原则仅代表当前行业领域内较为一致的认识，申请人也可根据处方特点，进行有针对性的研究设计。

鼓励在研发过程中针对人用经验研究、临床研究设计、疗效评价方法和工具等问题，按照相关程序与监管机构进行沟通交流。

相关推荐

CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。