一、制定过程为进一步规范药品抽检信息公开工作，自2023年7月起，省药监局药品生产处开始起草省局制度文件规定相关工作。文件以不同形式多次征求了省药监局相关处室单位、各市市场监管部门的意见建议，相关意见采纳后形成了征求意见稿。后挂网公开征求意见，未收到修改意见。经合法性审核、集体审议决定后印发实施。二、制定内容一是规定了信息发布应遵循的原则。信息公开坚持“公开是常态、不公开是例外”、依法依规、风险控制三原则，发布不符合规定药品信息的目的是告知公众某些药品存在的质量风险，保护公众用药安全。二是规定了不予通告的六种情形。这些情形包括因不同原因导致检验结果不能真实反映产品质量，或者无法保障涉药单位合法权益的特殊情形。三是明确了异议处置程序。企业的申诉材料，应由药品监管部门进行调查核实，保证申诉资料的有理有据、真实有效。三、施行日期《山东省药品质量抽检通告发布管理规定》自2024年3月20日起施行。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为完善低分子量肝素类仿制药药学研究技术要求，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《低分子量肝素类仿制药药学研究与评价技术指导原则（试行）》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。特此通告。附件：低分子量肝素类仿制药药学研究与评价技术指导原则（试行）国家药监局药审中心2024年2月20日低分子量肝素类仿制药药学研究与评价技术指导原则（试行）一、概述肝素（heparin）是从哺乳动物组织中提取的一种高度硫酸化的糖胺聚糖。通过与抗凝血酶（antithrombin,AT）结合来增强其对凝血系统中几种丝氨酸蛋白酶的抑制作用，从而达到抗凝血的作用。低分子量肝素（low-molecular-weightheparin,LMWH）是肝素通过不同的解聚法得到的系列产品。LMWH具有与肝素相同的母体结构，但在多糖链的还原末端和非还原末端呈现不同的化学结构。与肝素相比，LMWH具有较低的相对分子质量和良好的临床特性，包括更长的半衰期，更可预测的抗凝血作用和更低的不良反应发生率，如肝素诱导的血小板减少症（heparin-inducedthrombocytopenia,HIT）。目前国内已上市的LMWH产品主要包括达肝素钠（dalteparinsodium）、依诺肝素钠（enoxaparinsodium）、那屈肝素钙（nadroparincalcium）等，其它在国外上市的产品有帕肝素钠（parnaparinsodium）、汀肝素钠（tinzaparinsodium，又名汀扎肝素钠或亭扎肝素钠）、贝米肝素钠（bemiparinsodium）、舍托肝素钠（certoparinsodium）、瑞肝素钠（reviparinsodium）和阿地肝素钠（ardeparinsodium）等。肝素以及LMWH类产品为动物来源的多组分生化药，属于低聚糖混合物，结构复杂且组成不固定。就目前的技术手段而言，尚无法完全表征其精细结构；就同类品种而言，临床检测指标在识别产品结构差异方面不敏感。因此生产全过程的质量控制是保证本类产品物质基础一致性，进而保证产品质量和疗效一致性的基础。LMWH制剂的持有人应建立涵盖从猪小肠黏膜（及其来源生猪）到中间体粗品肝素、肝素钠/钙原料药、LMWH原料药、直至LMWH制剂产品全产业链的质量管理体系。依据质量风险管理的原则，结合品种特点，明确从原材料采集至成品放行各阶段的质量管理责任；并在产品的研发、申报以及上市后的全生命周期中持续进行监控和提高，确保产品安全、有效、质量可控。本指导原则适用于采用猪小肠黏膜制备的LMWH原料药及其注射剂仿制药，旨在已有相关法规和指导原则的基础上，基于LMWH多组分生化药的特殊性，为其仿制药的研发与评价提供技术指导；适用于该类产品上市申请阶段的药学研究和已上市产品的一致性评价研究，已批准仿制药的上市后变更可参照本指导原则基本思路开展研究。本技术要求的起草是基于对所涉及问题的当前认知，随着药物分析手段的不断提升以及相关法规和技术标准的不断完善，将对本指导原则进行适时修订。二、生产用物料（一）猪小肠黏膜肝素类产品应以猪小肠黏膜为起始原料，即应从产业链初始端（屠宰场）进行管控，应把粗品肝素生产纳入GMP管理范围内，为LMWH产品建立从动物源头到制剂终产品的全产业链管理。总体而言，猪小肠应来自于经动物卫生监督机构检疫、检验合格的，符合人类食用标准的健康生猪。生猪屠宰场应具备企业营业执照、定点屠宰证、动物检疫合格证书等合法资质；应设定相关管理措施，避免其它动物交叉污染。猪小肠黏膜应取自新鲜或冷链储运、保藏完好无变质的猪小肠。企业可以自行采集猪小肠进行加工，或是以合同协议方式采购一家或多家供应商的猪小肠进行加工。无论采取哪种方式，上市许可持有人均应制定包括生猪屠宰场在内的供应商筛选与准入标准、供应商清单及定期审计管理计划，确保供应商的正规、合法。猪小肠内控标准可参考《粗品肝素生产质量管理指南》团体标准T/CBPIA0001-2022要求，并应参照中国药典2020版3部《生物制品病毒安全性控制》中动物体液/组织来源制品项下要求和管理，重点考虑动物病毒，特别是人畜共患病毒的风险控制。猪小肠可能被污染的外源因子包括：猪细小病毒、伪狂犬病毒、猪戊型肝炎病毒、乙型脑炎病毒、猪链球菌、口蹄疫病毒、脑心肌炎病毒、猪瘟病毒（含古典猪瘟病毒）等，检测应采用经批准的核酸检测试剂盒检定，结果应为阴性。（二）其他物料除猪小肠黏膜外，生产中所用的其它物料包括肠衣盐、蛋白酶、氢氧化钠、盐酸、乙醇、树脂等；用于特定LMWH生产的物料，如达肝素钠、那屈肝素钙生产中使用的亚硝酸钠、依诺肝素钠生产过程中使用的苄索氯铵和氯化苄等。应根据生产工艺的需求拟定相应的物料质量标准，如生产过程中用到离子交换树脂，应明确所用离子交换树脂的来源、型号，树脂的活化方式、再生方案和重复使用次数的限度，说明冲洗过程中树脂上脱落基团的研究和控制情况。如生产过程中涉及过滤步骤，应提供过滤系统详细信息，分析过滤系统与产品的相容性情况，并进行相关研究。三、生产工艺（一）肝素原料药1.起始物料的选择肝素原料药应以猪小肠黏膜作为起始物料。2.生产工艺开发肝素的生产工艺是从猪小肠黏膜中提取肝素，并将与之共存的蛋白质、核酸、脂质、硫酸皮肤素、硫酸软骨素等可能引起免疫原性的杂质去除的过程。肝素的生产可分为两个阶段：猪小肠黏膜至粗品肝素的生产阶段、粗品肝素至肝素原料药生产阶段。2.1猪小肠黏膜至粗品肝素生产阶段：该阶段应对猪小肠黏膜来源及质量进行严格控制，加强自猪小肠黏膜至肝素粗品的生产管理及过程控制，从源头控制避免其它物种肠黏膜掺入。对粗品肝素制备工艺进行研究，确定粗品肝素关键质量属性、关键工艺步骤及关键工艺参数。2.2粗品肝素至肝素原料药生产阶段：该阶段进一步对粗品肝素中存在的蛋白质、核酸、脂质、硫酸皮肤素、硫酸软骨素等杂质进行去除。应对生产过程中所用物料、试剂、设备、环境等工艺条件可能引入的杂质进行分析评估，将可能引入或者工艺产生的杂质逐一列出，结合工艺原理，对的杂质残留进行研究与检测，评估各工艺阶段对杂质的去除能力，必要时增加特定的杂质去除工艺步骤。并根据上述研究结果，确定各杂质的控制策略。肝素生产工艺中至少应包含从机制上可以互补的两种有效病毒去除/灭活工艺步骤，并分别进行病毒去除/灭活效果验证。病毒灭活研究选则的指示病毒应具有代表性，应选择物料可能污染的病毒和/或者去除灭活/工艺具有针对性的病毒。具体可参照ICHQ5A相关规定进行。3.关键工艺参数和过程控制对于肝素产品而言，去除/灭活病毒的生产工艺尤为重要，涉及去除/灭活病毒的生产工艺参数应列为关键生产工艺参数。对于粗品肝素，应采用经验证的检测方法进行中间体控制，主要项目应包括动物来源确认、生物活性、多硫酸软骨素等杂质控制，具体可参考《粗品肝素生产质量管理指南》团体标准T/CBPIA0001-2022要求。（二）LWMH原料药1.起始物料的选择LMWH原料药可选择猪小肠黏膜或已上市肝素原料药为起始物料。用于生产LMWH所用的肝素原料药质量应符合现行版《中国药典》要求，应明确其来源为猪小肠黏膜，符合外源因子、病毒灭活、检验检疫等要求；对可能影响解聚顺序的硫酸软骨素、乙酰肝素或硫酸皮肤素等高分子杂质，应结合对参比制剂的分析研究以及自制品工艺去除能力，制定控制限度标准。2.生产工艺开发LMWH的生产是有控制的将肝素进行解聚，使其分子量达到目标范围的过程；常用的解聚模式包括β-消除降解法、亚硝酸降解法、过氧化氢降解法、酶降解法等。由不同方法制备的LMWH，其糖链组成及末端结构不同。LMWH应采用与参比制剂对应原料药相同的解聚模式，工艺步骤和工艺参数选择应有充分的文献依据和实验依据，应保证工艺过程的重现性和产品质量的批间一致性。3.关键工艺参数和过程控制应重点关注关键工序（如解聚、氧化等）及反应条件（如解聚温度、pH、时间等），依据工艺开发和多批次原料药生产阶段的工艺监控信息，拟订合理的过程控制项目及可接受标准。如采用亚硝酸降解法，应关注亚硝酸盐及N-NO杂质的残留，必要时增加N-NO去除工艺（如辐照）。如采用β-消除降解法，应关注苄索氯铵及氯化苄的残留，拟定合理的控制限度。（三）LMWH制剂1.生产工艺开发LMWH仿制制剂的剂型、处方及处方组成应与参比制剂一致，包括处方中的渗透压调节剂及酸碱调节剂的种类及用量，也建议与参比制剂保持一致。需参照《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》及NMPA发布的相关指导原则，对LMWH仿制药生产工艺开展研究。2.关键工艺参数和过程控制关键工艺参数控制范围应有详尽的工艺研究与验证数据作为支持。应对制剂产品是否需充氮保护进行充分论证。过程控制选择的检测指标应结合工艺步骤具有针对性，检测方法应经过适宜的方法学验证。四、质量一致性研究与评价（一）质量一致性研究LMWH类产品是多组分混合物，其组成比例不固定。即使是参比制剂，其批间差异也是存在的。所以仿制药与参比制剂的质量对比类似于两个数据集之间的比较，所谓一致是统计学概念上的一致。由于质量研究中各项目与药品疗效之间的相关性尚未完全得到确认，基于目前方法的检测能力，最大限度的保持与参比制剂的一致性是通常认可的方式。单一的检测项目通常仅能够反映多组分混合物少量的质量信息，无法确定整体的一致性。通常可接受的方式是对仿制药与参比制剂进行多种手段、多个维度、多个结构部位的平行对比研究，利用相互佐证的方法来确证二者的一致性。目前，进行仿制药与参比制剂质量一致性的评价，一般从肝素原料和解聚模式、理化性质、结构和组成、体外生物学活性、免疫原性等方面进行综合评估。1.肝素原料和解聚模式的一致性研究仿制药的肝素原料（如来源、质量控制等）和解聚模式应与参比制剂一致，具体要求详见“三、生产工艺（一）肝素原料药和（二）LWMH原料药”。2.理化性质的一致性研究2.1常规理化指标常规理化指标通常包括分子量和分子量分布、pH值、氮含量、硫酸根与羧酸根离子摩尔比、紫外最大吸收和比吸收系数（依诺肝素钠）、钠含量、钙含量（那屈肝素钙）等，仿制药应与参比制剂一致。2.2杂质杂质通常包括脂质、核酸、蛋白、游离硫酸盐、苯甲醇残留（依诺肝素钠）、亚硝酸盐残留和N-NO基团（那屈肝素钙、达肝素钠）等，仿制药的杂质水平应不高于参比制剂。3.结构与组成一致性研究结构与组成方面可进行包括（但不限于）单糖组成、二糖结构单元、寡糖片段分布、寡糖序列、特征末端结构等的对比研究。该部分研究结果可与理化性质和生物活性效价的考察相互印证，结构与组成方面的研究通常不需要全部定入质量标准，但应选择部分具有代表性的项目，在生产过程中进行持续的积累，以便于产品生命周期中的回顾性研究。3.1单糖组成的对比肝素是由葡萄糖醛酸和葡糖胺组成的多糖混合物，不同种属来源的肝素在单糖种类及比例上有所差异。单糖组成的测定可以采用全降解的方法，将LWMH采用强酸(如三氟醋酸等)在高温条件下进行水解，使糖苷键完全断裂，然后采用柱前衍生化的HPLC方法对所得到的单糖进行分析，同时可获得葡糖胺和葡萄糖醛酸的比例等信息。但是，传统的强酸降解方法可能会使得低分子肝素在糖苷键断裂的同时造成糖环的破坏和各种取代基的脱落。而核磁共振（NMR）技术可在LWMH不水解的情况下，甄别其中各单糖的信号峰，并通过峰面积的积分对各种单糖进行定量分析。LWMH的单糖组成以及N-乙酰基、N-硫酸基和O-硫酸基的位置可根据核磁共振一维谱图(1H-NMR和13C-NMR)和二维谱图(异核单量子相关谱HSQC)进行确定。不同取代单糖在核磁共振图谱中的信号峰位置不同。例如:氮磺酸化的葡糖胺(ANS)的H2信号、艾杜糖醛酸(I)的H1信号、C6位磺酸化的葡糖胺(A6S)的C6信号皆在核磁图谱的不同位置有特征信号峰。对不同的碳、氢信号峰进行积分，可以得到不同取代模式单糖的比例。如：不同取代模式的葡萄糖胺(N-磺酸化葡萄糖胺、N-乙酰化葡萄糖胺、C6-磺酸化的葡萄糖胺等)所占的比例；不同取代模式的糖醛酸(艾杜糖醛酸、C2-磺酸化的艾杜糖醛酸、葡萄糖醛酸、C2-磺酸化的不饱和糖醛酸、不饱和糖醛酸)所占的比例。3.2二糖结构单元的对比二糖结构单元的测定对于LMWH产品的结构确证非常重要。肝素是由葡萄糖醛酸和葡萄糖胺组成的双糖单位重复连接构成的大分子糖链。由于葡萄糖醛酸和葡萄糖胺上的某些位置上(糖的2位、3位、6位)可以有不同的取代基(乙酰化、硫酸化)，因而组成肝素钠糖链上的每一个单糖就有多种可能。这样就造成了肝素双糖单元的多样化。最常见的二糖单元有8种。目前，这些双糖标准品均已商品化，可以作为定性用对照品。双糖组成的测定一般利用混合肝素酶（肝素酶Ⅰ、肝素酶Ⅱ、肝素酶Ⅲ），对LMWH进行彻底酶解，得到双糖结构单元，然后可以对这些双糖结构单元进行组成分析。可以选取不同分离原理的色谱方法（如强阴离子交换色谱、亲水相互作用色谱、反向离子对色谱等）进行液相色谱或色谱串联质谱，对二糖结构单元进行定性和定量分析，对比评估仿制药与参比制剂的一致性。3.3寡糖片段分布的对比通过单一酶（如肝素酶I）的选择特异性，将低分子量肝素部分酶解，获得糖片段后，用不同分离原理的方法（如强阴离子交换色谱、亲水相互作用色谱等）进行液相色谱或色谱串联质谱研究。可对重复低聚糖序列片段的指纹图谱进行定性和相对定量分析，并对比评估仿制药与参比制剂的一致性。3.4寡糖序列的对比利用不同分离原理的方法（如分子排阻色谱、亲水相互作用色谱、ATIII亲和色谱法等）对LMWH中寡糖进行分离。然后使用高分辨率的分析技术检测，并对比评估仿制药与参比制剂的一致性。因为较短的寡糖对工艺条件的变化较为敏感，故在本部分的评价中，重点是较短的寡糖，不需要对LMWH原料药中的所有寡糖进行测序。3.5特征末端结构单糖组成研究部分已涵盖了末端结构确定的内容。除使用紫外吸收光谱、红外光谱、核磁共振对特征官能团（羧酸、4-烯醇式吡喃糖醛酸、异头碳）进行定性验证外，可在二糖谱分析过程中，对含有特征末端结构的二糖进行定性和定量。例如，1，6-酐环状结构是依诺肝素钠的还原端特征结构，可利用肝素酶I,II,III联合酶解，将肝素彻底解聚，对含有1，6酐环状结构的组分(1，6-anhydro-△IS-IS、1，6-anhydro-△IS、1，6-anhydro-△IIS)进行定性和定量。同理，达肝素钠和那屈肝素钙的还原末端的结构（6-O-硫酸-2，5-脱水-D-甘露醇）亦可在二糖谱分析时进行确证。4.生物学和生化活性对比研究对仿制药和参比制剂进行的生物学活性和生化活性的对比研究一般包括（但不限于）抗FXa活性、抗FIIa活性、抗FXa/抗FIIa活性比、aPTT、HEPTEST等，仿制药应与参比制剂一致。5.免疫原性研究LMWH类产品存在免疫原性风险，应参考《低分子量肝素类仿制药免疫原性基本技术要求（试行）》、《药物免疫原性研究技术指导原则》进行研究，仿制药的免疫原性风险应不高于参比制剂。6.检测项目的可接受标准对于已有可参考标准的项目，如分子量和分子量分布、末端结构含量等，仿制品检测结果应满足标准要求。对于尚无可参考标准的项目，应结合项目与临床安全有效性的关联程度、在评估结构一致性的方面的重要程度、检测方法的准确性及可重现性、以及多批次参比制剂的实际结果等进行综合评估，选择适宜的统计分析方法、制定合理的可接受标准，并评价仿制药与参比制剂是否存在显著差异。可采用统计方法包括：t-检验、主成分分析或偏最小二乘判别多元分析、Kappa一致性检验等。也可以采用其他评估方法（如质量范围方法）来评估LMWH仿制药与参比制剂的差异。通常情况下，用于定量评估的质量范围定义为（μR-XσR，μR+XσR），其中μR为检测样本的平均值，σR为标准偏差，系数X的设定应根据质量属性的风险等级进行科学论证，仿制药足够批次（如90%以上）的检测结果落在参比制剂质量范围内，则认为该研究项目仿制药与参比制剂无显著差异。7.试验样品的要求仿制药与参比制剂批次和批次量的选择，以保证所获数据结果的代表性和统计学意义为原则。如制剂样品应具有足够的批次数量，以体现仿制药和参比制剂的批间差异性；制剂样品应处于不同效期阶段，以反映稳定性期间样品质量属性；应选取不同批次肝素原料药、低分子肝素原料药制备的制剂，以体现物料质量、生产工艺对样品质量属性的影响。8.分析方法的要求LMWH类产品为组成和比例均未完全确证的混合物，仿制药与参比制剂质量一致性研究具有复杂性、不确定性，故所选择的分析方法应具有足够的灵敏度和适用性，能够识别仿制药与参比制剂的分子结构或杂质谱等质量的微小差异。要求对分析方法的适用性进行评估，并进行充分的方法验证。此外，建议增加阳性/阴性样品的制备和研究。这对于部分可能影响结构的生产工艺参数的考察确认、分析方法的开发和验证的辨识度，以及质量标准的指标限度制定合理性及科学性均较为重要。（二）质量标准在LMWH类仿制药和参比制剂全面质量一致性研究的基础上，参照国内外药典标准、参比制剂文献资料，结合仿制药的生产工艺、产品特性等拟定质量标准。1.原料药的质量标准原料药的质量标准中通常包括，但不限于以下项目：性状：通常包括外观、引湿性、溶解度。鉴别：除化学鉴别、紫外-可见分光光度法、钠盐（或钙盐）鉴别试验外，还应参照生物检定统计法（中国药典2020年版四部通则1431）进行了抗Xa因子效价/抗IIa因子效价的鉴定。检查：应包括主要的理化性质如酸碱度（pH值）、溶液的澄清度与颜色、分子量与分子量分布、硫酸根与羧酸根摩尔比、钠或钙离子含量、氮含量、铵盐及有关物质如硫酸皮肤素和硫酸软骨素、游离硫酸盐等。同时，还应进行脂质、核酸、蛋白残留的研究，并结合原料药的合成工艺进行苯甲醇、亚硝酸盐、N-NO基团、过氧化氢、氯化苄的研究，根据研究结果酌情订入质量标准。具有警示结构的杂质如过氧化氢、氯化苄的研究和控制策略应符合ICHM7的要求。效价测定：采用生物检定统计法（中国药典2020年版四部通则1431）进行抗Xa因子效价、抗IIa因子效价测定，根据多批仿制药检测结果拟定合理的限度，原则上不低于药典标准。2.制剂的质量标准LMWH类仿制药为注射剂，拟定质量标准时需在原料药关键质量属性基础上增加如无菌、细菌内毒素等注射剂的一般质量属性要求，具体项目参照（中国药典2020年版四部通则0102注射剂）拟定。考虑到肝素原料为生物来源，为保证注射剂的安全性，需参照（中国药典2020年版四部通则9301注射剂安全性检查法应用指导原则）进行如异常毒性、过敏反应、降压物质等安全性检查，仿制药的安全性检查应符合要求，评估后酌情订入质量标准。五、包装和稳定性研究仿制药包装形式建议与参比制剂保持一致，否则应提供充分的合理性依据。应参照《中国药典》2020年版四部通则9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则，以及《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）》规范开展原料药及制剂的稳定性研究，确保仿制药稳定性不低于参比制剂。六、参考文献1.《中华人民共和国药典》2020年版2.Ph.Eur.11th：Heparins，low-molecular-mass3.EMEA/CHMP/BMWP/118264/2007:Guidelineonnon-clinical andclinicaldevelopmentof similar biologicalmedicinalproductscontaininglow-molecular-weight-heparins.10November20164.EUGMPAnnex2:ManufactureofBiologicalactivesubstancesandMedicinalProducts for Human Use5.FDA：Guidance forIndustry: Heparinfor DrugandMedicalDeviceUse: Monitoring Crude Heparin forQuality, June20136.FDA：GuidanceforIndustry:Immunogenicity-Related ConsiderationsforLow MolecularWeight Heparin, February20167.LeeS,etal.ScientificconsiderationsinthereviewandapprovalofgenericenoxaparinintheUnitedStates. NatureBiotechnology，2013,31(3): 220-22620138.中国生化药品协会《粗品肝素生产质量管理指南》团体标准T/CBPIA0001-20229.ICHQ5A：ViralSafetyEvaluationofBiotechnologyProductsDerived fromCellLinesof Human or Animal Origin10.国家食品药品监督管理局药品审评中心.《生物组织提取制品和真核细胞表达制品的病毒安全性评价技术审评一般原则》(20070823)11.国家药品监督管理局药品审评中心.《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》（2020年第2号）12.国家食品药品监督管理总局.《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知（国食药监注[2008]7号）》13.theFDAresponsetocitizenpetition, DocketNo. FDA-2003-P-027314.陈思，石靖.低分子肝素类药品的质量控制.中国新药杂志.2018,(3):285-28915.张震.低分子肝素的结构确证研究.中国新药杂志.2014,23(8):901-90616.CDE电子刊物20101110依诺肝素钠药学研究资料基本要求17.CDE电子刊物20101115关于低分子量肝素类药品的审评思考18.国家药品监督管理局药品审评中心.《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》（20150228）19.国家药品监督管理局药品审评中心.《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》（20210218）20.国家药品监督管理局药品审评中心.《低分子量肝素类仿制药免疫原性研究指导原则（试行）》（20210806）21.国家药品监督管理局药品审评中心.《药物免疫原性研究技术指导原则》（2021年第25号）22.ICHM7: AssessmentandControlofDNAReactive (Mutagenic) ImpuritiesinPharmaceuticals to LimitPotentialCarcinogenicRisk23.国家食品药品监督管理总局.《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）》相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步规范和指导胃食管反流病治疗药物临床试验，提供可参考的技术规范，我中心起草了《胃食管反流病治疗药物临床试验技术指导原则》，经中心内部讨论，已形成公开征求意见稿。我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：联系人：陈颖，林琳联系方式：cheny@cde.org.cn；linl@ cde.org.cn感谢您的参与和大力支持。药品审评中心2024年2月22日附件：1、《胃食管反流病治疗药物临床试验技术指导原则（征求意见稿）》2、《胃食管反流病治疗药物临床试验技术指导原则（征求意见稿）》起草说明3、《胃食管反流病治疗药物临床试验技术指导原则》意见反馈表胃食管反流病治疗药物临床试验技术指导原则（征求意见稿）一、概述（一）疾病特点胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是临床常见的消化系统疾病。临床表现多样，烧心和反流是典型症状，也有部分患者仅表现为非典型症状或食管外症状，如胸痛、上腹痛、上腹胀、嗳气、咽喉不适、咳嗽、哮喘等，严重影响患者的生活质量。GERD的治疗目标是促进黏膜愈合、控制症状、预防复发和并发症。调整生活方式是基础治疗手段，药物治疗包括初始治疗和维持治疗。维持治疗可有长期维持治疗和按需治疗两种方式，临床根据患者疾病严重程度、初始治疗疗效等进行选择。质子泵抑制剂（PPI）或钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）是目前治疗GERD初始和维持治疗的首选药物，对于缓解症状还可能用到抗酸剂、胃肠促动力药等，特定情况下可进行内镜下治疗和外科手术治疗。国内已有多个PPI和P-CAB批准用于GERD，普遍耐受良好且对大多数患者有效，但仍有难治性GERD患者经充分抑酸（足够的剂量和疗程）治疗部分或完全无效。此外，儿童GERD治疗选择非常有限。（二）目的和适用范围本指导原则旨在为GERD治疗药物的研发提供技术指导。本指导原则适用于化学药品和治疗用生物制品的药物研发，仅作为推荐性建议。应用本指导原则时，还应同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其他境内外已发布的相关指导原则。本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不具有强制性的法律约束力。随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。本指导原则主要讨论GERD治疗药物研发中临床试验设计的重点关注内容。关于临床试验设计或统计学分析的一般性问题可参考相关指导原则。二、总体考虑（一）适应症定位根据内镜下有无食管黏膜破损，试验药物可定位于反流性食管炎（refluxesophagitis，RE）或非糜烂性反流病（non-erosive reflux disease，NERD）。RE患者存在内镜下食管黏膜破损，因此以黏膜愈合为主要治疗目标。NERD患者具有显著的临床症状负担，对生活质量产生显著影响，因此以症状缓解为主要治疗目标。轻度RE（洛杉矶分级A级）黏膜损伤较轻，也可同时入选轻度RE（洛杉矶分级A级）和NERD患者，以症状缓解为主要治疗目标。研究药物还可定位用于抑酸剂治疗疗效不佳的难治性人群，通常以缓解难治性患者的症状为主要治疗目标，同时关注黏膜愈合。（二）疗效指标1.食管pH监测通常进行24或48小时的pH值记录。常用的药效学指标有：胃内pH＞4的时间百分比、胃内pH＞6的时间百分比、胃内pH平均值和中位数等。对于抑酸剂或可影响食管下括约肌（LES）/食管压力的药物，建议在早期临床研发中采用该监测方法，以充分表征药效学和量效关系。2.食管阻抗监测单纯pH监测只能检测是否有酸反流，阻抗-pH监测可同时检测酸反流和非酸反流，可用于检测抑酸治疗无效或仅部分有效的患者。对于影响食管动力和/或压力的药物，建议在早期临床研发中采用该监测方法，以充分表征食管压力变化以及试验药物的药效学和量效关系。3.食管压力监测食管测压可反映食管的动力状态，在早期临床试验中视具体情况采用该方法。对于旨在改善食管动力的药物，食管测压尤其有用和必要。其他机制的药物也可能影响测压结果，如酸抑制会影响黏膜灵敏度，因此测压也有助于充分表征这些药物的药效学特性。4.内镜检查在RE临床试验中，推荐使用洛杉矶分级入选或排除受试者，并用于评价疗效。为减少偏倚，应采取必要的标准化措施保证内镜检查的质量，减少临床试验中心内部和各中心间洛杉矶分级诊断结果的变异性，包括：要求研究人员具备相关经验、对内镜操作和洛杉矶分级诊断制定标准操作规程并进行统一培训、建立图像结果中心复核机制等。图像存储备查。5.症状的量化在以症状评估作为主要或关键次要疗效指标的临床试验中，受试者入选和疗效评价时均应采用经过充分验证的症状评估工具，建议采用GERD特定的且仅评估症状的工具，症状应与生活质量分开评估。通常采用患者报告结局（patient-reported outcome, PRO），由患者自己评估症状。对于不能提供可靠自我报告的年龄较小儿童需要采用观察者报告结局（observer-reportedoutcome, ObsRO），详见“七、儿童胃食管反流病临床试验”。若计划采用未经验证的症状评估工具，则应在试验药物的研发过程中进行验证。在验证症状评估工具的早期临床试验中，关注研究人群对目标人群的代表性，例如拟在难治性患者临床试验中采用的症状评估工具是否在难治性患者中进行过验证。GERD的典型症状烧心和反流应包含在症状评估工具中。为保证受试者在使用工具时能够准确理解，烧心和反流的定义应在方案中有详细描述。疗效的分析应建立在对烧心和反流两个典型症状评价的基础上，并基于对症状严重程度和频率的评价，包括症状完全缓解或症状改善。应事先对总体症状评分有临床意义的最小改善（及其定义）进行验证，并在确证性临床试验中预先定义有临床意义的最小改善。6.生活质量反流性疾病患者的生活质量会明显降低，应在次要终点中评估健康相关生活质量改善情况，应采用适合疾病的生活质量评估工具。三、临床药理学研究临床药理学研究以问题为导向，往往包含多个研究项目，应尽早制定临床药理学研究的整体计划。在药物的早期研发阶段，通常开展人体耐受性试验、PK和PK/PD试验等。根据药物特点进行食管pH监测、阻抗监测、压力监测等考察药效学。并进行充分的剂量-暴露-效应关系研究，为后期给药方案的制定提供重要支持性依据。可采用模型引导的药物研发策略。早期研发阶段应针对药物体内处置过程关键环节，如关键代谢酶或转运体的底物、诱导剂或抑制剂等，参考相关指导原则开展药物相互作用研究。群体PK分析也有助于描述已知或新确定的药物相互作用的临床影响，并提供剂量调整的建议。根据药物的代谢特点，关注CYP450代谢酶基因多态性等遗传药理学特点对PK、PD的影响，结合暴露效应关系评估是否需要进行剂量调整，以进一步支持后续临床试验中剂量选择的合理性。四、探索性临床试验探索性临床试验一般采用随机、双盲、对照设计。建议基于前期PK/PD评估结果设置多个剂量组，充分评价药物的量效关系，为后续给药方案的选择提供依据。对于RE，基线不同洛杉矶分级患者的黏膜愈合率和复发风险不同，在分析量效关系时应充分考虑这些因素的影响。研究时间取决于药物的作用机制、安全性和对于所选疗效指标的预期作用，可参考“五、确证性临床试验”的初始治疗周期。根据治疗定位，可能需要对不同的治疗持续时间进行探索，以支持III期治疗周期。疗效指标可参考确证性临床试验部分。对于NERD治疗药物，建议在探索阶段考查是否会有相当数量的患者接受试验药物治疗时仍会发展成RE，并根据情况设置必要的补救治疗措施。探索阶段的重要内容必要时应包括症状评估工具的开发和验证。五、确证性临床试验（一）RE治疗1.初始治疗随机、双盲、对照设计。目前PPI或P-CAB治疗RE的黏膜愈合率较高，因此RE临床试验中不建议进行安慰剂对照，可选用适当的PPI或P-CAB作为阳性对照药进行非劣效设计，非劣效界值同时考虑阳性对照药优于安慰剂和优于H2受体拮抗剂的程度。也可采用抑酸剂作为基础治疗的安慰剂对照加载试验设计。入选受试者应有内镜下食管黏膜破损的证据，建议基于内镜诊断入选洛杉矶分级B~D级的受试者。若拟同时纳入洛杉矶分级A级的受试者，入选时除内镜检查外，还需进行食管反流监测以明确诊断。建议获得试验开始前14天内的内镜结果。根据临床流行病学情况及前期探索性研究结果等合理确定各个洛杉矶分级受试者比例，一般要求重度RE（洛杉矶分级C级和D级）受试者不低于总样本量的20%，入组时建议根据洛杉矶分级进行分层随机以确保组间均衡。如有前期药效学证据支持，可仅入选严重程度较高的患者，但不建议仅入选轻度患者。排除上消化道恶性肿瘤、嗜酸细胞性食管炎、上消化道畸形、食管裂孔疝或其他上消化道器质性疾病的患者。若入选接受过抑酸剂治疗的受试者，通常需设置一个适当的洗脱期，如H2受体拮抗剂1周，PPI类药物4周。若试验药物是在抑酸剂基础上的加载治疗，则无需洗脱，需要在治疗前设置一个至少8周的导入期，记录导入期内疗效不佳的情况。由于依从性不佳是抑酸剂治疗失败的重要原因之一，因此导入期间应关注并仔细记录抑酸剂治疗的依从性。主要疗效终点建议为内镜下所有黏膜破损完全愈合，次要疗效终点包括典型反流症状（烧心和反流）的缓解。也可采用黏膜愈合和症状缓解（基于经验证的症状评估工具）组成的共同终点。其他次要终点包括所有反流相关症状缓解、以及生活质量评估等。RE黏膜愈合的评价时间一般为4~8周。建议在II期研究中探索不同的治疗时间，根据药效学特点和II期研究结果选择III期试验的治疗周期。2.维持治疗一般在确认初始治疗疗效后，再开展维持治疗研究。随机、双盲、对照设计。可采用安慰剂或阳性对照。主要疗效终点建议为在整个研究期间维持食管黏膜完全愈合。试验周期至少6个月以充分证明长期有效性。并应考察长期用药后是否可能出现停药后复发。（二）NERD对症治疗1.初始治疗建议进行随机、双盲、安慰剂对照、优效性设计。对于治疗NERD的药物，主要根据存在典型症状且内镜检查未见食管黏膜破损入选受试者。筛选前具有烧心和反流2个典型症状至少3个月，且在导入期内烧心和反流症状发作具有一定的严重程度和频率，具体规定的严重程度和频率应有合理依据，这可能取决于选用的症状评估工具。试验也可入选NERD患者和轻度RE（洛杉矶分级A级），在此情况下，若在获得内镜结果至入组期间接受了治疗，则应在入选时重新检查之前诊断的RE是否已治愈。排除人群同“五、（一）RE治疗”。但应关注到，仅通过典型症状和内镜下未见食管粘膜破损进行筛选，可能会同时纳入功能性烧心、反流高敏感等功能性食管疾病的患者。如果需要排除功能性食管疾病，可采用适当方法如食管阻抗-pH监测等。结合纳入的受试者和症状评估工具，可考虑在入组时根据症状严重程度进行分层随机。主要疗效终点可以是受试者症状应答比例，应答的定义应包括2部分：症状改善程度和疗效时程，例如在4周治疗期中有3周达到症状完全缓解，疗效时程应基于定期症状评估，如每周或最后一周。主要疗效终点也可以考虑无症状/症状改善时间（天数）的比例。次要疗效终点包括症状严重程度、生活质量评估等。如有轻度RE（洛杉矶分级A级）患者入选，在该亚组证明黏膜愈合应作为次要终点。若仅评价初始治疗，主要疗效评价时间一般至少8周。在同时评价初始治疗和维持治疗时，结合前期探索研究结果，可以接受初始治疗阶段采用4周的主要疗效评价时间。2.维持治疗一般在确认初始治疗疗效后，再开展维持治疗研究。初始治疗研究和维持治疗研究可在一个试验中开展，也可以分别开展。随机、双盲、对照设计。推荐安慰剂作为对照，也可另外加入一种阳性对照。试验周期至少6个月以便充分证明长期有效性。并应考察长期用药后是否可能出现停药后复发。（1）长期持续治疗对于NERD的维持治疗，主要终点建议为，在整个研究期间的维持应答率（根据初始治疗研究中采用的定义）。相应的至复发/失败的时间可作为关键次要终点。（2）按需治疗按需治疗是指出现症状时用药，缓解后停药，是临床常见的处理慢性疾病症状波动的方式。临床一般见于NERD和轻度食管炎患者采用按需治疗。此类临床试验应保证基线疾病症状发作情况（严重程度、频率）组间均衡，在严格调整生活方式的基础上开展。需事先明确按需给药方案（每次发作后何时给药、给药剂量和次数、何时停止给药等）以及受试者日记的记录要求。按需治疗疗效评估建议反映每次发作按需给药后症状负担的缓解、缓解的时间，疗效观察时间内症状发作次数，并关注无症状发作时间、疾病进展（如进展为食管炎）、生活质量、治疗满意度等。申办方可在制定按需治疗临床试验方案时就试验终点等关键要素与监管机构进行沟通。（三）难治性患者的治疗对于治疗难治性患者，应对疗效不佳的具体判断标准进行明确，并有相应依据。导致难治性GERD的原因很多，可以根据试验药物的作用特点，考虑在筛选时增加食管反流监测等适当的检查。需要在治疗前设置一个导入期，NERD受试者导入期至少4周，RE受试者导入期至少8周，记录导入期内疗效不佳的情况。由于依从性不佳是抑酸剂治疗失败的重要原因之一，因此导入期间应关注并仔细记录抑酸剂治疗的依从性。鉴于患者在导入期已接受过抑酸剂治疗，因此应在入选时重新检查之前诊断的RE是否已治愈。可在抑酸剂治疗的基础上进行加载、安慰剂对照、优效设计，抑酸剂治疗剂量应在研究中预先明确。主要疗效终点通常基于症状缓解进行评价，疗效终点和试验周期可参考“五（二）NERD对症治疗”。对于基线时还存在食管炎的难治性患者，黏膜愈合应作为疗效评价的重要方面。六、安全性评价原则上遵循安全性评价的共性标准。目前GERD已上市药物普遍耐受良好，因此，对于试验药物安全性特征的可接受性相比之下要求较高。GERD为非危及生命的常见病，应遵循ICHE1对药物暴露量和暴露时间的要求，除非试验药物仅开发RE初始治疗适应症。七、儿童胃食管反流病临床试验（一）儿童疾病特点对于儿童，需要区分胃食管反流（gastroesophageal reflux，GER）与GERD。GER是一种正常生理现象，一般不需要治疗，而GERD是胃内容物反流至食管引起不适的症状或并发症，进而影响生活质量。超过2/3的健康新生儿和婴儿有生理性GER，95％的病例到12~14月龄时无需干预可自愈，出生1年后发病率下降直至12岁，青春期时发病率再次增加。婴儿期和幼儿期食管炎的患病率很低，仅在青春期增加到成人的水平。GERD的临床表现随年龄而异，包括反流、呕吐、拒食、生长影响，在能够主诉的患者中，还包括上腹部不适、烧心、和腹痛等。对于年龄较小的患者，根据体征和症状进行诊断更为困难，而对于青少年，仅通过症状可能足以初步诊断GERD。为了确认是否存在食管黏膜破损，各年龄段均需要内镜检查来诊断RE。（二）总体考虑当有足够的数据支持试验药物对儿童患者的安全性和预期获益后，建议尽早开展儿童研究。需要考虑非临床研究数据对于儿童临床试验拟入选的最小年龄、最大剂量和治疗持续时间的支持。婴幼儿、较大的儿童和青少年患者间存在较大差别，应分别在不同年龄组中进行研发，具体年龄段分组应基于疾病和药物特点，例如，为开发用于RE的PPI类药物，一般将患者分为1~11月龄、1~5岁、6~11岁和12~17岁年龄组。建议采用由大到小、逐步递进的方式对年龄范围内的儿童患者开展研究。由于难以在新生儿中建立诊断，通常应将新生儿（出生到1月龄）从临床试验中排除。儿童研究过程中涉及到使用适合疾病和年龄特点的PRO和ObsRO工具。如果证实成人和目标儿童患者的疾病和药物作用相似，且暴露-效应关系相似，则可将有效性从成人外推至儿童。1月龄至17岁儿童RE的初始治疗一般可接受外推，同时需要结合试验药物的作用机制是否支持目标儿童与成人患者的治疗反应相同。在RE维持治疗、NERD对症治疗方面缺乏外推经验，还需具体结合各年龄段疾病特点、药物机制、症状评估工具等评估外推的适当性。建议评估试验药物在目标儿童人群中适用的外推程度，参考相关指导原则，采集支持剂量选择和疗效安全性评价所需要的PK、PD、有效性、安全性数据。如果考虑采用外推策略，建议与监管机构沟通。（三）临床药理学和剂量探索研究儿童人群的临床药理学研究通常需收集不同年龄段的PK、PD及其影响因素数据，支持最优剂量方案的探索与确定，以及安全性、有效性评估。抑酸剂的PD研究需要包括pH监测，另外在婴幼儿中加用阻抗监测以提高鉴别反流相关症状的准确性。对于促动力药等调节胃食管反流频率的药物，建议进行食管阻抗监测，必要时进行食管压力监测。在剂量选择和外推时，应考虑成人和儿童中所有PK、PD或其他可用的数据。可使用建模与模拟的方法来预测儿童人群的药物暴露量，以支持儿童临床试验设计和剂量选择。目前常用的模拟暴露量的方法包括考虑异速生长法或生长发育影响因素的群体药代动力学模型和生理药代动力学模型等。结合中国儿童实测数据、经过验证的不同年龄段儿童的模型可以更好地预测中国儿童暴露水平。也可以使用适应性研究设计进行剂量选择。（四）有效性研究1.RE治疗通过内镜下存在食管黏膜破损入选受试者，并对严重程度进行分级。除成人试验提及需排除的人群，在重度神经发育迟缓的儿童中，可能存在其他与GERD症状体征有关的病因。主要终点应为内镜下愈合，治疗8~12周进行评估。症状改善可作为次要终点，也可以与内镜下愈合组成共同主要终点。2.NERD对症治疗一般建议入选有症状且内镜下未见食管黏膜破损的患者。部分患儿单独通过生活方式调整可有效缓解症状，而无需药物治疗，特别是较小年龄儿童，在入选受试者时需要关注。除成人试验提及需排除的人群外，还应排除存在幽门螺杆菌感染的儿童。主要终点基于症状评估，在能够可靠自我报告症状的年龄较大儿童中使用PRO，在婴儿和无法自我报告的年龄较小儿童中使用ObsRO，治疗8~12周进行评估。12岁至17岁青少年的主要终点应基于PRO工具评估症状。6岁至11岁儿童可能能够可靠地报告症状，但是报告的程度在这个年龄范围内可能不同，因此应评价能可靠自行报告的最小年龄，并与监管机构讨论，该年龄段儿童的临床表现也可能与年龄较大的儿童不同，首选的主要终点是基于PRO工具评估症状，或使用ObsRO评估可观察到的体征和行为指标。1岁至5岁儿童应使用ObsRO工具评估主要终点。1个月至1岁的婴儿GERD的自然史尚不完全清楚，疾病表现缺乏特异性，开展临床试验存在挑战，如计划开展该部分儿童临床试验，应就入排标准、评价指标等与监管机构沟通。（五）安全性研究所有年龄段的患者均应有足够的安全性数据。在适用有效性外推的情况下，成人安全性数据可以作为儿童人群的参考，但通常还需要收集额外的儿童安全性信息。需要特别关注只在儿童发生、影响生长发育的安全性问题。若在婴儿患者使用新型抑酸剂，需要特别关注进行深度抑酸后胃肠道感染等风险。八、参考文献[1]中华医学会消化病学分会胃肠动力学组，胃肠功能性疾病协作组，食管疾病协作组.中国胃食管反流病诊疗规范.中华消化杂志，2023，43(09):588-598.DOI:10.3760/cma.j.cn311367-20230626-00289[2]中华医学会消化病学分会.2020年中国胃食管反流病专家共识[J].中华消化杂志.2020,40（10）:649-663.[3]EMA.Guideline onthe evaluationofdrugsforthe treatmentof Gastro-oesophageal reflux disease. 17 March2011.[4]FDA.Pediatric Gastroesophageal Reflux Disease: Developing Drugs for Treatment Guidance for Industry (DRAFT GUIDANCE). October 2017.《胃食管反流病治疗药物临床试验技术指导原则（征求意见稿）》起草说明一、起草目的胃食管反流病（GERD）是消化系统常见病。按内镜下表现，可分为非糜烂性反流病（NERD）、反流性食管炎（RE）和巴雷特食管（BE）。质子泵抑制剂（PPI）或钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）是初始和维持治疗的首选药物，缓解症状还可能用到抗酸剂、胃肠促动力药等，特定情况下可进行内镜治疗和手术治疗。国内已有多个PPI和P-CAB批准用于GERD，普遍耐受良好且对大多数患者有效，但仍有难治性GERD患者对现有抑酸药治疗疗效不佳。此外，儿童GERD治疗选择非常有限。国内外有多个创新药正在进行相关研发，但大多为PPI和P-CAB类药物，集中在成人RE的初始治疗，存在研发同质化现象。为规范和指导GERD治疗药物临床试验，同时鼓励针对未满足的临床需求开展研发，制定本指导原则。二、起草过程（一）起草前期调研论证情况国内外相关指导原则发布情况：2011年欧盟发布《治疗胃食管反流病药物评价指导原则》，2017年美国发布《儿童胃食管反流病：治疗药物研发指导原则》（草案），2022年12月我国发布《中药新药用于胃食管反流病的临床疗效评价技术指导原则（试行）》。国内尚无适用于化药/生物制品的GERD新药临床试验指导原则。本指导原则起草前还调研了国内GERD诊疗规范、专家共识，GERD治疗领域已上市药物的临床研发经验，在研药物的临床进展。（二）指导原则制定、修订情况本指导原则由药品审评中心化药临床二部负责组织起草。本项工作自2023年1月启动，经多次小组研讨于2023年11月形成初稿。2024年1月12日召开专家研讨会，邀请外部临床、临床药理、统计专家和相关企业代表，就指导原则的重点关注问题和整体文稿进行了讨论，并根据专家意见进行修改。2024年1月30日部门技术委员会审议通过，形成公开征求意见稿。三、起草思路结合以下资料起草本指导原则：欧盟2011年和美国2017年发布的指导原则，国内GERD诊疗规范、专家共识，已批准药物的临床研发经验和在研药物的临床进展。四、主要内容指导原则主要讨论了GERD治疗药物成人和儿童临床试验设计的总体考虑和不同研发阶段的重点关注内容，仅作为推荐性建议。其中，根据GERD当前诊疗和药物研发情况，将试验药物适应症定位主要分为3类并分别阐述：（1）RE治疗，以黏膜愈合为主要治疗目标；（2）NERD对症治疗，以NERD患者（也可同时入选洛杉矶分级A级的RE患者）症状缓解为主要治疗目标；（3）治疗难治性患者。在儿童GERD临床试验设计中，还讨论了成人疗效数据外推儿童的研发策略。本指导原则适用于GERD治疗药物的临床研发，包括化学药品和治疗用生物制品。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

一、《云南省医疗机构中药（民族药）制剂研究技术指导原则》（以下简称《指导原则》）修订的背景是什么？2015年《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》实施以来，云南省药品监督管理部门参照国家新药研究的有关技术指导原则，并结合云南省医疗机构制剂的发展现状，于2017年发布了《云南省医疗机构制剂研究技术指导原则（中药、民族药）（试行）》（以下简称原《指导原则》），至今已6年。原《指导原则》建立健全了云南省医疗机构制剂标准体系，规范了研究、申报、审评审批行为，完善审评审批程序和制度，其实施对云南省中医药事业的发展起到了积极的推动作用。近年来，习近平总书记多次对中医药工作作出重要指示，《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国中医药法》的修订和颁布，国家药品审评审批制度的改革，以及省委省政府对于生物医药产业高质量发展的要求，原《指导原则》已不适应目前新制修订法律法规以及医药行业快速发展的要求。对此，云南省药品监督管理局为进一步提升医疗机构注册和备案总体研究能力，完善医疗机构制剂研究依据，加强医疗机构制剂申报的全面指导，经研究决定对原《指导原则》进行修订，并将名称修改为《云南省医疗机构中药（民族药）制剂研究技术指导原则》。二、《指导原则》的主要内容是什么？《指导原则》共分十一章，主要内容分为总则、制剂研究资料撰写要求、制剂命名原则、配制工艺研究技术指导原则、质量标准研究技术指导原则、稳定性研究技术指导原则、制剂质量标准编写细则、稳定性研究技术指导原则、制剂质量标准编写细则、制剂质量标准起草说明编写细则、临床前安全性研究技术指导原则、临床前药效学研究技术指导原则、临床研究技术指导原则、附件等，其中：第一章总则。延续原《指导原则》，并按照新修订《药品管理法》及相关法律法规，明确了《指导原则》的法律依据、适用范围、免报部分资料的制剂范围等要求。从宏观层面，明确医疗机构中药（民族药）制剂研究的政策导向和应当遵循的基本原则。第二章制剂研究资料撰写要求。对照《云南省医疗机构制剂注册管理实施细则》《云南省医疗机构应用传统工艺配制中药（民族药）制剂备案实施细则》细化制剂注册和备案的申报资料项目与撰写要求。明确制剂研究资料资料的撰写原则、格式要求、17项资料的具体撰写要求。主要是为了指导注册（备案）申请人系统整理总结试验数据及研究资料，按规定格式撰写申报资料，做到申报资料内容完整、逻辑清楚、结构合理、重点突出，便于对拟报品种进行综合分析与评价，得出科学、客观的结论。第三章制剂命名原则。结合《中成药通用名称命名技术指导原则》《中成药规格表述技术指导原则》与审评常见问题，明确制剂命名重点关注内容，单味制剂、复方制剂等不同剂型规格表述要求，强调规格与用法用量、装量规格相协调。第四章配制工艺研究技术指导原则。结合云南省医疗机构中药（民族药）制剂研究、注册、备案的实际情况，对医疗机构中药制剂配制工艺的研究与评价提供明确统一的要求，力求做到剂型选择合理、配制工艺可行，工艺参数明确、质量稳定可控。内容包括剂型选择、工艺路线选择、前处理、提取工艺研究、成型工艺研究、中试研究的要求、附注。附件《中药制剂生产工艺通用格式和撰写指南》突出生产工艺重点关注项目并规范工艺资料撰写内容。参照相应法规明确提取物使用、辅料、直接接触药品包装材料等的使用要求。第五章质量标准研究技术指导原则。参照国家药品监督管理局颁布的《中药新药质量标准研究技术指导原则（试行）》、现行版《中国药典》一部及四部“药品质量标准分析方法验证指导原则”，基于“临床使用安全、质量基本可控、方法适用可行、资料完整规范”的原则，结合云南省医疗机构中药（民族药）制剂的特点，为云南省医疗机构中药（民族药）制剂质量评价提供明确统一的研究技术要求。内容包括质量标准研究制定的原则、标准各项目的具体要求。第六章稳定性研究技术指导原则。为突出体现制剂的稳定性是其质量的重要评价指标，在原《指导原则》上修订分开单列章节。根据《中国药典》四部“原料药物与制剂稳定性试验指导原则”《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》，结合医疗机构制剂批量小、使用周期短等特点制定。内容包括概述、稳定性研究试验设计、稳定性研究试验方法、稳定性试验考察项目、稳定性试验结果评价、稳定性试验报告的内容等。第七章制剂质量标准编写细则。分条目详细说明制剂质量标准中各项目的研究内容与编写要求。第八章制剂质量标准起草说明编写细则。对制剂质量标准起草说明编写提出更加细化具体的要求，明确制剂质量标准起草说明编写原则、格式及要求。第九章临床前安全性研究技术指导原则。分别明确急性毒性、长期毒性、刺激性、过敏性研究技术指导原则。第十章临床前药效学研究技术指导原则。参照国家药品监督管理局发布的中药、天然药物研究技术指导原则，结合中药制剂临床用药、处方组成及剂型等特点，明确临床前药效学研究一般要求、基本内容。第十一章：临床研究技术指导原则。指导医疗机构制定临床研究计划和方案，规范临床研究行为，真实客观地获得中药、民族药制剂安全性、有效性的数据及结论；明确免报临床研究资料的条件及范围；为中药、民族药制剂临床评价提供明确统一的研究技术要求。附件：修订稿共包含了4个附件，涵盖了中药、民族药制剂资料封面格式、资料封袋格式、说明书、质量标准草案样等要求。三、《指导原则》的定位《指导原则》是一专业技术指导文件，内容主要为医疗机构制剂审评专业技术要求，又涉及部分医疗机构制剂注册备案方面的行政管理事务。旨在规范云南省医疗机构制剂的研发，指导云南省医疗机构制剂的研究、评审和批准，保证制剂的安全、有效和质量稳定可控。《指导原则》是对《云南省医疗机构制剂注册管理实施细则》《云南省医疗机构应用传统工艺配制中药（民族药）制剂备案实施细则》进一步补充完善，明确了制剂配制工艺、质量标准、稳定性、临床前安全性、临床前药效学、临床研究的原则和技术要求，细化了注册和备案的申报资料项目与撰写要求。从支持中药和民族药制剂的创新和发展，加强了对中药（民族药制剂）研制的指导，对研究内容更进一步明确、具体，具有较强的可操作性和指导性四、《指导原则》的主要特点（一）对符合一定条件的中药（民族药）制剂研发和申报给予政策上的鼓励。参照《医疗机构制剂注册管理办法》中“根据中医药理论组方，利用传统工艺配制，且该处方在本医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史的中药制剂，可免报资料13-17项”。《指导原则》对部分利用传统工艺配制的中药、民族药制剂，要求使用3年以上（含3年）的历史，即可免报13-17项，但是对处方来源有严格的限定，必须是中医医典古籍或民族医医典古籍收载的处方，或是由国家级国医大师、省级名中医开具的处方，且医典古籍或名中医的身份须由卫生行政部门认定，并明确要求需进行其他研究的标准不降低。此特色，一定程度上缩短了一些名老中医及经典经方验方的研究时间，使得这类制剂能更快获得批准应用到临床。对于我省中药民族药的开发、利用、挖掘具有一定的引导作用。（二）对传统工艺配制医疗机构制剂和传统剂型的中药（民族药）制剂给予技术上的支持。凡采用传统工艺配制与传统剂型、配制工艺和剂型与既往临床应用基本保持一致的中药（民族药）制剂，可以减免全部实验室工艺研究资料，只需提供相关说明，直接进行中试研究；对民族药制剂配制工艺研究，明确了各民族应根据各民族医药的实际情况、具体特点，参照配制工艺研究技术指导原则，在民族医药理论的指导下进行，尊重民族传统用药经验和习惯；而对藏药制剂，若在四部医典中明确记载了炮制及配制方法，可免去全部实验室工艺研究资料，只需提供相关说明，直接进行中试研究。此项工作的突破，符合云南省医疗机构院内制剂研发的实际，也符合《中华人民共和国中医药法》对中药民族药的传承与创新，在同类技术指导原则中更具先进行和可操作性。云南省药品监督管理局关于印发云南省医疗机构中药（民族药）制剂研究技术指导原则的通知相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据国家局2019年3月28日发布的《关于发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告》（2019年第25号），我中心组织遴选了第七十九批参比制剂（见附件），现予以公示征求意见。公示期间，请通过参比制剂遴选申请平台下“参比制剂存疑品种申请”模块向药审中心进行反馈，为更好服务申请人，反馈意见请提供充分依据和论证材料，反馈材料应加盖单位公章，并提供真实姓名和联系方式。公示期限：2024年02月21日～2024年03月5日（10个工作日）。国家药品监督管理局药品审评中心2024年2月21日附件：1、《化学仿制药参比制剂目录（第七十九批）》（征求意见稿）2、化学仿制药参比制剂异议申请表化学仿制药尚未发布参比制剂目录（第七十九批）（征求意见稿）序号药品通用名英文名规格持证商备注1备注279-1维生素B1注射液Thiamine Hydrochloride Injection/Vitamin B1 Injection100mg/mlFRESENIUS KABI USA LLC未进口原研药品美国橙皮书79-2玛伐凯泰胶囊Mavacamten capsules/CAMZYOS2.5 mgBristol-Myers Squibb Co未进口原研药品美国橙皮书79-3玛伐凯泰胶囊Mavacamten capsules/CAMZYOS5mgBristol-Myers Squibb Co未进口原研药品美国橙皮书79-4玛伐凯泰胶囊Mavacamten capsules/CAMZYOS10 mgBristol-Myers Squibb Co未进口原研药品美国橙皮书79-5玛伐凯泰胶囊Mavacamten capsules/CAMZYOS15 mgBristol-Myers Squibb Co未进口原研药品美国橙皮书79-6醋酸钠林格葡萄糖注射液（Ⅰ）Sodium acetate Ringer’s Glucose Injection（Ⅰ）/フィジオ500ml株式会社大塚製薬工場未进口原研药品日本上市79-7复方水杨酸甲酯薄荷醇贴剂10% methyl salicylate and 3% L-menthol topical patch/Salonpas薄荷醇3%、水杨酸甲酯10% (7cm×10 cm)Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc未进口原研药品美国橙皮书79-8复方水杨酸甲酯薄荷醇贴剂10% methyl salicylate and 3% L-menthol topical patch/Salonpas薄荷醇3%、水杨酸甲酯10% （10cm×14cm）Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc未进口原研药品美国橙皮书79-9右美托咪定舌下膜Dexmedetomidine sublingual film / Igalmi0.12mgBioXcel Therapeutics Inc未进口原研药品美国橙皮书79-10右美托咪定舌下膜Dexmedetomidine sublingual film / Igalmi0.18mgBioXcel Therapeutics Inc未进口原研药品美国橙皮书79-11富马酸伏诺拉生口崩片Vonoprazan Fumarate Orally Disintegrating Tablets/ Takecab10mg武田薬品工業株式会社未进口原研药品日本上市79-12富马酸伏诺拉生口崩片Vonoprazan Fumarate Orally Disintegrating Tablets/ Takecab20mg武田薬品工業株式会社未进口原研药品日本上市79-13伊潘立酮片Iloperidone Tablets/FANAPT1mgVanda Pharmaceuticals Inc.未进口原研药品美国橙皮书79-14伊潘立酮片Iloperidone Tablets/FANAPT2mgVanda Pharmaceuticals Inc未进口原研药品美国橙皮书79-15伊潘立酮片Iloperidone Tablets/FANAPT4mgVanda Pharmaceuticals Inc未进口原研药品美国橙皮书79-16伊潘立酮片Iloperidone Tablets/FANAPT6mgVanda Pharmaceuticals Inc未进口原研药品美国橙皮书79-17伊潘立酮片Iloperidone Tablets/FANAPT8mgVanda Pharmaceuticals Inc未进口原研药品美国橙皮书79-18伊潘立酮片Iloperidone Tablets/FANAPT10mgVanda Pharmaceuticals Inc未进口原研药品美国橙皮书79-19伊潘立酮片Iloperidone Tablets/FANAPT12mgVanda Pharmaceuticals Inc未进口原研药品美国橙皮书79-20注射用伊沙匹隆Ixabepilone for Injection /IXEMPRA KIT15mgR-Pharm US LLC未进口原研药品美国橙皮书79-21注射用伊沙匹隆Ixabepilone for Injection /IXEMPRA KIT45mgR-Pharm US LLC未进口原研药品美国橙皮书79-22磷酸二甲啡烷糖浆Dimemorfan Phosphate Syrup / Astomin0.25%株式会社オーファンパシフィック未进口原研药品日本上市79-23重酒石酸氢可酮缓释片hydrocodone bitartrate extended-release tablets/HYSINGLA ER20mg Purdue Pharma LP未进口原研药品美国橙皮书79-24重酒石酸氢可酮缓释片hydrocodone bitartrate extended-release tablets/HYSINGLA ER30mgPurdue Pharma LP未进口原研药品美国橙皮书79-25重酒石酸氢可酮缓释片hydrocodone bitartrate extended-release tablets/HYSINGLA ER40mgPurdue Pharma LP未进口原研药品美国橙皮书79-26重酒石酸氢可酮缓释片hydrocodone bitartrate extended-release tablets/HYSINGLA ER60mgPurdue Pharma LP未进口原研药品美国橙皮书79-27重酒石酸氢可酮缓释片hydrocodone bitartrate extended-release tablets/HYSINGLA ER80mgPurdue Pharma LP未进口原研药品美国橙皮书79-28重酒石酸氢可酮缓释片hydrocodone bitartrate extended-release tablets/HYSINGLA ER100mgPurdue Pharma LP未进口原研药品美国橙皮书79-29重酒石酸氢可酮缓释片hydrocodone bitartrate extended-release tablets/HYSINGLA ER120 mgPurdue Pharma LP未进口原研药品美国橙皮书79-30福沙匹坦双葡甲胺注射液FOSAPREPITANT DIMEGLUMINE Injection/ FOCINVEZ150MG/50ML(3MG/ML)STERISCIENCE PTE LTD未进口原研药品美国橙皮书79-31盐酸昂丹司琼口服溶液Ondansetron Hydrochloride Oral Solution50ml：40mgHIKMA PHARMACEUTICALS USA INC国际公认的同种药品美国橙皮书79-32利多卡因透皮贴片Lidocaine tape /Penles18mg/贴 30.5mm×50.0mm日东电工株式会社未进口原研药品日本上市79-33恩格列净利格列汀二甲双胍缓释片（Ⅰ）Empagliflozin, linagliptin, and metformin hydrochloride extended-release tablets /TRIJARDY XR每片含恩格列净5mg、利格列汀2.5mg、盐酸二甲双胍1000mgBoehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.未进口原研药品美国橙皮书79-34恩格列净利格列汀二甲双胍缓释片（Ⅱ）Empagliflozin, linagliptin, and metformin hydrochloride extended-release tablets /TRIJARDY XR每片含恩格列净10mg、利格列汀5mg、盐酸二甲双胍1000mgBoehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.未进口原研药品美国橙皮书79-35恩格列净利格列汀二甲双胍缓释片（Ⅲ）Empagliflozin, linagliptin, and metformin hydrochloride extended-release tablets /TRIJARDY XR每片含恩格列净12.5mg、利格列汀2.5mg、盐酸二甲双胍1000mgBoehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.未进口原研药品美国橙皮书79-36恩格列净利格列汀二甲双胍缓释片（Ⅳ）Empagliflozin, linagliptin, and metformin hydrochloride extended-release tablets /TRIJARDY XR每片含恩格列净25mg、利格列汀5mg、盐酸二甲双胍1000mgBoehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.未进口原研药品美国橙皮书79-37醋酸锌颗粒Zinc Acetate Granules/（NOBELZIN） 50mg ノーベルファーマ株式会社未进口原研药品日本上市79-38氟比洛芬颗粒Flurbiprofen Granules/ FROBEN8%（80mg/g）科研製薬株式会社未进口原研药品日本上市79-39诺孕曲明炔雌醇贴片Norelgestromin ethinyl estradiol transdermal system/Xulane0.15mg/24h;贴剂MYLAN TECHNOLOGIES INC美国橙皮书79-40诺孕曲明炔雌醇贴片Norelgestromin ethinyl estradiol transdermal system/Xulane0.035mg/24h贴剂MYLAN TECHNOLOGIES INC美国橙皮书备注1.目录中所列尚未在国内上市品种的通用名、剂型等，以药典委核准的为准。2.参比制剂目录公示后，未正式发布的品种将进行专题研究，根据研究结果另行发布。3.欧盟上市的参比制剂包括其在英国上市的同一药品。4.选择未进口参比制剂开展仿制药研究除满足其质量要求外，还需满足现行版《中国药典》和相关指导原则要求。5.放射性药物不同于普通化学药物，具有一定的特殊性如放射性、时效性、按放射性活度给药等特点，参比制剂主要用于明确其研发目标和基本要求，可根据其药物特性同时结合参比制剂的可获得性进行研究。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

1、问：使用新原料生产化妆品，化妆品备案人应注意哪些备案细节？答：（1）同一标准中文名称的新原料可能存在不同的新原料备案人，或不同的新原料备案号，化妆品备案人应核实对应的新原料备案号，注意进行区分填报。（2）使用新原料时，应查阅《新原料技术要求》，明确新原料安全使用量、使用目的、原料适用和使用范围、其他限制和要求、警示用语等要求，应特别注意新原料的配伍禁忌及使用范围限制等信息。（3）化妆品备案人可通过新原料公示平台查询《新原料技术要求》，如该文件暂未公示，应向新原料备案人索要，并上传至普通化妆品（牙膏）备案管理系统。新原料安全评估时应明确是否符合《新原料技术要求》的限量要求。2、问：多色号系列彩妆产品应如何备案？答：包装容器不可拆分的，如眼影盘，应按“一个产品”提交备案，在一个备案编号下，按色号分别填报配方。每个色号产品独立包装的，应分别备案，一个色号对应一个备案编号。3、问：在不豁免毒理学试验时，哪些产品应开展急性眼刺激试验？答：根据《化妆品注册和备案检验工作规范》（2019年第72号公告），易触及眼睛的产品须进行急性眼刺激性试验。常见易触及眼睛的产品包括洗面奶、洗发水、冲洗型护发素、眼部产品（描眉类彩妆除外）、沐浴露等。4、问：备案人、境内责任人或者生产企业的名称、住所等发生变化（生产场地未改变），已备案产品应如何更新生产信息？答：根据《化妆品注册备案资料管理规定》第三十九条，已注册或者备案产品的注册人、备案人、境内责任人或者生产企业的名称、住所等发生变化的（生产场地未改变），应当按照《规定》第二章第二节相关要求完成信息更新后，对涉及产品备案信息以及产品标签样稿的上述相关信息分别进行一次性变更。即备案人、境内责任人或者生产企业应先在化妆品（牙膏）信息服务平台“企业信息资料管理”模块进行企业信息更新，再进行产品变更，通过“生产信息刷新”的方式同步更新产品信息。5、问：注销后再次备案说明该如何出具？答：普通化妆品注销后再次备案时，应提交情况说明，主要内容包括具体的注销原因、注销时间、再次备案产品与注销产品之间的差异等，参考模板见附件。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据国家药监局《关于结束中药配方颗粒试点工作的公告》的要求，贵州省药品监督管理局已组织完成第二十二批15个品种的质量标准审评工作，为确保标准的科学性、合理性和适应性，现予公示，公示期15天。公示期间，相关单位或个人如对公示内容有异议，请将书面意见反馈至贵州省药品监督管理局药化注册处。其中，对各项目限度提出不同意见的，须同时提供相应的实测数据；涉及检验方法优化的，需提供优化后的方法及方法学验证资料。附件：第二十二批公示稿贵州省药品监督管理局2024年2月20日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为深入贯彻落实全省优化营商环境大会精神，进一步查找我省药品监管领域营商环境存在的问题与不足，广泛收集优化营商环境方面意见建议，破解医药企业在药品研发、注册、生产、经营、使用中的堵点难点，持续优化我省药品监管领域营商环境，提升市场主体获得感和满意度，现面向社会公开征集优化我省药品监管领域营商环境的意见建议。您的宝贵意见建议是我们提升服务质量，提高办事效率，持续优化营商环境的重要参考依据。欢迎人民群众和市场主体提出尽量详细具体的意见建议，我们将认真研究、积极采纳，共同推动我省药品监管领域营商环境再上新台阶。联系邮箱：fda0127@163.com，意见建议征集时间截至2024年2月29日。感谢您的参与和支持！特此公告。附件：优化营商环境意见征集表.xls河北省药品监督管理局2024年2月20日附件优化营商环境意见征集表企业名称（个人）企业（单位）性质□民营企业□国有企业□外资企业□事业单位□其他企业（单位）类型□药品生产企业□药品批发企业□药品零售企业□医疗器械生产企业□化妆品生产企业□医疗机构联系人职务联系电话行政审批方面类别审批信息化 （审批系统及电子证照等）审批方式资料精简办理时限其它方面存在问题及改进建议事中事后监管方面类别监管信息化监管方式检查频次行政处罚其它方面存在问题及改进建议其它方面意见建议相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

YY 1001—2024《全玻璃注射器》等20项医疗器械行业标准已经审定通过，现予以公布。标准编号、名称、适用范围及实施日期见附件。特此公告。附件：医疗器械行业标准信息表国家药监局2024年2月7日医疗器械行业标准信息表序号标准编号标准名称制修订替代标准适用范围实施日期1YY 1001—2024全玻璃注射器修订YY 1001.1—2004YY 1001.2—2004本文件规定了全玻璃注射器和蓝芯全玻璃注射器的结构型式、材料、要求、标志、包装、运输和贮存等，描述了相应的试验方法。本文件适用于全玻璃注射器和蓝芯全玻璃注射器，该产品装上注射针后，供人体皮下、肌肉、静脉注射药液及抽取液体用。2026年3月1日2YY/T 0062.1—2024医用电气设备 诊断X射线 第1部分：等效滤过和固有滤过的测定 修订YY/T 0062—2004本文件描述了X射线管组件的固有滤过和滤过材料质量等效滤过的测定方法，规定了X射线管组件在随附文件中的符合性声明和X射线管组件标记的要求，以及对滤过材料的指示和符合性声明要求。本文件适用于医疗诊断应用中高压150kV以下的X射线管组件和滤过材料。对于高压大于50kV，本文件仅适用于带有钨或钨合金靶的X射线管组件。2025年3月1日3YY/T 0323—2024红外热灼治疗设备修订YY 0323—2018本文件规定了红外热灼治疗设备的要求，描述了相应的试验方法。本文件适用于红外热灼治疗设备。本文件不适用于红外激光类治疗设备。2025年3月1日4YY/T 0331—2024脱脂棉纱布、脱脂棉粘胶混纺纱布的性能要求和试验方法修订YY/T 0331—2006本文件规定了脱脂棉纱布、脱脂棉粘胶混纺纱布的性能要求，描述了相应的试验方法。本文件适用于脱脂棉纱布、脱脂棉粘胶混纺纱布。本文件不适用于全部以粘胶纤维为纱线的纱布和含药物的纱布。2025年3月1日5YY/T 0486—2024激光手术专用气管导管 标记和随附信息的要求修订YY/T 0486—2016本文件规定了设计用于耐激光引燃的有套囊和无套囊的气管导管和相关材料的标记、标签和制造商提供信息的要求。2025年3月1日6YY/T 0655—2024干式化学分析仪修订YY/T 0655—2008本文件规定了干式化学分析仪（以下简称分析仪）的要求、标志、标签、使用说明书和包装、运输、贮存，描述了相应的试验方法。本文件适用于配套使用固相载体试剂，在医学临床上对患者的血液、尿液和脑脊液等样品进行化学检验的分析仪。本文件不适用于血糖分析仪、尿液分析仪、血气分析仪或其他干式分析仪。2025年3月1日7YY/T 0663.2—2024心血管植入器械 血管内器械 第2部分：血管支架修订YY/T 0663.2—2016本文件规定了支架系统（血管支架和输送系统）的通用要求、预期性能、设计属性、材料、设计评价、上市后监管、生产、灭菌、包装的要求。本文件适用于治疗血管狭窄或其他血管异常或病变的血管支架（含可吸收性血管支架）。本文件适用于与血管内假体联用以完成对病变治疗的支架，包括桥接支架（例如，开窗型血管内假体释放后在肾动脉内放置的支架），但并未描述联用时的测试方法。本文件适用于具有表面改性（例如，药物和/或其他涂层）的血管支架。本文件适用于支架系统内所含的球囊。本文件包括用于局部治疗血管成形术后夹层的定位器械、弹簧圈支撑器械以及血流导向装置，但并未对这些器械的要求和测试进行全面描述。本文件适用于药物洗脱支架，但并未对这些器械的药物洗脱特性进行全面描述。本文件适用于可吸收支架和可吸收涂层支架，但并未对这些器械的可吸收特性进行全面描述。本文件适用于涂层支架和涂层支架系统，但并未对涂层特性进行全面描述。本文件不适用于血管支架置入之前的程序和器械，如球囊血管成形术器械。本文件不适用于有关血管支架制造用活性组织和非活性生物材料的要求和评价。2025年3月1日8YY/T 0853—2024医用静脉曲张压力袜修订YY/T 0853—2011本文件规定了由天然纤维和/或合成纤维针织而成的医用静脉曲张压力袜（包括定制袜）的要求，描述了相应的试验方法。本文件适用于医用静脉曲张压力袜。2025年3月1日9YY/T 1200—2024葡萄糖测定试剂盒（酶法）修订YY/T 1200—2013本文件规定了葡萄糖测定试剂盒（酶法）的要求、标签和使用说明书、包装、运输和贮存，描述了相应的试验方法。本文件适用于己糖激酶法、葡萄糖氧化酶法测定试剂盒，该试剂盒在临床检验中用于定量分析血清、血浆、尿液、脑脊液等体液中的葡萄糖浓度。2025年3月1日10YY/T 1256—2024解脲脲原体核酸检测试剂盒修订YY/T 1256—2015本文件规定了解脲脲原体核酸检测试剂盒的分类、技术要求、标签、使用说明书、包装、运输和贮存，描述了相应的试验方法。本文件适用于检测人泌尿道、生殖道和呼吸道脲原体的核酸检测试剂盒，采用的方法学有荧光PCR法、恒温扩增法、PCR膜杂交法。2025年3月1日11YY/T 1549—2024生化分析仪用校准物修订YY/T 1549—2017本文件规定了生化分析仪用校准物的要求、标签和使用说明、包装、运输和贮存等，描述了相应的试验方法。本文件适用于在全自动生化分析仪、半自动生化分析仪上使用，用于临床检验项目分析的校准物。本文件不适用于生化分析仪电解质模块用校准物。2025年3月1日12YY/T 1740.3—2024医用质谱仪 第3部分：电感耦合等离子体质谱仪制定/本文件规定了医用电感耦合等离子体质谱仪的要求、标签、使用说明、包装、运输和贮存，描述了相应的试验方法。本文件适用于医用电感耦合等离子体质谱仪（ICP-MS），该仪器主要用于分析人源样本中的无机元素，如钾、钙、锌、碘等。2025年3月1日13YY/T 1766.4—2024X射线计算机体层摄影设备图像质量评价方法 第4部分：自动曝光控制下的成像性能评价制定/本文件描述了X射线计算机体层摄影设备（以下简称CT扫描装置）在采用自动曝光控制技术时，相应的成像性能评价方法。本文件适用于全身及专用CT扫描装置，包括为放射治疗计划提供图像数据的CT扫描装置。2025年9月1日14YY/T 1892—2024断裂点簇集区-艾贝尔逊白血病病毒（BCR-ABL）融合基因检测试剂盒制定/本文件规定了断裂点簇集区-艾贝尔逊白血病病毒（BCR-ABL）融合基因检测试剂盒的要求、标签和使用说明、包装、运输和贮存，描述了相应的试验方法。本文件适用于检测外周血样本和骨髓样本的断裂点簇集区-艾贝尔逊白血病病毒（BCR-ABL）融合基因检测试剂盒，采用的技术方法有荧光聚合酶链反应（Polymerase Chain Reaction，PCR）法、荧光逆转录聚合酶链反应（Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction，RT-PCR）法、逆转录数字聚合酶链反应（Reverse Transcription- Digital Polymerase Chain Reaction，RT-dPCR）法和数字聚合酶反应（Digital Polymerase Chain Reaction, dPCR）法等。2025年3月1日15YY/T 1898—2024血管内导管导丝 亲水性涂层牢固度试验方法制定/本文件描述了血管内使用的带亲水润滑涂层医用导管导丝的涂层牢固度试验方法，包括外观检查法、摩擦力测试法、不溶性微粒测试法、化学性能测试法4种方法。本文件涉及的亲水润滑涂层仅指利用聚合物制备的与基材表面化学结合的亲水润滑涂层，不包括其他类型的涂层，如载药涂层、可降解涂层等。本文件适用于带亲水润滑涂层的血管内导管、导丝。2025年3月1日16YY/T 1902—2024医用血浆速冻机制定/本文件规定了医用血浆速冻机（以下简称速冻机）的产品分类、要求，描述了相应的试验方法。本文件适用于医用血浆速冻机。本文件不适用于采用夹合式和风冷式以外其他传热方式的速冻机。2026年3月1日17YY/T 1903—2024心脏单光子发射计算机断层成像装置 性能和试验规则制定/本文件规定了用于描述心脏断层成像专用单光子发射计算机断层扫描（SPECT）系统的性能，描述了相应的试验方法。这些系统包括仅专用于心脏断层成像的SPECT系统，或带有专用心脏断层成像子系统（该子系统不在平面、全身和SPECT成像的伽玛照相机标准范围内）的通用SPECT系统。2025年3月1日18YY/T 1925—2024心血管植入器械 神经血管取栓支架制定/本文件规定了神经血管取栓支架（简称取栓支架）的通用要求、预期性能、设计属性、材料、实验室设计评估、上市后监督、制造、灭菌、包装的要求。本文件适用于预期用于移除缺血性脑卒中患者神经血管中的血栓，从而恢复血管血流畅通的取栓支架。本文件不适用于取栓术中其他可能用到的器械和/或辅件，如球囊导管、微导丝、微导管等。2025年3月1日19YY/T 1927—2024运动医学植入器械 带袢固定板制定/本文件规定了运动医学植入器械带袢固定板（以下简称带袢固定板）的性能要求，描述了相应的试验方法，并规定了制造、灭菌、生物学安全性评价、包装和制造商提供的信息等方面的内容。本文件适用于供软组织与骨或骨与骨连结固定用的带袢固定板的测试评价。2025年3月1日20YY/T 1929—2024乳房活检与旋切设备制定/本文件界定了乳房活检与旋切设备及旋切针的术语和定义，规定了材料、要求，描述了相应的试验方法。本文件适用于乳房活检与旋切设备。2025年3月1日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各省、自治区、直辖市人民政府，国务院各部委、各直属机构：行政执法是行政机关履行政府职能、管理经济社会事务的重要方式。行政执法工作面广量大，一头连着政府，一头连着群众，直接关系群众对党和政府的信任、对法治的信心。罚款是较为常见的行政执法行为。为进一步提高罚款规定的立法、执法质量，规范和监督罚款设定与实施，现就行政法规、规章中罚款设定与实施提出以下意见。一、总体要求（一）指导思想。以习近平新时代中国特色社会主义思想为指导，深入学习贯彻习近平法治思想，全面贯彻落实党的二十大精神，立足新发展阶段，完整、准确、全面贯彻新发展理念，加快构建新发展格局，严格规范和有力监督罚款设定与实施，强化对违法行为的预防和惩戒作用，提升政府治理能力，维护经济社会秩序，切实保护企业和群众合法权益，优化法治化营商环境，推进国家治理体系和治理能力现代化。（二）基本原则。坚持党的领导，把坚持和加强党的领导贯穿于规范和监督罚款设定与实施工作的全过程和各方面。坚持以人民为中心，努力让企业和群众在每一个执法行为中都能看到风清气正、从每一项执法决定中都能感受到公平正义。坚持依法行政，按照处罚法定、公正公开、过罚相当、处罚与教育相结合的要求，依法行使权力、履行职责、承担责任。坚持问题导向，着力破解企业和群众反映强烈的乱罚款等突出问题。（三）主要目标。罚款设定更加科学，罚款实施更加规范，罚款监督更加有力，全面推进严格规范公正文明执法，企业和群众的满意度显著提升。二、依法科学设定罚款（四）严守罚款设定权限。法律、法规对违法行为已经作出行政处罚规定但未设定罚款的，规章不得增设罚款。法律、法规已经设定罚款但未规定罚款数额的，或者尚未制定法律、法规，因行政管理迫切需要依法先以规章设定罚款的，规章要在规定的罚款限额内作出具体规定。规章设定的罚款数额不得超过法律、法规对相似违法行为规定的罚款数额，并要根据经济社会发展情况适时调整。鼓励跨行政区域按规定联合制定统一监管制度及标准规范，协同推动罚款数额、裁量基准等相对统一。（五）科学适用过罚相当原则。行政法规、规章新设罚款和确定罚款数额时，要坚持过罚相当，做到该宽则宽、当严则严，避免失衡。要综合运用各种管理手段，能够通过教育劝导、责令改正、信息披露等方式管理的，一般不设定罚款。实施罚款处罚无法有效进行行政管理时，要依法确定更加适当的处罚种类。设定罚款要结合违法行为的事实、性质、情节以及社会危害程度，统筹考虑经济社会发展水平、行业特点、地方实际、主观过错、获利情况、相似违法行为罚款规定等因素，区分情况、分类处理，确保有效遏制违法、激励守法。制定行政法规、规章时，可以根据行政处罚法第三十二条等规定，对当事人为盲人、又聋又哑的人或者已满75周岁的人等，结合具体情况明确罚款的从轻、减轻情形；根据行政处罚法第三十三条等规定，细化不予、可以不予罚款情形；参考相关法律规范对教唆未成年人等的从重处罚规定，明确罚款的从重情形。（六）合理确定罚款数额。设定罚款要符合行政处罚法和相关法律规范的立法目的，一般要明确罚款数额，科学采用数额罚、倍数（比例）罚等方法。规定处以一定幅度的罚款时，除涉及公民生命健康安全、金融安全等情形外，罚款的最低数额与最高数额之间一般不超过10倍。各地区、各部门要根据地域、领域等因素，适时调整本地区、本部门规定的适用听证程序的“较大数额罚款”标准。同一行政法规、规章对不同违法行为设定罚款的要相互协调，不同行政法规、规章对同一个违法行为设定罚款的要相互衔接，避免畸高畸低。拟规定较高起罚数额的，要充分听取专家学者等各方面意见，参考不同领域的相似违法行为或者同一领域的不同违法行为的罚款数额。起草法律、行政法规、地方性法规时，需要制定涉及罚款的配套规定的，有关部门要统筹考虑、同步研究。（七）定期评估清理罚款规定。国务院部门和省、自治区、直辖市人民政府及其有关部门在落实行政处罚定期评估制度、每5年分类分批组织行政处罚评估时，要重点评估设定时间较早、罚款数额较大、社会关注度较高、与企业和群众关系密切的罚款规定。对评估发现有不符合上位法规定、不适应经济社会发展需要、明显过罚不当、缺乏针对性和实用性等情形的罚款规定，要及时按照立法权限和程序自行或者建议有权机关予以修改或者废止。各地区、各部门以行政规范性文件形式对违法所得计算方式作出例外规定的，要及时清理；确有必要保留的，要依法及时通过法律、行政法规、部门规章予以明确。（八）及时修改废止罚款规定。国务院决定取消行政法规、部门规章中设定的罚款事项的，自决定印发之日起暂时停止适用相关行政法规、部门规章中的有关罚款规定。国务院决定调整行政法规、部门规章中设定的罚款事项的，按照修改后的相关行政法规、部门规章中的有关罚款规定执行。国务院有关部门要自决定印发之日起60日内向国务院报送相关行政法规修改方案，并完成相关部门规章修改或者废止工作，部门规章需要根据修改后的行政法规调整的，要自相关行政法规公布之日起60日内完成修改或者废止工作。因特殊原因无法在上述期限内完成部门规章修改或者废止工作的，可以适当延长，但延长期限最多不得超过30日。罚款事项取消后，有关部门要依法认真研究，严格落实监管责任，着力加强事中事后监管，完善监管方法，规范监管程序，提高监管的科学性、简约性和精准性，进一步提升监管效能。三、严格规范罚款实施（九）坚持严格规范执法。要严格按照法律规定和违法事实实施罚款，不得随意给予顶格罚款或者高额罚款，不得随意降低对违法行为的认定门槛，不得随意扩大违法行为的范围。对违法行为的事实、性质、情节以及社会危害程度基本相似的案件，要确保罚款裁量尺度符合法定要求，避免类案不同罚。严禁逐利罚款，严禁对已超过法定追责期限的违法行为给予罚款。加大对重点领域的执法力度，对严重违法行为，要依法落实“处罚到人”要求，坚决维护企业和群众合法权益。行政机关实施处罚时应当责令当事人改正或者限期改正违法行为，不得只罚款而不纠正违法行为。（十）坚持公正文明执法。国务院部门和省、自治区、直辖市人民政府及其有关部门要根据不同地域、领域等实际情况，科学细化行政处罚法第三十二条、第三十三条规定的适用情形。行政机关实施罚款等处罚时，要统筹考虑相关法律规范与行政处罚法的适用关系，符合行政处罚法第三十二条规定的从轻、减轻处罚或者第三十三条等规定的不予、可以不予处罚情形的，要适用行政处罚法依法作出相应处理。鼓励行政机关制定不予、可以不予、减轻、从轻、从重罚款等处罚清单，依据行政处罚法、相关法律规范定期梳理、发布典型案例，加强指导、培训。制定罚款等处罚清单或者实施罚款时，要统筹考虑法律制度与客观实际、合法性与合理性、具体条款与原则规定，确保过罚相当、法理相融。行政执法人员要文明执法，尊重和保护当事人合法权益，准确使用文明执法用语，注重提升行政执法形象，依法文明应对突发情况。行政机关要根据实际情况，细化对行政执法人员的追责免责相关办法。（十一）坚持处罚与教育相结合。认真落实“谁执法谁普法”普法责任制，将普法教育贯穿于行政处罚全过程，引导企业和群众依法经营、自觉守法，努力预防和化解违法风险。要充分考虑社会公众的切身感受，确保罚款决定符合法理，并考虑相关事理和情理，优化罚款决定延期、分期履行制度。要依法广泛综合运用说服教育、劝导示范、指导约谈等方式，让执法既有力度又有温度。总结证券等领域经验做法，在部分领域研究、探索运用行政和解等非强制行政手段。鼓励行政机关建立与企业和群众常态化沟通机制，加强跟进帮扶指导，探索构建“预防为主、轻微免罚、重违严惩、过罚相当、事后回访”等执法模式。（十二）持续规范非现场执法。县级以上地方人民政府有关部门、乡镇人民政府（街道办事处）要在2024年12月底前完成执法类电子技术监控设备（以下简称监控设备）清理、规范工作，及时停止使用不合法、不合规、不必要的监控设备，清理结果分别报本级人民政府、上级人民政府；每年年底前，县级以上地方人民政府有关部门、乡镇人民政府（街道办事处）要分别向本级人民政府、上级人民政府报告监控设备新增情况，司法行政部门加强执法监督。利用监控设备收集、固定违法事实的，应当经过法制和技术审核，根据监管需要确定监控设备的设置地点、间距和数量等，设置地点要有明显可见的标识，投入使用前要及时向社会公布，严禁为增加罚款收入脱离实际监管需要随意设置。要确保计量准确，未经依法检定、逾期未检定或者检定不合格的，不得使用。要充分运用大数据分析研判，对违法事实采集量、罚款数额畸高的监控设备开展重点监督，违法违规设置或者滥用监控设备的立即停用，限期核查评估整改。四、全面强化罚款监督（十三）深入开展源头治理。坚决防止以罚增收、以罚代管、逐利罚款等行为，严格规范罚款，推进事中事后监管法治化、制度化、规范化。对社会关注度较高、投诉举报集中、违法行为频繁发生等罚款事项，要综合分析研判，优化管理措施，不能只罚不管；行政机关不作为的，上级行政机关要加强监督，符合问责规定的，严肃问责。要坚持系统观念，对涉及公共安全和群众生命健康等行业、领域中的普遍性问题，要推动从个案办理到类案管理再到系统治理，实现“办理一案、治理一类、影响一域”。（十四）持续加强财会审计监督。行政机关要将应当上缴的罚款收入，按照规定缴入国库，任何部门、单位和个人不得截留、私分、占用、挪用或者拖欠。对当事人不及时足额缴纳罚款的，行政机关要及时启动追缴程序，履行追缴职责。坚决防止罚款收入不合理增长，严肃查处罚款收入不真实、违规处置罚款收入等问题。财政部门要加强对罚缴分离、收支两条线等制度实施情况的监督，会同有关部门按规定开展专项监督检查。要依法加强对罚款收入的规范化管理，强化对罚款收入异常变化的监督，同一地区、同一部门罚款收入同比异常上升的，必要时开展实地核查。强化中央与地方监督上下联动，压实财政、审计等部门的监督责任。（十五）充分发挥监督合力。各地区、各部门要健全和完善重大行政处罚备案制度和行政执法统计年报制度。县级以上地方人民政府司法行政部门要加强案卷评查等行政执法监督工作，对违法或者明显过罚不当的，要督促有关行政机关予以改正；对不及时改正的，要报请本级人民政府责令改正。拓宽监督渠道，建立行政执法监督与12345政务服务便民热线等监督渠道的信息共享工作机制。充分发挥行政复议化解行政争议的主渠道作用，促进行政复议案件繁简分流，依法纠正违法或者不当的罚款决定。对罚款决定被依法变更、撤销、确认违法或者确认无效的，有关行政机关和财政部门要及时办理罚款退还等手续。加大规章备案审查力度，审查发现规章违法变更法律、行政法规、地方性法规规定的罚款实施主体、对象范围、行为种类或者数额幅度的，要及时予以纠正，切实维护国家法制统一。要加强分析研判和指导监督，收集梳理高频投诉事项和网络舆情，对设定或者实施罚款中的典型违法问题予以及时通报和点名曝光，依法依规对相关人员给予处分。各地区、各部门要将规范和监督罚款设定与实施，作为提升政府治理能力、维护公共利益和社会秩序、优化营商环境的重要抓手，认真贯彻实施行政处罚法和《国务院关于进一步贯彻实施〈中华人民共和国行政处罚法〉的通知》（国发〔2021〕26号）等，系统梳理涉及罚款事项的行政法规、规章，加快修改完善相关制度。司法部要加强统筹协调监督，组织推动完善行政处罚制度、做好有关解释答复工作，指导监督各地区、各部门抓好贯彻实施，重要情况和问题及时报国务院。国务院2024年2月9日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。