为贯彻药品管理相关法律法规要求，强化企业主体责任和地方政府监管责任落实，持续保持对药品流通领域违法违规行为高压严打态势，防范化解药品安全风险隐患。按照年度工作安排和工作计划，依据《药品医疗器械飞行检查办法》，我局组织12个飞行检查组，按照《药品管理法》《药品管理法实施条例》《药品流通监督管理办法》《药品经营量管理规范》及5个附录的相关规定，于9月7至13日对甘肃和润医药集团有限公司等22家药品批发企业进行了飞行检查。一、飞行检查发现的主要问题（一）质量体系管理方面。新修订《药品管理法》实施后，部分企业未及时修订质量体系管理文件，未组织开展内审，有些虽进行了修订但未按程序进行审批和签发，个别企业质量管理体系文件缺少计算机系统管理等相关内容，还有个别企业质量管理体系文件与企业实际情况不相符。（二）人员与培训方面。部分企业对《药品管理法》、《药品经营质量管理规范》培训教育和考核不到位，全员参与药品质量管理不够。个别企业机构负责人存在兼职行为，特殊岗位人员专业与岗位要求专业不符。现场检查和考核发现，个别企业质量负责人、质量机构负责人、验收员、养护员等均在应知应会知识和技能掌握上不同程度存在缺陷；养护人员对温湿度超标未及时进行有效调控；特殊药品管理人员未进行相关法律法规知识和专业知识培训。（三）设施与设备方面。部分企业温湿度调控设备有的不能正常使用，有的维护保养不到位；储存、运输设备未定期检查、清洁和维护，设施设备档案不完整。个别企业不合格药品区域未进行药品有效隔离；（四）校准与验证方面。被检查企业虽然对计量器具、温湿度检测系统做了校准和检定，对冷库、冷藏运输等设备做了验证，但未做极冷极热及停用超时限验证，验证报告未审核、未批准、未签字。（五）计算机系统方面。部分企业对计算机系统中岗位授权与职责不符，部分岗位应具备拦截的功能未实现；个别企业存在计算机数据能篡改的风险。（六）是采购和验收方面。部分企业与供货单位签订的质量保证协议存在未签字，内容不全的问题；对外包装破损的整件药品未检查验收至最小包装单元；与上游生产企业签订的《质量保证协议》不规范，有的没有注明有效期，有的未填写签订日期等。（七）储存与养护方面。部分企业库存药品未按照GSP要求进行储存，库房温湿度超标未采取有效措施进行调控，避光、遮光药品不按要求存放，药品与非药品混放，包装相似的不同药品混放，特殊管理的药品未按照相关要求储存。二、监督管理措施（一）检查结果判定。从此次飞行检查总体情况看，未发现22家被检查企业存在违反《药品经营量管理规范》的严重缺陷，但都不同程度存在问题和缺陷，依据《药品经营质量管理规范现场检查指导原则》对检查结果的判定，对此次飞行检查的22家被检查企业，检查结果均为限期整改。（二）后续处置。被检查企业应针对本次飞行检查所发现的问题和缺陷，分析研判原因，评估安全风险，采取必要管控措施，进一步落实质量安全主体责任；被检查企业所在地监管部门要监督相关企业进行问题整改，按照“五不放过”原则确保整改到位。同时，要按照信用管理、分级管理等有关规定，适当调整相关企业监管等级并按规定加强日常监管，及时纠正企业存在的问题缺陷，防范化解药品安全风险隐患。附件:甘肃和润医药集团有限公司等22家药品批发企业飞行检查缺陷汇总表.docx

为加强医疗器械监督检查，强化医疗器械安全风险防控，四川省药品监督管理局于2020年9月14日至9月20日组织开展了全省第2批医疗器械飞行检查工作。现将有关情况公告如下。一、检查情况本次检查共派出7个检查组，检查生产企业15家，经营企业3家，使用单位3家。二、检查结果经检查，共有15家生产企业限期整改，3家经营企业限期整改，2家使用单位限期整改，移交属地市场监管局调查处理1家。其中，生产环节共发现缺陷项98项；经营环节共发现缺陷项17项；使用环节共发现缺陷14项，检查发现的问题缺陷情况详见附件。三、处理意见和有关要求（一）限期整改的生产企业，应评估产品安全风险，对有可能导致安全隐患的，应按照《医疗器械召回管理办法》的规定召回相关产品，并于整改完成后向四川省药品监督管理局提交产品风险评估报告和整改报告，存档备查。（二）南充市市场监督管理局、宜宾市市场监督管理局、广元市市场监督管理局对辖区内存在问题缺陷的相关经营使用单位，应督促开展限期整改，并做好整改完成后的跟踪复查，南充市市场监督管理局对移交的使用单位违法线索应开展后续调查处置，相关复查情况和调查处置情况及时上报四川省药品监督管理局。附件四川省2020年下半年医疗器械飞行检查汇总表

　内容提要　　美国警示阿替利珠单抗联合紫杉醇用于乳腺癌治疗的有效性和潜在安全性问题　　英国警告60mg地舒单抗停用或延迟治疗后的多发性椎体骨折风险　　日本警示阿帕他胺片的中毒性表皮坏死松解症风险　　日本警示贝伐珠单抗的动脉夹层风险　　加拿大卫生部评估含美沙拉嗪产品致婴儿出生缺陷的潜在风险　　日本修订阿糖胞苷注射剂说明书　　日本修订含富马酸伏诺拉生药品说明书增加肝损害、过敏及休克的风险提示　美国警示阿替利珠单抗联合紫杉醇用于乳腺癌治疗的有效性和潜在安全性问题　　美国食品药品管理局（FDA）近期发布安全性沟通信息，警示医务人员、肿瘤临床试验研究者以及患者，一项临床试验显示，对于之前没有接受过治疗、且无法手术的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者，阿替利珠单抗（atezolizumab，商品名Tecentriq泰圣奇）与紫杉醇联合治疗不能发挥作用。　　FDA尚未批准阿替利珠单抗联合紫杉醇用于乳腺癌治疗，但已批准阿替利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇（商品名Abraxane）用于肿瘤表达PD-L1的成年三阴性乳腺癌患者的治疗。在临床实践中，医务人员不能用紫杉醇代替白蛋白结合型紫杉醇。　　此次涉及的临床试验（IMpassion131）是一项在mTNBC患者中开展的III期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，试验组为阿替利珠单抗联合紫杉醇，对照组为安慰剂联合紫杉醇。在这项试验中，与安慰剂联合紫杉醇相比，阿替利珠单抗联合紫杉醇不能显著降低PD-L1阳性患者的肿瘤进展和死亡风险。此外，在PD-L1阳性人群和总人群中，相较于阿替利珠单抗联合紫杉醇，中期总生存期（overall survival，OS）分析均更有利于紫杉醇联合安慰剂。　　FDA将审查IMpassion131的研究结果，并将基于审查结果和任何可能的处方信息更新发布新的沟通信息。FDA正在评估阿替利珠单抗联合紫杉醇在其它正在开展的乳腺癌临床试验中的使用，并将提出适宜的更改建议。　　正在使用阿替利珠单抗联合紫杉醇治疗其它获批适应症的患者，在医务人员的指导下可继续现有治疗。　　患者如有疑问或顾虑，可与医生沟通。医务人员和患者均应通过MedWatch不良事件报告项目（MedWatch Adverse Event Reporting program），向FDA报告与使用这些药品和其他类似药品有关的任何不良事件或副作用。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 （美国食品药品管理局FDA网站）　　英国警告60mg地舒单抗停用或延迟治疗后的多发性椎体骨折风险2020年8月26日，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息称，人用药物委员会的药物警戒专家咨询组考虑了欧盟和世界范围内的安全性数据，以及制造商提交的数据，表明骨质疏松症患者停用地舒单抗治疗后，发生多发性椎骨骨折的风险增加，并建议患者在未经专家评估的情况下不要停止使用该药。　　地舒单抗60mg规格（商品名：普罗力）用于骨质疏松症和骨流失的治疗。在2015年1月1日至2019年12月31日期间，英国共发放了约39.6万支60mg地舒单抗预充式注射器，估计这段时间英国的暴露量约为19.7万患者年。　　自2015年至2020年6月，英国上市后报告了44例在停止或延迟使用地舒单抗治疗后发生椎体骨折（包括多处骨折）的报告，骨折发生在停止或延迟地舒单抗治疗的18个月内，其中一些发生在前9个月。　　地舒单抗120mg（商品名：安加维）也可用于预防成人晚期骨恶性肿瘤的骨骼相关事件，以及用于治疗不可手术切除或手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤（包括成人和骨骼发育成熟的青少年）。虽然停止治疗后多发性椎体骨折的风险数据不足以在目前就120mg规格发布类似的建议，但风险仍将被持续评估。　　对医务人员的建议：　　据报道，在停止或延迟地舒单抗60mg规格治疗骨质疏松症的18个月内，患者发生多发性椎体骨折的风险增加，在英国已有相关病例报告。　　有脊椎骨折病史的患者可能是最危险的。　　在开始使用地舒单抗治疗之前，应评估患者个体因素和获益-风险，特别是对于椎体骨折风险增加的患者，例如那些曾经患有脊椎骨折的患者。未经专家评估，患者不应停止使用地舒单抗。　　地舒单抗治疗骨质疏松症的最佳持续时间尚未确定。根据地舒单抗的预期获益和潜在风险，应定期重新评估继续治疗的必要性，尤其是在使用5年或更长时间后。　　长期使用地舒单抗治疗的风险包括罕见的颌骨骨坏死和非典型的股骨骨折，外耳道骨坏死也与地舒单抗相关。　　NICE快速指南（2020年4月30日）建议不要在冠状病毒（COVID-19）大流行期间推迟使用地舒单抗的治疗。　　给患者的建议：　　有报道称，停止或延迟60mg规格地舒单抗治疗后，脊椎多发性骨折的风险增加。　　在没有和医生讨论个人的风险因素之前，不要停止地舒单抗的治疗。　　如果错过了一次处方剂量的地舒单抗，应尽快补注。在此之后，下一次注射将安排在最后一次注射之日起的6个月。　　与医生定期评估骨质疏松症的治疗方法。参考： 1.National Osteoporosis Guideline Group (NOGG) 2017.?Clinical guideline for the prevention and treatment of osteoporosis. Updated July 2019.??　　2.Discontinuation of 地舒单抗 therapy for osteoporosis: A systematic review and position statement by European Calcified Tissue Society (ECTS). Bone 105; 2017, 11–17.??　　3.Data derived from IQVIA MIDAS, January to December 2019, and analysed by the MHRA, March 2020.　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 （英国MHRA网站）　　　日本警示阿帕他胺片的中毒性表皮坏死松解症风险　　日本厚生劳动省（MHLW）及药品和医疗器械管理局（PMDA）近期宣布修改阿帕他胺片（apalutamide，商品名：Erleada安森珂）的产品说明，在“重要注意事项”和“具有临床意义的不良反应”项下增加中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis，TEN）的有关提示。　　阿帕他胺片（60mg）在日本获批用于治疗无远处转移的去势抵抗性前列腺癌。该产品在日本自2019年5月上市以来，已收到2例TEN报告，2例报告的不良事件与怀疑用药均可能有关。其中1例在发生不良事件后死亡，且死亡与怀疑用药可能有关。MHLW和PMDA咨询专家后评估认为，有必要修改阿帕他胺片的产品说明。　　根据PMDA网站发布的信息，阿帕他胺片产品说明此次增加的内容如下（带下划线的文字为新增内容）：　　在“重要注意事项”项下增加：“可能发生中毒性表皮坏死松解症（TEN）、多形性红斑等严重皮肤疾病。如果发生皮疹，应尽早咨询皮肤科医生，并考虑暂时停药或终止用药。应指导患者，观察到任何皮肤异常均应立即就医。”　　在“具有临床意义的不良反应”项下增加：“严重皮肤疾病：可能发生中毒性表皮坏死松解症（TEN）、多形性红斑等严重皮肤疾病。应仔细监测患者情况，一旦发生任何异常，应采取停药等适宜措施。”　　 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（日本药品和医疗器械管理局PMDA网站）　　　　日本警示贝伐珠单抗的动脉夹层风险　　日本厚生劳动省（MHLW）及药品和医疗器械管理局（PMDA）近期宣布修改贝伐珠单抗（bevacizumab）的产品说明，在“具有临床意义的不良反应”项下增加动脉夹层的有关提示。贝伐珠单抗生物类似药也需进行上述修改。　　贝伐珠单抗在日本获批用于多种晚期或复发性恶性肿瘤的治疗，首次上市时间为2007年6月。日本在过去的3个财政年度间，共收到7例贝伐珠单抗用药患者的动脉夹层报告，其中1例报告的不良事件与怀疑用药可能有关。7例报告中有2例死亡，但无法建立死亡与怀疑用药的因果关联性。MHLW和PMDA咨询专家后评估认为，有必要修改贝伐珠单抗的产品说明。　　根据PMDA网站发布的信息，贝伐珠单抗产品说明此次增加的内容（带下划线的文字为新增内容）有两个模板，分别如下：　　执行旧版《处方药包装说明书指令》（PAB Notification No. 606，1997年4月25日）者，在“具有临床意义的不良反应”项下增加：“动脉夹层：可能发生包括主动脉夹层在内的动脉夹层。应仔细监测患者情况，一旦发生任何异常，应停药并采取适宜措施。”　　执行新版《处方药包装说明书指令》（PSEHB Notification No.0608-1，2017年6月8日）者，在“具有临床意义的不良反应”项下增加：“动脉夹层：可能发生包括主动脉夹层在内的动脉夹层。”　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 （日本药品和医疗器械管理局PMDA网站）　加拿大卫生部评估含美沙拉嗪产品致婴儿出生缺陷的潜在风险　　近期加拿大卫生部评估了孕妇使用含美沙拉嗪的产品对婴儿造成出生缺陷的潜在风险。这项评价是由于收到有关婴儿出生缺陷的国际报告引发的，这些婴儿的母亲在怀孕期间接受美沙拉嗪的治疗。　　含美沙拉嗪的产品是处方药，用于治疗和/或预防由炎症性肠病（包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病）引起的症状。美沙拉嗪也称为美沙拉敏，5-氨基水杨酸和5-ASA。自1993年以来，含美沙拉嗪的产品已在加拿大以不同的商品名进行销售。2019年在加拿大销售的含美沙拉嗪产品有多种剂量，以及口服和直肠给药剂型。每年为可能怀孕的妇女开出了约125,000张处方。　　加拿大卫生部评估了科研和医学文献，加拿大和国际的信息，包括加拿大警戒数据库中病例报告以及从制造商处获得的信息。这项安全性审查评估了43例病例报告（41例国际病例和2例加拿大病例），其婴儿存在先天性缺陷这些病例的母亲在孕期接受了美沙拉嗪的治疗。在43例病例报告中，发现有14例报告可能与怀孕期间使用含美沙拉嗪的产品有关，有8篇报告可能无关，还有21例报告（包括2例加拿大病例报告）没有提供足够可评估的信息。　　在这些报告中，由于受病例详细信息和其他影响因素（例如，妇女在妊娠期间服用美沙拉嗪以外的其他药物或患有其它疾病），评估妊娠期间使用含美沙拉嗪的产品与婴儿出生缺陷的风险是否有关是具有挑战性的。对这些病例进行的评估不能支持婴儿的先天缺陷与孕妇使用含美沙拉嗪的产品之间存在关联。　　加拿大卫生部还研究了已发表文献中的12项研究提供的其他信息（11篇国际文献和1篇加拿大文献）。对这些研究的审查未发现婴儿出生缺陷的风险与妊娠??期间使用美沙拉嗪之间的关联。　　根据所有可用的科学和医学证据，由于缺乏已知的先天缺陷原因，并且未观察到与在孕妇中使用美沙拉嗪有关的先天性缺陷的明确模式，因此美沙拉嗪治疗的效益仍然大于风险。目前的临床指南也建议在怀孕期间继续使用美沙拉嗪，因为孕妇所患的潜在疾病（炎症性肠病）可能会伤害未出生的孩子。　　加拿大卫生部评估后认为，对现有信息的安全审查无法确认婴儿出生缺陷的风险与怀孕期间使用含美沙拉嗪的产品之间的联系；加拿大卫生部鼓励消费者和医疗保健专业人员报告与使用含美沙拉嗪产品有关的任何副作用；加拿大卫生部将继续对涉及含美沙拉嗪产品的安全信息进行监测，如果发现任何新的健康风险，加拿大卫生部将采取适当和及时的行动。　　　　　　　　　　　　　　　　　 　 （Health Canada网站）　　日本修订阿糖胞苷注射剂说明书　　2020年10月6日，日本厚生劳动省（MHLW）及药品和医疗器械管理局（PMDA）宣布修订阿糖胞苷注射剂说明书，在说明书“重要注意事项”和“具有临床意义的不良反应”部分中分别增加“阿糖胞苷综合征”用语，在“过量用药”部分中删除该用语。此次修订说明书涉及到阿糖胞苷注射剂20mg、40mg、60mg、100mg、200mg，不包括400mg和1g规格。　　研究调查结果和说明书修订背景　　在日本已有服用该药的阿糖胞苷综合征的病例报道。MHLW/PMDA与专家商讨得出结论，有必要对药品说明书进行修订。　　前3个财政年度日本报告的病例数和死亡人数　　迄今为止，共报告了2例阿糖胞苷综合征病例。（药物与事件之间的因果关系均为可能相关。）　　到目前为止还没有死亡病例报告。　　阿糖胞苷适应症（日本）　　1.急性白血病（包括红白血病和慢性骨髓性白血病的转化病例）。　　2.消化道肿瘤（胃癌、胰腺癌、肝癌、结肠癌等）、肺癌、乳腺癌、女性生殖器癌（子宫癌等）等，仅限于与其他抗肿瘤药物（如氟尿嘧啶、丝裂霉素C、环磷酰胺水合物、甲氨蝶呤、硫酸长春新碱和硫酸长春碱）联合使用的情况。　　3.膀胱肿瘤。　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　（日本药品和医疗器械管理局PMDA网站）　　日本修订含富马酸伏诺拉生药品说明书增加肝损害、过敏及休克的风险提示　　2020年10月6日，日本药品和医疗器械管理局（PMDA）发布消息称，因陆续在富马酸伏诺拉生治疗的患者中报告有休克、过敏反应和肝损伤的报告，厚生劳动省（MHLW）和PMDA召开了专家咨询会，会议建议对含富马酸伏诺拉生的药品说明书进行修订。　　在日本上市的含富马酸伏诺拉生的制剂主要有单方片剂、富马酸伏诺拉生/水合阿莫西林/克拉霉素复方制剂、富马酸伏诺拉生/水合阿莫西林/甲硝唑复方制剂，上市许可持有人均为武田制药有限公司。这三种制剂的适应症分别为：　　* 富马酸伏诺拉生单方片剂：用于胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎的治疗；联合低剂量阿司匹林用于预防胃或十二指肠溃疡复发；以及联合非甾体抗炎药预防胃或十二指肠溃疡复发。　　根除幽门螺旋杆菌的辅助治疗:胃或十二指肠溃疡、胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、特发性血小板减少性紫癜、胃镜下切除早期胃癌后，或幽门螺杆菌胃炎。　　* 富马酸伏诺拉生/水合阿莫西林/克拉霉素复方制剂：适用于对阿莫西林和克拉霉素敏感的幽门螺旋杆菌治疗。胃溃疡、十二指肠溃疡、胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、特发性血小板减少性紫癜或早期胃癌内镜治疗后的胃幽门螺杆菌感染和幽门螺杆菌胃炎。　　* 富马酸伏诺拉生/水合阿莫西林/甲硝唑复方制剂：适用于对阿莫西林和甲硝唑敏感的幽门螺旋杆菌治疗。胃溃疡、十二指肠溃疡、胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、特发性血小板减少性紫癜或早期胃癌内镜治疗后的胃幽门螺杆菌感染和幽门螺杆菌胃炎。　　在过去3年中，日本共收到了18例含富马酸伏诺拉生药品涉及过敏反应及休克的病例报告，其中富马酸伏诺拉生单方制剂收到了8例报告（其中1例药品不良反应因果关联性评价为可能），富马酸伏诺拉生/水合阿莫西林/克拉霉素复方制剂收到了9例报告，富马酸伏诺拉生/水合阿莫西林/甲硝唑复方制剂收到了1例报告。没有因过敏反应及休克导致死亡的病例。　　涉及肝损害的病例报告共有41例。其中富马酸伏诺拉生单方制剂收到了39例报告（其中7例药品不良反应因果关联性评价为可能），富马酸伏诺拉生/水合阿莫西林/克拉霉素复方制剂收到了1例报告，富马酸伏诺拉生/水合阿莫西林/甲硝唑复方制剂收到了1例报告。因肝损害而导致的死亡病例有4例（药品不良反应因果关联性评价并未建立），全部为富马酸伏诺拉生单方制剂报告。　　基于以上情况，PMDA建议修改产品说明书。在含富马酸伏诺拉生药品的说明书不良反应项增加过敏反应、休克和肝损害的风险提示。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 （日本药品和医疗器械管理局PMDA网站）　　

陕西顿斯制药有限公司：2020年10月21日至24日，省局派出检查组对你公司位于西安沣京工业园标准化厂房一期建设区的头孢粉针剂（头孢菌素类）二车间生产线进行了现场检查。经综合评定，认为你公司该生产线生产的粉针剂（头孢菌素类），符合《药品生产质量管理规范》（2010年修订）要求。

为加强对药包材的质量监督管理，规范市场秩序，2020年云南省药品监督管理局对全省药包材生产、使用单位开展了药包材监督抽验，现将监督抽验的86个批次样品检验结果予以公告。各州、市市场监督管理局要对监督抽验不符合法定质量标准的药包材依法进行查处，并加强日常监管和检查力度，确保人民群众用药安全。附件1：2个批次监督抽验不符合法定质量标准的产品.xlsx附件2：84个批次监督抽验符合法定质量标准的产品.xlsx