随着胰岛素类药物的广泛应用，近年来短效胰岛素类药物以及每周一次的长效胰岛素类药物等逐渐成为研发的热点。不同胰岛素类药物间的区别主要是药代动力学（PK）/药效动力学（PD）差异。正葡萄糖钳夹试验由于能很好地排除内源性胰岛素的影响，客观反映外源性胰岛素类药物的PK/PD特点，目前在胰岛素类药物的临床研发中成为国际公认的可靠方法。为了进一步明确和规范评价胰岛素类药物药代/药效动力学的正葡萄糖钳夹试验的技术标准，为胰岛素类药物的临床研发提供可参考的技术要求，在中国药促会糖尿病与代谢性疾病药物临床研究专业委员会的大力协助下，我中心组织起草了《评价胰岛素类药物药代/药效动力学的正葡萄糖钳夹试验指导原则》，通过部门讨论，技术委员会审核，并征求中心相关部门（统计与临床药理学部）意见后，形成了征求意见稿。我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起一个月。您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：联系人：张杰、李远红联系方式：zhangj@cde.org.cn ，liyh@cde.org.cn感谢您的参与和大力支持。国家药品监督管理局药品审评中心2024年6月3日附件：1、《评价胰岛素类药物药代药效动力学的正葡萄糖钳夹试验指导原则（征求意见稿）》2、《评价胰岛素类药物药代药效动力学的正葡萄糖钳夹试验指导原则（征求意见稿）》起草说明3、《评价胰岛素类药物药代药效动力学的正葡萄糖钳夹试验指导原则（征求意见稿）》意见反馈表《评价胰岛素类药物药代/药效动力学的正葡萄糖钳夹试验指导原则（征求意见稿）》起草说明为进一步明确和规范评价胰岛素类药物药代/药效动力学的正葡萄糖钳夹试验的技术标准，为胰岛素类药物的临床研发提供可参考的技术要求，在中国药促会糖尿病与代谢性疾病药物临床研究专业委员会的大力协助下，药品审评中心组织起草了《评价胰岛素类药物药代/药效动力学的正葡萄糖钳夹试验指导原则（征求意见稿）》，在征求部门内部及中心相关部门（统计与临床药理学部）意见后，形成初稿。现将有关情况说明如下：一、起草目的胰岛素类药物包括人胰岛素及胰岛素类似物。根据其作用时间的长短，胰岛素类药物通常分为速效胰岛素、短效胰岛素、中效胰岛素以及长效胰岛素，其中前两类又称为餐时胰岛素，主要用于控制餐后血糖水平；后两类称为基础胰岛素，主要用于控制非进餐状态的基础血糖水平。上述胰岛素类药物在临床上可单独使用，也有用速效/短效胰岛素和中效/长效胰岛素（双相）按照各种比例混合使用或者以预混制剂的形式使用。随着胰岛素类药物的广泛应用，近年来短效胰岛素类药物以及每周一次的长效胰岛素类药物等逐渐成为研发的热点。不同胰岛素制剂间的区别主要是药代动力学（PK）/药效动力学（PD）差异。正葡萄糖钳夹试验由于能很好地排除内源性胰岛素的影响，客观反映外源性胰岛素类药物的PK/PD特点，目前在胰岛素类药物的临床研发中成为国际公认的可靠方法。为进一步明确和规范评价胰岛素类药物药代/药效动力学的正葡萄糖钳夹试验的技术标准，为胰岛素类药物的临床研发提供可参考的技术要求，在中国药促会糖尿病与代谢性疾病药物临床研究专业委员会的大力协助下，我中心组织起草了《评价胰岛素类药物药代/药效动力学的正葡萄糖钳夹试验指导原则》，通过部门讨论，技术委员会审核，并征求中心相关部门（统计与临床药理学部）意见后，形成了征求意见稿。二、起草过程（一）起草前期调研论证情况随着胰岛素类药物的广泛应用，近年来短效胰岛素类药物以及每周一次的长效胰岛素类药物等逐渐成为研发的热点。正葡萄糖钳夹试验是目前公认最合适评估胰岛素PK/PD特点的方法，被广泛应用于胰岛素类药物的临床研发。为促进胰岛素类药物的临床研发，有必要进一步明确和规范评价胰岛素类药物药代/药效动力学的正葡萄糖钳夹试验的技术标准和技术要求。（二）指导原则制定或修订情况本指导原则由化药临床一部牵头，自2022年5月启动，中国药促会糖尿病与代谢性疾病药物临床研究专业委员会（参与制订本指导原则的专家名单详见附录）于2023年3月完成初稿撰写，化药临床一部于2024年3月在初稿基础上进行了修订，2024年4月8日向部门内部及中心相关部门（统计与临床药理学部）征求意见后，形成征求意见稿。主要修订的实质内容包括：1、指导原则题目由“胰岛素生物类似药的生物等效性评价临床试验指导原则”修订为“评价胰岛素类药物药代/药效动力学的正葡萄糖钳夹试验指导原则”。2、在“概述”部分，将本指导原则的适用范围由“明确胰岛素生物类似药的临床研究要求及试验设计的关键问题”修订为“本指导原则主要涉及采用正葡萄糖钳夹试验评价胰岛素类药物的PK和PD特征，适用于胰岛素类药物的临床研发。”3、格式上进行调整，比如将“正葡萄糖钳夹试验的基本原理”相关内容单独成一个章节，放在概述后面介绍；正葡萄糖钳夹试验的设计作为一个单独的章节，涵盖了临床试验设计、研究人群、钳夹试验前受试者的准备、钳夹试验方法的选择和实施、胰岛素的剂量选择、钳夹试验目标血糖值、钳夹试验的持续时间、钳夹试验的质量评价、研究终点及评价。2024年4月24日召开部门技术委员会讨论，形成对外公开征求意见稿并同意报中心。（三）征求意见采纳情况前期经中国药促会糖尿病专委会组织相关专家、中心内部相关专业（包括化药临床一部、统计与临床药理学部）的广泛讨论和征求意见，以及指导原则撰写小组和部门技术委员会的讨论审核，对于意见均予以接受及部分接受。三、起草思路近年来短效胰岛素类药物以及每周一次的长效胰岛素类药物等逐渐成为研发的热点。在胰岛素类药物的临床研发中，正葡萄糖钳夹试验常用来评价胰岛素类药物的PK和PD特征。本指导原则的重点是，对正葡萄糖钳夹试验的原理、试验设计、实施细则和质量评价进行阐述，进一步明确和规范正葡萄糖钳夹试验的技术标准，为胰岛素类药物的临床研发提供可参考的技术要求。四、主要内容本指导原则对用于评价胰岛素类药物PK/PD特征的正葡萄糖钳夹试验进行了阐述，主要有以下部分：在“概述”部分，介绍了简要介绍了本指导原则的背景、所依据的相关法规及指南、适用范围以及撰写目的。在“正葡萄糖钳夹试验的基本原理”部分，介绍了正葡萄糖钳夹试验能用于表征受试胰岛素制剂PK/PD特征的理论依据以及实施方法（全自动和人工方法）。在“正葡萄糖钳夹试验设计”部分，重点介绍了研究人群、受试者准备、实施方法、胰岛素剂量选择、目标血糖值、持续时间、质量评价、研究终点及评价。在“安全性评价”部分，简要叙述了正葡萄糖钳夹试验实施中需注意的安全性问题。五、需要说明的问题本指导原则是在参考了欧盟《含有重组人胰岛素和胰岛素类似物的生物类似药的非临床和临床开发指导原则》的基础上，结合国内胰岛素生物类似药和每周一次胰岛素类药物的研发进展，针对用于评价胰岛素类药物PK/PD特征的正葡萄糖钳夹试验的设计、试验实施、质量评价提供建议和参考，以促进胰岛素类药物的研发。附录1：参与制定《胰岛素生物类似药的生物等效性评价临床试验指导原则（建议稿）》的专家名单主要执笔人：余叶蓉、纪立农、郭晓蕙、刘辉研讨专家组：张杰、纪立农、余叶蓉、赵维纲、郭晓蕙、袁涛、董爱梅、刘辉、曲恒燕、高蕾莉附录2：参与制定《胰岛素生物类似药的生物等效性评价临床试验指导原则（建议稿）》的专家名单1.张　杰　国家药品监督管理局药品审评中心高级审评员2.纪立农　糖尿病专委会主任委员、北京大学人民医院内分泌科主任3.赵维纲　北京协和医院内分泌科主任医师4.袁　涛　北京协和医院内分泌科副主任医师5.郭晓蕙　糖尿病专委会委员、北京大学第一医院内分泌科主任医师6.董爱梅　北京大学第一医院内分泌科副主任医师7.余叶蓉　糖尿病专委会委员、四川大学华西医院内分泌科主任医师8.刘　辉　四川大学华西医院内分泌科助理研究员9.曲恒燕　糖尿病专委会委员、首都医科大学附属北京天坛医院1期临床研究室主任10.高蕾莉　糖尿病专委会秘书长、北京大学人民医院内分泌科副主任医师

各有关单位：为规范化妆品新原料研究和评价，指导新原料安全使用及食用历史相关资料的收集、判定以及在安全评估中的应用，根据《化妆品监督管理条例》《化妆品注册备案管理办法》《化妆品新原料注册备案资料管理规定》等相关法规和配套文件要求，我院起草了《化妆品新原料安全使用历史研究和判定指南（试行）（征求意见稿）》《化妆品新原料安全食用历史研究和判定指南（试行）（征求意见稿）》2项技术文件及其起草说明（附件1~4），现公开向社会征求意见。反馈意见请填写意见反馈表（附件5），并于2024年6月18日前发送电子邮件至hzppjzx@nifdc.org.cn。附件：1.《化妆品新原料安全使用历史研究和判定指南（试行）（征求意见稿）》2.《化妆品新原料安全使用历史研究和判定指南（试行）（征求意见稿）》起草说明3.《化妆品新原料安全食用历史研究和判定指南（试行）（征求意见稿）》4.《化妆品新原料安全食用历史研究和判定指南（试行）（征求意见稿）》起草说明5.意见反馈表中检院2024年5月31日化妆品新原料安全使用历史研究和判定指南（试行）（征求意见稿）一、概述《化妆品新原料注册备案资料管理规定》（以下简称《资料规定》）根据申请注册或进行备案新原料的功能、使用历史和食用历史等情况将新原料分为六种不同情形，并基于风险管理理念提出相应的毒理学试验项目要求，其中情形3和情形4适用于能够提供充分的证据材料证明在上市化妆品中已有三年以上安全使用历史的新原料。在有足够使用数量和有效的不良反应监测体系的前提下，通过原料在已上市化妆品中的实际使用情况，能够一定程度上说明原料的安全性。为规范化妆品新原料研究和评价，指导安全使用历史相关资料的收集、判定以及在安全评估中的应用，引导注册人、备案人（以下简称注备人）在新原料申请注册或进行备案时合理选择对应情形，根据《化妆品监督管理条例》《化妆品注册备案管理办法》《资料规定》及相关法规要求，制定本指南。本指南是在现行法规和标准以及当前科学认知水平下制定，其适用性应遵循具体问题具体分析原则。随着法规和标准更新完善，以及科学技术发展，将适时进行调整。二、适用范围本指南适用于化妆品新原料安全使用历史（即《资料规定》情形3、情形4）的研究和判定。化妆品新原料注备人应在遵循相关法规和技术标准的前提下，使用本指南。如同时符合其他技术指南或指导原则适用范围的，还应同时参考相关技术要求或建议。三、一般原则安全使用历史是化妆品新原料研究和评价中的一项重要资料，是新原料情形选择以及开展相应毒理学研究和安全评估的重要依据。注备人应对新原料的安全使用历史开展全面、充分研究，并结合拟注册备案新原料的实际情况进行合理分析和安全评估。经研究，如能够获得充足、确切的安全使用历史，能够充分说明拟注册备案新原料在化妆品实际使用中的安全性，可按照《资料规定》情形3或情形4申请注册、进行备案，同时应按照《资料规定》要求，提交相应的安全使用历史相关资料、毒理学试验资料和安全评估资料等。注备人应充分掌握拟注册备案新原料在已上市化妆品中实际使用的有关情况，并根据其销售、使用的具体方式，自行整理形成证明资料，确保通过证明资料能够完整追溯生产经营各环节，并体现关键信息。如已上市化妆品非新原料注备人生产，应说明信息来源并取得相应授权。相关资料的真实性、准确性、完整性和可追溯性由新原料注备人负责。四、安全使用历史证明资料基本要求安全使用历史相关证明资料，应能够充分说明拟注册备案新原料在已上市化妆品中的使用情况以及上市时间、使用数量、安全性等有关情况。具体可从原料一致性、已上市化妆品类型和上市时间、已上市化妆品使用数量、不良反应监测情况等方面，开展资料信息收集工作，并结合已收集资料进行情形判定。（一）原料一致性新原料注备人应充分掌握新原料的生产以及使用情况，确保证明资料中已上市化妆品所用原料与拟注册备案新原料为同一原料，具体应在原料组成、质量规格、生产工艺等方面保持一致。提供的证明资料中，应体现已上市化妆品中实际使用原料的具体信息，以便判断与拟注册备案新原料的一致性，如：原料名称、分子式、结构式、相对分子质量；原料来源、生产工艺；原料实际组成、纯度或含量；感官指标、理化常数；杂质种类及其控制指标等。（二）已上市化妆品类型和上市时间所提供证明资料中的已上市化妆品应符合我国法规中对于化妆品的定义。当使用新原料的产品在境外不按照化妆品管理、但符合我国化妆品定义时，应提交相关产品在境外的监管情况、法规文件以及产品功效、作用机理等情况说明。新原料在已上市化妆品中的使用目的、适用或使用范围等，应与注册备案资料中的相关内容一致；新原料在已上市化妆品中的使用量，应不低于注册备案资料中填报的安全使用量。符合上述要求的含新原料的化妆品已上市时间应不少于三年，且至少有一款产品连续销售满三年及以上。（三）已上市化妆品使用数量重点关注连续销售满三年及以上的含新原料的已上市化妆品，确保其有足够的使用数量：如采用终端零售化妆品销售数量（即消费者实际购买数量）为依据，则三年累计销售数量不得低于10000件，其中每年销售数量不得低于3000件；如采用化妆品生产企业出厂量为依据，则三年累计出厂量不得低于100000件，其中每年不得低于30000件。对于具有防腐、防晒、着色、染发、祛斑美白、防脱发、祛痘、抗皱（物理性抗皱除外）、去屑、除臭功能的新原料，除上述要求外，还应确切掌握不少于100名消费者长期（1年及以上）连续使用同一产品的情况。应根据原料结构或功能容易导致的不良反应，有针对性地对消费者进行追溯和回访调查，并对实施情况、化妆品使用和不良反应情况等进行规范记录。（四）安全使用和不良反应监测情况新原料注备人应开展全面调研，掌握该原料是否会对人体健康产生危害以及使用该原料的已上市化妆品的不良反应情况。不良反应情况应包括化妆品生产企业收集含该原料化妆品不良反应事件的渠道和方式以及含该原料化妆品自上市以来，是否有消费者使用化妆品出现不良反应的记录。如有，应计算不良反应发生率，确定不良反应情况的类型并对不良反应情况以及产生的原因进行分析，形成分析报告。新原料注备人应根据调研情况，形成关于该原料已上市化妆品的不良反应情况综述。五、证明资料形式要求化妆品新原料注备人应按照上述四个方面的基本要求，对相关资料和有关情况进行收集、整理、总结和分析，形成新原料的安全使用历史情况综述，附相关附表（参考内容和格式附后），并提供可追溯的相关证明材料。六、安全评估要求对于具有充分的安全使用历史，按照情形3或情形4申请注册或进行备案的化妆品新原料，仍需按照《化妆品安全评估技术导则》等相关法规和技术原则要求，完成化妆品新原料的安全风险评估。根据原料的安全使用历史相关数据信息，无法对其在化妆品中使用的安全性进行充分评估的，需补充必要的毒理学试验数据。《化妆品新原料安全使用历史研究和判定指南（试行）（征求意见稿）》起草说明为规范开展化妆品新原料的注册备案工作，根据《化妆品监督管理条例》（以下简称《条例》）《化妆品注册备案管理办法》《化妆品新原料注册备案资料管理规定》（以下简称《资料规定》）等相关法律法规、规范性文件的要求，中国食品药品检定研究院（以下简称中检院）起草了《化妆品新原料安全使用历史研究和判定指南（试行）（征求意见稿）》（以下简称《指南（征求意见稿）》）。现将起草的有关情况说明如下：一、起草的必要性《资料规定》按照新原料的功能、性状，以及在境内外化妆品中使用或食用历史情况等，将新原料分为6种不同情形，并基于风险管理理念提出对应的毒理学试验项目要求。其中情形3和情形4适用于能够提供充分的证据材料证明该原料在上市化妆品中已有3年以上安全使用历史的原料。该类原料具有一定时间的安全使用历史，普遍被认为安全性有一定保障，因此减免了部分毒理学试验资料。但在对化妆品新原料注册备案资料开展技术审评和核查过程中发现，化妆品新原料注册人、备案人对3年以上安全使用历史证明资料的理解存在不足和偏差，存在提供的资料部分关键数据记录缺失等问题。因此，中检院制定该《指南（征求意见稿）》，对新原料的安全使用历史相关资料要求予以进一步明确，以指导新原料注册人、备案人规范提交相关资料，满足新法规下化妆品行业发展和监管需求。二、制定原则（一）依法依规原则。《指南（征求意见稿）》遵循依法依规原则，贯彻落实《条例》及配套法规文件中关于化妆品新原料的法规要求，研究新原料满足在上市化妆品中已有3年以上安全使用历史的证明资料的具体要求，切实为新原料的注册申报和备案资料提交提供技术指导，也为技术审评以及监管提供依据。（二）可溯源原则。《指南（征求意见稿）》基于可溯源的原则，充分考虑从上市化妆品中使用的原料与拟申请注册或进行备案的新原料为同一原料、使用该新原料生产化妆品到使用该新原料的化妆品上市满3年、含该新原料的化妆品已积累足够的销售数量、使用人群且未出现因该新原料引起中的严重不良反应或群体不良反应的各个环节，科学严谨地提出原料一致性，上市化妆品的产品类型、使用数量、安全使用和不良反应监测情况等方面的要求，以及能够证明上述方面的证明资料要求。（三）公开透明原则。《指南（征求意见稿）》起草过程中，坚持“公开透明、广泛参与”原则，充分参考国内外相关法规和指导原则，积极征求监管部门、专家、行业协会意见，同时根据意见反馈情况科学合理地对指南予以完善。三、主要内容《指南（征求意见稿）》主要内容包括概述、适用范围、一般原则、安全使用历史证明资料基本要求、证明资料形式要求及安全评估要求。四、需要说明的问题（一）关于“使用拟申请注册或进行备案新原料的上市产品类型要求”化妆品新原料注册人、备案人提供的新原料在上市化妆品中已有3年以上安全使用历史的证明资料中使用新原料的产品原则上应当为化妆品，不应为食品、保健食品、药品等其他产品。但由于国内外对于化妆品的管理方式不同，一些产品虽然符合我国化妆品的定义，在国外却未按照化妆品进行管理，如染发类化妆品在日本作为医药部外品进行管理。因此，在《指南（征求意见稿）》中做出明确，当使用新原料的产品在境外不按照化妆品管理，但符合我国化妆品定义时，应提交相关产品在境外的管理归属、法规文件以及功效、作用机理等情况说明。当使用新原料的产品不满足我国化妆品定义时，该新原料的安全使用历史不予认可。（二）关于“证明资料形式要求”考虑到各国在产品销售记录留存、追溯等方面有不同的规定和习惯，《指南（征求意见稿）》未具体要求新原料在上市化妆品中使用情况、含新原料化妆品的销售情况的证明资料类型，仅做出“一致性”“可溯源”等原则性规定。化妆品新原料安全食用历史研究和判定指南(试行）（征求意见稿）一、概述《化妆品新原料注册备案资料管理规定》（以下简称《资料规定》）根据申请注册或进行备案新原料的功能、使用历史和食用历史等情况将新原料分为六种不同情形，并基于风险管理理念提出相应毒理学试验项目要求，其中情形5适用于具有安全食用历史的化妆品新原料。原料的安全食用历史能够一定程度上作为系统毒性等相关毒理学终点的可用信息或数据，减免相应毒理学试验项目。在安全评估中，可结合所采用的安全食用历史及相关信息和数据，对原料用于化妆品中的安全性进行分析和评估。为规范化妆品新原料研究和评价，指导安全食用历史相关资料的收集、判定以及在安全评估中的应用，引导注册人、备案人（以下简称注备人）在新原料申请注册或进行备案时合理选择对应情形，根据《化妆品监督管理条例》《化妆品注册备案管理办法》《资料规定》及相关法规要求，制定本指南。本指南是在现行法规和标准以及当前科学认知水平下制定，其适用性应遵循具体问题具体分析原则。随着法规和标准更新完善，以及科学技术发展，将适时进行调整。二、适用范围本指南适用于化妆品新原料安全食用历史（即《资料规定》情形5）的研究和判定。化妆品新原料注备人应在遵循相关法规和技术标准的前提下，使用本指南。如同时符合其他技术指南或指导原则适用范围的，还应同时参考相关技术要求或建议。三、一般原则安全食用历史是化妆品新原料研究和评价中的一项重要资料，是新原料情形选择以及开展相应毒理学研究和安全评估的重要依据。注备人应对新原料的安全食用历史开展全面、充分研究，并结合拟注册备案新原料的实际情况进行合理分析和安全评估。经研究，如能够获得充足、确切的安全食用历史证明资料，且能够支撑拟注册备案新原料安全评估，可按照《资料规定》情形5申请注册、进行备案，并提交相应的安全食用历史相关资料、毒理学试验资料和安全评估资料等。相关资料的真实性、准确性、完整性和可追溯性由新原料注备人负责。四、安全食用历史证明资料基本要求本指南中安全食用历史证明资料中载明的原料应为取得我国相关监督管理部门食品安全认证或其他相应资质的食品用原料，或经国内外相关监督管理部门、权威技术机构发布的可安全食用的原料，且与拟注册备案新原料具有一定的对应关系。具体可从食用历史证明资料来源、原料一致性/相关性、食用情况和限制要求等方面，对资料信息进行收集并开展适用性分析。（一）安全食用历史证明资料来源安全食用历史证明资料应来源于食品、农业、卫生等相关领域的监督管理部门，或具有食品安全风险评估相关职能或技术能力的技术机构，应是公开发布的数据信息，且具有一定权威性。其中，我国监督管理部门应是省级及以上，如相关部门发布的公告、通知、技术标准等。国外监督管理部门应至少是国家级，技术机构应是国际公认的权威机构或组织。（二）原料一致性/相关性应根据安全食用历史证明资料中载明信息，与拟注册备案新原料的相关信息进行比对分析，充分说明二者的一致性或相关性。其中，对于拟注册备案新原料与安全食用历史证明资料中载明的食品原料完全一致的，应充分证明两者一致性，包括来源、工艺、实际组成、使用规格等。来源为动物或植物，应由专业机构进行种属鉴定，且与动植物食用部位一致；来源为动物，还应提供动物卫生监督机构检验、检疫合格相关证明。如安全食用历史证明资料中载明的是原材料形式，拟注册备案新原料在此基础上作进一步加工，应充分证明生产化妆品新原料所用原材料与资料载明食品原料的一致性（要求同上），且加工方式应与食品食用加工方式基本一致（如仅水提、蒸煮等），必要时对成分变化和富集情况进行分析。生物发酵类原料成分较为复杂，最终原料组成和安全风险不仅与所用菌种、底物等相关，也与具体发酵和后续生产过程密切相关。因此，菌种和底物各自安全食用历史并不代表发酵产物安全可食用，应提供最终获得发酵产物可作为食品原料的安全食用证明资料。（三）食用情况和限制要求应结合所采用的安全食用历史证明资料，提供在食品中食用情况和限制要求，如食用方式、用途、食用限量、适宜及不适宜人群、注意事项等，并结合拟注册备案新原料进行分析，对食用限制要求中提示的安全风险予以特别关注。证明资料中未包含相关信息的，也应自行开展研究和充分分析。对于有食用限制要求的保健食品原料、食品添加剂等，应充分研究在食品中的具体使用要求，包括食用限量、食用人群、注意事项及其他限制条件，分析作为化妆品新原料使用的安全性。尤其对于其中安全风险较高原料，应对原料毒性信息进行全面研究。五、常见证明来源及其要点为指导新原料注备人对安全食用历史证明资料的收集和应用，对常见证明来源及其要点总结如下。在使用相关证明时，应根据证明资料的收载形式和具体收录信息，分析拟注册备案新原料与资料载明食品原料的一致性或相关性，并提供相关说明或证明资料。（一）我国相关监管部门发布的可安全食用原料1、常见食物原料来源为常见食物原料的，如粮食、瓜果蔬菜、肉类等，应提供官方发布的相关证明，如农业农村部发布的《国家畜禽遗传资源品种名录》、国家粮食和物资储备局发布的《现行粮油行业标准目录》等证明资料。2、普通食品原料来源为普通食品原料的，应提供国家食品安全标准、国家监管部门发布的函、公告等证明资料。3、地方特色食品原料地方特色食品是指在我国部分地域有30年以上传统食用习惯的食品，包括地方特有的食品原料和采用传统工艺生产的、涉及的食品安全指标或要求现有食品安全国家标准不能覆盖的食品。应具有明确的食品安全标准，且不存在公认的食用健康风险隐患。地方特色食品原料应提供官方发布的相关证明，如国务院卫生行政部门发布的有关公告（或批复、复函），省级相关行政部门出具的作为地方特色食品管理的证明以及制定并公布的食品安全地方标准（已有食品安全国家标准的，提供国家标准）。4、新食品原料来源为新食品原料的，应提供新食品原料的相关证明，包括批准的公告以及该新食品原料在公告目录中的详细信息，包括中英文名称或拉丁学名、来源信息（种属、食用部位）、主要成分、生产工艺简述、食用量、食用部位、不适宜人群、质量要求及其他必要信息。5、药食同源物质药食同源物质是指按照传统既是食品又是中药材物质。来源为药食同源物质的，应提供相关监管部门批准的公告。（二）国外监管部门或技术机构发布的可安全食用原料选择国外监管部门或技术机构发布的可安全食用原料相关信息作为安全食用历史证明的，除应符合前述原则和基本要求外，还应提供相关背景资料，包括完整公告内容、发布国家（地区）和发布人、部门/机构信息、发布时间、安全评估背景资料等。其中，公告内容应载明可食用原料的具体信息和限制要求（如有）；部门/机构信息应体现其在食品安全相关领域的监管职能或技术地位；安全评估背景资料中应体现安全食用相关信息的评估流程、数据来源（有毒理学数据的，应提供一级文献）、数据要求、纳入标准等。六、安全评估要求对于具有充分的安全食用历史，按照情形5申请注册或进行备案的化妆品新原料，仍需按照《化妆品安全评估技术导则》等相关法规和技术原则要求，完成化妆品新原料的安全风险评估。具体可结合安全食用历史相关数据信息，并根据原料的暴露量、使用方式等，对原料在化妆品中使用的安全性进行充分评估。有明确食用限量的，应根据原料在化妆品中的适用或使用范围等，确定原料的安全使用量；无明确食用限量的，应对人群流行病学资料、人群食用习惯常规安全用量等信息开展必要研究，并结合原料在化妆品中的暴露情况开展合理评估。《化妆品新原料安全食用历史研究和判定指南（试行）（征求意见稿）》起草说明为规范开展化妆品新原料注册备案，根据《化妆品监督管理条例》（以下简称《条例》）《化妆品注册备案管理办法》《化妆品新原料注册备案资料管理规定》（以下简称《资料规定》）等相关法律法规和规范性文件要求，中国食品药品检定研究院（以下称中检院）组织起草了《化妆品新原料安全食用历史研究和判定指南（试行）（征求意见稿）》（以下称《指南（征求意见稿）》）。现将起草的有关情况说明如下：一、起草的必要性《资料规定》按照新原料的功能、性状，以及在境内外化妆品中使用或食用历史情况等，将新原料分为6种不同情形，并基于风险管理理念提出相应的毒理学试验项目要求。其中情形5适用于具有安全食用历史的化妆品新原料（原料所使用的部位与食用部位一致）。该类原料具有安全食用历史，能够一定程度上作为原料系统毒性等相关毒理学终点的可用信息或数据，减免相应毒理学试验项目，在安全评估中，可结合安全食用历史，分析和评估原料用于化妆品中的安全性。但在对化妆品新原料注册备案资料开展技术审评和核查过程中发现，化妆品新原料注册人、备案人对具有安全食用历史证明资料的理解存在不足和偏差，如仍时常出现对某一原料归属情形判定不清、资料提交不充分、安全食用历史数据来源的认证或发布机构不符合要求、安全评估质量参差不齐等情况。因此，中检院制定《指南（征求意见稿）》，细化安全食用历史的具体资料要求，增加判定的可操作性，以指导化妆品新原料注册人、备案人进行充分的资料准备，满足新法规下化妆品行业发展和监管需求。二、制定原则（一）依法依规原则。《指南（征求意见稿）》遵循依法依规原则，贯彻落实《条例》及配套法规文件中关于化妆品新原料的法规要求，进一步明确具有安全食用历史化妆品新原料的判定原则和要求，增加可操作性，以规范和指导化妆品新原料情形选择的判定。（二）落实细化原则。《指南（征求意见稿）》在参考国内外食品相关法律法规的基础上，结合具体审评实践，在符合《资料规定》《化妆品安全评估技术导则》等相关规范性文件基础上，进一步细化安全食用历史化妆品新原料的具体证明资料要求，切实为化妆品新原料的注册或备案提供指导，也为技术审评以及监督管理提供参考。（三）公开透明原则。《指南（征求意见稿）》起草过程中，坚持“公开透明、广泛参与”原则，充分参考国内外相关法规和指导原则，积极征求监管部门、专家、行业协会意见，同时根据意见反馈情况科学合理地对指南予以完善。三、主要内容《指南（征求意见稿）》正文共包括6个部分，包括概述、适用范围、一般原则、安全食用历史证明资料基本要求、常见证明来源及其要点、安全评估要求。四、需要说明的问题（一）关于情形5化妆品新原料与食品原料使用形式一致性证明资料要求本指南中，对情形5新原料使用的认可形式划分为两种情况，一种为与资料中载明中的食品原料名称完全一致的，另一种对食品原材料进一步加工改造的。上述情形应充分证明与食品原料或原材料在来源、工艺及使用规格上均一致。对于第二种情形，本指南中明确了可视为具有安全食用历史的具体生产工艺类型，即简单物理工艺，如仅水提、蒸煮等，必要时应对成分富集情况进行分析。（二）关于生物发酵类原料的安全食用历史要求考虑到生物发酵类原料，成分较为复杂，且发酵过程中会产生新的物质，最终原料组成和安全风险不仅与所用菌种和底物等相关，也与具体发酵和后续生产过程密切相关。因此，对于该类原料的安全食用历史资料收集应聚焦于发酵产物本身的安全食用情况。（三）关于有食用限制原料的安全食用历史要求对于有食用限制要求的食品原料，应对在食品中的具体使用要求有全面了解，并结合拟注册备案新原料进行分析，对食用限制要求中提示的安全风险应特别关注。例如，保健食品原料、食品添加剂等，在以该来源说明其安全食用历史时，应结合食品原料的食用限制，包括食用限量、不适宜人群以及其他一些限制性要求，充分分析作为化妆品新原料使用的安全性。对于一些具有较高安全风险的原料，还应对原料的毒性进行充分的研究。（四）关于情形5原料的安全评估要求根据《资料规定》中情形5要求“具有安全食用历史的化妆品新原料（原料所使用的部位应与食用部位一致），应当提交上述第2～5项毒理学试验资料，并应根据原料的暴露量、使用方式等对原料进行风险评估”，满足上述要求可以豁免系统毒理学试验项目，但并不免除安全评估的责任。由此可见安全评估对于情形5原料判定非常重要。考虑到食品原料转化应用到化妆品原料使用时，使用形式、暴露量等均可能存在差异，即便对于无明确食用限量的原料，也应对人群流行病学资料、人群食用习惯常规安全用量等信息开展必要研究，并结合原料在化妆品中的暴露情况开展合理评估。

为进一步提升便利化水平，提供更加高效便捷的政务服务，国家药监局经研究决定，自2024年6月1日起，对医疗器械不予注册、注册申请终止审查、说明书更改不予同意等行政文书实行电子化，申请人可通过国家药监局政务服务门户“我的办件”查询。以上电子文书与纸质文书具有同等法律效力。特此公告。国家药监局2024年5月31日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为规范和指导开展抗肿瘤药物临床试验中可疑且非预期严重不良反应（SUSAR）的分析与处理，进一步明确相关技术标准，保护受试者安全，药品审评中心组织撰写了《抗肿瘤药物临床试验中SUSAR分析与处理技术指导原则（征求意见稿）》，现通过中心网站公开征求意见。我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起一个月。您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：联系人：唐凌、胡洋平联系方式：tangl@cde.org.cn　　　　　huyp@cde.org.cn感谢您的参与和大力支持。国家药品监督管理局药品审评中心2024年5月31日抗肿瘤药物临床试验中SUSAR分析技术指导原则（征求意见稿）一、背景药物的安全性信号是药物从一个或多个来源产生的安全方面的信息，提示试验药物与某个或某类、不良或有利事件之间存在一种新的潜在相关性，或某已知关联的新发现。药物的安全风险是指导药物研发决策和风险管理的重要依据。临床试验中发生的可疑且非预期严重不良反应（Suspected Unexpected SeriousAdverse Reaction, SUSAR）是指临床试验中观察到的临床表现的性质、严重程度、后果和频率，超出了试验药物研究者手册所限定的医学定义范畴的与试验药物肯定相关或可疑的严重不良反应。SUSAR是临床试验过程中产生并用于识别试验药物安全性信号和风险的重要数据来源之一。抗肿瘤药物是当前全球新药研发的热点，随着新药研发的进展，肿瘤治疗手段不断增多、总体疗效逐渐提高。在抗肿瘤药物的临床研发过程中，基于对获益风险的考量，申请人往往更关注药物的有效性，而对于安全性的接受度更高。但是，试验药物的安全性也是药物研发决策中的重要考量点，更是影响肿瘤患者最终生存获益的重要因素。肿瘤患者通常耐受性更差，抗肿瘤药物较其他疾病治疗药物的毒性往往更高，而随着肿瘤治疗领域联合治疗的增多，进一步加剧了抗肿瘤治疗的毒性。此外，抗肿瘤治疗领域新兴靶点、疗法不断出现，但申办者、研究者对这些新兴的抗肿瘤药物的安全性了解却较少。上述这些原因导致抗肿瘤药物临床试验中产生和收集到的SUSAR报告相较于其他治疗领域更多。另一方面，抗肿瘤药物临床研发进程的推进速度往往更快，因此需要申请人对收集到的SUSAR报告进行更及时、快速、准确的总结分析，结合总体的安全性数据，及时地识别安全性信号，进而确认试验药物安全风险，并对试验药物的安全风险进行有效地管控，如修订风险管理措施，最大程度保证受试者的安全，或及时地调整研发策略（包括制定研发决策）。此外，通过临床试验积累对于不良反应的识别和处理经验，也有助于药物上市申请时药物说明书中相关内容的撰写，以及上市后的用药安全。本指导原则旨在对抗肿瘤药物临床试验进行试验药物安全性分析监测过程中，如何合理收集SUSAR，并进行科学分析，以协助发现、识别药物安全性信号，从而助利于后续开展试验药物的安全风险评估，为后续临床研发和风险管理提供思路和建议。本指导原则不影响申请人对发现的其他安全性信号，如特别关注不良事件（Adverse EventofSpecialInterest，AESI）、已知不良反应（AdverseDrugReaction，ADR）频率的升高以及研究人群背-景事件发生率的升高等进行的分析。本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知。随着医学科学和临床试验的发展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则设计和实施研究时，请同时参考药物临床试验质量管理规范（Good Clinical Practice，GCP）、人用药品技术要求国际协调理事会（InternationalCouncil for Harmonisation of Technical RequirementsforPharmaceuticals for HumanUse, ICH）和其他国内已发布的相关指导原则。二、完善研究者手册已上市药品的说明书中的不良反应章节是上市产品在已获批适应症中用于判断严重不良事件是否为SUSAR的参考信息。研究者手册（Investigator’sBrochure，IB）是由申请人撰写的、用于判断严重不良事件（SeriousAdverseEvent，SAE）的可预期性，从而进一步判断是否为SUSAR的重要参考资料。安全性参考信息（ReferenceSafetyInformation，RSI）是IB的一个重要组成部分，通常是IB中预期严重不良反应的列表。RSI是研究者和申请人评估临床试验期间发生的所有SAE是否为SUSAR的重要参考依据。因此IB中RSI的全面性、科学性是临床试验过程中能否准确判断并上报SUSAR的基础。当IB中的RSI制定范围和医学定义过于简单、宽泛，可能导致临床试验过程中SUSAR的过度产生，从而干扰对真正有意义的、提示风险的SUSAR的监测、识别和分析；另一方面，如果RSI中的预期严重不良反应范围过大，则又可能导致SUSAR的报告减少，致使遗漏重要的SUSAR，从而影响临床试验期间相关安全性信号的发现和安全风险的暴露。申请人应基于当前对药物的认识、同类药物安全性信息、临床试验中合并用药情况、疾病、并发症等信息全面地、科学地、合理地制定药物的RSI，并随着获知药物安全性特征信息的增多、认识的深入，及时、科学合理地完善研究者手册中RSI内容。随着对RSI的补充完善，一些“非预期”的严重不良反应（SeriousAdverseDrugReaction，SADR）可能变为“预期”，从而当新发生该类可疑严重不良反应时，不会再将已“预期”的SADR按照SUSAR重复上报，从而使临床研发中对于安全性的关注点更为聚焦。需注意的是，一般情况下，申请人不应预计试验药物会出现致死和/或危及生命的严重不良反应。因此，即使之前临床试验中发生过致死和/或危及生命的SADR，这些SADR通常仍被认为是“非预期”的，而需要作为SUSAR上报。对于尚未上市的试验药物，RSI中不应包含致死的严重不良反应。对于已上市药物，如其说明书中载明致死的SADR，则该SADR可作为预期严重不良反应；如果RSI中包含致死和/或危及生命的预期严重不良反应，应在列表中单独列出此类严重不良反应的数量和发生频率。在抗肿瘤药物领域的试验药物具有创新性更强的特点，一些创新性高的品种，如全球首创（Firstinclass）类药物，试验药物在首次进入人体试验时，在缺乏人体的安全性数据的同时，也往往缺少可参考的同靶点/同机制产品的安全性信息，因此更需要申请人开展充分的非临床研究；在临床研发的过程中，当发现严重影响获益风险评价的安全性信号时，需要进一步评估和明确与药物的相关性，必要时可考虑开展有针对性的安全性机制研究，并将这些信息及时地补充进入IB，增加药物研发相关人员对试验药物的安全性特征的了解，最大程度的确保受试者的安全。申请人应参考《研究者手册中安全性参考信息撰写技术指导原则》及时对研究者手册进行审查和修订。三、基于抗肿瘤药物SUSAR的安全性信号识别和分析药物的临床研发是一个循序渐进的过程，对于药物安全性的认识也会经历从无到有，从不足到充分。作为试验药物信号分析监测的重要方法之一，对包括SUSAR在内的安全信息及时、科学、合理地分析，是早期帮助识别安全风险，助力药物获益风险动态评价的基础，同时也是对药物安全性特征认识不断完善的过程。在识别安全性信号和风险的同时，一些未被识别的“非预期”的SADR，在对其严重性、可预防性、可管控性、可治疗性深入了解评估的基础上，可能将其合理地更新为“可预期”的SADR，此时申请人应提出风险管理措施，有效地管理临床试验期间的安全风险；在保护受试者安全的同时，必要时合理地修订RSI，从而使后续临床试验中上报的SUSAR更加精准。申请人同时可参考《新药临床安全性评价技术指导原则》和《药物临床试验期间安全性信息汇总分析和报告指导原则（试行）》，对SUSAR进行分析评估。1、SUSAR报告的分析维度为了更高效地基于SUSAR识别安全性信号，及时发现和识别严重的安全风险，建议在对抗肿瘤药物的SUSAR进行分析时重点关注以下三个维度：1.1累积数量/发生率个例SUSAR的发生有其偶然性，因此单个SUSAR往往很难单独形成安全性信号。因此，某个单一类别或某个单一特定医学定义的SUSAR报告累积发生情况（累积数量/发生率）是用于评价其是否为安全性信号的重要依据之一。在药物临床研发早期，药物因整体试验药物的暴露量有限，某个单一类别或某个单一特定医学定义的SUSAR的发生率可能随着试验药物暴露量的增加而发生较大波动，此时应重点关注SUSAR累积的绝对例数；通常单一种类或某个单一特定医学定义的同个SUSAR累积发生2例，尤其是达到3例或以上时，建议予以高度关注，并分析确认和识别其是否为试验药物的安全性信号，必要时应对其进行安全风险的评估。随着临床研发的推进，暴露量增加，此时除了关注SUSAR的绝对例数外，还需着重分析同个/同类SUSAR的发生率。如果某个SUSAR所涉及的不良事件是特别需要注意的ADR（例如符合特定医学事件定义）或者基于药物的作用机制和/或前期研究数据（例如早期非临床研究）考虑和药物的使用存在比较强的相关性，即便只有一例，也应予以高度关注。1.2严重性及转归不良事件的严重性分为6类：导致死亡、危及生命、导致住院或现有住院时间延长、导致永久或显著的残疾/功能丧失，或是先天性异常或出生缺陷以及其他重要医学事件。重要医学事件可能不会立即危及生命、导致死亡或住院，但可能危及患者或需要采取医疗措施来预防上述任一情况的发生，也通常被视为是严重的。不良事件的转归包括痊愈、好转、未好转、痊愈伴有后遗症、致死和未知。SUSAR的严重性和转归事关患者预后转归、生活质量、及总体生存期的获益，是影响获益风险评价的重要因素。为了更高效、快速地识别重要的安全性信号，当评估SUSAR报告时，建议优先重点关注导致死亡和危及生命的SUSAR，并及时进行全面分析，评估现有风险控制措施是否足够，以及判断所暴露的风险是否影响试验药物的获益风险评价；同时注意对SUSAR的转归随访，随访时应优先重点关注加重、未好转的严重不良反应。此外还需关注导致停药的SUSAR报告，因为这些SUSAR可能影响药物的有效性。1.3SUSAR的特殊性抗肿瘤药物普遍存在不良反应，其中一些在抗肿瘤药物中较为常见，例如恶心、呕吐、腹泻、呼吸道感染等，这些不良反应可能在临床研发初期因暴露量较少、或对药物安全性特征认知不足，未被视为预期的不良反应，而导致在临床试验期间作为SUSAR上报。考虑到这类不良反应在抗肿瘤药物中普遍存在，临床研究者可以很好地对上述的不良反应进行管控治疗处理，这类不良反应且通常不影响抗肿瘤药物的获益风险评价，在经申办者充分和全面评估，有合理证据证实其与试验药物存在因果关系后，可考虑适时将CTCAE3级及以下的这类不良反应列入RSI。需注意的是，如此类不良反应达到危及生命及导致死亡时，或导致严重后果（例如导致残疾），或者可能影响药物的获益风险评价时则需予以特别关注，及时进行分析，如确认为安全性信号，应开展试验药物的风险评估，根据分析结果以进一步指导药物研发决策和/或风险管控措施控制的制定。还有一部分不良反应/不良事件，在抗肿瘤治疗中相对少见（不良反应/不良事件本身少见，或在特定肿瘤治疗领域少见，或在特定靶点/机制的产品中少见）。因这一类不良反应/不良事件相对少见，临床中的处理经验可能有限，临床试验中对其有针对性的风险控制措施也可能有限，同时对其发生机制的研究可能相对不足，导致不良事件归因更有难度或归因不准确。当某个试验药物发生某个相对少见的SUSAR时，应深入分析判断，一方面可能需要考虑在必要时开展机制相关的研究，如补充相关非临床研究；另一方面需进一步确定其是否可能是药物此前未知的安全风险,如经评估确定为已知风险或重要潜在风险，可能需要在临床试验期间和药物上市后对其采取有针对性的风险控制措施。2、安全性信号的识别及处理基于SUSAR识别安全性信号的目的在于开展有效的风险控制并对试验药物开展动态的获益风险评价。累积发生/发生率情况是识别SUSAR是否可能形成安全性信号的依据之一。当认为收集到的某一类SUSAR及SAE累积发生情况可能提示形成安全性信号时，则需进一步综合考虑评估SUSAR的严重性、转归情况以及其他特殊性，评估是否为药物安全风险，并指导后续风险管理措施的制定。2.1进行必要的汇总分析SAE术语可能影响SUSAR的判断与上报，因此在进行安全性信号分析时，建议必要时将临床试验中所观察到的具有相同医学内涵的类似不良事件/不良反应同步予以分析，可考虑使用高层级的监管活动医学词典（MedDRA）医学编码或者标准MedDRA分析查询（SMQ）。例如，静脉输注的治疗用生物制品在IB中已列举“输液反应”为预期不良反应，但未列举“过敏性休克”，当在临床试验中发生多例过敏性休克SUSAR，则建议同时将以“输液反应”、“速发过敏反应”等医学相关的术语上报的不良事件/不良反应予以总结分析，以协助后续风险识别和管理，例如试验药物的输液反应是否高于同类产品，针对试验药物的输液反应特征（如高发时间、发生时的输液速度、接受试验治疗人群的高危因素等）进行针对性风险控制（如在输液反应集中发生的治疗周期予以预防治疗，或减缓输液速度等）。此外需要结合同类药物相关安全性数据，文献报告等其他数据来源，进一步全面分析，必要时进行多部门共同审核评估，甚至公司药物安全委员会商议，确定产品安全风险。申办方可参考《药物临床试验期间安全性信息汇总分析和报告指导原则（试行）》对临床试验期间的安全性信息如SUSAR、SAE、AESI及其他潜在的严重安全风险信息等进行汇总分析，结合各临床试验中的医学监测结果，对产品临床试验阶段的安全风险进行识别，并开展有效的风险控制措施。2.2基于安全性信号或风险完善风险控制措施经评估，当安全性信号确认为产品已知风险或重要潜在风险时，应及时考虑补充或调整风险控制措施；基于发生时间规律，增加访视或相关实验室检查，修订临床试验方案、知情同意书、研究者手册等文件，对相关风险予以提示告知等。修改临床试验期间风险管理计划，也是为未来上市后风险控制计划打下基础，二者的延续是实现药物全生命周期管理的保障。2.3进行动态的获益风险评价进行获益风险评价时，同时需与同类药物、或与现有治疗手段相比，结合适应症治疗背景等信息综合考虑，可参考《新药获益-风险评估技术指导原则》。当风险可能高于试验药物的潜在获益，或者当前风险控制措施的运行未能有效地控制风险，必要时可能需要调整研发策略（例如暂停临床研发，先完善安全风险的原因分析与控制措施）或进行研发决策调整（如终止临床研发）。SUSAR的分析及安全性信号的识别是一个综合评价的过程，随着临床研发的推进、新的临床试验数据的累积、对疾病/靶点机制等科学问题认知的丰富，可能会发生动态变化。例如，最初分析认为与药物相关的不良事件，在经过深入分析后，可能发现与疾病更为相关，而与药物机制无关；再如，最初一些不良反应可能缺乏有效的风险控制措施，而影响了药物风险获益评价，但随着不良反应发生原因的进一步厘清，可能提出更有针对性、更有效的风险控制措施，从而改变药物的获益风险评价。四、特别关注的问题在对抗肿瘤药物SUSAR的分析和信号识别过程中，有以下问题建议申请人予以关注：1、与药物相关性的合理分析SUSAR是非预期的、严重的不良反应，将某个非预期的严重的不良事件判定为SUSAR的前提是判断与药物相关性。根据ICHE2A的要求，临床研究中发生的致死或危及生命的非预期严重不良反应，申请人在首次获知后不能晚于7天报告药品监管机构；严重的非预期无死亡或其他非预期严重不良反应应在首次获知后不晚于15天报告药品监管机构。对于临床试验中不良事件的相关性分析，原则上应参考《药物临床试验不良事件相关性评价技术指导原则》。然而在较短的上报时限要求下，可能缺乏充分的不良事件发生原因/机制分析；在首次上报时，缺乏后续随访信息，这些因素可能导致在对SUSAR个例与药物相关性进行分析时，依据相对薄弱，例如仅仅考虑到存在时间上的关联性，就判断为有关；可考虑进行相似性事件分析（AnalysisOfSimilar Events，AOSE），以协助对不良事件的归因，并及时跟踪SUSAR转归随访情况、必要时开展的机制分析研究，还可以综合考虑药物机制（包括同类产品的安全性特征）、靶点、肿瘤本身疾病特征、非临床安全性数据等方面综合分析判断与药物的相关性，必要时对相关性进行修正。2、药物高创新性所带来的风险在抗肿瘤治疗领域，药物创新性较强。创新性越高的产品，同类产品可参考的安全性信息更为有限，未知风险也更高，因此当出现SUSAR时更需谨慎分析，及时识别安全性信号和风险。在抗肿瘤药物的临床研发过程中，申请人往往更关注有效性，特别是在早期有效性替代终点显示试验药物有效性突出的情况下，临床研发进程往往推进更快，以期更有效的药物及早上市满足患者需求。总体生存期（overallsurvival，OS）是评价抗肿瘤药物临床获益的金标准，而OS的本质是反映有效性与安全性的综合性终点，因此在临床研发快速推进的同时，更有必要及时对SUSAR及其形成的安全性信号进行及时而充分的分析评估，特别是创新性高的产品，安全风险的未知性相对更高，及早地明确产品风险，从而及时地通过风险控制措施减少不良反应对OS的潜在影响，有助于实现药物的临床获益最大化。3、联合用药中的SUSAR分析由于肿瘤的复杂性，不同机制、不同靶点的药物联合治疗是提高疗效和克服耐药的重要手段。在联合用药的临床试验中发生SAE时，往往是基于该SAE是否为各单药所预期的SADR来判定是否为SUSAR。在联合治疗中，单药的不良反应可能叠加，也可能因为不同机制药物间的相互影响，而产生新的不良反应。因此联合用药中可能产生在单药中非预期的不良反应。联合用药在不良事件的归因分析时，较单药也更为复杂，干扰因素更多。例如，在多次接受联合用药（以A药联合B药为例）后发生SUSAR时，可能根据时间相关性，将不良事件判定与A药有关，而与B药无关，但存在因受试者前期暴露B药的累积效果，而导致在接受A治疗时发生SUSAR，此时SUSAR可能并不与其中某个单药相关，而是与A药联合B药的整体治疗方案相关。在联合用药中发生SUSAR时，一方面需要加强机制研究分析，尽可能深究与药物/联合治疗方案的相关性，此外更需关注的是采取有效的安全风险控制措施。联合用药的安全性特征可能与单药的安全性特征不同，已有的针对单药的风险控制措施可能不足以应对联合用药过程中的安全风险。SUSAR是发现联合用药所特有的安全特征重要途径之一，加强对SUSAR的积累分析，将有利于加强抗肿瘤药物联合用药的风险评估和控制，和动态获益风险评价。4、以SUSAR进行安全性信号识别的局限性临床试验中的SUSAR是发现一些较严重的安全性信号来源之一，但在药物研发的过程中，常常受到以下情况的影响，使得其对药物临床开发过程中安全性信号检测和风险评估存在不足，原因包括但不限于：①临床试验期间SUSAR的判断是一个动态的过程，随着数据的积累和对事件与药物相关性理解的逐步加深，非预期SADR可能变为预期的SADR，因此仅以SUSAR来进行分析可能不利于针对某一类事件的持续跟踪分析。SUSAR被视为安全性报告中的一部分,应基于更全面的安全性数据对于某一类事件进行分析评估。②对于进行中的双盲试验，安全分析团队（如企业的药物警戒部门）可能处于盲态，无法及时获知不良事件是否发生在试验药物组。③通常仅依赖1-2例的个例SUSAR很难判断是否可能为安全性信号。因此虽然SUSAR是识别安全性信号的重要依据之一，但是同时应关注到SUSAR在识别安全性信号中的局限性，当通过SUSAR识别出某个安全性信号时，更重要的是对该安全性信号进行深入的分析，以确定是否形成潜在或已识别的风险，以便更合理地指导临床试验期间的风险管理。5、关注与监管机构的沟通申请人在对SUSAR和其他来源的安全性信息分析过程中，确认了已识别风险和重要潜在风险后，应主动更新研究者手册，并适时更新RSI和/或修改临床研究方案，增加必要的风险控制措施，针对可能影响试验药物获益风险比的重大安全性风险，应将相关信息通过快速报告途径（即“其他潜在安全信息”途径）报告监管机构，或根据需求申请召开沟通交流会。药审中心在对SUSAR及其所形成的安全性信号进行分析后，如确认存在安全风险，将依据《药品审评中心药物临床试验期间安全信息评估与风险管理工作程序（试行）》，与申请人召开沟通交流会，或根据风险程度，发送风险管理告知书、一般风险管理通知书、暂停临床试验通知书、或终止临床试验通知书。参考文献1.ICHE2A2.《研究者手册中安全性参考信息撰写技术指导原则》3.《新药临床安全性评价技术指导原则》和《药物临床试验期间安全性信息汇总分析和报告指导原则（试行）》4.《药物临床试验期间安全性信息汇总分析和报告指导原则（试行）》5.《新药获益-风险评估技术指导原则》6.《药物临床试验不良事件相关性评价技术指导原则》7.《药品审评中心药物临床试验期间安全信息评估与风险管理工作程序（试行）》《抗肿瘤药物临床试验中SUSAR分析与处理技术指导原则（征求意见稿）》起草说明我国药监局实施《临床安全性数据管理：快速报告的定义与标准》(ICH E2A)已有 6 年，目前尚无关于可疑且非预期严重不良反应（SUSAR）分析与处理的技术指导原则。为了对抗肿瘤药物临床试验中 SUSAR 分析与处理提供思路和技术建议，药品审评中心组织撰写了《抗肿瘤药物临床试验中SUSAR 分析与处理技术指导原则》，形成征求意见稿，供药物研发的申请人和研究者参考。现将有关情况说明如下：一、背景和目的抗肿瘤药物是当前新药研发的热点，SUSAR 报告较于其他治疗领域更多。因抗肿瘤治疗领域新兴靶点、疗法不断出现，新兴的抗肿瘤药物的安全性信息少，抗肿瘤药物临床研发的推进速度快，肿瘤患者耐受性差，可能导致受试者处于未知或不可控的风险中。因此需要申请人对收集到的 SUSAR报告进行更及时、快速、准确的总结与分析，及时识别安全性信号，确认安全风险，并采取有效的风险管控措施，进而保护受试者安全。本指导原则旨在对抗肿瘤药物临床试验进行试验药物安全性分析监测过程中，如何合理收集 SUSAR，并进行科学分析，以协助发现、识别药物安全性信号，从而助利于后续开展试验药物的安全风险评估，以及后续临床研发和风险管理提供思路和建议。二、起草过程本指导原则由临床试验管理处牵头，自2024年1月启动，2024年2月形成初稿，经药审中心内部讨论，临床试验管理处全体人员审核，征求部分业内专家意见，形成征求意见稿。三、主要内容与说明药物的安全性信号是药物从一个或多个来源产生的安全方面的信息，提示试验药物与某个或某类、不良或有利事件之间存在一种新的潜在相关性，或某已知关联的新发现。SUSAR 报告为安全性信号的重要数据来源之一，不影响申请人对发现的其他安全性信息进行的分析。在抗肿瘤药物的临床研发过程中，基于对获益风险的考量，申请人往往更关注药物的有效性，而对于安全性的接受度更高。但是，药物的安全风险是指导药物研发决策和风险管理的重要依据。在“背景”部分，介绍了抗肿瘤药物研发过程中进行SUSAR 分析的困难和必要性，以及本指导原则的适用范围及撰写目的。在“完善研究者手册”部分，强调了研究者手册（IB）的中安全性参考信息（RSI）的重要性，以及如何撰写和更新RSI。在“基于抗肿瘤药物 SUSAR 的安全性信号识别和分析”部分，介绍了 SUSAR 分析需重点关注的内容，安全性信号的识别与处理。在“特别关注的问题”部分，重点阐述了药物相关性分析、创新药的风险、联合用药的风险、SUSAR 安全性信号识别的局限性，以及与监管机构的沟通。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为更好保障参保人员基本用药需求，进一步规范医保药品目录管理，提升科学化、精细化管理水平，按照《基本医疗保险用药管理暂行办法》，国家医疗保障局研究制定了《药品医保目录归属认定工作程序（试行）》，现予发布。自发布之日起施行。特此公告。附件：1.药品医保目录归属认定工作程序（试行）　　　2.药品医保目录归属认定申请表国家医疗保障局2024年5月20日药品医保目录归属认定工作程序（试行）为更好保障参保人员基本用药需求，进一步规范医保药品目录管理，提升科学化、精细化管理水平，按照《基本医疗保险用药管理暂行办法》，制定药品医保目录归属认定工作程序（试行）如下。第一条　本程序适用于药品因更名、异名等原因，名称、剂型与《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》（以下简称医保目录）存在差异，但相关方认为根据医保目录规定，应当认定为医保目录内或医保目录外药品的情况。第二条　认定工作坚持依申请发起、科学严谨、公开透明原则。第三条　认定工作流程包括提出申请、确认申请、专家论证、公布结果等。第四条　提出申请。药品企业、医疗机构等相关方对现行“医保药品分类与代码”标注的药品的医保目录归属有异议的，可以自主向国家医保局医药服务管理司（以下简称医药管理司）提出药品医保目录归属认定。申请材料应包括药品医保目录归属认定申请表（格式附后）、相关证明材料等，并以书面形式邮寄。第五条　确认申请。医药管理司收到申请后，应当对申请的理由、材料完整性等进行核实，并以电话、传真或邮件等形式向申请方反馈确认申请、要求补充材料或不同意申请等。其中以电话形式反馈的，应当进行电话记录。第六条　专家论证。医药管理司根据申请药品类别、涉及的治疗领域等，组织药学、临床、医保管理等方面的专家，按照《基本医疗保险用药管理暂行办法》、医保目录“凡例”等相关规定对药品是否属于医保目录进行论证，提出明确的论证意见。参与论证的专家应当遵守回避和利益冲突有关规定，并对论证意见签字确认。为保证论证科学、严谨，可以商请药品监管等相关部门提供药品有关资料信息，作为专家论证的重要参考。第七条　公布结果。国家医保局办公室根据专家论证结果，印发正式通知，并抄送人力资源社会保障部办公厅。认定结果同时应以电话、传真或邮件等形式告知申请方。国家医保局相关单位按照认定结果及时调整“医保药品分类与代码”相关内容。第八条　时间要求。原则上每季度开展1次药品医保目录归属认定工作，认定前一季度收到的符合条件的申请，遇有特殊情况可临时开展。第九条　除非能够提供新的重大证据，同一品种不再重复论证。第十条　本工作程序自发布之日起实施。延伸阅读：关于《药品医保目录归属认定工作程序（试行）》的解读

一、出台《药品医保目录归属认定工作程序（试行）》的目的是什么？根据药品名称变化等情况，对一些品种是否属于《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》（以下简称医保目录）开展认定是必要的，也是一项例行性工作。同时，鉴于该工作专业性高，对参保人、医药企业的利益存在较大影响，为规范流程、防范风险，我们制定了《药品医保目录归属认定工作程序（试行）》，这也是提升医保目录管理科学化、精细化水平的具体举措。二、药品医保目录归属认定的依据是什么？为加强医保药品支付管理，我局于2020年出台了《基本医疗保险用药管理暂行办法》（国家医疗保障局令第1号）。《基本医疗保险用药管理暂行办法》第十九条规定：对于因更名、异名等原因需要对药品的目录归属进行认定的，由国务院医疗保障行政部门按程序进行认定后发布。三、何种情况可申请药品医保目录归属认定？对于因更名、异名等原因，药品的名称、剂型与医保目录存在差异，但相关方认为根据医保目录规定，应当认定为医保目录内或医保目录外药品的情况。四、药品医保目录归属认定的工作流程是什么？认定工作流程主要包括申请方（主要是企业）提出申请、确认申请、组织专家论证、公布结果四个环节。五、药品医保目录归属认定工作与国家医保目录调整的区别？一是对象不同。药品医保目录归属认定工作仅适用于药品因更名、异名等原因，名称、剂型与医保目录存在差异，但相关方认为根据医保目录规定，应当认定为医保目录内或医保目录外药品的情况。而国家医保目录调整的适用范围根据每年的医保目录调整工作方案确定，目前以近年来新上市的目录外品种为主。二是任务不同。药品医保目录归属认定工作的任务是确定一个药品是否应归属于现行版医保目录，而国家医保目录调整工作的任务是将符合条件的药品按程序纳入医保目录并确定合理的支付标准。三是频率不同。药品医保目录归属认定工作根据申请情况原则上每季度开展1次，而国家医保目录调整每年开展1次。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各有关单位：为进一步贯彻落实《药品管理法》《药品管理法实施条例》和《药品标准管理办法》《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》《关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告》等法律法规要求，贯彻高质量发展医药产业决策部署，提高我区医疗机构制剂质量标准，我局组织起草了医疗机构制剂质量标准制定指导原则与技术要求和医疗机构制剂质量标准复核指导原则和技术要求（征求意见稿）》，现向社会公开征求修改意见或建议。征求意见时间：2024年5月31日至2024年6月7日。如有意见或建议，请以书面形式反馈至自治区药品监督管理局药品注册与生产监管处，邮箱：yjjzcscc@163.com。附件：1.《宁夏医疗机构（化学药）制剂质量标准制定指导原则与技术要求（征求意见稿）》2.《宁夏医疗机构（中药）制剂质量标准制定指导原则与技术要求（征求意见稿）》3.《宁夏医疗机构制剂（中药）质量标准复核指导原则和技术要求（征求意见稿）》4.《宁夏医疗机构制剂（化学药）质量标准复核指导原则和技术要求（征求意见稿）》宁夏药品监督管理局2024年5月30日宁夏医疗机构制剂（化学药）质量标准制定指导原则与技术要求（征求意见稿）根据《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）的有关规定，医疗机构制剂是指医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制、自用的固定处方制剂。医疗机构制剂质量标准是为保证制剂质量，由药品监督管理部门对医疗机构制剂质量规格及检验方法所作的技术规定。医疗机构（化学药）制剂质量标准制定的指导原则应遵循“安全、科学、实用、规范”的原则，结合处方、配制工艺、使用等环节，有针对性地研究并设定检测项目和限度，达到有效控制制剂质量的目的。一、指导原则1.安全性原则申报医疗机构制剂必须以满足临床需要为目的，应当是市场上没有供应的品种，并应贯彻安全第一的原则。1.1申请医疗机构制剂，应当进行相应的临床前研究，包括处方筛选、配制工艺、质量指标、药理学、毒理学等研究。1.2所用的化学原料药必须具有药品批准文号，并符合法定的药品标准；辅料、添加剂、防腐剂亦应有相应的标准。1.3医疗机构制剂不得涉及中药与化学药组成的复方制剂、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品等。1.4医疗机构制剂应处方固定，制法稳定。质量标准中应设定处方、制法项，明确处方全部药味及用量，明确主要制法及辅料，以保证制剂的工艺稳定与质量均一。1.5对有可能从工艺中引入或在贮存中降解产生的毒性成分，应在质量标准中加以控制。2.科学性原则结合配制工艺、药品特性，设置科学的检测项目、建立可靠的检测方法、规定合理的判断标准。2.1设置科学的检测项目根据处方的特性、剂型的特点及配制与贮藏等因素设置科学的检测项目，既要参照现行版《中国药典》（下同）制剂通则的规定设置通用性项目，又要有针对性，突出重点设置真实反应制剂质量与安全的检验项目，以达到控制制剂质量的目的。一般情况下，每一品种项下根据品种和剂型不同，按顺序可分别列有以下项目：1、名称；2、含量（效价限度）;3、处方；4、制法；5、性状；6、鉴别；7、检查；8、含量测定；9、规格；10、有效期；11、贮藏等。上述项目中除处方、制法项根据需要列入，以及个别特殊品种不列入含量测定项外，其余项目均为必须项目。2.2建立可靠的检测方法质量标准中分析方法的选择应与被测成分的性质相适应。检测方法的建立应经实验条件优化，最终确定实验条件。通常要有方法选择的依据，包括文献依据、理论依据或实验研究依据。常规项目通常应采用药典收载的方法。鉴别项应首选专属性强的方法；检查项建立时应重点考虑方法的专属性、灵敏性与准确性；含量测定应考察方法的准确度、精密度、专属性、线性、范围与耐用性。所选用的方法应按《中国药典》通用技术要求“分析方法验证指导原则”进行验证。需验证的分析项目有鉴别试验、杂质定量检查或限度检查、有效成分的含量测定以及制剂中其他成分的测定等。验证内容有：专属性、准确度、精密度（包括重复性、中间精密度与重现性）、检测限、定量限、线性与范围、耐用性。视具体方法拟订验证的内容。2.2.1专属性专属性系指在其他成分（如杂质、降解产物、辅料等）可能存在的情况下，采用的方法能正确测定出被测物的能力。鉴别反应、含量测定方法等，均应考察其专属性。如方法的专属性不强，可采用多个方法予以补充。鉴别反应应能与可能共存的物质或结构相似的化合物区分。不含被测成分的供试品、结构相似的化合物或组分中的有关化合物，均应呈阴性反应。含量测定与杂质检查如为色谱法与其他分离方法，应附代表性图谱，以说明方法的专属性。图中应标明主要成分在图中的位置，色谱法应有系统适用性试验，分离度应符合要求。2.2.2准确度准确度一般用回收率（％）表示。应在规定的线性范围内试验。对于含量测定方法的准确度，可用含已知量被测物的各组分混合物进行测定。如不能得到制剂的全部组分，可向制剂中加入已知量的被测物进行测定，或用本法所得结果与已知准确度的另一个方法测定结果进行比较。如该分析方法已经测试并求出了精密度、线性与专属性，在准确度也可推算出来的情况下，这一项可不必再做。对于杂质的定量测定，其准确度的验证可参照《中国药典》附录要求进行。2.2.3精密度精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。在相同条件下，由一个分析人员测定所得结果的精密度称为重复性；在同一个实验室，不同时间由不同分析人员用不同设备测定结果之间的精密度，称为中间精密度；在不同实验室由不同分析人员测定结果之间的精密度，称为重现性（此项可在标准复核阶段完成）。含量测定测定与杂质定量测定应考虑方法的重复性、中间精密度与重现性。2.2.4检测限检测限系指试样中被测物能被检测出的最低量。检测限仅作为限度试验指标和定性鉴别的依据，没有定量意义。鉴别试验与杂质检查方法，均应通过实验研究确定方法的检测限。常用的方法如下：直观法、信噪比法、基于响应值标准偏差和标准曲线斜率法等。2.2.5定量限定量限系指试样中被测物能被定量测定的最低量，其测定结果应符合准确度和精密度要求。对微量或痕量药物分析时，应确定方法的定量限。杂质与降解产物检查用定量测定方法时，应经实验研究确定方法的定量限。常用的方法如下：直观法、信噪比法、基于响应值标准偏差和标准曲线斜率法等。2.2.6线性线性系指在设计的范围内，线性试验结果与试样中被测物浓度直接呈比例关系的能力。应在设计的范围内测定线性关系。可用同一对照品贮备液经精密稀释，或分别精密称取对照品，制备一系列对照品溶液的方法进行测定，至少制备5个不同浓度水平。2.2.7范围范围系指分析方法能达到精密度、准确度和线性要求时的高低限浓度或量的区间。范围应根据分析方法的具体应用和线性、准确度、精密度结果及要求确定。对于有毒的、具特殊功效或药理作用的成分，其验证范围应大于被限定含量的区间。2.2.8耐用性耐用性系指在测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。开始研究分析方法时，就应考虑其耐用性。如果测试条件要求苛刻，则应在方法中写明。典型的变动因素有：被测溶液的稳定性、样品的提取次数、时间、色谱系统中各种可变因素等。2.3规定合理的判断标准判断标准的确定应基于安全性、有效性的考虑。根据主药含量的多少、测定方法可能引入的误差、配制过程与储存期间可能产生的变化而制定合理的判断标准。3.实用性原则在确保能准确控制质量的前提下，倡导简单实用。3.1避免选择操作繁琐、费用高昂的检测方法去控制可用简单方法即可实现的检测项目。应考虑医疗机构的检测条件，在保证准确的情况下，优先选择具有快速、灵敏、成本低等特点的方法。3.2检测方法中所用的试剂应易得，应尽可能采用《中国药典》通用技术要求中已收载试液、指示液、缓冲液与滴定液。3.3.应尽可能避免使用剧毒试药（如氰化物）、对环境有污染的试剂（如醋酸汞）以及毒性较大的溶剂（如苯、三氯甲烷）4.规范性原则制订的质量标准体例与文字应规范统一，文字表达应准确无误、简明易懂、逻辑严谨，要避免产生不易理解或有不同理解的可能性。4.1制剂标准应采用《中国药典》的体例格式，可参考国家药典委员会编写的《国家药品标准工作手册》（第4版，下同）。4.2质量标准中的每项均应规定有相应的检测方法，操作中需要特别处理或注意的事项应加以说明。应有明确的结果判定。4.3文字、语句的含义要确切，避免有两种或两种以上的解释。4.4标准中的文字应采用国务院正式公布的简化汉字，不得自撰；并注意标点符号的正确使用。4.5应统一规范文字术语、计量单位、数字符号以及通用检测方法。二、技术要求医疗机构（化学药）制剂质量标准正文按名称、含量限度、处方、制法、性状、鉴别、检查、含量测定、规格、贮藏等顺序编写，除名称外，其余项目加【】作为该项小标题。根据指导原则的有关要求，建立制剂质量标准。1.名称按国家药典委员会编制的“中国药品通用名称命名原则”命名。每一品种名称按中文、汉语拼音及英文的顺序分别列出，每种文字分别各起一行，居中排列。除汉语拼音外，其余文字均用黑体。同品种不同名称的，名称应进行统一，其他名称以“曾用名”形式列在标准最末项。1.1.单方制剂由原料药名及剂型名称两部分组成，原料药列前，剂型名列后，剂型的表述按《中国药典》,名称一致处方不一致的品种，在名称后加序号以示区别。1.2.复方制剂根据处方组成的不同情况可采用以下方法命名：a.两个组分的：原则上将两个药品名称并列，亦可采用缩字法命名。b.三个组分的：因为使用词干构成通用名称太长，原则上采用缩字法命名，将每个组分选取1～2个字，构成通用名称。c.三个组分以上的：采用缩字法命名，使用复方，取两到三个组分分别选取1～2个字，构成通用名称。1.3.药品制剂名称中说明用途或特点等的形容词宜列于药名之前。1.4.名称勿用代号命名，避免使用“灵”、“精”等有误导作用之词；注意汉语拼音书写方式，药名、剂型和形容词应分组拼音。2.含量（效价）限度含量限度是指按规定的测定方法测得制剂应含所测成分的限度，一般以含本品有效物质的百分数表示或以单位制剂所含被测物质的重量表示或以标示量的百分含量表示，应规定有上、下限，其数值应准确至0.1%。2.1含量限度的描述，一般均按标示量计算，列有“处方”的制剂（一般标准中不再列规格项），则规定其百分浓度或要求控制的每一成分含有量的范围。2.2含量限度的范围，应根据剂量、主药含量的多少、制剂配制过程和贮存期间可能产生的偏差以及测定方法的误差等综合考虑制订，一般为标示量的90.0％～110.0％。3.处方复方制剂中每一有效组分，有时并不能完全依靠含量测定项下的方法予以控制，因此在标准中增列“处方”（同时可略去“规格”）,以利于保证制剂的质量。3.1.单味制剂一般不列处方，但如果所用的某些附加剂或辅料以及配制方法直接影响该制剂的有效性或稳定性而又缺乏其他保证质量的措施，应列出“处方”。3.2.某些复方液体制剂，因在“规格”项下有不同的装量和浓度，不能用一个处方加以固定时，可以不列“处方”而保留“规格”。3.3.处方中应列出与该制剂质量密切相关的每一组分，按总量为1000片（g、ml）计算其用量，配制中可按比例折算，主药的数值用2个有效数字表示。4.制法凡属于《中国药典》制剂通则中未收载的剂型，而该品种的制法又需要特别强调的，以及虽有制剂通则，但是制法不同于“通则”的，均应在列有“处方”的前提下规定简要的制法，以保证制剂质量，但叙述不宜过细。5.性状应依次描述本品的颜色和外形。片剂如为糖衣片或肠溶衣片，应除去包衣后，就片芯的颜色进行描述。色泽应按照由浅到深的顺序排列（如：白色、类白色、微黄色、淡黄色、黄色）,如果两个色阶相邻，可用“或”来描述，如“本品为类白色或微黄色片”。如果色阶之间相隔两个以上，应采用“至”来描述，如“本品为类白色至淡黄色片”。栓剂中，由于对脂肪性基质和水溶性基质的栓剂“融变时限”要求不同，因此应在色、形之前加以说明；胶囊剂应对内容物的性状予以描述；如有特有的臭、味，或影响外观性状的常见情况，以及遇光变质等，可继述于后，其间以分号“;”断开。6.鉴别单方制剂一般收2～3个鉴别，以理化反应、紫外光谱及色谱鉴别为主，应具有专属性和良好的重现性。应考虑不同辅料对显色反应的影响。若同时在标准中列有两个专属性强灵敏度高的方法（如薄层色谱法与高效液相色谱法）,可考虑仅选用其中一种方法作鉴别。6.1.由于多数制剂均加有辅料，考虑到辅料的干扰，不能直接按其原料药所具有的物理常数作为鉴别的依据。6.2.当制剂主药含量低微时，应考虑采用灵敏度较高、专属性较强的方法，如薄层色谱法。6.3.复方制剂的鉴别必要时应经过分离处理，或采用专属性强的色谱鉴别方法。6.4.当制剂的含量测定采用紫外分光光度法时，可以含量测定时的最大吸收波长或特定波长间吸收度的比值作为鉴别项；当制剂的含量测定采用色谱法时，可以其保留时间一致作为鉴别项。7.检查制剂除应符合《中国药典》“制剂通则”中规定的要求外，必要时还应根据产品的特性及工艺，加订“制剂通则”规定以外的项目，以确保制剂的质量。如pH值（或酸碱度）、颜色（或溶液的颜色）、有关物质、溶出度等，重点应关注与安全性有关的项目。7.1“pH值”用于液体制剂，如糖浆剂，“酸度”、“碱度”及“酸碱度”用于固体制剂，如散剂。7.2颜色用于液体制剂，如眼用制剂，溶液的颜色用于固体制剂，如片剂。7.3某些制剂的稳定性较其原料药低，或因制备、储存过程中易受热、光、湿度等影响造成降解，应增订有关物质检查项，以切实控制制剂的内在质量。7.4片剂、胶囊剂每片（个）标示量不大于10mg或主药含量不大于每片（个）重量5%者、单剂量包装的口服混悬液，均应制订含量均匀度项，复方制剂亦应检查符合上述条件的组分。含量均匀度项的检测方法应尽可能与“含量测定”项下的方法相同，并采用《中国药典》附录“含量均匀度检查法”中的判断标准。7.5对难溶性口服固体制剂应制订溶出度检查项。测定方法应选用《中国药典》附录“溶出度测定法”中第一、二、三法，方法的制订应参考国家药典委员会编撰的《国家药品标准工作手册》中“《中国药典》附录主要检测方法应用指导原则”。7.6《中国药典》附录“制剂通则”项下规定微生物限度检查的制剂其质量标准应设定微生物限度检查项。《中国药典》附录“微生物限度检查法”中订有统一操作要求和判断标准，但因存在供试品溶液的制备等问题，必要时在各制剂的标准中仍需另外列出。7.7《中国药典》附录“制剂通则”中，不仅对各种制剂规定有各自的检查方法和要求，而且还制订了原则性要求。因此凡是在《中国药典》“制剂通则”已有的剂型，在“检查”项下的最后应写“应符合××剂项下有关的各项规定(《中国药典》××版四部)”。8.含量（效价）测定在制剂的质量标准中，除个别品种外，均应制订含量测定方法，以保证用药剂量的准确。在满足准确性要求的情况下，尽可能选用较简易的方法。8.1.容量分析法。在测定常量组分时，容量分析法具有精密度好和操作简便、快速的优点。容量分析法有酸碱滴定法、非水滴定法、氧化还原滴定法（碘量法、溴量法与溴酸钾法、铈量法、高锰酸钾法、高碘酸钾法）、沉淀滴定法（银量法、四苯硼钠法）、络合滴定法（氨羧络合剂法、汞量法、银氨络合法）、重氮化滴定法等，其中汞量法、四苯硼钠法、溴量法、高锰酸钾法等较少应用；可根据药物分子结构中所含有的基团及其化学性质，分别选用上述方法。在方法叙述中要强调：a.供试品的取用量应满足滴定精度的要求（消耗滴定液约20ml,非水滴定法约8ml）;b.滴定终点的判断要明确，如选用指示剂法，除应考虑指示剂变色敏锐（文中给出所变颜色）外，还应考虑易得。c.为了排除因加入其他试剂而混入杂质对测定结果的影响，以及便于回滴定法的计算，可采用“并将滴定的结果用空白试验校正”的方法。d.最后应列出每1ml滴定液相当于待测成分量的换算因子，采用四位有效数字。8.2紫外-可见分光光度法。因其具有操作简便、检测灵敏和适应性广的优点，最适用于各种制剂的含量测定，并可同时应用于含量均匀度和溶出度的测定。当主药的分子结构中含有共轭体系、芳香环等发色基团，可在紫外区或可见区产生吸收，可考虑直接用吸收系数法或对照品比较法测定；当主药本身在紫外-可见光区没有强吸收或制剂中的主药含量很小，为提高灵敏度，可加入适当的显色剂，采用比色法测定；计算分光光度法由于影响因素多，不宜用于含量测定。为提高检测结果的准确度，在选用方法时，应充分考虑到辅料、共存物质和降解产物等对测定结果的干扰，可以选用共存物无干扰的测定波长进行测定，溶剂宜用水、各种缓冲液、0.01～0.1mol/L的盐酸溶液或氢氧化钠溶液，尽可能避免使用有机溶剂，尤其应避免使用有毒害的有机溶剂；其吸收系数（E1cm1%）宜在100以上，制备供试品溶液的浓度应能满足测得的吸光度在0.3～0.7之间，两份测定结果的相对平均偏差紫外法一般不得大于2%，比色法一般不得大于3%。8.3高效液相色谱法或气相色谱法。对复方制剂或主药为多组分的制剂，或需先经过复杂的分离除去杂质和赋形剂的干扰才能测定的品种，可考虑选用高效液相色谱法或气相色谱法。测定两份供试品溶液结果的相对平均偏差一般不得大于3%。为保证制剂含量测定中供试品的代表性，使平均含量的变异降至较小的范围，一般规定片剂等取样量为20片，栓剂取样量为10粒；胶囊剂则按装量差异项下的规定取样，并规定“取装量差异项下的内容物，混合均匀”取样。9.类别参考国家药典委员会编撰的《中国药品通用名称》药名后附注的类别描述。10.规格制剂的规格是指片剂的每片、眼用制剂的每支、胶囊剂或栓剂的每粒或其他每一个单位制剂中含有主药的含量、重量或装量。10.1按有效部分计算时，一般应以分子式表示，而不用中文名，并应与其含量限度项下相呼应。10.2液体制剂除按上述表示外，还应注明每支的容量，多剂量的液体制剂也可用浓度%表示。10.3列有“处方”或在含量限度中已表明规格的制剂，可免列规格。列有“处方”或标有浓度的制剂，也可同时规定装量规格。10.4制剂规格在0.1g以下的用“mg”为单位，0.1g以上的用“g”为单位，但如果同时存在于一个制剂项下，则应统一用一种单位表示。11.有效期依据稳定性试验结果确定。12.贮藏应根据制剂的稳定性选择合适的条件，以避免或减缓制剂在正常贮藏期内的变质；有关贮藏的专用名词的定义，按《中国药典》凡例中的叙述。12.1液体药品，易吸潮、风化或有挥发性的药品，以及遇湿能引起变质的药品，应采用“密封保存”。12.2需要减压或充氮保存的药品，用“严封（或熔封）保存”。12.3必要时，可在前面加“遮光”（遇光易变质）、“充氮”（遇空气易氧化变质）等。12.4个别品种有特殊需要，可在“密闭（或密封）”与“保存”之间，增加对贮存场所的要求，如“在干燥处”、“在阴凉处”或“在冷处”。宁夏医疗机构（中药）制剂质量标准制定指导原则与技术要求（征求意见稿）根据《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）的有关规定，医疗机构制剂是指医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制、自用的固定处方制剂。医疗机构制剂质量标准是为保证制剂质量，由药品监督管理部门对医疗机构制剂质量规格及检验方法所作的技术规定。医疗机构（中药）制剂质量标准制定的指导原则应遵循“安全、科学、实用、规范”的原则，结合处方、配制工艺、使用等环节，有针对性地研究并设定检测项目和限度，达到有效控制制剂质量的目的。一、指导原则1.安全性原则申报医疗机构制剂必须以满足临床需要为目的，应当是市场上没有供应的品种，并应贯彻安全第一的原则。1.1申请医疗机构制剂，应当进行相应的临床前研究，包括处方筛选、配制工艺、质量指标等研究。1.2处方中的药味应符合现行版《中国药典》（下同）的规定，《中国药典》中未收载的中药材和饮片，应符合国务院或省、自治区、直辖市药品监督管理部门的有关规定。医疗机构制剂中使用尚无标准的药材，应制定该药材质量标准并附于制剂质量标准之后。外购提取物的除提供提取物的制备方法和质量标准外，还应提供其来源的相关证明性文件；实施药品批准文号管理的中药材、中药饮片或提取物，必须具有药品批准文号，并提供其批准证明文件和质量标准。辅料、添加剂、防腐剂亦应有相应的标准。1.3医疗机构制剂不得涉及中药注射剂、中药与化学药组成的复方制剂、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品等。1.4慎用毒性药材。毒性药材是指历版中国药典，部颁标准，进口药材标准，省、自治区、直辖市的中药材标准中标注为大毒（或剧毒）和有毒的药材，如制附子、制川乌、制草乌等。如必须用毒性药材，应根据处方量和制成总量、用量等计算出毒性药材的日用量，不得超过法定标准规定。毒性药材质量标准应建立充分有效的检测方法和制订合理的限度，保证质量稳定、安全可控。1.5医疗机构制剂应处方固定，制法稳定。质量标准中应设定处方、制法项，明确处方全部药味及用量，明确主要制法及辅料，以保证制剂的工艺稳定与质量均一。2.科学性原则2.1设置科学的检测项目根据处方的特性、剂型的特点及配制与贮藏等因素设置科学的检测项目，既要参照《中国药典》制剂通则的规定设置通用性项目，又要有针对性，突出重点设置真实反应制剂质量与安全的检验项目，以达到控制制剂质量的目的。一般情况下，中药制剂品种项下根据品种和剂型不同，按顺序可分别列有以下项目：1、名称；2、处方；3、制法；4、性状；5、鉴别；6、检查；7、浸出物；8、含量测定；9、功能与主治；10、用法与用量；11、注意；12、规格；13、有效期；14、贮藏等。上述项目中除浸出物、含量测定项根据需要列入外，其余项目均为必须项目。2.2建立可靠的检测方法质量标准中分析方法的选择应与被测成分的性质相适应。检测方法的建立应经实验条件优化，最终确定实验条件。通常要有方法选择的依据，包括文献依据、理论依据或实验研究依据。常规项目通常应采用药典收载的方法。鉴别项应首选专属性强的方法；检查项建立时应重点考虑方法的专属性、灵敏性与准确性；含量测定应考察方法的准确度、精密度、专属性、线性、范围与耐用性。所选用的方法应按《中国药典》通用技术要求“分析方法验证指导原则”进行验证。需验证的分析项目有鉴别试验、杂质定量检查或限度检查、有效成分的含量测定以及制剂中其他成分的测定等。验证内容有：专属性、准确度、精密度（包括重复性、中间精密度与重现性）、检测限、定量限、线性与范围、耐用性。视具体方法拟订验证的内容。2.2.1专属性专属性系指在其他成分（如杂质、降解产物、辅料等）可能存在的情况下，采用的方法能正确测定出被测物的能力。中药制剂以不含被测成分的供试品（如除去含待测成分药材或不含待测成分的阴性对照）试验说明方法的专属性。鉴别反应、含量测定方法等，均应考察其专属性。如方法的专属性不强，可采用多个方法予以补充。鉴别反应应能与可能共存的物质或结构相似的化合物区分。不含被测成分的供试品、结构相似的化合物或组分中的有关化合物，均应呈阴性反应。含量测定与杂质检查如为色谱法与其他分离方法，应附代表性图谱，以说明方法的专属性。图中应标明主要成分在图中的位置，色谱法应有系统适用性试验，分离度应符合要求。2.2.2准确度准确度一般用回收率（％）表示。应在规定的线性范围内试验。可用已知纯度的对照品进行加样回收率测定，即向已知被测成分含量的供试品中再精密加入一定量的已知纯度的被测成分对照品，依法测定。用实测值与供试品中含有量之差，除以加入对照品量计算回收率。在加样回收试验中须注意对照品的加入量与供试品中被测成分含有量之和必须在标准曲线线性范围之内；加入的对照品的量要适当。2.2.3精密度精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。在相同条件下，由一个分析人员测定所得结果的精密度称为重复性；在同一个实验室，不同时间由不同分析人员用不同设备测定结果之间的精密度，称为中间精密度；在不同实验室由不同分析人员测定结果之间的精密度，称为重现性（此项可在标准复核阶段完成）。含量测定测定与杂质定量测定应考虑方法的重复性、中间精密度与重现性。2.2.4检测限检测限系指试样中被测物能被检测出的最低量。检测限仅作为限度试验指标和定性鉴别的依据，没有定量意义。鉴别试验与杂质检查方法，均应通过实验研究确定方法的检测限。常用的方法如下：直观法、信噪比法、基于响应值标准偏差和标准曲线斜率法等。2.2.5定量限定量限系指试样中被测物能被定量测定的最低量，其测定结果应符合准确度和精密度要求。对微量或痕量药物分析时，应确定方法的定量限。杂质与降解产物检查用定量测定方法时，应经实验研究确定方法的定量限。常用的方法如下：直观法、信噪比法、基于响应值标准偏差和标准曲线斜率法等。2.2.6线性线性系指在设计的范围内，线性试验结果与试样中被测物浓度直接呈比例关系的能力。应在设计的范围内测定线性关系。可用同一对照品贮备液经精密稀释，或分别精密称取对照品，制备一系列对照品溶液的方法进行测定，至少制备5个不同浓度水平。2.2.7范围范围系指分析方法能达到精密度、准确度和线性要求时的高低限浓度或量的区间。范围应根据分析方法的具体应用和线性、准确度、精密度结果及要求确定。对于有毒的、具特殊功效或药理作用的成分，其验证范围应大于被限定含量的区间。2.2.8耐用性耐用性系指在测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。开始研究分析方法时，就应考虑其耐用性。如果测试条件要求苛刻，则应在方法中写明。典型的变动因素有：被测溶液的稳定性、样品的提取次数、时间、色谱系统中各种可变因素等。3.实用性原则在确保能准确控制质量的前提下，倡导简单实用。3.1避免选择操作繁琐、费用高昂的检测方法去控制可用简单方法即可实现的检测项目。应考虑医疗机构的检测条件，在保证准确的情况下，优先选择具有快速、灵敏、成本低等特点的方法。3.2检测方法中所用的试剂应易得，应尽可能采用《中国药典》通用技术要求中已收载试液、指示液、缓冲液与滴定液。3.3.应尽可能避免使用剧毒试药（如氰化物）、对环境有污染的试剂（如醋酸汞）以及毒性较大的溶剂（如苯、三氯甲烷）。4.规范性原则制订的质量标准体例与文字应规范统一，文字表达应准确无误、简明易懂、逻辑严谨，要避免产生不易理解或有不同理解的可能性。4.1制剂标准应采用《中国药典》的体例格式，可参考国家药典委员会编写的《国家药品标准工作手册》（第4版，下同）。4.2质量标准中的每项均应规定有相应的检测方法，操作中需要特别处理或注意的事项应加以说明。应有明确的结果判定。4.3文字、语句的含义要确切，避免有两种或两种以上的解释。4.4标准中的文字应采用国务院正式公布的简化汉字，不得自撰；并注意标点符号的正确使用。4.5应统一规范文字术语、计量单位、数字符号以及通用检测方法。二、技术要求中药制剂是指中药材或饮片经加工制成的适宜的制剂。中药制剂质量研究必须在处方固定、理化性质研究基本明确、原辅料来源准确、制备工艺稳定的基础上进行，需对3批中试以上规模样品进行研究。根据指导原则的有关要求和根据试验研究的结果，结合制剂的处方组成和各成分的性质，确定专属性强、重现性好的项目和方法，并参照中国药典建立制剂质量标准。质量标准正文按名称、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏等顺序编写。1.名称指制剂的通用名称。在名称中不得使用代号，应按国家药典委员会编制的“中国药品通用名称命名原则”命名。每个品种应含中文名与汉语拼音名，剂型应放在名称之后。剂型的表述参照《中国药典》。按中文、汉语拼音分别各起一行，居中排列。除汉语拼音外，其余文字均用黑体。1.1单味制剂宜采用药材名加剂型名，药材名列前，剂型名列后。如：丹参片。1.2复方制剂命名常用方法有：a.采用主要药材名加剂型名，并在前面加“复方”二字。如：复方丹参片；b.采用处方内主要药材名或缩写加剂型名。如：桂附地黄丸；c.采用主要药材名与功能结合并加剂型名。如：当归补血口服液。d.采用功能加剂型名，如：大补阴丸。e.采用药味数与主要药材名或药味数与功能并结合剂型命名。如：十全大补丸、鼻咽解毒颗粒。剂型的表述应采用现行药典的规范表述，如胶丸应称为软胶囊、冲剂应称为颗粒等。名称勿用代号命名，避免采用“回春”、“仙”、“宝”、“灵”、“宁”“精”等不科学或夸大疗效的文字命名。注意汉语拼音书写方式。药名、剂型和形容词应分组拼音。如：复方丹参片为Fufang Danshen Pian；大补阴丸为Dabuyin Wan。2.处方单味制剂不列处方，在制法中说明药味及其处方量；复方制剂应列处方。处方中每味药应有法定药材标准，辅料、添加剂与防腐剂亦应有相应标准。2.1处方中各组成的名称中药材、提取物与辅料等的名称应规范。2.1.1《中国药典》与其他国家药品标准已收载的，一律采用《中国药典》规定的名称。另应注意：a.如地方药材标准与国家标准异名同源者，应写国家标准的名称。如：“北芪”应规范为“黄芪”；“沙参”应规范为“北沙参”；“双花”应规范为“金银花”；“贝母”应规范为“川贝母”；“生地”应规范为“地黄”。b.如地方药材品种名称与国家药品标准中所收载的品种为同名异源者，应另改名称。c.中药材名称和来源应注意与《中国药典》相一致。如《中国药典》2000年版中黄柏的来源有川黄柏及关黄柏两种，而按《中国药典》2005年版“黄柏”仅指“川黄柏”，如用“关黄柏”投料则名称不可用“黄柏”表示。类似的例子有：五味子（五味子、南五味子），葛根（野葛、粉葛），金银花（忍冬、山银花），前胡（白花前胡、紫花前胡)，石斛（石斛、铁皮石斛），萆薢（粉萆薢、绵萆薢），麦冬（麦冬、山麦冬)，大青叶（大青叶、蓼大青叶)，牛黄（牛黄、人工牛黄、培植牛黄）等。d.复方制剂中所含的中药材本身为复方且为法定成方制剂的，如神曲、广东神曲等，只需要列出该中药材的药名，不必列出其所含具体药味。e.原国家食品药品监督管理局曾发文要求替换的或明确的药材均应按要求替换或明确。如：以水牛角替换犀角；以木通替换关木通；以防己替换广防己、以土木香替换青木香。f.使用药材鲜品时，需在药材名称前加“鲜”字。如：鲜益母草、鲜鱼腥草、鲜地黄。2.1.2《中国药典》与其他国家药品标准未收载的药材可采用宁夏药品监督管理局颁布的相关规范及标准中使用的名称。2.1.3处方药味中为无法定标准的中药提取物时，应在制剂标准正文后附上其特定的完整标准。2.2处方药味的排列根据中医药理论，按“君臣佐使”顺序排列；非传统处方，也可按药物作用主次排列。2.3药引及辅料处方中的药引（如生姜、大枣等），如为粉碎混合的应列入处方中；煎汁或压榨取汁泛丸的，不列入处方，但需在制法项注明药引的名称和用量。一般辅料与添加剂，如：炼蜜、酒、蔗糖、饴糖、防腐剂等，亦不列入处方，可在制法中说明名称和用量。2.4处方中药材与炮制品的写法制剂处方中的药味，不注明炮制要求的均指净药材或饮片（干品），按《中国药典》附录通则和药材正文项下的规定处理，不另加括号注明，如：肉桂按规定除去粗皮,不必注明“（去粗皮）”;经炒、蒸、煮等或加辅料炮炙的，处方中用炮制品名（如酒大黄、萸黄连等）；若炮制品已作为单列品收载于药典正文中，可直接使用其名称，如：制川乌、制何首乌、红参、炙甘草、煅石膏等；同一饮片炮炙方法含两种以上一时难以统一的，可在饮片名称后加注“制”来表述，如：熟大黄（酒蒸、酒炖）、狗脊（制）等。某些毒性较大或必须注明生用者，在名称前，加注“生”字，以免误用，如：生草乌、生天南星等。2.5处方量各药材用量一律用法定计量单位表示。重量以“g”表示，容量以“ml”表示。固体制剂与液体制剂的总制成量以1000g（袋）、1000片（粒）与1000ml表示。制剂处方中规定的药量，系指品种正文【制法】项规定的切碎、破碎或粉碎后的药量。3.制法参照《中国药典》中相应剂型如实概括药品规模化生产的工艺过程，列出关键工艺参数。如处方中共多少味药，各药味处理的关键工艺与质量控制参数；中药材粉碎度、提取方法、所用溶剂的名称、用量、提取温度、提取时间、提取次数、清膏的相对密度、浓缩干燥方法及温度、辅料种类及用量、制成品总量等。制法应与《中国药典》通用技术要求通则要求相符，如：含糖量、防腐剂含量等。应注意：a.制法应考虑到设备条件、产量与经验等情况，在保证质量的前提下，可结合现代新工艺，简明扼要叙述制备方法、条件与要求。b.属于常规或中国药典已规定的炮制加工，在制法中不需叙述，特殊的炮制加工可在附注中叙述。c.制法中药材粉末的粉碎度用《中国药典》凡例中粉末分等的术语来表述。如：“粗粉”、“中粉”、“细粉”、“极细粉”等表示，不列筛号。d.采用渗漉提取方法时，应写明所用溶剂的名称、用量及渗漉液的收集量。e.采用乙醇做提取溶剂时，应写明乙醇的浓度。f.采用水提醇沉工艺时，应写明醇沉前浓缩药液的相对密度及测定温度、醇沉时药液中的乙醇含量。g.剂型为蜜丸的品种，制法项下可并列收载水蜜丸、小蜜丸与大蜜丸；制备蜜丸的炼蜜量可规定一定幅度,但幅度不宜过大，以免影响用药剂量。如“100g粉末加炼蜜100~120g制成大蜜丸”。起草说明中，应对制法的工艺控制条件作进一步说明。4.性状应根据至少3批中试以上规模样品进行描述，按颜色、外形、气味依次描述，中间用“；”隔开。如为包衣片，应描述除去包衣后的片芯性状；胶囊剂应在说明为软胶囊或硬胶囊后，再对内容物进行描述；丸剂如用朱砂、滑石粉或煎出液包衣，应先描述包衣色，再描述除去包衣后的丸芯性状；丸剂丸芯的外层与内部颜色不一致时，应将外层与内部颜色分别进行描述，先写浅色，后写深色；合剂（口服液）的性状应根据实际情况描述为“澄清液体”或“液体”。中药制剂在储存期间颜色可能会变深，可根据实际情况规定颜色幅度，如用两种色调，应先描述浅色，后描述深色，并以后一种色为主，例如黄棕色以棕为主。描述颜色的范围，可在二种颜色之间用“至”连接，将过渡色包含在内，如“白色至微黄色”，类白色即包含其中。气味一般不描述为某药材气。外用药不描述气味。起草说明中应提供制剂外观及内容物图片，图像的色度不应出现偏差。5.鉴别应选用专属性强、重现性好、灵敏度高，且比较简便的方法。并应注意：a.理化鉴别均要做空白试验（即阴性对照），确认无干扰。b.一般应首选君药、贵重药、易混淆及研究基础比较好的药材作鉴别。c.对某一药味的鉴别，尽可能与药材的法定标准相一致，但如制剂中由于其他药味干扰而难以统一者，也可采用其他方法。d.如处方中药材是多品种来源，应明确使用的药味具体品种基原。建立鉴别方法时，若使用对照药材进行鉴别，应对对照药材的适用性进行考察。e.尽量选用低毒性试剂。鉴别项下质量标准的书写根据方法的不同，用（1）、（2）…等排列，编写顺序为:显微鉴别、理化鉴别（化学试验、荧光试验、薄层色谱法、分光光度法、气相色谱法等）。方法相同时按鉴别君臣佐使排列。方法建立后，需提供方法学验证资料。起草说明中应提供相关图谱，如显微鉴别、光谱鉴别及色谱鉴别的代表性图像或图谱。5.1显微鉴别制剂中含有原生药粉末的可做显微鉴别。所选定的显微特征必须明显，易查见（制片10张，检出规定特征的应不少于2张）。不易观察或药材没有明显区别的组织特征，建议不列入显微鉴别。进行显微鉴别时，一般需根据处方组成及配比，抓住主要药味的鉴别特征，对各药味逐一分析比较，排除某些类似特征干扰，选取各药材在该制剂中具有专属性的显微特征作为鉴别依据，同一药材在不同制剂中，一般采用相同的鉴别特征，描述也应统一；某一药材的某些主要特征在制剂中有干扰时，可考虑选择次要特征。质量标准正文写“取本品，置显微镜下观察：”其后描述处方药材显微特征，所描述的每味药材间用句号分开，并在句号前的括号内注明是什么药材的特征，描述应简明扼要；并提供显微特征图（图中应标注比例尺）。5.2理化鉴别理化鉴别包括物理、化学、光谱、色谱鉴别。应选择具有专属性的鉴别方法。大类化合物的呈色反应、沉淀反应、荧光反应、泡沫试验等专属性较差的方法，一般不宜采用。若要采用，应在起草说明中对专属性进行有关说明。5.2.1化学反应鉴别化学反应鉴别主要是用化学的方法，对中药材及其制剂所含的有效成分、主成分或特征性成分进行定性分析。应根据处方中药味所含的已知的有效成分，选择具有一定专属性的鉴别方法。常见的中药制剂的化学反应鉴别有：苦杏仁中的三硝基苯酚试纸反应，冰片升华法理化反应，石膏(CaSO4）、海螵蛸(Ca2+)、白矾（KAl(SO4)2）等矿物药的离子反应等。其它大类成分的呈色反应、沉淀反应、荧光反应、泡沫试验等专属性较差，目前一般不宜采用复方制剂成分复杂，相互干扰尤为严重，选用时更需谨慎，必要时先有分离、提纯步骤。必须在确定阴性没有干扰，且具有鉴别意义时方可采用。对于贵重药品要重视方法的灵敏度，应尽可能减少供试品的用量。避免采用利用化学反应生成具有特臭的或有毒的挥发性产物，依靠嗅觉来进行的鉴别。书写要求：a.一般的鉴别反应，若为《中国药典》附录“一般鉴别反应”中收载的方法，可直接引用附录，不再重新叙述操作方法。b.供试品配成同一溶液，分别做鉴别试验时，如二者鉴别试验叙述较为简短，可写在同一鉴别中。c.如鉴别有二个或二个以上，并且鉴别的供试品配成同一溶液，鉴别试验叙述较长，需分别做鉴别实验时，可把处理方法写在最前面的一个鉴别中，再分别描述。d.荧光鉴别试验一般应使用365nm波长的紫外光灯，写为“置紫外光灯（365nm）下观察”。5.2.2光谱鉴别一般为紫外-可见分光光度法鉴别。5.2.3薄层色谱鉴别薄层色谱鉴别是依据比移值(Rf）和斑点色调的一致性,以及斑点的大小与颜色深浅的可比性，采用与同浓度的对照品溶液同时展开的方法进行，除特殊需要另作规定外，应按照中国药典附录的规定。一般情况下，首选君药、臣药或贵重药材进行薄层色谱鉴别。鉴别采用的对照品或对照药材应为中国食品药品检定研究院提供（其来源、批号等信息须在申报资料中注明）。对采用对照药材对照的，应要求检测供试品与对照药材的主要特征斑点相一致，可能情况下，应采用对照品及对照药材双重对照。在起草说明上均应附上对照品或对照药材、阴性对照和样品彩色薄层图谱。薄层鉴别的研究必须设置空白样品（即不含鉴别目标药味的制剂）。建立的方法应包括供试品溶液与对照品溶液的制备、薄层展开系统条件、检视方式与结果判断等内容。应对实验中采用的薄层板、展开剂、展开条件、点样量与显色方法等进行研究，并应考察包括温度、湿度与饱和情况等因素在内的耐用性试验。5.2.3.1对照药材、对照提取物、对照品：某些药材有多个品种，如百部、甘草等，若处方不限制品种，制剂研制时对照药材一般应包括全部品种，以考察其是否均具有鉴别特征，如没有条件收集不同品种来源的样品，建议处方固定为经过考察的品种。5.2.3.2阴性对照：阴性对照样品制备应按处方及制法制成不含待测药味的空白样品（包括辅料）；若制剂中含有相同化学成分的药味时，阴性对照应分别制备缺味空白样品和共同缺味空白样品。一般情况下，如阴性对照色谱呈对照药材、对照品主要特征斑点，为阴性对照有干扰，拟定的鉴别方法不成立。5.2.3.3.展开条件的考察：需对两个以上不同选择性的展开剂（应含《中国药典》的展开剂条件）进行比较优选。相对湿度、温度、饱和时间、显色方法等，应予考察并将要求列入标准正文。务必保证色谱分离度好，图谱清晰、斑点明显、重现性好，具有良好的专属性和重现性。薄层色谱鉴别应提供3批供试品、对照药材和/或对照品与阴性对照在同一薄层板上的薄层色谱图并进行图注。6.检查按照《中国药典》四部“制剂通则”项下规定的检查项目进行检查，必要时还应根据医疗机构制剂的特性、工艺与留样考察情况增加“制剂通则”规定以外的检查项目。检查项目描述顺序为相对密度、pH值、乙醇量、总固体、水分、干燥失重、水中不溶物、总灰分、酸不溶灰分、含膏量等。含毒性药材的制剂，应建立相应毒性成分的限量检查，并进行方法学验证。已建立含量测定的毒性药材可不再进行限量检查。如：含乌头类药味的制剂应进行限量检查。含矿物药的制剂，应对重金属和砷盐的检查方法进行研究并在起草说明中附上具体检测结果，原则上重金属含量大于百万分之十，或砷盐含量大于百万分之二，应考虑将相应的检查方法及限度列入质量标准正文。《中国药典》四部“制剂通则”项下规定需进行无菌或微生物限度检查的制剂，其质量标准应设定无菌或微生物限度检查项。无菌制剂按《中国药典》四部通则1101进行检查应符合规定；有微生物限度要求的制剂应按《中国药典》四部通则1105、1106进行检查，并依据《中国药典》四部通则1107制定适宜的微生物限度标准，将其列入质量标准正文。无菌或微生物限度方法建立后，需提供方法适用性资料。7.浸出物中药固体制剂可制订出浸出物的量以控制药品质量，但必须具有针对性和控制质量的意义。方法可按照《中国药典》四部通用技术要求浸出物测定法，要规定溶剂、浸出方法（冷浸法、热浸法）及限度。限度的确定应根据至少3批6个数据，再结合日常积累的数据，提出切实可行的限度。8.含量测定与含量限度含量测定方法有重量分析法、容量分析法、紫外-可见分光光度法、高效液相色谱法与气相色谱法等。8.1制剂中君药、毒性药、贵重药材（已知有效成分、指标成分），有比较成熟的检验方法，能反映药品内在质量的，应列入含量测定项。8.2要尽可能选用简易可行的方法，建立含量测定方法应参照《中国药典》“分析方法验证指导原则”进行方法学考察试验，应考虑提取条件的选定，分离、纯化与测定条件的选择，专属性试验、准确度试验、精密度试验、线性与范围、耐用性试验等。采用紫外-可见分光光度法、比色法、高效液相色谱法测定两份结果的相对平均偏差一般均不得大于3%。8.3确定制剂的含量限度，应结合原药材含量测定方法、制剂的制备工艺、转移率（一般原粉入药的转移率要求在70%以上）等，至少应测定3批6个数据，提出切实可行的含量限度。一般成分可规定下限，急救药、毒性成分应规定上下限。含量限度应列在含量测定方法之后。8.4在可能的条件下，制剂应选择与药材相同的含量测定方法。8.5测定方法书写时应依次准确叙述每一操作步骤，力求明确、简要、层次清楚。如所用的测定方法已收载于《中国药典》附录，则应引用；如对引用的方法有所改动，则应加以说明。8.6同一品种如有两味或两味药以上规定含量测定时，则在写测定方法之前，列出待测药材的名称。9.功能与主治功能与主治应以中医理论为基础，采用国家规定的规范术语。要突出主要功能，使能指导主治，并能与主治衔接，有机联系,在写法上先写功能后写主治,中间以句号隔开。并以“用于”二字连接，如还有西医病名，应写在中药病证之后。10.用法与用量用法用量应依据临床应用的结果说明临床推荐使用的用法和用量，先写用法，后写用量。如同一药物不同的适应症、不同的年龄阶段其用法用量不一致，应详细列出。用法与用量的表述应规范、详细、易懂、便于患者自行服用。毒剧药要注明极量。11.注意注意项包括各种禁忌及可能出现的某些不良反应及处理方法。如孕妇及其他疾患和体质方面的禁忌、饮食的禁忌或注明该药为毒性药等。12.规格12.1以丸数服用的，说明每丸重量，或多少丸重多少g，以瓶（或包、袋）数计算服量的，注明每瓶（或包、袋）的装量。12.2规格要考虑与常用剂量相衔接，方便临床的应用。12.3有多种规格时，排列以重量小的在前，重量大的在后，依次排列。12.4规格单位在0.1g以下（含0.1g）用“mg”，0.1g以上用“g”；液体制剂用“ml”。12.5散剂、颗粒剂、胶囊剂一般写“每袋（或包、粒）装×g”。12.6规格最后不列标点符号。13.有效期依据制剂稳定性实验结果确定。14.贮藏指对制剂储存与保管的基本要求。除特殊要求外，一般品种可注明“密封”，怕热加注“置阴凉处”；遇光易变质的加“遮光”等。宁夏医疗机构制剂（中药）质量标准复核指导原则和技术要求（征求意见稿）为确保医疗机构制剂质量标准的科学性、适用性及可操作性，保证设定的项目、方法及限度指标能够控制制剂的质量，规范标准复核工作，进一步加强我省医疗机构制剂质量的控制，确保临床用药安全有效，特制定本复核指导原则和技术要求。1.指导原则必须遵循《宁夏医疗机构（中药）制剂质量标准制定指导原则与技术要求（试行）》的相关规定对拟定制剂标准中的所有项目及文字进行认真复核。核查制剂标准项目设置的完整性、方法的可操作性与限度的合理性，核查标准的格式、文字是否规范准确。依据现行版《中国药典》及《国家药品标准工作手册》（第四版）的要求进行规范性复核工作。根据复核结果对拟定标准中各项内容提出复核意见，复核意见中需对检验方法的专属性、准确性、灵敏度、重现性及可行性等作出评价。2.复核的资料和样品要求起草单位提供的技术资料包括请复核公文、质量标准草案、起草说明、复核用样品检验结果、复核用样品、复核用对照物质等，确认上述资料完整并基本符合起草技术要求后，安排实验复核工作。否则，应向起草单位提出补充资料或退回的要求。供质量标准复核用样品应具有代表性，一般不得少于3批次。样品应包装完整，有完整标签，无正规标签的样品，必需贴有临时标签。标签内容至少包括：检品名称、生产日期、生产单位等；有特殊储存条件要求的，标签上需注明储存条件。复核用对照物质，如为中国食品药品检定研究院能提供的品种由复核单位自行购买。如是新增对照物质，由起草单位提供给复核所，并提供新增对照物质相应的技术资料。质量标准正文应按《中国药典》体例格式的要求编写，质量标准起草说明应对标准中所收项目的内容分别进行说明。3.复核的技术要求复核试验应按照《中国药典》四部附录和《中国药品检验标准操作规范》规定的技术要求进行。3.1　性状考察标准草案中描述的性状是否与样品符合。性状中的颜色描述可规定一定的幅度范围。植物油脂和提取物的溶解度、相对密度、折光率、比旋度、熔点等理化常数的复核数据应在规定的范围内。3.2　鉴别考察设立的鉴别项目是否具有专属性和良好的重现性。3.2.1　显微鉴别　考察显微特征是否明显易辨；是否具有专属性或特征性；描述用语是否规范、准确；制剂中的显微特征是否已归属到处方具体药味。同时，根据【处方】和-【制法】判断是否关键药味（君药、臣药、贵重药或毒性药）的特征都收入正文。对制剂镜检出现概率低于40%（制片10张，检出规定特征的应不少于4张）的或镜检难度大，且已有TLC鉴别该药味的，可不做正文规定。3.2.2　化学鉴别　包括各类沉淀反应、颜色反应或荧光颜色反应、气体反应等。反应应灵敏，易于辨别。考察供试品和试剂、试药的取用量（或浓度）及所需的器皿、温度条件等是否适宜；供试品处理方法是否合理、简便；是否有假阳性干扰。对专属性较差、需特殊试剂和试药，或可以其他鉴别方法取代的，应建议删除。3.2.3　薄层色谱鉴别　考察供试品取样量、制备方法是否合理；对照品配制溶剂、浓度是否适宜；对照药材用量、制备方法是否合理；固定相、展开剂、点样量、显色条件和检视方法是否适宜；色谱分离是否良好，斑点是否清晰，供试品和对照物质的的色谱特征是否一致，方法是否具有专属性。对采用对照药材对照的，应要求供试品与对照药材的主要特征斑点相一致。必要时，应采用对照品和对照药材双重对照。多来源药材的色谱行为要重点考察，如不一致应明确原因并提出对来源进行限定的意见（存在多来源药材的，起草单位应提供每种来源对照药材各一份，以备复核所考察用）。3.2.4　气相色谱和高效液相色谱鉴别　考察供试品制备方法是否合理，供试液进样量、色谱条件（含色谱柱种类、柱温、流速、梯度、流动相组成及比例、检测器类型和参数)、鉴别成分峰的保留时间是否适宜，色谱分离是否良好，方法是否具有专属性。复核试验不应采用与起草标准时使用的同一支色谱柱试验。允许调整色谱柱的内径、长度，固定相的粒度，柱温、进样量、检测器灵敏度以及流动相比例、流速（高效液相色谱法），固定液涂布浓度和载气流速（气相色谱法）等。3.2.5　光谱鉴别　考察供试品、试剂（试药）的取用量、浓度等是否适宜；提取、纯化或显色处理的条件是否适宜；鉴别参数（例如，紫外光谱的最大吸收峰或最小吸收峰波长、吸光度比值等）确定是否合理；方法是否具有专属性。3.3　检查　有特殊限量规定和通则外检查项目的按标准草案方法进行试验，考察可行性和限度的合理性。其余按《中国药典》一部附录规定的方法实验复核，并考察限度的合理性。复核结果应在限度范围内。3.3.1　微生物限度　重点考察微生物限度检查方法适用性试验资料：①供试品溶液制备方法的合理性，是否能够使供试品溶散均匀；②计数方法适用性试验的可行性；③控制菌检查方法适用性试验的可行性；④限度标准的合规性。⑤计数方法与限度标准的符合性。3.4　浸出物测定　考察供试品取样量，溶剂及使用量、浸渍方法（冷浸法、热浸法）、浸渍时间、干燥方式等是否适宜；限度值是否合理。复核测定两份结果的相对平均偏差不得大于2%。与起草单位数据的相对平均偏差不得大于10%。3.5　含量测定　包括分光光度法（紫外一可见分光光度法、原子吸收分光光度法）、色谱法（薄层色谱扫描法、高效液相色谱法、气相色谱法等)、容量法和重量法等。3.5.1　紫外-可见分光光度法3.5.1.1　对照品比较法　考察供试品取样量、提取和纯化方法、稀释倍数是否适宜；测定用溶剂、对照品浓度、测定波长、吸光度值（应在0.3~0.7之间）等是否合理；含量限度是否合理。复核测定两份结果的相对平均偏差不得大于2%。与起草单位数据的相对平均偏差不得大于10%。3.5.1.2　比色法　考察供试品取样量、提取和纯化方法、稀释倍数、显色剂的用量等是否适宜；显色条件如温度、时间等是否合理；供试品溶液中被测成分量是否在标准曲线测定范围；重现性是否良好；含量限度是否合理。用对照品和供试品比色液在400~760m测定吸收图谱，验证测定波长。复核测定两份结果的相对平均偏差不得大于3%。与起草单位数据的相对平均偏差不得大于10%。如不符合要求，应查找差异大的原因或与起草单位在相同条件下再复试。3.5.2　薄层色谱扫描法　考察供试品取样量、提取和纯化方法、点样量等是否适宜；对照品用量、浓度、溶剂、点样量是否适宜；固定相、展开剂、显色剂和检视方法是否适宜；扫描方式、测定波长是否合理：色谱分离、扫描效果是否良好；供试品中被测成分量是否在线性范围内：测定结果是否重现良好；含量限度是否合理。对照品和供试品斑点在测定波长区间（紫外测定为200~400mm，可见光测定为400~700nm)进行波长扫描，验证测定波长。复核测定两份结果的相对平均偏差不得大于5%。与起草单位数据的相对平均偏差不得大于15%。如不符合要求，应查找差异大的原因或与起草单位在相同条件下再复试。3.5.3　高效液相色谱法　考察供试品取样量、提取和纯化方法等是否适宜；对照品用量、浓度、溶剂等是否适宜；色谱柱类型、流动相（组成和比例）、洗脱梯度、检测波长（或其他检测器参数）是否合理；色谱分离效果是否良好；理论板数和分离度等规定的数值是否可行；被测成分峰是否有干扰；供试品中的被测成分测定量是否在线性范围内；含量限度是否合理。复核试验不应采用与标准起草时使用的同一支色谱柱，允许选择调整色谱柱商品型号、内径、长度、固定相粒度等，允许调整流动相比例、柱温、检测器灵敏度、进样量等。复核测定两份结果的相对平均偏差不得大于3%。与起草单位数据的相对平均偏差不得大于10%。3.5.4　气相色谱法　考察供试品取样量、提取和纯化方法等是否适宜；对照品用量、浓度、溶剂等是否适宜；固定液种类、程序升温梯度、柱温、检测器温度、进样口温度等参数设置是否合理；色谱分离效果是否良好；理论板数和分离度等规定的数值是否可行；被测成分蜂是否有干扰；供试品中的被测成分测定量是否在线性范围内；含量限度是否合理。复核试验不应采用与标准起草时使用的同一支色谱柱，允许选择调整色谱柱商品型号、固定液涂布浓度、柱内径、长度、载体型号、载气流速、柱温、检测器温度、进样口温度、检测器灵敏度、进样量等。复核测定两份结果的相对平均偏差不得大于3%。与起草单位数据的相对平均偏差不得大于10%。宁夏医疗机构制剂（化学药）质量标准复核指导原则和技术要求（征求意见稿）为确保医疗机构制剂质量标准的科学性、适用性及可操作性，保证设定的项目、方法及限度指标能够控制制剂的质量，规范标准复核工作，进一步加强我省医疗机构制剂质量的控制，确保临床用药安全有效，特制定本复核指导原则和技术要求。1　指导原则必须遵循《宁夏医疗机构制剂（化药）质量标准制定指导原则与技术要求（试行）》的相关规定对拟定制剂标准中的所有项目及文字进行认真复核。核查制剂标准项目设置的完整性、方法的可操作性与限度的合理性，核查标准的格式、文字是否规范准确。依据现行版《中国药典》及《国家药品标准工作手册》（第四版）的要求进行规范性复核工作。根据复核结果对拟定标准中各项内容提出复核意见，复核意见中需对检验方法的专属性、准确性、灵敏度、重现性及可行性等作出评价。2　复核的资料和样品要求起草单位提供的技术资料包括请复核公文、质量标准草案、起草说明、复核用样品检验报告书、复核用样品、复核用对照物质等，确认上述资料完整并基本符合起草技术要求后，安排实验复核工作。否则，应向起草单位提出补充资料或退回的要求。供质量标准复核用样品应具有代表性，一般不得少于3批次，样品量应为一次检验用量的3倍。样品应包装完整，有完整标签，无正规标签的样品，必需贴有临时标签。标签内容至少包括：检品名称、生产日期、生产单位等；有特殊储存条件要求的，标签上需注明储存条件。复核用对照物质，如为中国食品药品检定研究院能提供的品种由复核单位自行购买。如是新增对照物质，由起草单位提供给复核所，并提供新增对照物质相应的技术资料。质量标准正文应按《中国药典》体例格式的要求编写，质量标准起草说明应对标准中所收项目的内容分别进行说明。3　复核的技术要求标准复核工作分文字审核和实验复核两部分。复核工作应关注标准整体的科学性，重点包括：①项目设置的完整性；②项目增修订的必要性；③方法的可操作性；④限度的合理性等。复核试验应按照《中国药典》四部附录和《中国药品检验标准操作规范》规定的技术要求进行。3.1　性状考察标准草案中描述的性状是否与样品吻合。性状中的颜色描述可规定一定的幅度范围，但一定要慎重，应充分考虑颜色与其物质基础的相关性。化学药品的溶解度、相对密度、折光率、比旋度、熔点等理化常数的复核数据应在规定的范围内。3.2　鉴别考察设立的鉴别项目是否具有专属性和良好的重现性。3.2.1　化学反应　包括各类沉淀反应、颜色反应或荧光颜色反应、气体反应等。反应应灵敏，易于辨别。考察供试品和试剂、试药的取用量（或浓度）及所需的器皿、温度条件等是否适宜，供试品处理方法是否合理、简便，是否有假阳性干扰。应考察各厂家辅料对化学反应的影响、反应结果判断的难易及现象（如颜色)的差别。对专属性较差、需特殊试剂和试药，或可以其他鉴别方法取代的，应建议删除。3.2.2　薄层色谱法　考察供试品取样量、制备方法是否合理；对照品（或标准品）配制溶剂、浓度是否适宜；固定相、展开剂、点样量、显色条件和检视方法是否适宜；色谱分离是否良好，斑点是否清晰；供试品和对照物质的色谱特征是否一致；方法是否具有专属性(必要时，采用阴性对照进行验证)。3.2.3　气相色谱和高效液相色谱法　一般多用于制剂，特别是检查或含量测定项下已采用色谱法，可附带引用。考察供试品制备方法是否合理，供试液进样量、色谱条件(含色谱柱种类、柱温、流速、梯度、流动相组成及比例、检测器类型和参数)、鉴别成分峰的保留时间是否适宜，色谱分离是否良好，方法是否具有专属性。应关注方法的耐用性。3.2.4　紫外光谱法　考察供试品、对照品的取用量、浓度等是否适宜，鉴别参数（例如，紫外光谱的最大吸收峰或最小吸收峰波长、吸光度比值等）确定是否合理；方法是否具有专属性。3.2.5　红外光谱法　考察不同企业产品图谱的一致性。对于具有同质异晶现象的药品，应选用有效晶型的图谱，或分别与同晶型对照品/光谱比较；晶型不一致，需要转晶的，应规定转晶条件，给出处理方法和重晶所用溶剂，考察转晶条件的重现性；多组分药物，或存在多晶现象而又无可重复转晶方法的品种，应避免采用本法作鉴别。除特殊情况外，一般采用对照图谱。对于制剂的红外光谱，应考察样品处理方法对图谱重现性的影响以及特征波长或特征波长范围选择的合理性。3.2.6　X射线衍射法　主要用于多晶型样品中对有效晶型的控制。考察不同样品特征谱线的重现性。3.3　检查有特殊限量规定和通则外检查项目的按标准草案方法进行试验，考察方法的科学性与可操作性及限度的合理性。其余按《中国药典》四部规定的方法实验复核，并考察限度的合理性。复核结果应在限度范围内。现对主要项目的复核要求表述如下。3.3.1　溶液的澄清度与颜色　考察溶液的浓度是否合适，颜色与澄清度的限度设置是否合理，考虑溶液颜色与性状描述的匹配性。3.3.2　干燥失重　考察干燥条件选择的科学性与限度设置的合理性，如考察有效成分在干燥条件下是否会发生降解，水分或特定溶剂能否完全失重等等。3.3.3　有关物质　一般采用色谱法。复核时主要考察：①供试品溶液制备方法的回收率，保证有效成分与杂质能够充分提取出来；②用于制备供试品溶液的溶剂选择的合理性，溶剂在提取过程中是否可能造成有效成分的降解：③色谱条件是否使有关物质都能够被洗脱，而且被检测到，且灵敏度能够满足要求（一般情况下，相对于供试品溶液中主成分浓度的0.05%能够被检出）；④色谱条件对于同类型不同牌号色谱柱的耐用性，分离结果的重现性：⑤是否充分考虑了辅料对分离效果及结果判定的影响；⑥如采用杂质对照品控制分离度，是否有溶液的配制方法，方法是否合适；⑦如采用破坏试验作为分离度溶液，破坏试验的重现性是否良好；⑧如采用相对保留时间对特定杂质进行定位，相对保留时间的重现性，标准中是否对主成分的保留时间进行描述，且该值是否重现；⑨限度的表述是否清晰明确，限度设置是否合理。3.3.4　残留溶剂　一般采用色谱法。复核时主要考察：①供试品溶液制备用溶剂选择的合理性，是否能够使供试品溶解完全；②如采用顶空进样，顶空条件设置的合理性；③如采用直接进样，热降解产物对分离及测定的影响；④色谱条件的重现性，⑤灵敏度是否能满足要求；⑥限度如与通则不一致，要关注限度设置的合理性。3.3.5　溶出度　重点考察：①溶出多件选择的合理性，溶剂、转速的选择是否合理，是否充分考察了原研产品的溶出特点；②检测方法是否能够准确反映有效成分溶出量；③限度设置是否合理。包括分光光度法（赞外一可甲分光兴度法、原子吸收分光光度法）、3.3.6 微生物限度　重点考察微生物限度检查方法适用性试验资料：①供试品溶液制备方法的合理性，是否能够使供试品溶散均匀；②计数方法适用性试验的可行性；③控制菌检查方法适用性试验的可行性；④限度标准的合规性。⑤计数方法与限度标准的符合性。3.3.7　无菌　重点考察无菌检查方法适用性试验资料：①供试品取样量及制备方法的合理性；②无菌检查方法适用性试验的可行性。3.4　含量测定包括分光光度法（紫外-可见分光光度法、原子吸收分光光度法）、色谱法（薄层色谐扫描法、高效液相色谱法、气相色谱法等）、容量法和重量法等。原料药以容量分析为首选，，制剂以色谱方法为首选，不同剂型标准中的方法应尽量统一。3.4.1　紫外-可见分光光度法　考察供试品取样量、与稀释倍数是否适宜；测定用溶剂、对照品浓度、测定波长、吸光度值（应在0.3~0.7之间）等是否合理；含量限度是否合理。3.4.2　高效液相色谱法　考察供试品取样量、提取方法等是否适宜；对照品用量、浓度、溶剂等是否适宜；色谱柱类型、流动相（组成和比例）、洗脱梯度、检测波长（或其他检测器参数）是否合理；色谱分离效果是否良好；理论板数和分离度等规定的数值是否可行；被测成分峰是否受到干扰；供试品中的被测成分的进样量是否在线性范围内，精度是否能满足要求；含量限度是否合理。复核试验不应采用与标准起草时使用的同一支色谱柱，允许选择调整色谱柱商品型号、内径、长度、固定相粒度等，允许调整流动相比例、柱温、检测器灵敏度等。为提高方法的适用性，一般情况下进样量以20μl为宜。3.4.3　容量分析法　应考察反应是否能够迅速定量完成，滴定突跃是否明显，以确认容量分析方法是否适用于供试品的分析；滴定度是否正确；如采用指示剂法指示终点，应考察终点颜色变化是否明显，制剂中辅料是否干扰终点判断。复核过程中，同企业同批号样品测定结果如与起草单位测定结果的误差超出正常的允差范围，应查找产生差异的原因，必要时与起草单位充分沟通后再复试。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为贯彻落实《药品经营和使用质量监督管理办法》（国家市场监督管理总局令第84号）和国家药监局《关于进一步做好药品经营监督管理有关工作的公告》（2024年第48号）相关要求，进一步加强全省药品经营监督管理，规范药品经营行为，保障药品经营环节质量安全，结合我省实际，我局起草了《山东省药品监督管理局关于进一步做好药品经营监督管理有关工作的通告（征求意见稿）》，现公开征求意见。请填写征求意见反馈表（附件3），于2024年6月30日前反馈至电子邮箱ypscc@shandong.cn，邮件主题请注明“进一步做好药品经营监督管理有关工作通告的意见反馈”。附件：1.山东省药品监督管理局关于进一步做好药品经营监督管理有关工作的通告（征求意见稿）　　　2.山东省药品监督管理局关于进一步做好药品经营监督管理有关工作的通告（征求意见稿）起草说明　　　3.山东省药品监督管理局关于进一步做好药品经营监督管理有关工作的通告（征求意见稿）反馈表山东省药品监督管理局2024年5月30日山东省药品监督管理局关于进一步做好药品经营监督管理有关工作的通告（征求意见稿）为贯彻落实《药品经营和使用质量监督管理办法》（国家市场监督管理总局局令第84号，以下简称《办法》）相关规定和国家药监局《关于进一步做好药品经营监督管理有关工作的公告》（2024年第48号，以下简称《公告》）的相关要求，进一步加强全省药品经营监管，规范药品经营行为，保障药品经营环节质量安全，现将有关事宜通告如下：一、严格药品经营企业准入管理（一）申请新开办药品批发企业的，应当具备与其经营品种和规模相适应的、符合国家和山东省规定药品现代物流要求的自营仓库，由本企业人员自行运营管理，其运营应符合药品经营质量管理规范的要求，可自有产权也可租赁。申请新开办药品零售连锁总部的，应当符合《办法》第九条的要求。（二）新开办药品零售企业的，应当符合《办法》第十条的规定，配备与经营规模和经营品种相适应的执业药师或者其他依法经过资格认定的药学技术人员（仅销售乙类非处方药的除外）。申请经营血液制品、细胞治疗类生物制品的药品零售企业，应当具备《公告》第二条要求的各项条件，具备与经营品种相适应的质量保障能力和产品信息化追溯能力。（三）现有药品批发企业应当按照《办法》第八条的要求具备自营仓库。已全部委托储存无自营仓库的药品批发企业，应在药品经营许可证一个换证周期内完成自营仓库的配置，仓库面积不低于委托储存前仓库面积，鼓励药品批发企业通过设施设备升级、资源整合等方式达到药品现代物流条件。二、严格实施药品经营许可管理（四）药品经营企业可以单独申请换发新版《药品经营许可证》，也可以在变更、重新审查发证、补发时领取新版许可证，许可证编号按照《办法》规定重新编制。发放、使用电子证书的地区，电子证书样式应当与新版纸质证书样式保持一致。（五）药品经营企业在变更、重新审查发证、补发核发新证时，统一核减“中药材、生化药品、抗生素原料药、抗生素制剂”经营范围，“化学药制剂、化学原料药”统一规范表述为“化学药”。药品经营企业经营冷藏、冷冻药品的，应当在经营范围项下予以标注。药品批发企业取得化学药经营范围的，可以经营化学原料药。对于按照《关于进一步加强体外诊断试剂（药品）经营监管的通知》（鲁食药监市〔2013〕144号）要求，具有生物制品经营范围且已开展体外诊断试剂（药品）经营的药品批发企业，在人员资质等条件符合GSP体外诊断试剂经营要求下，可以在重新审查发证或变更核发新证时，单独标注体外诊断试剂（药品）范围；其他拟开展体外诊断试剂（药品）经营活动的，应当按照增加经营范围程序办理。（六）按照药品批发企业、零售连锁总部、零售连锁门店、单体药品零售企业的经营类型，分别在经营方式下注明“批发”、“零售（连锁总部）”、“零售（连锁门店）”、“零售（单体）”。经营第二类精神药品的药品零售连锁企业，按照《麻醉药品和精神药品管理条例》（国务院令第442号）《麻醉药品和精神药品经营管理办法（试行）》（国食药监安〔2005〕527号）相关规定执行。药品零售企业按规定程序和要求申请经营罂粟壳中药饮片、毒性中药饮片等的，应当在经营范围“中药饮片”中单独标注。（七）药品经营许可证编号格式为“省份简称+两位分类代码+四位地区代码+五位顺序号”。两位分类代码为大写英文字母，第一位A表示批发企业，B表示药品零售连锁总部，C表示零售连锁门店，D表示单体药品零售企业；第二位A表示法人企业，B表示非法人企业。四位地区代码对应企业所在地区（市）代码，按照国内电话区号编写，去掉第一个0，保留三位区号，第四位为所在县区的调整码，省级和市级发证的调整码分别为0和1，县区发证的调整码从a开始依次按英文字母顺序进行编制（字母i，o不使用）。许可证编号顺序号应当在确定分类代码、地区代码后,分别从00001开始编制，顺序号在一个设区的市不重复。例如：编号鲁BA534a00001的企业为德州市德城区法人连锁总部；编号鲁CB534a00001的企业为德州市德城区非法人连锁门店。（八）各级药品监督管理部门（行政审批部门）应当加强药品经营许可证管理，在核发、重新审查发证、变更、吊销、撤销、注销等完成后十日内由系统自动上报至国家药品监督管理局信息系统，更新相关企业许可证信息。申请注销药品经营许可证，存在立案未结案或者行政处罚决定未履行完毕情形的，不予注销。三、严格规范企业药品经营行为（九）药品零售连锁企业应当由总部统一采购药品，可以由总部的配送中心直接配送至下辖连锁门店，按照《办法》第四十五条、四十六条规定委托储存、配送的，总部应当对受托企业进行审核把关和统一管理。（十）同一法人主体的药品批发企业和药品零售连锁企业应当依据药品经营质量管理规范，分别建立药品批发和零售质量管理体系，配备符合药品经营全过程管理和质量控制要求的计算机管理系统，设置可满足批发和零售连锁经营实际需求的仓库，并采取有效措施防止药品混淆与差错。（十一）药品零售企业使用自助售药机销售乙类非处方药的（不包括含麻黄碱复方制剂），应当建立自助售药机的管理制度，配备专人负责自动售药机的日常检查和维护，应当建立覆盖自助售药机的计算机系统，能够实现对自助售药机药品的数量、有效期、销售等进行管理和追溯。自助售药机的药品销售、更换、检查及药品有效期管理应当纳入企业计算机管理系统。自助售药机应当具备温湿度自动监测记录功能，能够实时采集、监测、记录温湿度。放置地址在许可证“经营地址”项下注明，放置地址变更或增加时，应当变更药品经营许可证经营地址。自助售药机不得销售甲类非处方药和处方药。四、严格规范药品仓储物流管理（十二）药品上市许可持有人、药品经营企业开展委托储存运输的（包括跨省委托储存），应当执行《公告》第八条的规定。鼓励从事药品第三方物流服务的企业申请省局对其接受委托储存药品的条件依据《药品经营和使用质量监督管理办法》《药品检查管理办法（试行）》等规定进行检查，省局依法开展监督检查的结果在官方网站公开。（十三）药品批发企业因扩大规模，自营仓库暂不能满足经营需求时，在保留原批准设立的自营仓库基础上，可委托符合《办法》第四十六条规定的药品批发企业储存药品，本省和外省（市）企业各1家，委托期间应保持自营仓库正常运行，并按照《办法》第四十五条规定办理仓库地址变更。省局不再进行委托储存配送备案，原全部委托储存备案到期的，如受托企业和仓库未发生变化无需申请变更许可证，受托企业或受托仓库发生变化以及原已备案部分委托储存的，应当按照变更仓库地址办理许可证变更。已接受其他企业委托储存的药品现代物流企业不得委托其他现代物流企业委托储存。特殊药品按照国家有关规定不得委托储存。同一集团内企业已备案开展委托储存的可按原要求持续至2026年12月31日。（十四）符合药品现代物流条件的药品批发企业在省内跨市增设仓库的，应当按照《药品经营许可证》变更仓库地址办理，并对仓库实施统一的质量管理。跨省（区、市）增设仓库的，应当同时满足《办法》第八条、企业所在地省级药品监督管理部门和仓库所在地省级药品监督管理部门的仓库设置条件，并纳入药品批发企业统一的计算机系统管理。药品零售连锁企业总部申请增设仓库的，参照办理。省外药品批发企业在我省设置异地仓库的，除符合企业所在省级药品监督管理部门仓库设置条件外，还应当符合我省药品现代物流实施标准。五、严格落实企业报告主体责任（十五）省内药品上市许可持有人委托本省药品经营企业销售的，应当按《办法》第三十四条规定分别向药品上市许可持有人所在地和受托药品经营企业所在省局检查分局报告；跨省委托销售的，还应当报告药品经营企业所在地省级药品监管部门；省外药品上市许可持有人委托我省药品经营企业销售的，应当向受托药品经营企业所在地省局检查分局报告（报告资料见附件1）。报告通过省局的上市许可持有人委托销售和委托储存报告系统提交。（十六）省内药品上市许可持有人委托本省药品经营企业储存的，应当按《办法》第四十五条规定向药品上市许可持有人、受托药品经营企业所在地省局检查分局报告；跨省委托储存的，还应同时报告受托药品经营企业所在地省级药品监管部门；省外药品上市许可持有人委托我省药品经营企业储存的，应当向药品经营企业所在地省局检查分局报告（报告资料见附件2），报告通过省局的上市许可持有人委托销售和委托储存报告系统提交。（十七）因科学研究、检验检测、慈善捐助、突发公共卫生事件等有特殊购药需求的单位，应按照《办法》第四十九条的规定，向所在地设区的市级药品监督管理部门报告。六、全面贯彻落实《办法》和《公告》的各项要求（十八）各级药品监督管理部门要高度重视《办法》《公告》的贯彻实施工作，统筹部署、稳步推进，结合本辖区工作实际，认真组织开展分级、分类、多途径的宣贯和培训，准确理解和严格执行法规政策要求。（十九）各级药品监督管理部门要依据《办法》《公告》和本通告要求，坚持问题导向和目标导向相结合，切实加强药品经营使用环节监督管理，严格规范药品经营使用行为，确保公众用药安全，促进药品流通行业高质量发展。对初次轻微违法的企业和单位实施“包容审慎”监管，对拒不改正和严重违法的要依法严肃查处。（二十）各地可以依据《办法》《公告》以及本通告要求，结合工作实际制定配套文件，围绕严格药品零售经营许可、落实企业主体责任、强化经营使用活动监管、健全监督检查机制等方面细化有关内容，完善工作流程和标准，提升药品经营使用监管效能。此前我局有关规定与现行法规及本通知不一致的不再执行。《办法》《公告》执行过程中遇到的重大问题，要及时报告。山东省药品监督管理局2024年5月**日附件1上市许可持有人委托销售报告资料目录1.委托与被委托双方企业《药品经营许可证》或《药品生产许可证》复印件（本省药品经营企业可不提供）2.委托与被委托企业情况简介以及委托企业已向所在地省级药品机关部门报告的证明文件（本省企业可不提供）3.委托销售品种情况（包括注册批件、销售情况等）4.委托销售合同（包括委托销售品种、区域、委托时限）5.质量保证协议书（包括质量责任、药品信息化追溯等）6.计算机信息化管理情况（包括委托双方信息化对接情况）7.委托与被委托企业质量管理制度目录附件2上市许可持有人委托储存报告资料目录1.委托与受托企业《药品经营许可证》或《药品生产许可证》复印件（本省药品经营企业可不提供）2.委托与受托企业情况简介以及委托企业已向所在地省级药品机关部门报告的证明文件（本省企业可不提供）3.委托与受托企业人员情况（包括质量管理、验收、养护人员职称/学历情况）4.委托合同（包括委托范围、委托配送区域、委托时限）5.质量保证协议书（包括质量责任、药品信息化追溯等）6.计算机信息化管理情况（包括委托双方信息化对接情况）7.委托与受托企业质量管理制度目录8.委托方对受托方是否符合条件的评估报告。山东省药品监督管理局关于进一步做好药品经营监督管理有关工作的通告（征求意见稿）起草说明一、起草背景《药品经营和使用质量监督管理办法》（国家市场监督管理总局局令第84号，以下简称《办法》），已于2024年1月1日起实施。作为《中华人民共和国药品管理法》的配套规章之一，是药品经营企业从事药品经营质量管理活动的重要遵循，也是药品监管部门开展药品经营监管工作的重要依据。2024年4月22日，国家药监局发布《进一步做好药品经营监督管理有关工作的公告》（2024年第48号，以下简称《公告》）。《公告》进一步细化《办法》相关要求，明确了批发企业自营仓库、药品现代物流条件、零售企业经营血液制品和细胞治疗类生物制品条件、跨区域设置仓库等监管新要求，为企业和监管部门贯彻落实《办法》提供了政策指引。为贯彻落实《办法》和《公告》相关要求，进一步加强全省药品经营环节监管，规范药品经营许可管理，保障药品经营环节质量安全，省局组织起草了《山东省药品监督管理局关于进一步做好药品经营监督管理有关工作的通告（征求意见稿）》（以下简称《通告》）。二、起草依据《通告》的制订以《办法》《公告》为基础和准则，坚持“四个最严”要求，严格经营企业准入和经营许可管理，规范药品经营行为和仓储物流管理，加强委托行为管理，落实企业报告主体责任。依据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《药品经营和使用质量监督管理办法》和《公告》等法律法规及规范性文件，结合山东药品经营实际，制订《通告》。三、起草过程《办法》自2023年9月底公布以来，省局对《办法》有关内容进行了深入学习研究，12月初，调研了解无自营仓库和不具备现代物流设施设备的药品批发企业情况，于2023年12月形成《山东省药品监督管理局关于贯彻实施药品经营和使用质量监督管理办法的通知（草稿）》。2024年1月9日，组织召开部分省局相关处室、检查分局、济南市市场监管局、省局直属事业单位参加的讨论会，对草稿进行了修改，形成了《山东省药品监督管理局关于贯彻实施药品经营和使用质量监督管理办法的通知（讨论稿）》，2024年1月11日，组织召开省内部分药品批发企业、零售连锁总部、行业协会有关负责人员参加的座谈会，对讨论稿进行了研究和讨论，同时了解落实《办法》过程中存在的问题及其他意见建议，并根据《办法》规定要求及座谈会的意见建议，形成了《山东省药品监督管理局关于贯彻实施药品经营和使用质量监督管理办法的通知（征求意见稿）》。2024年4月底，结合国家局《通告》要求，将有关要求纳入其中，形成《山东省药品监督管理局关于进一步做好药品经营监督管理有关工作的通知（征求意见稿）》。5月22日，向省局相关处、分局、直属单位和部分市市场局征求意见建议，最终形成《山东省药品监督管理局关于进一步做好药品经营监督管理有关工作的通告（征求意见稿）》。四、主要内容《通告》共二十条，主要从药品经营企业准入管理、药品经营许可证管理、药品仓储物流管理等方面，作出具体规定。一是严格药品经营企业准入管理。《通告》第一至第三条，明确了新开办药品批发（零售企业）的开办条件等相关要求。同时对无自营仓库的药品批发企业提出了相关要求。二是严格实施药品经营许可管理。《通告》第四条至第八条，对药品批发、零售企业药品经营许可证经营地址表述、经营范围标示、仓库地址核定等内容进行规定。明确了药品经营许可证编号规则。三是严格规范经营行为。《通告》第九至第十一条，明确药品零售连锁总部的管理责任，积极适应药品经营新业态，秉持包容审慎的原则，对“批零一体化”企业、设置自助售药机的药品零售企业提出要求。四是严格规范药品仓储物流管理。《通告》第十二至第十四条，明确了办理第三方物流药品委托储存、以及设置跨区域仓库的要求。五是严格落实企业报告责任。《通告》第十五至第十七条，明确了上市许可持有人委托销售、储存信息报告和特殊购药需求相关规定，进一步了夯实药品上市许可持有人的主体责任。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

一、制定背景（一）贯彻落实法律法规要求。《药品管理法》第九十九条规定，对有证据证明可能存在安全隐患的，药品监督管理部门根据监督检查情况，应当采取告诫、约谈、限期整改以及暂停生产、销售、使用、进口等措施，并及时公布检查处理结果。《药品生产监督管理办法》第五十九条规定监督检查发现药品生产管理存在缺陷，有证据证明可能存在安全隐患的，应当依法采取告诫、约谈、限期整改、暂停生产（销售、使用）等措施。制定本程序，是全面落实法律法规要求，及时、有效、规范处置安全隐患，确保药品质量安全的需要。（二）实现检查后处置闭环管理。为贯彻新法律法规要求，夯实企业药品质量安全主体责任，本程序要求被检查单位对药品监督管理部门现场检查发现的所有缺陷项目均应当进行整改。对“限期整改”进行了明确，即药品监督管理部门对有证据证明可能存在安全隐患或药品生产活动偏离质量管理规范、标准的，以及未在规定期限内提交整改报告或计划，或者在复查中发现未如实填报整改报告或整改不到位的被检查单位，依法采取责令改正的风险控制措施，及时消除安全隐患。（三）规范有序实施后处置工作。该程序的制定和实施，进一步明确了省局有关处室、区域检查分局及直属单位在监督检查后处置工作中的工作职责与权限，明确各环节的工作要求和时限，统一了整改、告诫信、约谈记录以及复查报告的文件格式，使后处置工作有序开展、无缝衔接，确保风险在第一时间得到控制，有效落实各方的监管责任。二、起草过程2023年7月，国家药监局印发《关于修订〈药品检查管理办法（试行）〉部分条款有关事宜的通知》（国药监药管〔2023〕26号）。2023年11月，国家药监局综合司印发《药品生产质量管理规范符合性检查工作程序（试行）》（药监综药管〔2023〕86号）。上述两个文件发布后，药品生产处牵头组织相关处室、分局、单位和企业代表召开专题研讨会，在省局原有工作程序基础上，进行了讨论和修改，2024年4月份形成初稿。5月初，再次召集相关分局、单位和企业代表进行修改研讨。5月中旬，征求各市市场监管局、区域检查分局、相关直属单位意见，形成本征求意见稿。三、主要内容（一）适用范围本程序适用于省局直接对药品上市许可持有人、药品生产单位（含原料药、制剂、中药饮片、医用氧、药用辅料、药包材、医疗机构制剂室、中药提取物等）组织开展的药品生产监督检查采取整改、告诫、约谈、限期整改、暂停生产（销售、使用）、依法查处等风险控制措施的工作程序。（二）主要内容1.明确各方职责。程序规定省局药品生产处负责组织实施后处置措施的行政工作。属地日常监管部门负责对辖区内被检查单位组织实施后处置措施和现场复查，受省局委托开展约谈等后处置工作。省食药审评查验中心负责实施监督检查，负责提供检查报告审核意见、出具综合评定结论等技术支撑工作。省食药检院负责监督检查抽样的检验工作。省执法监察局负责组织涉嫌违法案件的查办工作。现场检查实行组长负责制，对检查发现缺陷问题进行如实记录，并根据发现缺陷问题做出客观、公正、准确的检查结论，对现场检查结果负责。2.明确检查结论及综合评定结论的判定标准。本程序将现场检查结论分为符合要求、待整改后评定、不符合要求，明确了现场检查结论的评定标准。综合评定结论分为符合要求、不符合要求，明确了综合评定结论的评判标准。3.明确后处置流程及后处置措施。为实现后处置工作的标准化、规范化和程序化，本程序将后处置流程分为检查报告审核、风险通报、企业整改、整改复查、综合评定、采取后处置措施、检查结果通告、解除暂停生产（销售、使用）风险控制措施。基于风险原则，将后处置措施分为整改、告诫、约谈、限期整改、暂停生产（销售、使用）、依法查处等六种情形。4.明确后处置工作的时限要求。为确保对检查发现的缺陷问题第一时间采取风险控制措施，省食药审评查验中心应在收到现场检查报告15个工作日内，会同省药监局药品生产处进行风险会商，确认现场检查结论，形成检查报告审核意见。检查结论为待整改后评定的，属地日常监管部门应当在收到整改报告后10个工作日内开展现场复查并出具复查报告。对现场检查结论为待整改后评定的，省食药审评查验中心对现场检查报告、整改报告、复查报告等进行技术审核，自收到整改报告、复查报告20个工作日内完成。5.统一文书模式。按照合法合规、统一规范、便捷高效的原则，制定了工作流程图、整改告知书、告诫信、约谈记录、复查报告、综合评定报告、暂停生产（销售、使用）药品风险控制措施通知书、同意解除暂停生产（销售、使用）风险控制措施的通知的文件格式及内容，有利于全省各级监管部门及药品上市许可持有人及生产单位执行，防止出现全省同一事项文件格式内容不一致情形。延伸阅读：关于公开征求《山东省药品监督管理局药品生产监督检查后处置工作程序》意见建议的通告

为加强麻醉药品、精神药品和药品类易制毒化学品的生产安全管理，明确其技术要求，国家药监局特药检查中心对此前编写的《麻醉药品、精神药品和药品类易制毒化学品生产质量管理指导原则》进行了修改完善，并将名称修改为《麻醉药品精神药品和药品类易制毒化学品生产安全管理指南》，现再次面向社会公开征求意见。请于2024年6月6日前通过电子邮箱反馈，邮件标题请注明“《麻醉药品精神药品和药品类易制毒化学品生产安全管理指南》意见反馈”。联系人：冯小贺，电子邮箱：tsypjczx@163.com。附件：附件1 麻醉药品精神药品和药品类易制毒化学品生产安全管理指南（征求意见稿）　　　附件2 意见反馈表国家药品监督管理局特殊药品检查中心2024年5月30日麻醉药品精神药品和药品类易制毒化学品生产安全管理指南（征求意见稿）一、目的与定义为加强麻醉药品、精神药品和药品类易制毒化学品（以下统称“特殊药品”）的生产安全管理，明确特殊药品生产的安全管理技术要求，根据国家相关法律法规，制定本指南。本指南所指特殊药品为列入麻醉药品品种目录、精神药品品种目录和药品类易制毒化学品品种目录的品种。二、法规依据1.《中华人民共和国药品管理法》2.《中华人民共和国药品管理法实施条例》3.《麻醉药品和精神药品管理条例》4.《易制毒化学品管理条例》5.《麻醉药品和精神药品邮寄管理办法》6.《麻醉药品和精神药品生产管理办法（试行）》7.《麻醉药品和精神药品经营管理办法（试行）》8.《麻醉药品和精神药品运输管理办法》9.《药品类易制毒化学品管理办法》10.《药品生产质量管理规范》及其附录三、范围特殊药品上市许可持有人（含原料药登记人）和生产企业（以下统称“企业”）的计划管理、原料采购等生产全过程涉及特殊药品安全管理的，应符合本指南要求。使用特殊药品生产其他药品或原料药,涉及特殊药品的采购、运输、检验、使用、储存等环节的安全管理，参照本指南相关要求执行。四、安全管理体系企业应当建立特殊药品安全管理体系。依据风险管理原则，结合所生产特殊药品的特点和管理级别，配备适宜的人员和符合要求的厂房设施、设备，并制定相应的管理制度，加强特殊药品生产全过程的安全管理，防止特殊药品和特殊活性物质丢失或流入非法渠道。（一）安全管理体系基本要求1.设立专门的机构或明确相应的机构负责安全管理，配备符合要求的安全管理人员，明确规定安全管理机构和人员的职责。2.厂房设施和设备应当符合特殊药品安全管理要求，确保特殊药品的安全生产和储存。3.建立与特殊药品安全管理级别相适应的安全管理制度，同时建立完整的文件体系，以保证安全管理体系有效运行。4.建立信息化追溯管理制度，实现特殊药品来源可查，去向可追。5.定期回顾特殊药品的安全管理数据，评估安全管理措施的有效性。（二）安全管理目标企业应当建立安全管理目标，将安全管理的所有要求系统地贯彻到特殊药品生产全过程中，确保安全管理体系有效运行。五、机构与人员（一）企业法定代表人的职责企业法定代表人是特殊药品安全管理第一责任人，应当组织建立特殊药品安全管理体系，层层落实安全管理责任，确保实现既定的安全管理目标。（二）安全管理机构和职责企业应当建立安全管理机构，并履行以下主要职责：1.组织制订安全管理文件，并指导、监督文件的执行。2.负责指导并监督特殊药品生产全过程的安全管理工作。3.负责对供应商和购买方的合法资质以及供应商销售人员、购买方采购人员的身份证明进行审核。4.对安全管理人员和直接接触特殊药品人员进行资质审核，签订安全管理责任书。5.组织开展安全管理教育和培训。6.负责对运输单位的资质和安全管理能力进行审核。7.负责管理监控系统和报警装置，定期组织检查，保证正常运行。8.负责指导设定计算机化系统安全管理功能。9.负责对安全管理数据进行回顾分析。10.负责异常情况和安全事件的调查、处理及报告。11.组织实施安全管理体系的自检，并对安全风险管理措施的有效性进行评估。（三）非独立安全管理机构要求不具备条件单独设置安全管理机构的，可以指定相关机构履行安全管理机构职责。该机构中应有经授权的专人负责组织协调与安全管理有关的活动，涉及特殊药品安全的相关部门均应指定人员参与安全管理工作。（四）安全管理负责人设置、资质和主要职责企业安全管理机构应设立专人或在高层管理人员中指定人员作为安全管理负责人。安全管理负责人应当至少具有本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有特殊药品生产或管理经验，接受过与所生产特殊药品相关的专业知识培训，熟悉特殊药品和禁毒有关法律法规，确保特殊药品的生产全过程均符合安全管理要求。安全管理负责人主要职责应当包括：1.负责建立安全管理体系，审核、批准涉及安全管理的文件。2.确保厂房设施和设备的设计建造、使用维护符合安全管理要求。3.确保所有相关人员都经过特殊药品和禁毒有关法律法规及相关知识岗前培训和继续教育培训，并根据实际需要调整培训内容。4.确保企业按国家相关规定申报生产（需用）计划并组织生产。5.负责特殊药品的安全管理审核，确保放行产品的安全管理符合国家相关规定和本指南要求。6.确保完成安全管理数据回顾分析，及时组织开展异常情况和安全事件调查和处理。7.定期组织安全管理体系自检，监督本指南的执行情况。（五）安全管理机构人员配备要求安全管理机构应当配备足够的、经培训考核合格并经授权的安全管理人员。安全管理人员应当承担相应的安全管理职责。（六）安全管理人员和直接接触特殊药品人员资质要求企业所有承担安全管理职责的人员、直接接触特殊药品和特殊活性物质的人员均应当经过培训，并经考核合格，熟悉特殊药品和禁毒有关法律法规，具有与所生产特殊药品相关的安全管理知识和专业知识，并不得有违反特殊药品和禁毒有关法律法规及药物滥用的行为。（七）人员档案企业应当为所有承担安全管理职责和直接接触特殊药品、特殊活性物质的人员建立安全管理档案，每年应当对档案内容进行复核。人员安全管理档案至少应包括以下内容：1.人员基本情况、固定住所和家庭详细地址、两种以上的通讯方式（电话、邮件等）及身份证明文件。2.因健康原因长期使用特殊药品的主动报告或处理记录。3.安全管理责任书。4.特殊药品和禁毒有关法律法规及相关知识培训记录。5.遵守特殊药品和禁毒有关法律法规的情况。6.违反安全管理规定的处理记录。7.人员资质审核记录。（八）培训要求企业所有承担安全管理职责和直接接触特殊药品、特殊活性物质的人员，应当定期参加特殊药品安全培训，并经考核合格后上岗。1.培训计划和方案应由安全管理负责人审核或批准。培训内容应当与岗位要求相适应，包括特殊药品和禁毒有关法律法规、与所生产特殊药品相关的安全管理知识、计划管理知识、专业知识、禁毒知识、岗位职责和相关操作规程等。2.每人每年培训学时应不少于10学时。3.应定期评估培训效果并保存培训和评估记录。六、厂房、设施与设备（一）基本要求特殊药品的生产厂房、仓库、质量控制实验室及其设施设备，应当符合安全管理要求，确保特殊药品的安全生产和储存。（二）共用生产设施和设备的风险控制根据安全管理风险，特殊药品的生产可采取专用生产线、关键设备专用、多产品共线或共用设备时阶段性生产等多种方式。在共线生产过程中，应当采取合理有效的安全管理措施（例如上锁管理、清场管理等）区分隔离特殊药品和其他药品的生产，防止特殊药品丢失或流入非法渠道。（三）安全监控设施设置要求企业应当根据特殊药品生产安全风险防控的需要配备与特殊药品安全管理相适应的视频监控系统、防盗报警装置和门禁管理设施。1.生产麻醉药品、第一类精神药品以及使用麻醉药品、第一类精神药品生产原料药和制剂的企业，仓库、留样室和稳定性考察样品储存场所应当安装报警系统，仓库报警系统应当与公安机关联网，应当设立监控中心（室），统一管理监控系统与防火防盗自动报警设施。2.生产麻醉药品、第一类精神药品以及使用麻醉药品、第一类精神药品生产原料药和制剂的企业，监控设施应当覆盖生产厂房外围、生产区域、特殊药品及特殊活性物质储存场所等区域，包括但不限于关键生产岗位、关键检验岗位、转运、仓库和样品储存场所内部及其出入口、销毁等关键区域。建议根据安全管理需要设置监控画面异动预警功能。3.生产药品类易制毒化学品以及使用药品类易制毒化学品的药品生产企业，其关键生产岗位、储存场所应当设置监控设施，安装报警装置并与公安机关联网。4.生产第二类精神药品以及使用第二类精神药品生产原料药和制剂的企业，应当在关键生产岗位、仓库和储存场所及其出入口等关键区域安装监控，仓库应当安装报警系统。（四）安全监控设施管理要求企业应当确保所有监控、报警、门禁等安防设施正常且稳定运行。监控探头和报警装置应当依据不同监控点的安全风险分级管理。门禁管理设施应当根据需要分区域授权管理，并定期核实受权人员信息。1.应对进入和使用视频监控系统的人员进行分级授权，并对其登录、回放、审核、备份、删除等权限进行规定。针对监控探头分级管理情况，制定合理的监控数据保存时限，应至少保存3个月；发现异常情况视频应当立即开展调查，异常情况视频应当保存至药品有效期届满后至少5年；应当明确视频可删除的要求，删除视频应有记录并注明原因；应当及时对监控数据进行审核。建立监控中心（室）的企业，特殊药品在库和生产期间，监控中心（室）应有人员24小时值班值守，并明确值班值守岗位要求和重点监控内容。2.应当明确撤防的情形，各报警点位应能独立报警、独立撤防；报警处置记录内容至少包括：发生报警的时间、位置、原因、处置措施等；应当及时对报警信息进行审核。3.应当定期检查安防设施并有记录，记录内容至少包括：监控探头和报警装置的编号及安装位置、检查时间、检查内容、检查人员，门禁、监控和报警装置应当进行测试和定期确认。4.应当建立特殊药品安全监控设施故障和异常处理机制。（五）应尽可能采用自动化、信息化技术进行安全管理，并确保使用的设施设备处于稳定运行的状态。七、计划管理（一）基本要求企业应当加强特殊药品生产（需用）计划管理，根据市场需求合理申报生产（需用）计划，不得超计划生产、购用和销售。企业应明确计划申报依据并制定按计划生产、购用、销售的具体措施。（二）计划执行按照药品监督管理部门下达计划或备案计划的计划年计算计划执行时间，即新计划下达或签署备案意见后，旧计划废止。1.生产计划执行生产麻醉药品和第一类精神药品原料以及制剂、第二类精神药品原料药的，应当按照国务院药品监督管理部门下达的生产计划组织生产。生产第二类精神药品制剂的，应当按照所在地省级药品监督管理部门备案的生产计划组织生产。生产计划执行时间按照产品生产日期计算。2.需用计划执行需使用麻醉药品及第一类精神药品原料的，应当按照国务院药品监督管理部门下达的需用计划购买；需使用第二类精神药品原料药的，应当根据所在地省级药品监督管理部门备案的需用计划购买；应当加强自产自用原料药的管理，按照药品监督管理部门下达或备案的需用计划使用。需用计划执行时间按照到货日期计算。3.购用证明使用需使用药品类易制毒化学品（包括自产自用）的，应当根据所在地省级药品监督管理部门发放的购用证明及规定时限一次性购买，自产自用企业按购用证明在规定时限内使用药品类易制毒化学品。4.收购计划执行麻醉药品及第一类精神药品定点生产企业应当按照国务院药品监督管理部门下达的收购计划组织销售。收购计划执行时间按照发货日期计算。八、生产管理（一）基本要求企业应当按照药品监督管理部门下达或备案的计划组织生产。特殊药品的生产应当合理排产、按需发料，坚持“领料不停产、停产不领料”的原则，生产过程中应当对原料、中间产品、待包装产品和成品严格管理。（二）特殊药品生产的安全条件确认企业应当基于特殊药品的生产安全管控风险，定期对特殊药品生产的安全条件进行确认。确认内容至少包括：1.对参与特殊药品生产活动的人员资质进行检查，并组织进行安全管理培训考核。2.对安防设施及系统的运行情况进行检查，如门禁系统、监控系统、报警系统等。3.对特殊药品管理制度、专用账册以及生产区域的设施设备（如专库专柜）等进行检查。（三）领发料管理特殊药品原料的领发严格执行双人交接制度。车间应当按需领料，仓库凭专用单据办理发料手续，领发料交接双方双人签名。领料后应当双人转运并受控，车间接收后双人双锁管理，交接和转运过程应落实安全管理监督措施。（四）生产过程管理企业应加强特殊药品的生产过程管理，主要包括以下几方面：1.生产操作要求对于可直接接触特殊药品或特殊活性物质的生产工序，必须2人以上同时进入车间同一生产岗位，不允许1人单独上岗。生产工序交接应当实行2人复核制。关键生产步骤应当有实时监控。2.交接管理生产车间各工序之间中间产品的交接以及成品入库交接，应当严格执行双方双人交接制度。转运过程应当双人在场，交接和转运过程应有适当的安全管理监督措施。3.物料平衡企业应当基于特殊药品的生产工艺、以往数据的趋势分析和安全管理风险，制定严格的物料平衡管理标准。每批产品均应从原料领料、投料、生产、成品入库等全过程核定物料平衡，确保符合设定的限度。如有差异，必须查明原因，确认无潜在的安全风险后，方可放行。4.溶剂回收、重新加工和返工企业应对特殊药品的溶剂回收、返工和重新加工行为严格控制，制定相关管理制度，防止丢失或流入非法渠道。（五）暂存管理特殊药品及特殊活性物质尽量避免在车间暂存，生产过程中确需暂存的，企业应评估后采取严格的安全管理措施，确定暂存时间，设立专用暂存库（柜），双人双锁管理等。麻醉药品、第一类精神药品和药品类易制毒化学品暂存间应当安装监控和报警系统，第二类精神药品暂存间应当安装监控系统。九、质量控制与质量保证（一）检验管理企业应当建立特殊药品的取样、留样、分样、退样管理制度，应有安全管理人员监督样品（包括检验样品、留样、持续稳定性考察样品）及标准品和对照品管理。样品及标准品、对照品管理应当符合以下要求：1.样品取样取样人员要严格履行领取登记手续，按需取样，精确称重或计数并记录，由取样部门与被取样部门双方双人签字。2.样品转运及登记样品应在受控条件下双人转运，对转运过程进行安全监督。实验室按需发样，收发样品应由交接双方双人签字。3.样品检验关键检验操作环节不应单人上岗，企业应严格落实现场监督，设置视频监控系统覆盖关键操作环节，确保检验全过程样品受控及数量平衡。检验人员应当及时检验，每批样品检验结束后应进行样品平衡计算，并将检验用量明细表附在检验记录中。当天不能完成检验或者检验完成后有剩余样品的，应当退回集中管理。退回的样品应称重或计数，并登记消耗和退回的数量，由交接双方双人签字。4.检验样品管理样品及标准品、对照品应存放在专库（柜）中，双人双锁管理，专库（柜）的位置和材质等应当确保存放安全。出入专库（柜）应当双人交接复核，并落实安全管理监督措施。建立专用账册，做到账物相符，专用账册记录内容应当至少包括：名称、批号、规格、数量、来源，取样日期（标准品或对照品购进日期）、使用数量及领用日期、用途、退回数量及退回日期、交接双方双人签字等。检验过程中样品需要在岗位暂存的，麻醉药品、第一类精神药品和药品类易制毒化学品样品应当设立专用保险柜，第二类精神药品样品应当设立专柜并有适当的安全管理措施。5.重新取样需重新取样或领取样品的，应当经质量管理负责人和安全管理负责人批准。重新取样或领取样品应当在专用账册中记录，并注明理由。6.剩余样品及检验废弃物管理含特殊药品的检验剩余样品、到期后的留样、持续稳定性考察剩余样品及检验过程中产生的残渣废液应当建立专用账册，按本指南的废弃物管理要求进行处理。（二）异常情况处置企业应当建立特殊药品异常情况紧急处理预案。发生特殊药品泄漏、混淆、差错、污染和交叉污染等异常情况时，安全管理人员应对现场情况进行确认，安全管理机构应组织对异常情况的安全风险进行评估和处置，当存在丢失或流入非法渠道风险时，应当及时报告相关监管部门。（三）安全管理审核安全管理负责人应在放行前完成特殊药品的安全管理审核，放行产品符合安全管理要求，审核内容至少包括：1.领发物料、生产检验操作和储存过程的物料管理。2.原料领料、投料、生产、成品入库等全过程的物料平衡、收率。3.生产检验过程产生的废弃物以及特殊活性物质的管理。4.异常情况和安全事件的调查、处理及报告。5.异常监控视频和报警信息的管理。（四）安全管理数据回顾分析企业应当建立安全管理数据回顾分析制度，每年对特殊药品生产全过程的安全管理数据进行回顾分析，并形成报告。企业至少应当对下列情形进行回顾分析：1.安全管理人员资质审核及变更情况，特别是违反特殊药品和禁毒有关法律法规以及药物滥用情况。2.厂房设施和设备，特别是监控设施和联网报警装置维护、更新及确认情况。3.生产、需用及收购计划的执行情况，购用证明使用情况。4.产量和物料平衡偏离设定范围的调查情况。5.异常情况和安全事件的调查及所采取的纠正预防措施的有效性评估情况。6.对购买方合法资格审核及发货运输过程中发现可疑情况的处理情况。7.生产检验、销售退回或召回等环节产生的废弃的特殊药品，过期、损坏、不合格产品及特殊活性物质等的管控和处置情况。8.未经授权或批准擅自进入特殊药品相关生产区、仓储区和质量控制区等关键区域的处理情况。9.安全管理审核的相关内容。（五）追溯管理企业应当建立信息化追溯管理制度，保证特殊药品数据真实、准确、及时、完整、可追溯，确保数据不可篡改。必须严格执行药品电子监管码赋码，及时处理系统预警信息。应当通过国家规定的特殊药品追溯系统及时报送特殊药品的采购、生产、使用、销售和库存等数据，数据修改应记录修改原因，并对报送的数据进行审核。企业应当确保追溯数据安全保存，防止数据泄露。（六）专用账册企业应当建立真实、可靠和完整的特殊药品专用账册，涵盖特殊药品计划管理、出入库、储存、中间产品和待包装产品暂存、检验和生产的物料交接、留样、废弃物和特殊活性物质处理等环节。专用账册应做到账物相符，应当与其他记录明显区分。电子化记录应能体现双人电子签名，应能满足实际操作中的安全管理以及数据可靠性要求。麻醉药品和精神药品专用账册和销售相关凭证等应当保存至药品有效期届满后至少5年，药品类易制毒化学品专用账册和销售相关凭证等应当保存至药品有效期届满后至少2年。十、储存管理（一）基本要求企业应配备符合规定的储存条件和设施设备，并建立相应管理制度，确保特殊药品的储存安全。（二）硬件要求特殊药品应设置专库（柜）储存。1.麻醉药品和第一类精神药品定点生产企业和使用单位应当设置储存麻醉药品和第一类精神药品的专库。专库不靠厂区外墙，仓库采用无窗建筑形式，整体具有抗撞击能力，入口采用钢制保险库门，通风口应有防护安全措施。专库应当设有监控设施并安装报警系统，报警系统与公安机关联网。麻醉药品和第一类精神药品使用单位如设立专柜储存麻醉药品和第一类精神药品，专柜应当使用保险柜。2.第二类精神药品应当设立独立的专库（柜）。专库应当设有监控设施并安装报警系统，专柜应当具有防盗措施或使用保险柜。3.药品类易制毒化学品生产企业和使用单位应当设置专库或在药品库中设立独立的专库（柜）储存药品类易制毒化学品。专库应当设有监控设施，安装报警系统并与公安机关联网。专柜应当使用保险柜。4.专库（柜）应当实行双人双锁管理，应规范钥匙管理，遵循一人不能同时取得双锁钥匙的原则，钥匙交接应有记录。如采用密码管理，密码应当定期更新。（三）过程管理应当配备专人负责储存管理，入库双人验收，出库双人复核，过程应双人在场，并落实安全管理监督措施。建立专用账册，做到账物相符，专用账册记录内容至少应当包括：特殊药品名称、批号、规格、数量、出入库日期等关键信息。十一、采购与销售（一）供应商管理使用特殊药品的药品生产企业应对特殊药品供应商的质量体系和安全管理体系进行现场审计，并建立供应商档案，档案内容至少应当包括：1.供应商的合法资质证明文件。2.特殊药品的批准证明文件，未实施批准文号管理的特殊药品的合法来源证明文件。3.供应商法定代表人、企业负责人、销售人员及其联系方式，销售人员身份证明复印件及法定代表人委托书原件。4.与供应商签订的相关协议，明确双方在特殊药品采购、销售和运输环节的安全管理责任。5.《药品生产质量管理规范》要求的其他文件和记录。（二）交易方式禁止使用现金进行特殊药品交易。（三）采购管理企业采购特殊药品应符合以下规定：1.应当按照需用计划或购用证明采购特殊药品原料。2.进口特殊药品应当按照国务院药品监督管理部门批准的进口准许证购买。3.麻醉药品和精神药品的标准品、对照品，应当经所在地省级药品监督管理部门批准，向国务院药品监督管理部门批准的单位购买。用于生产质量检验的药品类易制毒化学品标准品、对照品，可豁免办理购用证明，向具备资质的供应商购买。（四）特殊药品接收企业应当建立特殊药品的接收操作规程。核实运输方式是否符合要求，是否按照国家有关规定取得运输或邮寄证明等行政许可证明文件，检查包装的完整性和密封性，并对照随货同行单（票）核对特殊药品名称、数量和规格等，做到票、账、货相符，双人接收并有记录。（五）购买方资格审核企业应当建立特殊药品购买方资格审核操作规程，对购买方资格进行有效审核，必要时对购买方资格进行现场审核。企业应当建立购买方档案，对档案定期审核和动态管理。如发现购买方资质存疑的，应当立即报请药品监督管理部门协助核实；发现采购人员身份可疑的，应当立即报请公安机关协助核实。购买方档案内容应当包括：1.购买方的合法资质证明文件。2.购买方法定代表人、特殊药品负责人、采购人员及其联系方式，采购人员的身份证明复印件及法定代表人委托书原件。3.对购买方及其采购人员合法资格进行核实的记录和凭证。4.与购买方签订的相关协议，明确双方在特殊药品采购、销售和运输环节的安全管理责任。5.购买方有效印章的样章和购买方相关人员签字样本。6.药品类易制毒化学品的购买方档案还应当包括：购用证明或麻醉药品调拨单原件，销售记录及核实记录。（六）销售管理特殊药品不得在网络上销售。企业应按照收购计划、需用计划或购用证明销售特殊药品。第二类精神药品原料药定点生产企业将第二类精神药品原料药销售给全国性批发企业、区域性批发企业和专门从事第二类精神药品批发业务的企业的，应核实其经营资质。应当关注订单量异常增长的购买方，经核实无误后，方可销售；发现增量异常情况存在风险的应及时上报所在地药品监管部门。应当加强对购买方和采购人员的管理，每次销售至少应当核实以下内容：1.购买方的合法资质及其采购人员身份证明。2.购买合同或协议。3.对实行计划管理或购买许可管理的，购买方的需用计划或购用证明。4.加盖购买方有效印章的随货同行单。（七）运输管理企业托运和自行运输特殊药品，应当采取安全保障措施，对可能影响产品运输安全的各类风险制定应急措施，防止特殊药品在运输过程中被盗、被抢和丢失。运输管理应符合以下要求：1.应当确定收货地址、相对固定运输人员和运输方式。2.如采用托运方式，应当确定托运经办人，选择相对固定的承运单位。应对承运方进行资质确认，对承运方运输特殊药品的安全保障能力进行审计，形成审计报告。通过运输过程监控与反馈、年度审计与考评、签订协议、共建应急机制方案等方式对承运方进行管理。3.如采用自行运输，应采取运输车辆确认、人员资质审查、运输路线固定、全程定位追踪等安全措施。4.应当建立包括承运人、车辆牌照、药品信息（品名、规格、批号、生产企业、数量）、购买方信息（名称、地址、联系人）等在内的运输记录。客户信息中应有客户签字样本或印章样章，在交接货物时予以核对。每次运输均应有双方确认的相关单据，运输回执交至托运方并保存备查。5.应当建立药品订单客户签收定期核对机制，定期对订单送达进行确认，若返回的送达回执出现异常，应立即暂停销售并核实，确有异常的及时上报所在地药品监督管理部门。（八）邮寄管理麻醉药品和精神药品如采用邮寄，应凭邮寄证明通过所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门和国家邮政局备案的邮政营业机构邮寄，应确保邮寄安全，防止丢失、损毁、被盗。十二、退回、召回与销毁（一）退回和召回管理企业应当制定特殊药品退回和召回操作规程，明确退回和召回过程特殊药品的安全管理要求，并定期对该规程的有效性进行评估。（二）废弃物管理企业应当对废弃的特殊药品（包括生产、检验、销售退回或召回等环节产生和过期、损坏、不合格产品等）以及特殊活性物质实行严格管理。1.应当统一管理并处置废弃的特殊药品和特殊活性物质，处置方式应经安全管理负责人审核批准。2.企业应向所在地县级以上药品监督管理部门提出申请，将废弃的特殊药品在其监督下销毁，并向省级药品监督管理部门报告。3.企业可自行处理或交由有资质的单位及时处理或销毁废弃的特殊活性物质。应当评估处理或销毁方法的安全性、有效性以及第三方处理或销毁单位的安全管理能力，对第三方处理或销毁单位进行现场审计，对其运输路线、监控设施、销毁设施以及销毁方式等情况进行现场确认。4.处理或销毁应当在安全管理人员监督下进行，并有记录可追溯。销毁记录内容至少应当包括：废弃物的名称、批号、规格、数量、来源、销毁时间、销毁地点、销毁方式和销毁原因等。十三、安全保卫（一）安全检查制度企业应当配备足够的保卫人员和物防设施。生产麻醉药品、第一类精神药品以及使用麻醉药品、第一类精神药品生产原料药和制剂的企业，应当建立安全检查制度，对出入人员、物品和车辆严格管理。1.对出入麻醉药品和第一类精神药品生产、检验、储存等区域的物品与车辆应进行安全检查。2.外来人员访问或活动应进行人员的确认、登记，并全程由安全管理人员陪同。3.对出入以上区域的直接接触特殊药品的操作人员，应进行权限管理，防止无关人员出入相关区域。可采取更换无口袋连体工作服、净身等方式进行安全检查。建议通过安装安检门等方式，防止特殊药品和特殊活性物质未经批准流出。（二）应急管理企业应当制定特殊药品安全事件处置预案，预案应涉及特殊药品治安和运输安全事件等，并组织开展培训和应急演练。发现特殊药品被盗、被抢、丢失或者其他流入非法渠道的情形，企业应当立即开展调查并采取必要的控制措施，并按照国家有关规定报告所在地省级药品监督管理部门和当地公安机关。十四、术语本文中下列术语含义是：（一）安全管理涉及特殊药品的生产企业基于相关法律法规，在药品生产过程中，为防止特殊药品或特殊活性物质丢失或流入非法渠道而采取的管理制度和控制措施，包括建立相应的管理体系，配备适宜的管理人员、厂房设施设备，制定生产（需用）计划以及在生产、检验、储存、采购与销售、安全保卫、废弃物处理等环节采取相应的管控措施。（二）特殊活性物质指生产检验过程中使用或产生的特殊药品之外的具有特殊药品活性的物质，以及含有上述物质或特殊药品的残渣残液等。（三）安全事件指在特殊药品生产全过程中，发生的特殊药品或特殊活性物质被盗、被抢、丢失或流入非法渠道的突发事件。（四）计划年指从当年计划下达时间或签署备案意见时间至下一年计划下达时间或签署备案意见时间。