各有关单位：根据科技部国家重点研发计划项目恶性肿瘤早期诊断及筛查体外诊断试剂监管科学研究课题计划（项目编号：2022YFC2409900），按照国家药品监督管理局2023年度医疗器械注册审查指导原则制修订计划的有关要求，我中心组织编制了《肿瘤筛查用体外诊断试剂临床评价注册审查指导原则（征求意见稿)》等2项体外诊断试剂注册审查指导原则（附件1-2），现向社会公开征求意见。如有意见和建议，请填写意见反馈表（附件3），以电子邮件的形式于2024年2月29日前反馈至我中心相应联系人。邮件主题及文件名称请以“《XX注册审查指导原则（征求意见稿）》意见反馈+反馈单位名称”格式命名。联系人及方式：1.肿瘤筛查用体外诊断试剂临床评价注册审查指导原则（征求意见稿）联系人：何静云、李冉电话：010-86452544；010-86452536电子邮箱：hejy@cmde.org.cn；liran@cmde.org.cn2.PD-L1抗体试剂及检测试剂盒注册审查指导原则（征求意见稿）联系人：韩昭昭、徐超、王辉电话：010-86452876、010-86452539、0755-83087052电子邮箱：hanzz@cmde.org.cn；xuchao@cmde.org.cn； wanghui@cmde.org.cn；附件：1.肿瘤筛查用体外诊断试剂临床评价注册审查指导原则（征求意见稿）2.PD-L1抗体试剂及检测试剂盒注册审查指导原则（征求意见稿）3.意见反馈表国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2024年1月19日肿瘤筛查用体外诊断试剂临床评价注册审查指导原则（征求意见稿）本指导原则旨在指导注册申请人对肿瘤筛查用体外诊断试剂临床评价资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。本指导原则是对肿瘤筛查用体外诊断试剂临床评价的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审查人员使用的指导性文件，不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。一、适用范围肿瘤筛查一般针对高发病率、高死亡率的肿瘤开展筛查，相关肿瘤在早期阶段被诊断时有有效的治疗手段，患者在早期得到明确诊断较晚期得到诊断具有更好获益，有效的筛查手段可通过实现疾病早发现、早诊断、早治疗从而降低疾病发病率、死亡率，改善疾病人群生存质量。本指导原则所述肿瘤筛查用体外诊断试剂是指采用某种方法、原理，对来源于人的某种生物样本中特定的蛋白质、核酸等生物标志物进行体外定性/定量检测，从而单独或与其他检查结果（如影像学检查）联合对于受试者是否罹患相关肿瘤、或者罹患相关肿瘤的风险进行评估的体外诊断试剂。筛查检测结果为阳性的受试者做进一步的诊断，确诊病人接受治疗，非病人与筛查检测结果阴性者进入随访和下一轮筛查。根据肿瘤特点、被测生物标志物特性以及产品临床性能水平等因素，适用人群可能为满足一定年龄、性别条件的人群（全人群），或上述人群中具有目标肿瘤其他高风险因素的人群（高风险人群），或上述人群中不具有目标肿瘤其他高风险因素的人群（一般风险人群）。说明书中应明确申报产品适用的筛查人群。本指导原则适用于进行体外诊断试剂产品注册申请和变更注册申请的产品，重点针对临床评价资料的准备及撰写明确要求。二、注册审查要点（一）筛查癌种的选择筛查癌种的选择应结合临床需要、肿瘤流行病学特征、肿瘤自然史、已知风险因素、人群风险获益分析、相关筛查技术成熟度和人群的可接受度（依从性）以及筛查成本效益比等因素综合考虑。申请人应针对产品预期筛查癌种的选择提供充分的支持资料。相关支持证据应基于中国人群数据和中国人群疾病特征。预期开展筛查的癌种一般应具有以下特点：1.筛查的目标肿瘤具有较高的发病率、患病率和死亡率，对人群健康和生命造成严重危害，是目标人群现阶段重大公共卫生问题；2.目标肿瘤自然史清晰，有足够长的临床前期和可被识别的疾病标识，有早期诊断的方法，且早期干预能显著降低死亡率；3.对目标肿瘤不同阶段的干预效果及其不良反应有清楚的认识；4.对筛查出的不同阶段疾病均有行之有效的诊断方法及后续干预方案，且早期治疗效果优于晚期治疗。在筛查癌种的选择上可以充分借鉴国内外已有研究成果，同时结合我国人群发病特征，选择有循证医学证据的、有共识的、预期具有明确获益的癌种优先进行筛查的探索。目前世界卫生组织（World Health Organization，WHO）推荐的、已确认具有显著人群和临床获益的筛查癌种包括结直肠癌、宫颈癌和乳腺癌。在此基础上，各个国家根据自身国情对筛查癌种有所拓展，筛查癌种的选择与不同国家的肿瘤疾病负担和医疗资源可及性等因素直接相关。我国现有研究数据支持在宫颈癌、结直肠癌、乳腺癌筛查的基础上，增加开展针对高风险人群的肺癌、食管癌、肝癌、胃癌和鼻咽癌等的筛查。其他癌种的筛查对于降低疾病负担、改善患者生存是否有效尚缺乏高级别的循证医学证据。（二）临床评价要求1.对于已有公认筛查方法的肿瘤这里所述“已有公认筛查方法的肿瘤”指的是目标筛查的肿瘤已在我国具有公认的人群筛查路径和方案的情形，例如国家卫生健康委、国家癌症中心等国内权威机构已发布相关肿瘤筛查指南，癌症筛查的人群获益有充分的循证医学证据，证据级别和强度比较高，并得到临床广泛认可。针对如上情形，如申报产品适用的目标肿瘤及目标筛查人群与已有筛查方法完全一致，检测阳性结果有适当的、可快速开展的疾病诊断方法以及适宜的干预措施，则申请人可通过下述方法开展临床试验证明产品临床性能满足需求。临床试验开展时，应结合筛查肿瘤的人群分布特征，选择具有代表性的临床试验机构进行临床试验，保证入组人群对筛查目标人群总体具有良好的代表性。临床试验一般包括以下三方面：1.1对目标人群的筛查性能评价1.1.1受试者入组肿瘤筛查的临床试验应在预期适用的目标人群中按照临床试验方案设定的入组标准前瞻性、顺序入组受试者。鉴于筛查的目标人群均为无相关疾病症状的人群，因此不应从医院就诊患者中入组受试者。入组人群的基本特征和目标肿瘤相关高风险因素的分布应与筛查目标人群无差异，具有良好的目标人群代表性。入组样本集中相关肿瘤检出率应与同时期流行病学研究结果一致。如适用人群为目标肿瘤高风险人群，则高风险人群的判断应与临床筛查指南等权威文献中确认的高风险人群定义一致。1.1.2临床试验方法开展临床试验前，应根据前期研究结果，结合目标肿瘤疾病进程特点以及现有筛查方法的筛查频率等因素设定申报产品推荐的筛查频率。临床试验过程中，针对所有入组受试者应按照方案要求采集样本，并分别采用试验体外诊断试剂和已有筛查方法进行检测和/或诊断，同时所有受试者均应按照疾病诊疗指南的要求在一定时间内采用临床确诊方法（即临床参考标准）进行诊断，或进行随访直到确诊或排除相关肿瘤。随访时间根据推荐的筛查频率设定。将试验体外诊断试剂和已有筛查方法的检测/诊断结果分别与确诊或排除相关肿瘤的临床诊断结论进行对比，获得两种筛查方法对于目标人群特定肿瘤筛查的灵敏度、特异度、似然比、阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）等指标，并将两种筛查方法的临床性能指标进行比较。如因为某些原因无法同步完成已有筛查方法的检测/诊断，需要针对已有筛查方法的临床性能采用历史数据获得，则应有合理的理由和依据，并对采用非同期数据可能产生的偏倚（影响）进行相应的分析和评估，提供充分的支持资料。临床参考标准应按照相关临床诊疗指南、规范等提出的诊断方法执行。1.1.3样本量肿瘤筛查临床试验样本量估算可根据产品预期临床灵敏度和特异度，采用单组目标值法公式分别估算疾病阳性和阴性最低样本例数，根据相关肿瘤在人群中的患病率估算总样本例数（以最高估算例数为准）。同时考虑可能的受试者脱落比例，确定需要入组的受试者最低总例数。1.1.4评价指标和统计学分析首先应对入组人群基线信息进行分析，包括人口学信息，风险因素分布等；其次建议采用流程图的形式说明入组人群、脱落人群、纳入统计人群的情况，并对所有脱落病例进行分析，解释脱落原因和脱落率可接受的理由；最后对筛查试验的各项关键性能指标进行如下分析。筛查产品临床性能的评价指标主要包括灵敏度、特异度、似然比、PPV、NPV等。其中灵敏度和特异度直接反映了该方法针对疾病的检测性能，阳性预测值表明筛查阳性人群中肿瘤患者的比例,与医生对患者癌症风险的判断直接相关，阴性预测值表明筛查阴性人群中非肿瘤患者的比例。阳性预测值和阴性预测值受目标人群的肿瘤患病率、筛查技术的灵敏度、特异度的影响，需要结合筛查目标人群进行具体分析和解读。如果筛查方法还可检出癌前病变，则应分别评价针对癌前病变和癌症的临床灵敏度。临床试验中应针对各项评价指标进行点估计值及95%置信区间计算。同时还应计算入组人群中目标肿瘤检出率，应与同时期流行病学调查结果相符。如适用人群包括满足一定年龄、性别要求的全人群，建议针对其中的一般风险人群和高风险人群进行分层分析，确认不同人群的筛查性能均满足临床要求。最后应将试验体外诊断试剂各项临床性能与已有筛查方法的各项临床性能进行比较，并分析申报产品临床性能能否满足临床需求。1.2对目标肿瘤诊断的灵敏度和特异度评价除了上述前瞻性入组的筛查性能评价以外，为了更加充分地评价申报产品针对相关肿瘤诊断的灵敏度和特异度，一般还应对肿瘤组和非肿瘤组的重要亚组分别进行分层入组，并与相关肿瘤的临床参考标准诊断结果进行对比，从而使临床性能评价更加全面地覆盖目标人群中的各种特征，包括不同分期的肿瘤病例，和不同干扰因素的非肿瘤病例等。此部分试验可将1.1中顺序入组的所有样本纳入，如某些亚组样本量不足可进一步富集入组。1.2.1肿瘤疾病组根据肿瘤特性的不同，应考虑针对不同分期病例进行分层入组，如筛查方法可同时筛查癌前病变和癌症患者，则还应入组部分癌前病变患者，并针对各亚组人群进行分层分析，从而对产品临床灵敏度进行充分评价。应特别关注癌前病变组（如有）、早期癌症组的临床灵敏度是否满足要求。1.2.2非肿瘤疾病组应针对目标人群中的特异度进行全面的评价，相关人群应能够代表目标人群中可能的各种干扰因素。特别针对目标肿瘤相关组织、器官的良性疾病和其他肿瘤分别入组一定数量病例从而对产品临床特异度进行充分评价，应分析不同亚组的临床特异度。1.3被测标志物检测性能评价应根据被测标志物的特征，建立适当的实验室参考方法，采用试验体外诊断试剂与参考方法进行对比试验，评价试验体外诊断试剂针对被测标志物的检测性能。例如当被测标志物是DNA甲基化或者基因突变时，可以采用测序方法作为参考方法，进行对比试验。当试验体外诊断试剂包含多项被测物时，原则上应针对所有标志物分别进行检测性能评价，阳性样本量和阴性样本量应分别采用适当的统计学方法进行估算，评价指标主要包括阳性符合率和阴性符合率；如不能针对所有标志物分别完成检测性能对比试验，应提供充分的理由和依据，并采用合理的方法进行检测性能评价。1.4上市后研究鉴于一项新的筛查产品其筛查频率的研究可能需要长期随访以获得更加准确和可靠的结果，建议申请人于产品上市后持续开展相关研究，分析不同筛查频率下的临床性能，并与已有筛查方法进行比较。应注意，如果申报产品预期筛查频率与已有筛查方法不同，在做性能指标比较时需要考虑筛查频率差异带来的性能差异。1.5其他在对申报产品各项临床性能进行充分评价的基础上，建议申请人在临床试验过程中对试验体外诊断试剂预期用于目标人群的成本效益比以及受试者接受度等进行分析，结合产品临床性能指标综合评价产品对筛查人群可能带来的风险和获益，并与已有筛查方法的风险和获益进行比较，评价申报产品的优势。2.对于尚无公认筛查指南的肿瘤任何肿瘤的筛查都不仅仅涉及到一个筛查产品或筛查技术的开发，而是涉及到一个筛查程序的建立，包括：明确的筛查目标人群（年龄、性别、地区、高风险因素等）、合理的高风险人群识别方法、适当的筛查方法和筛查频率、明确的筛查阳性受试者处置措施（进一步诊断和确诊后治疗措施），可接受的成本效益比和预期受试者依从性（参与度）。因此，对于尚无公认筛查指南、申报产品是该肿瘤的第一个筛查方法的情形，需要开展高质量的临床评价，通过系统的评价，最终确认该目标肿瘤适合的筛查人群，以及确认筛查对于目标人群的获益大于风险。在此基础上应能够建立相应的筛查策略。开展临床评价前应首先确认筛查检测阳性受试者有适当的、可快速开展的疾病诊断方法，并确认相关肿瘤的关键风险因素。如需开展高风险人群筛查，应确定高风险人群判定标准或风险预测模型等，其中风险预测模型如为公开发表的，应提交参考文献，如为自己构建的，应提供模型的参数和验证数据。对此类产品临床评价应包括但不限于以下内容，其中针对申报产品的临床性能评价（2.1）应提供符合法规要求的注册临床试验资料，针对筛查的风险获益分析等其他方面的分析可以提交其他临床试验数据、科学文献数据的荟萃分析等资料。2.1试验体外诊断试剂临床性能评价临床性能评价应包括对目标人群的筛查性能评价、对目标肿瘤诊断的灵敏度和特异度评价以及被测标志物检测性能评价。此部分试验方法参见1.1、1.2、1.3部分的相关内容。对于肿瘤的首个筛查方法，临床筛查性能的主要评价指标除灵敏度、特异度、PPV、NPV以及似然比以外，还应包括需要筛查人数（NNBS，Number needed to be screened）和筛出肿瘤患者中早期癌症及癌前病变患者的占比等指标。2.2筛查的临床获益和风险评价在筛查的临床获益和风险评价中，最理想的方式是通过开展随机对照试验（RCTs）获得该方法在人群中的获益并明确可能的风险。一般应分别设置筛查组和常规医疗服务组（对照组），按照方案设定的筛查方法和筛查频率进行肿瘤筛查，两组分别进行相关肿瘤的诊断和/或随访，并选择适当的临床终点进行评价。除RCTs以外，还有可能采用队列研究等其他研究方法进行评价。此部分证据可提交已发表的科学文献或荟萃分析报告等。2.2.1临床获益评价一般包括短期获益评价和长期获益评价。2.2.1.1短期获益评价：考察筛查组和对照组目标肿瘤的肿瘤分期分布、可进行局部手术/治疗的患者比例等指标，评价筛查组相对于对照组是否发生显著的肿瘤患者临床分期的转移、晚期发病率降低或可进行局部手术/治疗患者比例变化等，从而评价筛查是否使人群获益。2.2.1.2长期获益评价：分析两组人群的全因死亡率、目标癌症相关死亡率、目标癌症发病率，分析筛查组相对于对照组目标肿瘤死亡率降低水平或事件发生率比值，同时分析生存率提高水平等指标，评价筛查方法的应用是否使人群获益。2.2.2风险分析筛查用体外诊断试剂的检测本身带来的伤害（包括严重程度和发生率）一般比较轻微且比例较低，例如宫颈癌筛查时宫颈上皮脱落细胞采样造成的不适、出血等。肿瘤筛查造成的主要风险一般来自筛查检测下游事件，包括筛查检测的假阴性和假阳性结果带来的风险、过度诊断风险以及等待筛查结果过程中的焦虑等。应在产品风险分析的基础上明确风险控制的措施以及剩余风险是否可接受的评估。2.2.2.1假阳性检测结果可能造成不必要的侵入性诊断和治疗的伤害。应评价假阳性比例、因假阳性结果造成的不必要的侵入性诊断和治疗的比例以及因此而造成伤害（并发症、不良心理影响等）的比例等指标。2.2.2.2假阴性结果可能使得患者或医生忽视重要的症状，从而延误疾病的诊断和治疗。应评价筛查检测假阴性结果的比例。2.2.2.3过度诊断和过度治疗。过度诊断指的是部分早期病变可能永远不会发展至临床期、也不会影响受试者寿命的情形，因此筛查产生的早期诊断是没有必要的，反而因进一步的侵入性诊断和治疗带来伤害和风险。应考察针对目标人群的筛查带来的过度诊断的情况，并评价其可接受程度。2.2.2.4筛查带来的焦虑影响。2.3筛查检测阳性结果的诊断方法和确诊时间筛查检测阳性结果有适当的诊断方法是新的筛查方法建立的基础。应分析筛查检测阳性受试者后续确诊所花费的时间，并评价此时间间隔的可接受度。建议包括三个月内、六个月内确诊百分比、检测阳性人群确诊时间的50%、75%分位点等指标。确诊方法应按照相关临床诊疗指南、规范等提出的诊断方法执行。通过合理的分析应明确筛查介入的时间点，以及与现有诊疗手段的衔接。2.4筛查频率的确定应确定针对目标人群的肿瘤筛查性能与筛查频率的相关性。需注意筛查频率增加可能导致临床灵敏度提高，但也会有假阳性的积累。应综合筛查方法的临床性能和肿瘤筛查的风险获益确定合理的筛查周期。2.5其他评价对于一项全新的筛查方法，还应进行筛查的成本效益比分析和筛查试验的人群可接受度分析。2.6上市后评价一个新的肿瘤筛查方法只有推广到人群才能真正证明是否能够在人群层面上使受试者获益,应在临床应用后持续观察是否产生人群层面的发病率、死亡率变化以及疾病分期的迁移等方面的获益。（三）多癌种联合筛查产品的考虑多癌种联合筛查在上述评价的基础上还需要考虑癌种组合的合理性，特别是适用人群的选择、阳性检测结果组织溯源的准确性以及检测阳性受试者疾病确诊时间等，并进行更加充分的风险获益和成本效益比分析。需要有大规模、前瞻性的临床研究数据做支持。需要考虑到假阳性、假阴性结果、以及癌种的误判可能给受试者带来额外风险以及心理负担。基于现阶段临床现状，建议逐步推进肿瘤早筛，在有明确获益的癌种上优先开展肿瘤早筛，降低癌症发病率和病死率。针对多癌种联合筛查的普适性产品，需要充分的循证医学证据支持，充分积累基础研究数据，进行完善的风险获益分析，再向临床推广。三、参考文献[1]Principles of Cancer Screening.Surg Clin North Am.2015 October;95(5):953–966.doi:10.1016/j.suc.2015.05.009.[2]Screening for Lung Cancer.US Preventive Services Task Force Recommendation Statement[3]Screening for Breast Cancer:U.S.Preventive Services Task Force Recommendation Statement.Albert L.Siu,MD,MSPH,on behalf ofthe U.S.Preventive Services Task Force[4]Cancer Screening in the United States,2019:A Review of Current American Cancer Society Guidelines and Current Issues in Cancer Screening[5]WHO regional office for Europe.A short guide to cancer screening：Increase effectiveness,maximize benefits and minimize harm,2022.[6]WHO.PRINCIPLES AND PRACTICE OF SCREENING FOR DISEASE J.M.G.WILSON&G.JUNGNER[7]詹思延.流行病学[M].8版.北京:人民卫生出版社,2017:120-139.[8]Cancer screening guidelines and policy making 15 years of experience in cancer screening guideline development in JapanPD-L1抗体试剂及检测试剂盒注册审查指导原则（征求意见稿）本指导原则旨在指导注册申请人对PD-L1抗体试剂及检测试剂盒注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。本指导原则是对基于免疫组织化学方法的PD-L1抗体试剂及检测试剂盒的一般要求，注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是对注册申请人和技术审评人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，也不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究和验证资料，相关人员应在遵循法规的前提下使用指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则适用于利用免疫组织化学法，对病理组织切片中PD-L1进行检测的试剂。此类试剂为特异性单克隆或多克隆抗体，或抗体与显色系统、对照试剂、质控片（如有）及其它辅助试剂一同包装成试剂盒形式的检测试剂，用于免疫检查点抑制剂的伴随诊断或补充诊断。对于采用其他方法学的PD-L1检测试剂，可能部分要求不完全适用或本文所述内容不够全面，申请人应参照本指导原则，根据产品特性对适用部分进行评价，并补充其他的评价资料。本指导原则适用于PD-L1抗体试剂或PD-L1检测试剂盒注册申请和变更注册申请的情形。本指导原则仅针对注册申报资料中的部分内容进行撰写，其他未尽事宜应当符合《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》等相关法规要，同时建议参考《定性检测体外诊断试剂分析性能评估注册审查指导原则》等适用的技术文件。二、注册审查要点（一）监管信息1.产品名称及分类编码产品名称应符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》及相关法规的要求，如PD-L1抗体试剂（免疫组织化学法）和PD-L1检测试剂盒（免疫组织化学法）。根据《体外诊断试剂分类规则》（国家药品监督管理局公告2021年第129号），该产品按照第三类体外诊断试剂管理，分类编码为6840。2.其他信息还包括产品列表、关联文件、申报前与监管机构的联系情况和沟通记录以及符合性声明等文件。（二）综述资料综述资料主要包括概述、产品描述、预期用途、申报产品上市历史及其他需说明的内容。其中，预期用途中应描述指导用药相关用途和辅助诊断用途（如适用）；产品描述中应详述检测原理、产品主要研究结果的总结和评价、与同类和/或前代产品的比较等。建议以列表的方式进行与同类和/或前代产品的比较分析，比较境内外已批准上市试剂和注册申报产品的克隆号、抗体的性质（如单克隆抗体，IgG1型）、适用的肿瘤组织类型、预期用途、判读方式、产品主要性能等方面的主要区别。（三）非临床资料1.产品技术要求产品技术要求应主要包括以下性能指标：外观、符合性、批内重复性、批间重复性等。其中“符合性”和“重复性”指标，应明确采用包含不同表达水平的适用肿瘤组织类型组织片进行检测。申报试剂如有适用的国家标准、行业标准，则产品技术要求不得低于上述标准要求。另外，产品技术要求中应以附录形式明确主要原材料及生产工艺的要求。2.分析性能研究注册申请人应采用在符合质量管理体系的环境下生产的试剂盒进行所有分析性能研究，提交具体研究方法、试验方案、试验数据、统计分析等详细资料。分析性能评估所用样本的基本信息均需明确，例如样本类型、组织类型、细胞片的制备与稀释方式（如适用）、表达水平及确定方法等。分析性能评估用样本应为组织切片、组织芯片或细胞系切片，应提供商业化组织芯片相关信息。2.1样本稳定性应至少包括所有适用的组织类型切片在不同储存条件下的实时稳定性研究，研究样本应包含低、中、高PD-L1表达的样本。研究所用切片的制备应采用与说明书一致的方法，如切片的保存温度范围覆盖冷藏和室温，应分别进行稳定性研究，其中室温研究应在声称的最高温度条件下进行。申请人可通过提交文献或进行实时稳定性研究的方式，支持说明书中蜡块稳定性的声称。2.2免疫反应性2.2.1正常组织：对30种正常人体组织（见表1），每种组织类型不少于3例，进行特异性评价，同时对着色位置及染色特点进行描述。表1：正常组织列表中枢神经系统脑、大脑（灰质与白质神经元、胶质等）脑、小脑内分泌系统肾上腺（皮质与髓质）卵巢胰腺（胰岛与外分泌胰腺）甲状旁腺垂体（腺垂体与神经垂体）睾丸甲状腺（滤泡上皮、滤泡旁细胞、胶体等）乳腺乳腺（乳腺小叶、乳腺管、肌上皮细胞等）造血组织脾扁桃体胸腺（幼儿）骨髓（淋巴细胞、单核细胞/巨噬细胞、粒细胞、红系祖细胞、巨核细胞、肥大细胞、破骨细胞、成骨细胞）呼吸系统肺（支气管、细支气管、肺泡等）心血管心脏消化系统食管胃小肠（回肠、空肠或十二指肠）结直肠肝脏（门静脉、肝细胞等）唾液腺泌尿生殖系统肾前列腺子宫（宫体、宫颈）膀胱骨骼肌肉骨骼肌皮肤皮肤（表皮、附件、真皮）外周神经系统外周神经间皮细胞胸壁、腹壁、心包膜或胃肠、心脏与/或肺样本表面内层细胞2.2.2非正常组织：对相关良性、恶性病变组织（示例见表2）进行特异性评价。如有采用申报产品为试验材料进行研究的相关文献资料，也可提交文献资料作为抗体试剂或检测试剂盒与非正常组织的免疫反应性的支持资料。表2：非正常组织列表脊索瘤胚胎瘤恶性室管膜瘤胶质母细胞瘤肝母细胞瘤肝细胞癌胰岛细胞瘤间质瘤平滑肌肉瘤淋巴瘤淋巴瘤（间变性大细胞、弥漫B细胞、霍奇金和非霍奇金）髓母细胞瘤髓样癌黑色素瘤脑膜瘤间皮瘤神经母细胞瘤纤维神经瘤骨肉瘤嗜铬细胞瘤原始神经外胚层肾肿瘤（乳头状、透明细胞）横纹肌肉瘤精原细胞瘤印戒细胞癌鳞状细胞癌（宫颈、头颈、肺等）滑膜肉瘤胸腺瘤过渡细胞癌腺癌（乳腺、胃、结直肠等）肾上腺皮质癌星形细胞癌基底细胞癌软骨肉瘤2.3特异性2.3.1交叉反应研究应进行PD-L1与PD-1、PD-L2的交叉反应研究，可利用免疫组织化学方法对表达不同蛋白的细胞/组织检测，验证抗体的特异性。也可利用其它合理的方法进行交叉反应研究。2.3.2特异性识别研究采用免疫印记法或酶联免疫法验证检测试剂可特异性检测PD-L1的性能。通过添加PD-L1抗原进行检测或检测PD-L1基因敲除肿瘤细胞等方法，验证检测试剂的特异性。2.4精密度精密度研究应采用随机盲法进行，样本应为消除识别信息的预期样本（未染色样本），包括阴性、阳性及一定数量（应不少于总样本量的20%）阳性判断值附近的阴性和阳性样本，研究数据应包评分结果及着色位置，采用合理的统计方法（如Wilson Score法）计算阴性一致率百分比（Negative Percent Agreement，NPA）、阳性一致率百分比（Positive Percent Agreement，PPA）、总体一致率（overall agreement,OPA）及双侧95%置信区间。研究应制定适当的接受标准，建议一致率95%置信区间下限不低于85%。2.4.1内部重复性2.4.1.1检测内精密度：对连续切片的预期组织类型样本，进行检测重复性研究。2.4.1.2检测间精密度对可能影响检测精密度的主要变量进行验证，包括不同批次间（不少于3批次）、不同仪器间、日间、操作者间和阅片者间。同一阅片者两次阅片之间应设置合理的遗忘期，如2周清除期。2.4.2外部重复性在至少3个外部检测实验室进行研究，研究应包含对非连续日间、不同阅片者间、不同外部实验室间的评价。2.5灵敏度研究对不同分期、原发性和转移性肿瘤的预期组织类型样本的检出能力。研究样本应包含不同表达水平%（0-100%）和染色强度，并计算所有样本检测的阳性率和不同染色强度（如适用）的阳性样本比例。2.6提供企业参考品验证资料：根据主要原材料研究资料中的企业参考品设置情况，采用三批产品对企业参考品进行检验并提供详细的试验数据。2.7参加国内外质控机构的质控活动情况建议企业积极参加国内（卫生计生委病理质控评价中心）、国际质控机构（NordiQC、UK NEQUAS、CAP等）的质控活动，并提交质控结果报告。2.8反应体系2.8.1样本采集和处理简述样本的固定、包埋的要求，包括但不限于固定剂的选择、组织块的厚度要求、固定时间和温度要求、包埋条件等。上述条件要求可引用规范性操作手册，也可通过研究确定。建议申请人对切片厚度、载玻片的要求进行研究，确定适用的切片厚度范围和载玻片类型。2.8.2抗原修复详述抗原修复方法和参数条件，包括方法、时间、温度、pH值的确定依据。如抗原修复液可重复使用，应提交重复使用次数限定的研究资料。2.8.3最适抗体滴度确定的研究。2.8.4检测体系反应条件确定申请人应考虑脱蜡水化、酶阻断、抗体孵育、显色、复染等步骤对产品性能的影响，通过试验确定上述条件的最佳组合。常规免疫组织化学检测步骤的确定，可引用行业和企业内部规范性操作手册或文献，但应对确定后的检测步骤进行性能验证。2.8.5质量控制申报产品应建立可有效监测染色过程的质量控制方法，明确推荐质控片的组织类型和制备方法，提交染色结果可接受标准确定的研究资料。3.稳定性研究资料稳定性研究主要包括实时稳定性（有效期）、运输稳定性、开瓶（开封）稳定性、机载稳定性和稀释稳定性（如适用）研究，注册申请人可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案。稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体的实施方案、详细的研究数据以及结论。对于实时稳定性研究，应提供至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料。4.阳性判断值研究此类产品的阳性判断值，部分来源于药物临床试验的疗效数据。典型的阳性判断值研究包含建立和验证两部分，两部分研究样本应相互独立。建立阳性判断值使用的样本应满足药物临床试验设计并考虑到不同的地理区域、民族（种族）、性别、年龄、不同病理分期等因素。可采用基于评价指标如客观缓解率（ORR）的最佳总体反应绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve,ROC）的分析方式来选择确定合理的阳性判断值。申请人也可参考既往经验或已上市同类产品，通过ROC等分析方式来拟定申报产品的阳性判断值，该阳性判断值应与参考的同类产品的阳性判断值一致。参考建立的阳性判断值招募受试者直接进入主要疗效临床试验，并对阳性判断值进行验证。5.其他资料5.1主要原材料研究资料此产品的主要原材料包括第一抗体、显色系统、封闭液、同型对照抗体、质控片、企业内部参考品等。应提供主要原材料的选择与来源、制备过程、质量控制标准等相关研究资料。考虑到产品注册单元的不同，申请人应根据产品注册单元的实际情况，递交相应原材料资料。如主要原材料为企业自制，应提供其详细制备过程；如主要原材料源于外购，应提供资料包括：选择该原材料的依据及对比筛选试验资料、供应商提供的质量标准、出厂检验报告，以及该原材料到货后的质量检验资料，供应商应固定，不得随意更换。5.1.1第一抗体5.1.1.1克隆选择研究应提交克隆筛选试验资料，包括试验方法、筛选原则、与公认抗体的比较研究等。应明确抗体所针对的抗原表位、抗体制备所用免疫原。5.1.1.2抗体性质鉴定应提交抗体性质鉴定研究资料，包括：抗体的特异性、亲和常数及效价、抗体的类型及亚型、抗体蛋白纯度的验证。提供抗体识别位点的验证。申请人可通过放射性免疫分析法、双向琼脂扩散法、酶联免疫吸附法、免疫印迹法、凝胶电泳等方法进行研究。5.1.2酶标第二抗体系统的选择及验证检测试剂盒中的第二抗体系统一般均为外购，应详述酶标第二抗体系统的确定依据，明确外购方名称，提交外购方出具的检验证书，详述申请人对酶标第二抗体系统相关主要原材料的技术指标。5.1.3质控片（如适用）建议在试剂盒中设置质控片，质控片可以为已知表达的阴、阳性细胞（系）或组织样本。应提交质控片细胞或组织类型选择的依据、质控片PD-L1表达情况确定的研究资料和质控片染色接受标准确定资料。5.1.4同型对照抗体为有效识别检测过程中可能出现的非特异性染色，建议试剂盒（配套）包含同型对照抗体。简述同型抗体的动物源性、亚型、浓度、纯度等基本信息。5.1.5封闭液封闭液应能够封闭非特异结合、内源性酶活性或内源性生物素等。5.1.6其他主要原辅料的选择及验证资料，如牛血清白蛋白、抗原修复液、抗菌剂等。该类主要原辅料一般均为外购，应说明有生物活性的原辅料的外购方名称，提交外购方出具的检验证书，详述申请人对每一原辅料的质量要求。5.1.7企业内部参考品详述内部质控片的组成，包括组织类型、例数和强度。应提供对内部质控片组织类型和强度的确定依据，建议采用临床上普遍认为质量较好的同类试剂进行确认。（四）临床评价资料该类试剂应通过临床试验路径进行临床评价，临床试验包括产品临床性能研究和伴随诊断试剂临床意义研究两部分。临床试验应符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》《医疗器械临床试验质量管理规范》和《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求，如相关法规、文件有更新，临床试验应符合更新后的要求。下面仅说明该类产品临床试验中应关注的重点问题。1.临床性能研究1.1产品临床试验结果重现性研究基于免疫组化法的PD-L1检测试剂操作程序和结果判读较为复杂，该类检测试剂临床应用的重复性是产品重要的临床性能，产品临床试验应按照《PD-L1检测试剂临床试验—结果重现性研究注册审查指导原则》要求开展结果重现性研究。1.2与已上市同类产品的对比试验针对非原研PD-L1检测试剂，应开展试验体外诊断试剂与原研伴随诊断试剂的一致性比对，确认产品临床性能。1.2.1临床试验机构应选择具备相应条件且按照规定备案的医疗器械临床试验机构开展临床试验。临床试验机构数量应不少于3家，且具有免疫组织化学相关专业优势，试验操作人员应有足够的时间熟悉检测系统的各环节（仪器、试剂、质控及操作程序等），熟悉评价方案。在整个试验中，试验体外诊断试剂和对比方法均应处于有效的质量控制下，最大限度保证试验数据的准确性及可重复性。1.2.2临床试验方法临床试验应选择已上市的原研伴随诊断试剂作为对比试剂，评价申报产品与原研伴随诊断试剂检测结果的一致性。1.2.3临床试验受试人群的选择临床试验的受试人群应来自产品的预期适用人群。如待评价产品PD-L1检测试剂盒预期用途为定性检测中性福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的食管鳞状细胞癌（ESCC）组织中的PD-L1蛋白表达，则入组病例应为临床明确诊断为食管鳞状细胞癌的病例。为了更加科学的评价产品性能，临床试验应入组部分PD-L1表达阳性阈值临近范围内病例（用于指导抗肿瘤药物使用的阈值）。1.2.4.临床试验样本类型PD-L1检测试剂临床试验研究的样本类型为中性福尔马林固定石蜡包埋的病理组织样本（FFPE样本）。临床样本的采集建议按照相关实验室检测技术规范要求执行。1.2.5临床试验样本量临床试验主要评价指标为试验体外诊断试剂与原研伴随诊断试剂检测结果的一致性。临床试验阳性样本和阴性样本数量应分别满足统计学要求，可采用目标值法公式分别估算最低阳性和阴性样本例数。样本量估算公式如下：公式中，n为样本量；Z1-α/2、Z1-β为显著性水平和把握度的标准正态分布的分数位，P0为评价指标的临床可接受标准，PT为申报产品评价指标预期值。其中阳性符合率和阴性符合率的临床可接受标准（P0）建议不低于85%。临床试验结果中，相关评价指标的95%置信区间下限应不低于预设的临床可接受标准。1.2.6临床试验结果的统计分析临床试验结果一般以四格表的形式进行总结，并据此计算试验体外诊断试剂与对比方法的阳性符合率、阴性符合率、总符合率及其95%置信区间。临床试验建议对不同染色强度或不同评分的样本数量进行统计分析，产品临床试验入组样本应涵盖不同的染色强度或不同评分。2.临床意义研究该类产品临床意义包括伴随诊断和补充诊断两种。本文重点介绍伴随诊断临床意义的研究，该部分研究应满足《与抗肿瘤药物同步研发的原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则》和《抗肿瘤药物的非原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则》要求。原研伴随诊断试剂与非原研伴随诊断试剂临床意义的研究存在差异，以下进行分别介绍。关于补充诊断临床意义的研究建议参照伴随诊断试剂临床意义研究。2.1原研伴随诊断试剂原研伴随诊断试剂为参与药物临床试验的伴随诊断试剂，包括直接参与药物临床试验或与药物临床试验中所用CTA（Clinical Trial Assay,以下简称“CTA”）进行桥接试验。针对原研伴随诊断试剂，药物临床试验作为其伴随诊断临床意义的支持性证据，相关临床试验资料应满足《与抗肿瘤药物同步研发的原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则》要求。以下仅针对PD-L1检测试剂产品特点，对该类产品临床试验需特别关注的问题进行阐述。2.1.1关于原研PD-L1检测试剂在药物临床试验中的伴随诊断作用，建议在药物临床试验方案及报告中明确，如作为受试者入选标准，或作为后续病例不同PD-L1表达状态的人群药效学分析。关于PD-L1检测，可根据药物临床试验方案的要求，使用前瞻性收集的样本或使用留存样本进行检测。2.1.2支持原研PD-L1检测试剂临床意义的药物临床试验应包括相关抗肿瘤药物疗效的全部关键性临床试验。如支持药物上市的临床试验为境内与境外开展的临床试验，则原研伴随诊断试剂的临床试验应包括境内与境外开展的临床试验，仅境内临床试验不足以支持产品上市。2.1.3药物临床试验方案或报告中应明确伴随诊断试剂的基本信息及配套使用试剂、适用机型信息，根据方案或报告中提供的伴随诊断试剂信息应能够对应至申报的伴随诊断试剂。临床试验资料应明确申报产品在药物临床试验过程中的判读方法及阳性判断值，上述阳性判断值应与申报产品临床前研究及结果重现性研究所用阳性判断值一致。2.2非原研伴随诊断试剂针对非原研伴随诊断试剂，可采用桥接试验或已上市抗肿瘤药物疗效的观察性研究两种临床评价路径确认其伴随诊断临床意义。相关临床试验资料应满足《抗肿瘤药物的非原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则》要求。以下仅针对PD-L1检测试剂产品特点，对该类产品临床试验需特别关注的问题进行阐述。2.2.1桥接试验若采用桥接试验确认其伴随诊断临床意义，在研究过程中应严格控制偏倚，因该类产品临床试验所用样本为福尔马林固定石蜡包埋样本，临床试验中样本稳定性应满足试验体外诊断试剂要求，应尽量控制试验体外诊断试剂与原研伴随诊断试剂（如涉及）所用样本的差异，应不对临床试验产生显著影响。临床试验应严格按照申报产品及原研伴随诊断试剂（如涉及）说明书进行操作。如纳入了非药物临床试验的病例，则该部分病例的入组标准应与药物临床试验保持一致。申报产品的检测应满足盲法的原则。2.2.2已上市抗肿瘤药物疗效的观察性研究针对非原研PD-L1检测试剂，如无法通过桥接试验确认其伴随诊断临床意义，亦可在完成临床性能研究的基础上，在不少于3家临床试验机构进行已上市抗肿瘤药物疗效的观察性研究，证明其临床意义。该临床试验过程中申报产品的检测结果不能影响受试者正常的诊疗流程。2.2.2.1入组人群临床试验入组人群应为原研伴随诊断试剂适用人群，应明确病例的入选与排除标准，临床试验入组的人群应尽量接近申报产品临床应用真实情况。临床试验应注意入组病例的用药情况，如单药治疗或与化疗药物联合治疗等，临床试验中入组病例的用药情况应与原研伴随诊断试剂批准的用药情况保持一致。2.2.2.2临床试验药效学评价抗肿瘤药物疗效评价有多个评价指标，如客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）等。临床试验应选择合理的评价指标，并提供充分的依据。抗肿瘤药物疗效评价指标的选择，可参考相关抗肿瘤药物临床试验主要评价指标。2.2.2.3样本量估算已上市抗肿瘤药物疗效的观察性研究临床评价目的包括申报产品与原研伴随诊断试剂筛选人群药效的等效或非劣效分析，基于此目的选择等效性或非劣效性研究模型进行样本量估算。针对不同的适应证，建议设置合理的界值。2.2.2.4统计分析临床试验的统计分析主要分为三个方面：病例人口学及临床特征基线分析、申报产品与原研伴随诊断试剂的一致性分析、药物疗效分析。药物疗效分析的结果应表明申报产品所选择人群与原研伴随诊断试剂选择的人群在药物疗效上不存在显著差异。3.补充诊断产品相关考虑产品预期用途为补充诊断的PD-L1检测试剂，其临床试验建议参考伴随诊断用途研究的临床试验设计。针对提交药物临床试验资料作为产品补充诊断临床意义的，应在药物临床试验报告或相关文件中针对不同PD-L1的人群进行药效学分层分析，分层分析的结果应支持产品补充诊断的临床意义。4.接受境外临床试验的考虑针对产品临床性能研究部分，基于境内外相关产品临床使用环境及人员的差异，不能接受境外临床试验数据。针对伴随诊断试剂临床意义研究，如相关抗肿瘤药物接受境外临床试验数据，且有证据证明境外人群PD-L1表达及相关人群抗肿瘤药物疗效无显著差异的前提下，原研伴随诊断试剂及非原研伴随诊断试剂的伴随诊断临床意义研究可接受境外临床试验数据。（五）产品说明书和标签样稿产品说明书格式应满足《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求。产品说明书的所有内容均应与注册申请人提交的注册申报资料的相关研究结果保持一致。如某些内容引用自参考文献，则应以规范格式对此内容进行标注，并单独列明参考文献的相关信息。1.【预期用途】应至少包括以下内容：1.1试剂盒用于体外检测中性福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的xxxx组织中的PD-L1蛋白表达。辅助鉴别可使用xxx药物治疗的xxx患者，用作xxx药物的伴随诊断或补充诊断。1.2PD-L1阳性表达判读规则（TPS、CPS等）。1.3简单介绍PD-L1的生物学特征，如基本结构和信号转导途径。1.4简单介绍PD-L1检测的临床用途和药物临床试验相关内容。1.5明确说明对任何阳性或阴性结果的解读，应由病理科医生结合病理形态学、临床表现及其它检测方法进行，不作为单独的诊断指标。2.【检测原理】简述免疫组织化学的基本原理，并对申报试剂的抗原修复方法、第一抗体、放大系统、显色系统及结果观察等进行简要介绍。3.【主要组成成分】3.1说明试剂盒包含组分的名称、数量、比例或浓度等信息；质控片（如有）的组织名称。3.2对检测中使用的抗体信息进行简单介绍，包括抗体的克隆性质（单克隆或多克隆）、抗体的类型（如IgG1)、抗体的种属性、克隆号、抗体制备形式（如细胞培养上清液）、免疫源。3.3试剂盒中不包含但对该项检测必需的组份，企业应列出相关试剂的名称、货号及其他相关信息。4.【储存条件及有效期】对试剂的储存条件、有效期、开封稳定性、机载稳定性、运输稳定性（如适用）和冻融次数限制等信息做详细介绍。5.【样本要求】重点明确以下内容：5.1应明确对适用样本的取材、固定、包埋的具体要求。5.2明确样本的稳定性。6.【检测方法】详细说明操作的各个步骤：6.1明确检测需要的仪器、设备。如预处理仪、染色仪等。注明注册证/备案证号及生产商。6.2试剂配制方法、注意事项，试剂开封、配制后使用方法及注意事项等。6.3手工操作应详述脱蜡和水化、组织抗原修复、第一抗体孵育、显色等各操作步骤。描述应尽量细化，需明确各步骤处理时间及pH值等内容。如第一抗体为浓缩型抗体，还需明确抗体工作液的浓度及稀释液的详细信息。6.4质量控制：明确每一批次检测样本均应同时进行内、外阳性/阴性质控染色及待测样本的同型对照抗体的染色。质控应包含阳性、阴性不同PD-L1浓度水平的细胞系细胞或不同PD-L1表达水平（染色强度）的组织切片。为用户提供可作为阳性和阴性，内、外对照的组织名称。详述质控片制备的要求及质控结果的要求（试验有效性的判断），以及质控结果不符合要求的处理方式。7.【检验结果的解释】7.1配合彩色图片对染色特点进行说明。7.2对可能出现的异常情况，如非特异染色、染色过浅等，进行说明，并明确提出出现该情况后的处理方法。7.3评分方法列明评分标准，包括对观察方法、读取细胞个数的要求、计数细胞性质（如肿瘤细胞、免疫细胞）、染色特点、评分规则等。8.【检测方法的局限性】综合产品的预期用途、临床背景、检测方法及适用范围等信息，对可能出现的局限性进行相关说明，主要包括以下描述，请申请人选择适用的条款在产品说明书中予以阐述。8.1免疫组织化学检测是一种需通过多个检测步骤完成的诊断过程。在试剂的选择、取材、固定、处理、切片的制备和染色结果的解释上需要进行专门的培训。8.2任何阳性或阴性结果的解读，应由病理科医生结合病理形态学、临床表现及其它检测方法进行，不作为单独的诊断指标。8.3复染过度或不足都可能影响结果的判读。8.4不恰当的染色前组织的处理过程直接影响染色效果，造成假阳性、抗体定位不准确或假阴性结果。结果不一致可能是由样本固定和包埋方法不同或组织样本内固有差异造成的。8.5阴性结果表示未检出抗原，不一定表示样本中无该抗原存在。待测抗原编码基因变异、抗原低表达或抗原修复不当等，都会造成抗原无法检出。8.6已知可能引起非特异性染色的情形。如感染乙型肝炎病毒并含有乙肝病毒表面抗原的人体组织，可能表现出辣根过氧化酶的非特异性染色；由于蛋白质或底物反应产物的非免疫结合等。8.7本试剂仅对经10%中性缓冲福尔马林固定石蜡包埋的组织进行了验证（如适用），不得用于其它样本类型或流式细胞检测等其他用途。9.【产品性能指标】简述免疫反应性、精密度、特异性、灵敏度等各项性能指标和临床试验数据总结，列明研究方法和研究结果。10.【注意事项】应至少包括以下内容：10.1有关试剂盒内人源组份（如有）生物安全性的警告。10.2有关试验操作中涉及试剂的安全性提示，包括对有毒有害物质的防护及危险物品的处理方法等。三、参考文献1.实体肿瘤PD‐L1免疫组织化学检测专家共识（2021版）中华病理学杂志2021年7月第50卷第7期，p710-7182.中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识（2020年版）中国肺癌杂志2021年4月第24卷第4期，篇17-2353.中华医学会肺癌临床诊疗指南（2023版）中华医学杂志2023年7月18日第103卷第27期p2037-20744.《原发性肺癌诊疗指南（2022年版）》第2节肺癌(nhc.gov.cn)5.《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家药品监督管理局公告2021年第122号）[Z].6.定性检测体外诊断试剂分析性能评估注册审查指导原则（国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心公告2022年9月28日）[Z]7.《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号）[Z].8.《体外诊断试剂分类规则》（国家药品监督管理局公告2021年第122号）[Z].相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

本市各药物非临床安全性评价研究机构：新修订的《药物非临床研究质量管理规范认证管理办法》（以下简称《办法》）已于2023年7月1日起施行。《办法》规定，省级药品监督管理部门负责本行政区域内药物非临床安全性评价研究机构（以下简称GLP机构）的日常监督管理工作，组织开展监督检查，查处违法行为。为进一步加强GLP机构的管理，现就有关事项通知如下：一、GLP机构要加强变更管理，发生与质量管理体系相关的组织机构、机构负责人或质量保证部门负责人、试验设施变更，或者出现影响质量管理体系运行的其他变更时，应当自发生变更之日起20日内向我局提交书面报告。我局将对报告进行审查，必要时组织现场检查。二、GLP机构应当于每年1月向我局报送上一年度执行药物非临床研究质量管理规范（以下简称GLP）的报告。报告的内容应包括机构基本情况、质量管理体系运行情况、研究工作实施情况、实施GLP过程中存在的问题以及采取的措施等。三、GLP机构应当严格执行GLP，接受和配合药品监督管理部门依法进行的检查。GLP机构应当对检查（包括日常监督检查、认证检查、注册核查等）发现问题进行整改，及时将整改情况报告我局。我局将结合日常监管情况对机构存在的问题及其整改情况进行审核，必要时进行现场检查，依法依规处理。GLP机构应通过药物非临床安全性评价研究机构信息平台（网址：https://beian.cfdi.org.cn/GLP/main/Main.do）提交变更书面报告、执行GLP的年度报告，同时按要求将加盖机构公章的报告电子版发送至以下邮箱：yszxyw@smda.sh.cn以及ypzc@smda.sh.cn。GLP机构接受检查后，相应整改情况报告请直接将加盖机构公章的报告电子版发送至上述邮箱。联系人：常云成联系电话：54909078特此通知。上海市药品监督管理局2024年1月17日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据《中华人民共和国药品管理法》《国家药监局 国家中医药局 国家卫生健康委 国家医保局关于结束中药配方颗粒试点工作的公告》（2021年第22号）有关规定，按照《国家药监局关于发布〈中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求〉的通告》（2021年第16号）《河北省中药配方颗粒标准制定工作程序及申报资料要求（试行）》《河北省中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求（试行）》《关于规范省外已发布中药配方颗粒质量标准转化为本省试行标准工作程序的通告》有关要求及国家药品标准规定的相关程序，经过专家组研究审定，现颁布4个品种中药配方颗粒质量标准，自颁布之日起实施。如国家颁布实施同品种配方颗粒质量标准，我省相应中药配方颗粒质量标准即行废止。特此公告。附件：1.河北省中药配方颗粒质量标准目品种录.xlsx 2.河北省中药配方颗粒质量标准（4个）.zip河北省药品监督管理局2024年1月21日(信息公开类型：主动公开)附件1河北省中药配方颗粒质量标准品种目录序号品种名称1枯矾配方颗粒质量标准（试行）2煅牡蛎（近江牡蛎）配方颗粒质量标准（试行）3牡蛎（近江牡蛎）配方颗粒质量标准（试行）4生石膏配方颗粒质量标准（试行）附件2相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

随着《中华人民共和国行政复议法》《市场监督管理行政处罚程序规定》等法律法规规章的修订完善，2019年印发的《广西壮族自治区药品监督管理行政处罚文书格式范本》已与现行法律法规规章的规定不完全一致。为规范我局行政处罚行为，现将修订后的《广西壮族自治区药品监督管理行政处罚文书格式范本（2024年修订版）》印发，请认真贯彻落实。广西壮族自治区药品监督管理局2014年1月18日文件下载：广西壮族自治区药品监督管理局关于印发药品监督管理行政处罚文书格式范本（2024年修订版）的通知.pdf相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

鉴于婴幼儿配方液态奶（以下称液态婴配）较婴幼儿配方乳粉质量安全控制要求更高，为严格落实习近平总书记食品安全“四个最严”要求，保障液态婴配质量安全，市场监管总局拟将液态婴配纳入注册管理，研究起草了《中华人民共和国食品安全法》（修正草案征求意见稿），现向社会公开征求意见。欢迎各有关单位和个人提出修改意见，并于2024年2月19日前反馈市场监管总局。公众可通过以下途径和方式提出意见：一、通过登录市场监管总局官方网站（网址：http://www.samr.gov.cn），在首页“互动”栏目中的“征集调查”提出意见。二、通过电子邮件发送至tsspsypzcc@samr.gov.cn，邮件主题请注明“《食品安全法》（修正草案征求意见稿）公开征求意见”。三、通过信函邮寄至北京市海淀区马甸东路9号市场监管总局特殊食品司（邮政编码：100088），并在信封上注明“《食品安全法》（修正草案征求意见稿）”字样。附件：1.中华人民共和国食品安全法（修正草案征求意见稿）2.关于《〈中华人民共和国食品安全法〉（修正草案征求意见稿）》的说明市场监管总局2024年1月19日中华人民共和国食品安全法（修正草案征求意见稿）为严格落实习近平总书记食品安全“四个最严”要求，鉴于婴幼儿配方液态奶（以下称液态婴配）较婴幼儿配方乳粉质量安全控制要求更高，经征求相关部门意见，拟将液态婴配纳入注册管理，将《中华人民共和国食品安全法》（以下称《食品安全法》）第八十一条、第八十二条、第一百二十四条中的“婴幼儿配方乳粉”修改为“婴幼儿配方乳粉（液态奶）”，具体修改如下：《食品安全法》规定修正后第八十一条第四款　婴幼儿配方乳粉的产品配方应当经国务院食品安全监督管理部门注册。注册时，应当提交配方研发报告和其他表明配方科学性、安全性的材料。第五款　不得以分装方式生产婴幼儿配方乳粉，同一企业不得用同一配方生产不同品牌的婴幼儿配方乳粉。第八十一条第四款　婴幼儿配方乳粉（液态奶）的产品配方应当经国务院食品安全监督管理部门注册。注册时，应当提交配方研发报告和其他表明配方科学性、安全性的材料。第五款　不得以分装方式生产婴幼儿配方乳粉（液态奶），同一企业不得用同一配方生产不同品牌的婴幼儿配方乳粉（液态奶）。第八十二条　保健食品、特殊医学用途配方食品、婴幼儿配方乳粉的注册人或者备案人应当对其提交材料的真实性负责。省级以上人民政府食品安全监督管理部门应当及时公布注册或者备案的保健食品、特殊医学用途配方食品、婴幼儿配方乳粉目录，并对注册或者备案中获知的企业商业秘密予以保密。保健食品、特殊医学用途配方食品、婴幼儿配方乳粉生产企业应当按照注册或者备案的产品配方、生产工艺等技术要求组织生产。第八十二条　保健食品、特殊医学用途配方食品、婴幼儿配方乳粉（液态奶）的注册人或者备案人应当对其提交材料的真实性负责。省级以上人民政府食品安全监督管理部门应当及时公布注册或者备案的保健食品、特殊医学用途配方食品、婴幼儿配方乳粉（液态奶）目录，并对注册或者备案中获知的企业商业秘密予以保密。保健食品、特殊医学用途配方食品、婴幼儿配方乳粉（液态奶）生产企业应当按照注册或者备案的产品配方、生产工艺等技术要求组织生产。第一百二十四条　违反本法规定，有下列情形之一，尚不构成犯罪的，由县级以上人民政府食品安全监督管理部门没收违法所得和违法生产经营的食品、食品添加剂，并可以没收用于违法生产经营的工具、设备、原料等物品；违法生产经营的食品、食品添加剂货值金额不足一万元的，并处五万元以上十万元以下罚款；货值金额一万元以上的，并处货值金额十倍以上二十倍以下罚款；情节严重的，吊销许可证：（六）生产经营未按规定注册的保健食品、特殊医学用途配方食品、婴幼儿配方乳粉，或者未按注册的产品配方、生产工艺等技术要求组织生产；（七）以分装方式生产婴幼儿配方乳粉，或者同一企业以同一配方生产不同品牌的婴幼儿配方乳粉；第一百二十四条　违反本法规定，有下列情形之一，尚不构成犯罪的，由县级以上人民政府食品安全监督管理部门没收违法所得和违法生产经营的食品、食品添加剂，并可以没收用于违法生产经营的工具、设备、原料等物品；违法生产经营的食品、食品添加剂货值金额不足一万元的，并处五万元以上十万元以下罚款；货值金额一万元以上的，并处货值金额十倍以上二十倍以下罚款；情节严重的，吊销许可证：（六）生产经营未按规定注册的保健食品、特殊医学用途配方食品、婴幼儿配方乳粉（液态奶），或者未按注册的产品配方、生产工艺等技术要求组织生产；（七）以分装方式生产婴幼儿配方乳粉（液态奶），或者同一企业以同一配方生产不同品牌的婴幼儿配方乳粉（液态奶）；关于《〈中华人民共和国食品安全法〉（修正草案征求意见稿）》的说明《中华人民共和国食品安全法》规定，婴幼儿配方乳粉的产品配方应当经国务院食品安全监督管理部门注册。鉴于婴幼儿配方液态奶（以下称液态婴配）较婴配乳粉质量安全控制要求更高，为严格落实习近平总书记食品安全“四个最严”要求，保障液态婴配质量安全，市场监管总局研究起草了《中华人民共和国食品安全法》（修正草案征求意见稿）。一、基本情况液态婴配是以水、生乳、脱盐乳清（粉）、植物油等为主要原料，加入适量的维生素、矿物质和/或其他原料，经高温灭菌后达到商业无菌的液态产品，一般常温储运，保质期不超过12个月。液态婴配产生于上世纪70年代，目前在美国、德国、芬兰、韩国、日本等多国生产销售，与婴配乳粉相比，具有无需冲调、开盖即饮、喂食方便等便利性。目前我国尚无液态婴配生产，受保质期短、价格偏高、国人饮食习惯等影响，国内市场尚未形成规模，市售产品均来自进口。二、修正说明由于液态婴配是新产品类型，2015年食品安全法修订时，未将其纳入修法视野，仅规定婴配乳粉实行注册管理。为保障液态婴配质量安全，保护消费者健康权益，近年来市场监管总局多次组织行业企业、专家和地方监管部门对液态婴配进行安全性论证和相应监管措施研究。安全性论证认为，液态婴配具有水分含量高、营养丰富的产品特点，微生物控制、稳定性、产品包装等生产质量控制方面的技术要求较婴配乳粉更高，为尽可能降低食品安全风险，保障婴幼儿健康安全，需要采取至少与婴配乳粉同样或更严格的管理模式，有必要在国家层面实施注册管理。鉴于包括液态婴配在内的婴幼儿配方食品直接关系最敏感人群的身体健康和生命安全，2015年修订的《中华人民共和国食品安全法》要求对婴幼儿配方食品等特殊食品实行严格监督管理，明确规定婴配乳粉产品配方应当经国务院食品安全监督管理部门注册。液态婴配纳入注册管理符合相关法律立法精神和国务院有关规定要求。且市场监管总局对婴幼儿配方乳粉产品配方实施注册管理已有8年，形成了完整的工作程序、完善的制度规范和完备的运行管理体系，为液态婴配纳入注册管理奠定了良好基础，实践上是安全可行的。修正草案征求意见稿将《中华人民共和国食品安全法》第八十一条、第八十二条、第一百二十四条中的“婴幼儿配方乳粉”修改为“婴幼儿配方乳粉（液态奶）”。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各区人民政府，市政府各部门、各直属机构：《广州促进生物医药产业高质量发展的若干政策措施》已经市人民政府同意，现印发给你们，请认真组织实施。实施中遇到问题，请径向市发展改革委反映。广州市人民政府办公厅2024年1月11日广州促进生物医药产业高质量发展的若干政策措施第一章　总则第一条　为破解制约广州生物医药产业发展的重点突出问题和关键瓶颈问题，做大做强生物医药战略性新兴支柱产业，培育壮大生物制造产业，强化市级统筹、市区联动，建设全球生物医药创新与产业发展高地，引领大湾区生物医药产业创新发展、集聚发展、生态化发展、国际化发展，制定本政策措施。第二条　本措施适用于已登记注册，在广州地区实质从事生物医药研发、临床试验、成果转化、生产经营和服务管理等活动的企业、医疗机构，以及其他新型研发机构、事业单位、社会团体、民办非企业等产学研用机构单位。第二章　加快推动产业创新发展第三条　全球顶尖项目支持。对具有全球影响力的大师、战略科学家领衔的具备颠覆性技术创新突破、应用前景明确广阔的若干生物医药顶尖项目，在项目科技研发、成果转化和产业化阶段，按“一事一议”原则，市、区共同给予人才奖励、研发和产业化奖励、投资入股、贴息贷款等全链条支持，最高支持额度50亿元，支持期限最长5年，涉及财政资金支持部分按1∶1比例予以分担，并对项目用地、规划、审评审批，以及企业产品进出口等开设专门服务通道。（责任单位：市发展改革委、市科技局、市工业和信息化局，市委组织部，有关区政府共同牵头，市人力资源社会保障局、市规划和自然资源局、市财政局配合。）第四条　支持国家重大战略科技力量的成果转化和产业化项目建设。支持国家实验室、国家重大科技基础设施、国际大科学计划的前沿高端创新成果转化和产业化项目落地建设，经评审，市、区按1∶1比例对项目最高按总投资额30%予以支持，单个项目支持金额不超过1亿元。（责任单位：市发展改革委、市科技局、市财政局，黄埔区政府、南沙区政府，排在首位为牵头单位，下同，有注明的除外。）第五条　建设“产学研医用审”一体化创新联合体。建设若干由企业牵头、高校院所支撑、临床单位参与、审评监管服务部门协同联动的一体化创新联合体，加快创新成果转移转化和产品应用迭代。在创新联合体内，对其技术产品给予临床试验、审评审批、上市应用、医保目录推荐等方面支持，医疗机构按照“随批随进”的原则直接使用。（责任单位：市科技局、市发展改革委、市工业和信息化局、市卫生健康委、市市场监管局、市医保局）第六条　支持创新药研发。对新药临床前研究阶段的关键核心技术攻关项目，择优列入市科技计划以重大科技项目形式给予支持。对自主研发并转化的生物制品、1类中药、2类高端中药、1类化学药品、2类高端化学药品（创新药物的分类及界定规则，根据国家药品监督管理局发布的药品注册分类标准适时调整），分阶段对临床试验研究给予支持，新启动临床I、II、III期研究的新药项目，经评审，分别给予最高不超过300万元、500万元和1000万元经费资助。单个企业每年累计获得临床试验资助最高不超过1亿元。（责任单位：市科技局、市市场监管局、市卫生健康委、市财政局）第七条　支持创新医疗器械研发。对重点支持领域内的高端医疗器械产品关键技术攻关项目，择优列入市科技计划以重大科技项目形式给予支持。对自主研发取得第三类、第二类高端医疗器械产品首次注册证书并转化的，分类别给予一次性奖励，经评审，单个品种分别给予最高不超过800万元、200万元的奖励。单个企业每年累计获得的奖励资金最高不超过1000万元。（责任单位：市科技局、市市场监管局、市卫生健康委、市财政局）第八条　支持创新药及医疗器械产业化落地。对生物制品、1类中药、2类高端中药、1类化学药品、2类高端化学药品以及取得第三类、第二类高端医疗器械产品首次注册证书，并实现产业化的项目，经评审，按项目总投资的10%给予后补助支持，最高不超过5000万元。（责任单位：市发展改革委、市财政局、市科技局、市卫生健康委、市市场监管局）第九条　加快特色中医药创新发展。支持三级医疗机构、企业、科研机构等组建新药创制中心，促进院内制剂向中药新药转化，创制一批效用明显的中药新品种。鼓励三级医疗机构组建联盟，创新备案和使用机制，对疗效明确的院内制剂，允许联盟内医疗机构调剂使用。支持中药制药过程技术与新药创制国家工程研究中心等国家级平台建设升级，支持开发新药及器械并产业化落地，加快推动中医药科技创新成果转移转化和产业化发展。鼓励重点企业加强产业链延伸，从衣食住行各方面推动中药时尚化，开辟新赛道，开发时尚消费产品。（责任单位：市卫生健康委、市市场监管局、市医保局、市科技局、市发展改革委）第十条　培育壮大细胞和基因治疗等未来产业。支持企业、高等院校、科研机构、医疗机构合作开展细胞和基因领域的基础研究与临床试验，建设细胞与基因领域的支撑性公共服务平台，建立和完善支持临床研究发展的制度体系。对正开展临床试验用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病的细胞和基因药物，经医学分析认为获益可能大于风险，符合伦理要求，按照国家规定审查并取得知情同意后，可以在开展临床试验的医疗机构内通过拓展性临床试验，用于其他病情相同且无法参加药物临床试验的患者。（责任单位：市发展改革委、市科技局、市工业和信息化局、市卫生健康委、市市场监管局）第三章　加快推动产业集聚发展第十一条　构筑“一核两极”高端生物医药产业空间布局。积极争取国家创新资源导入，引导重大创新项目布局，推动国际化的企业总部和创新中心向广州生物岛（指国际生物岛本岛，原官洲岛，下同）集聚，适时研究拓展本岛物理承载空间，率先将广州生物岛打造成为生物医药科技创新策源地和产业发展核心高地。（责任单位：市发展改革委、市规划和自然资源局，黄埔区政府共同牵头）以南沙科学城、中新广州知识城和航空枢纽为南北两极，分别打造高端医疗健康产业增长极和高端生物医药制造增长极，与广州生物岛错位、协同发展。（责任单位：黄埔区政府、南沙区政府分别牵头，市发展改革委、市规划和自然资源局配合）第十二条　打造“一岛多园”政策先行先试集聚区。树立“国际生物岛”园区品牌，建立遴选标准，创新纳入方式，在全市各区范围内选取若干兼具医疗资源、人才资源、产业资源、创新资源等要素聚集、特色明显的重点生物医药产业园区，统一纳入“国际生物岛”园区品牌范畴，形成国际生物岛“一岛多园”格局，先行先试科技创新、准入与监管、市场应用、金融创新、价格、对外合作等关键环节改革举措，打造新的城市地标产业集聚区。（责任单位：市发展改革委、市工业和信息化局、市规划和自然资源局、市科技局、市卫生健康委、市市场监管局、市商务局、市医保局，市委外办）研究制定“一岛多园”的中长期发展规划，构建差异化、全链条、协同融合的产业园区布局，完善产业承载体系，全面提升“国际生物岛”园区品牌全球影响力。（责任单位：市发展改革委、市工业和信息化局、市规划和自然资源局牵头，各相关区政府配合）第十三条　加快推动“国际生物岛”园区全链条、全周期、全要素创新投资集聚发展。支持在“国际生物岛”园区设立创新投资基金，建设创新投资活动中心，组建创新投资基金联盟。支持统筹全市生物医药领域创投基金资源，开展全周期基金伙伴行动、全链条创新孵化行动、全要素国际创新资源合作导航行动，率先打造适宜科技创新成果发展壮大的全球顶级创新投资生态圈。（责任单位：市地方金融监管局、市国资委、市科技局，各相关区政府）第十四条　创新园区管理体制机制。提高“国际生物岛”园区管理公司发展能级，不断增强专业化、市场化和国际化服务能力，赋予园区管理公司独立的开发建设、投融资、运营管理权限，不以“租金”多少为考核指标。对入驻广州生物岛的企业设立绿色通道进行审批，提升管理服务水平。（责任单位：黄埔区政府、市发展改革委）支持“一岛多园”管理体制机制创新，不断提升园区集中度、显示度。（责任单位：市发展改革委、市工业和信息化局，各相关区政府）第十五条　支持国际化高端创新人才加速向广州生物岛集聚。对在广州生物岛从事生物医药领域工作、符合条件的外籍人才，可直接推荐申请永久居留身份证。对认定为生物医药领域高层次外籍人才，允许在广州生物岛持永久居留身份证创办科技型企业，可以选择注册为股份有限公司、有限责任公司、合伙企业、个人独资企业。（责任单位：市科技局、市市场监管局、市发展改革委、市公安局，黄埔区政府）第四章　加快推动产业生态化发展第十六条　推动人才引领驱动产业高质量发展。将生物医药产业人才作为重点人才纳入“广聚英才”人才工程统筹安排。对入选“广聚英才”工程的生物医药领域人才提供住房保障、子女教育、医疗保健等方面服务。（责任单位：市委组织部，市发展改革委、市科技局、市工业和信息化局、市人力资源社会保障局、市住房城乡建设局、市教育局、市卫生健康委、市医保局）加大医工交叉复合型人才培养力度，支持高校与企业联合培养。支持医药行业专业技术人才申报职称，对生物医药复合型人才培养机构给予奖励。（责任单位：市教育局、市人力资源社会保障局）第十七条　积极推动国家生物数据中心体系粤港澳大湾区节点建设和医疗大数据应用。加快推进广州实验室大湾区生物医学数据中心平台建设，依据相关法律法规，推动广州市各级各类医疗机构、生命健康科研单位、生物医药企业等机构的医疗健康数据、人群队列信息、生物样本等生物信息资源安全有序向中心平台集中共享。依托中心平台，按照产品服务数据“可用不可见”原则，积极开展大数据资源受控分享、安全交换和价值释放，支撑生物医药与健康产品的精准研制与规模化发展。（责任单位：市科技局、市工业和信息化局、市发展改革委、市卫生健康委、市医保局、市政务服务数据管理局）第十八条　分批次开展实验室自建检测方法（LDT）体外诊断试剂试点。鼓励有条件的医疗机构联合LDT领域重点企业，对国内尚无同品种产品上市，且有重大临床需求、技术成熟、风险可控的体外诊断试剂，开展LDT试点，建立试点机构管理、试点品种管理、退出机制等监管体系，鼓励试点企业牵头制定行业标准规范，加速创新产品或技术的升级迭代。及时总结经验，稳步开展分批次试点，不断完善制度设计，形成可在全市范围复制推广的制度性创新成果。（责任单位：市卫生健康委、市市场监管局、市发展改革委）第十九条　推进建立生物医药企业研发用药品进口“白名单”。支持在黄埔区、南沙区范围内，率先实施生物医药企业（研究机构）和其研发用药品进口“白名单”，建立“白名单”认定和定期动态更新机制。对纳入“白名单”内企业（研究机构）进口的研发用药品简化通关手续，不需提交《进口药品通关单》，并探索实施前置审批服务。建立进口研发用药品全流程溯源体系，市区联合监管，落实企业（研究机构）主体责任。（责任单位：市市场监管局，广州海关、黄埔海关，黄埔区政府、南沙区政府）第二十条　建立广州重大创新药械产品目录。原创新药（First-in-class）或同类最优药物（Best-in-class）的创新药品以及三类医疗器械，定期更新纳入产品目录，建立目录产品的采购奖励制度，督促医疗机构做到“应配尽配”，产品不纳入医疗机构药占比和耗占比考核范围。鼓励国产化替代产品纳入创新产品目录，加大医疗器械、制药设备、核心零部件的首台（套）重大装备认定，提高市级以上认定产品的奖励支持力度，并对及时采购使用的企事业单位提供支持。除国家谈判药品和集中带量采购的药械外，其他创新药械由企业和医疗机构自主议价。（责任单位：市工业和信息化局、市卫生健康委、市市场监管局、市医保局）第二十一条　支持实验大动物产业高质量发展。支持实验大动物产业规模化、标准化、智能化、模型化发展。（责任单位：市发展改革委、市科技局）推动建设区域聚集性的实验大动物繁育基地和种质资源库，支持以企业为主体联合科研机构组建人类疾病大动物模型研究中心，健全和完善实验大动物标准化体系。支持国家实验动物资源库做大做强。（责任单位：市科技局、市发展改革委）。支持从化区、增城区建设国内领先的实验动物综合资源基地和非临床研究与评价产业基地。（责任单位：从化区政府、增城区政府，市科技局、市卫生健康委）强化政策创新突破，解决实验大动物重点项目设施用地，在规划选址、用地、用林、环保等指标上给予保障，加快审批程序。（责任单位：市规划和自然资源局、市农业农村局、市发展改革委）支持解决实验大动物进口路径，指导建设进境实验动物检疫隔离场，做好进境实验动物检疫审批、检疫监管。（责任单位：广州海关、黄埔海关）第二十二条　鼓励支持政府引导基金在生物医药领域“投早投小投创新”。鼓励各类政府出资的科创母基金、市属国有企业私募股权基金、创投基金等提高对早期生物医药项目的投资比例，重点投向种子期、初创期科技创新企业或项目。鼓励重点企业、产业创新联合体牵头组建专业化产业投资基金等，围绕产业链上下游加大投资力度。改进现有政府引导基金、国资投资基金的项目考核机制，简化被投项目的投入与退出程序。建立容错机制，对被投的早期项目实施“整体动态盈亏平衡”的长周期考核机制，不以单个投资项目论成败。（责任单位：市国资委、市财政局、市地方金融监管局、市科技局）第二十三条　推进研究型医院发展。出台研究型医院建设实施方案，全面提升创新药械临床研究和成果转化应用能力。建立研究型医院联盟，实施伦理审查结果互认。支持三级医疗机构设立研究型病房，临床研究病房不纳入医疗机构床位数管理，不纳入病床效益、周转率、使用率等考核，对临床研究床位予以鼓励支持。对积极开展和承接临床研究的医护人员在岗位设置、职务晋升等方面加大倾斜力度。（责任单位：市卫生健康委、市科技局、市市场监管局、市人力资源社会保障局）第二十四条　鼓励支持药物非临床研究质量管理规范认证。对通过国家药物非临床研究机构（GLP）认证的生物医药企业和机构给予一次性奖励，首次获得药物GLP认证批件的认证项目达到3大项以上、6大项以上、9大项以上的，经评审，分别给予100万元、200万元、400万元奖励；对首次获得国际实验动物评估和认可委员会（AAALAC）认证的生物医药企业和机构给予一次性200万元奖励。（责任单位：市科技局、市市场监管局、市卫生健康委、市财政局）第二十五条　支持合同研发生产服务机构发展。对国家药物非临床研究机构（GLP）、合同研究机构（CRO）、生物医药产业中试平台等研发服务机构，在广州实质从事研发服务的（为与本研发服务机构有投资关系的企业提供服务的除外），经评审，按年度合同金额及发票依据的5%给予奖励，最高不超过3000万元。药物临床研究机构（GCP）每年完成的新药临床试验项目达到10项以上、20项以上、30项以上的，分别予以200万元、400万元、600万元奖励。（责任单位：市科技局、市市场监管局、市卫生健康委、市财政局）第二十六条　提高研究人员临床试验积极性。支持承担本市生物医药企业发起的临床试验（含创新药物、第三类医疗器械）的主要研究者可推荐一名研究者，被推荐人可视同承担1项市级科技项目，符合条件的临床研究（含药物、医疗器械、体外诊断试剂和研究者发起的临床研究）可以进行技术合同认定登记；将研究者发起的临床试验视为科研项目纳入科研绩效考评；建立对临床试验机构及研究团队的奖励机制，科技成果转化现金奖励计入所在单位绩效工资总量，但不受核定的绩效工资总量限制，不作为核定下一年度绩效工资总量的基数。（牵头单位：市科技局、市卫生健康委、市人力资源社会保障局）第二十七条　支持行业协会、联盟等组织发展。强化高校、科研院所、医院和企业全产业链对接机制，通过政府购买服务方式，每年安排专项经费，支持药物临床试验区域伦理委员会、市生物医药产业联盟、研究型医院联盟、生物工程中心等行业组织，以及在穗的全国创新生物医药创业投资服务联盟、省药学会药物临床试验专委会等机构开展全产业链协作、培训、交流、论坛、会展等活动。（责任单位：市卫生健康委、市发展改革委、市市场监管局）第五章　加快推动产业国际化发展第二十八条　支持开展国际多中心临床试验（MRCT）。引导重大创新产品加速国际化发展，对完成自主研发并承诺转化生产的1类创新药，取得美国食品药品管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）、日本药品和医疗器械管理局（PMDA）、澳大利亚药品管理局（TGA）等机构药物临床试验许可，经评审，对Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验分别给予最高500、1000、3000万元资助，每个企业或机构每年资助不超过1亿元。（责任单位：市科技局、市财政局）第二十九条　鼓励QFLP（合格境外有限合伙人）/QDLP（合格境内有限合伙人）投资生物医药项目。支持符合条件的生物医药投资机构申请QFLP/QDLP试点。鼓励QFLP基金优先投资生物医药企业。支持QDLP机构通过对外投资国际生物医药项目，再成功引进落户广州生物岛。（责任单位：市地方金融监管局、黄埔区政府牵头，市发展改革委、市国资委、市财政局、市商务局配合）第三十条　推动建设“国际生物岛”园区离岸创新中心体系。支持“国际生物岛”园区与国际高端创新机构合作，面向国际资源和国际市场，建设若干离岸创新中心，开展“国际创新孵化，国际生物岛园区加速转化”“离岸孵化器＋国际生物岛园区加速器”的新型创新创业孵化行动，推动高端人才、先进技术、优质项目“引进来”，促进广州产业资本、创新产品、运营模式“走出去”。支持通过离岸创新中心引进项目率先落地广州生物岛，经审批通过后，落地区给予生物医药项目不超过500万元资助，给予医疗器械项目不超过300万元资助。（责任单位：黄埔区政府牵头，市地方金融监管局、市国资委、市财政局，市委外办配合）第六章　附则第三十一条　本政策措施自印发之日起施行，有效期3年。本政策措施与本市其他同类政策有重叠或冲突的，按照“从优、就高、不重复”原则执行。《广州市加快生物医药产业发展若干规定（修订）》（穗府规〔2020〕1号）同时废止。附件：名词解释名词解释一、广州生物岛：本政策措施所称“广州生物岛”是指国际生物岛本岛，即官洲岛。二、“国际生物岛”园区：本政策措施所称“‘国际生物岛’园区”是广州市计划打造提升园区品牌，目前以广州生物岛为主体，未来将在全市各区范围内选取若干重点生物医药园区，统一纳入“国际生物岛”园区，构建“一岛多园”的园区格局。三、LDT：即实验室自建检测方法（Laboratory Developed Test，LDT），是实验室内部研发、验证和使用，采用生物化学、细胞遗传学、分子生物学试验方法，以诊断为目的，分析DNA（脱氧核糖核酸）、RNA（核糖核酸）、线粒体、蛋白组和代谢组疾病等生物标志物的体外诊断项目。四、原创新药（First-in-class）：指使用全新的、独特的作用机制来治疗某种疾病的创新药物，在国内外均未上市销售的原创药品。同类最优药物（Best-in-class）：指最有效、最安全的药物，他们具有显著优势，可以改善患者的病情。这些药物可以更有效地控制疾病，减少有害副作用，并且可以降低患者的治疗费用。五、2类高端化学药品、2类高端中药、第二类高端医疗器械产品中的“高端”，主要定义产品技术创新先进、临床意义重大、经济贡献前景较好等特征。2类高端化学药品、2类高端中药、第二类高端医疗器械产品经评审将择优给予支持。六、国际多中心临床试验（Multi-regional Clinical Trial，简称“MRCT”）：指多个区域的多个中心按照同一临床试验方案同时开展临床试验。实践中，MRCT系医药企业基于技术或商业策略层面的一种选择，鉴于开展MRCT通常以向药品监管机构申请药品注册申请为目的，因此，MRCT一般属于IST，即医药企业发起的以药品上市注册为目的的临床试验（Industry-Sponsored Clinical Trial，简称“IST”）。七、QFLP（合格境外有限合伙人）：指境外机构投资者在通过资格审批和其外汇资金的监管程序后，将境外资本兑换为人民币资金，投资于国内的PE（私募股权投资）及VC（风险投资）市场。一般是参与QFLP试点的境外机构先在境内设立一个QFLP管理企业（基金管理人），再由QFLP管理企业设立 QFLP基金，境外投资者作为有限合伙人参与投资。QDLP（合格境内有限合伙人）：指适用于在试点地区设立的特定管理人企业的出境途径，其允许获得试点资格的海外投资基金管理企业，在中国境内面向合格境内投资者募集资金，在试点地区设立海外投资主体，进行境外权益资本市场投资。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为规范和指导重组腺相关病毒载体类体内基因治疗产品申报开展临床试验的药学研究，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《重组腺相关病毒载体类体内基因治疗产品临床试验申请药学研究与评价技术指导原则》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。特此通告。附件：重组腺相关病毒载体类体内基因治疗产品临床试验申请药学研究与评价技术指导原则国家药监局药审中心2024年1月17日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

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一、如何区分精油相关的术语定义？答：根据GB/T 26516-2011《按摩精油》和QB/T 4079-2010《按摩基础油、按摩油》的规定：（1）精油 essential oil从植物原料经下列任何一种方法所得的产物：——水蒸馏或水蒸气蒸馏；——柑桔类水果的外果皮经机械法加工；——干馏。注：随后用物理方法使精油与水相分离。（2）净油 absolute浸膏、花香脂或香树脂经在室温下用乙醇提取后所得的一种有香气的产物。注：通常乙醇溶液经冷却和过滤以除去蜡质，随后用蒸馏法除去乙醇。（3）按摩精油 massage essential oil由一种或多种精油和/或净油及为提高其质量而加入的该精油/或净油中含有的香料成分和适量的溶剂、抗氧剂等混合制成的对人体皮肤起护理作用的产品。该产品不是直接使用于人体皮肤上的化妆品，需用按摩基础油适当稀释后以涂抹或按摩方法施于皮肤。（4）按摩基础油 massage base oil由精制植物油﹑矿油、抗氧剂等原料混合制成，用于稀释按摩精油和/或人体皮肤按摩的油状产品。（5）按摩油massage oil由按摩精油和按摩基础油配制而成的按摩产品。从上述精油的相关术语定义可知，按摩精油产品是不能直接使用于人体皮肤上的化妆品，需用按摩基础油适当稀释后以涂抹或按摩方法施于皮肤；按摩油是由按摩精油和按摩基础油配制而成的按摩产品，可以直接施于皮肤。建议备案人在备案时根据具体精油产品的特性和使用方法进行准确规范地命名。二、哪些精油产品不属于化妆品？答：根据《化妆品监督管理条例》规定，化妆品是指以涂擦、喷洒或者其他类似方法，施用于皮肤、毛发、指甲、口唇等人体表面，以清洁、保护、美化、修饰为目的的日用化学工业产品。当精油产品的使用方法、使用目的和作用部位符合化妆品的定义时，其属于化妆品。当用于芳香疗法，宣称医疗作用或者用于香薰、净化空气、舒缓助眠等的精油产品，则不属于化妆品。三、按摩精油类化妆品如何备案？答：根据《化妆品注册备案资料管理规定》第三十五条，包含两个或者两个以上必须配合使用或者包装容器不可拆分的独立配方的化妆品，应当分别填写配方，按一个产品申请注册或者办理备案。四、精油类化妆品命名和宣称应注意什么？答：化妆品不得明示或暗示具有医疗作用，并应当避免产品性状、外观形态与食品、药品等产品相混淆。精油类化妆品名称应避免使用医学名人姓名或医疗术语，如仲景、华佗、固本培元、温养活络等；其使用部位应符合化妆品定义，不得以文字或图案方式描述为关节、穴位等特殊部位；功效上不得进行调理养身、疏通活络、舒缓身心等类似宣称。五、精油产品如何开展安全评估？答：《化妆品安全评估技术导则（2021年版）》7.1.1条款规定化妆品产品的安全评估应以暴露为导向，结合产品的使用方式、使用部位、使用量、残留等暴露水平，对化妆品产品进行安全评估，以确保产品安全性。两剂或两剂以上混合使用的产品，应当按照说明书中的使用方法对混合后的各成分开展评估，当使用方法中各部分也可单独使用时，应当分别评估。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各有关单位：根据国家药品监督管理局2024年度医疗器械注册审查指导原则制订计划的有关要求，我中心组织编制了《猴痘病毒核酸检测试剂注册审查指导原则（征求意见稿)》（附件1），现向社会公开征求意见。如有意见和建议，请填写意见反馈表（附件2），以电子邮件的形式于2024年1月28日前反馈至我中心相应联系人。邮件主题及文件名称请以“《猴痘病毒核酸检测试剂注册审查指导原则（征求意见稿）》意见反馈+反馈单位名称”格式命名。联系人及方式：联系人：赵怡、方丽电话：010-86452875、010-86452538电子邮箱：zhaoyi@cmde.org.cn、fangli@cmde.org.cn附件：1. 猴痘病毒核酸检测试剂注册审查指导原则（征求意见稿）2.意见反馈表国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2024年1月18日猴痘病毒核酸检测试剂注册审查指导原则（征求意见稿）本指导原则旨在指导注册申请人对猴痘病毒核酸检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。本指导原则是对猴痘病毒核酸检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则适用于采用实时荧光PCR法，对皮肤病变标本（包括病变皮疹、痘疱表面和/或渗出物的拭子，痘疱液，痘疱表皮或痘痂等）、咽拭子、全血或血清样本等样本中的猴痘病毒核酸进行体外定性检测的试剂。对于采用其他方法学的猴痘病毒核酸检测试剂，可能部分要求不完全适用或本文所述内容不够全面，申请人应参照本指导原则，根据产品特性对适用部分进行评价，并补充其他的评价资料。本指导原则适用于猴痘病毒核酸检测试剂注册申请和变更注册申请的情形。本指导原则针对猴痘病毒核酸检测试剂注册申报资料中的部分内容进行撰写，其他未尽事宜应当符合《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》等相关法规要求，同时建议参考《定性检测试剂分析性能评估注册审查指导原则》等适用的技术文件要求。二、注册审查要点（一）监管信息1.产品名称及分类编码产品名称应符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》及相关法规的要求，如猴痘病毒核酸检测试剂盒（荧光PCR法）。根据《体外诊断试剂分类规则》，该产品按照第三类体外诊断试剂管理，分类编码为6840。2.其他信息还包括产品列表、关联文件、申报前与监管机构的联系情况和沟通记录以及符合性声明等文件。（二）综述资料综述资料主要包括概述、产品描述、预期用途、申报产品上市历史及其他需说明的内容。应详细说明产品所采用的技术原理及检测流程。提供不同适用机型的检测通量，即一次检测最多可检测的样本数。提供核酸提取（手工和自动提取方式应分别明确）和PCR扩增的时间，以及检测全过程所需的时间。不同检测流程，分别提供最少和最多检测样本量下的检测时间。与已上市同类产品进行比较，比较内容包括样本类型，检测原理，检测靶基因，组成成分，内标，质控品，判读规则，分析性能和临床性能等。预期用途中明确产品检测的靶基因，需选择保守性和特异性相对较高的基因，同时还应考虑基因的扩增效率。检测基因的选择应提供相关指南或文献，并分析所检测基因的灵敏度和特异性是否符合临床需求。（三）非临床资料1.分析性能研究注册申请人应采用在符合质量管理体系的环境下生产的试剂盒进行所有分析性能研究，提交具体研究方法、试验方案、试验数据、统计分析等详细资料。分析性能评估所用样本的基本信息均需明确，例如样本来源、样本类型、采集和处理方式、稀释方式、定值过程及数据等。研究中采用的猴痘病毒阳性样本，应采用科学合理的方法确定其阴阳性和浓度水平，提交具体的试验资料。分析性能评估用样本一般应为真实样本，可采用境内外样本进行研究。如涉及稀释后检测，应采用与适用样本类型一致的阴性基质。不可采用质粒、假病毒等，进行分析性能评估。对于各项性能中采用的样本，在下述各项性能研究资料中分别提供样本信息列表。精密度、检出限和包容性研究中所用样本应相互独立。1.1样本稳定性对采集后各阶段的样本进行稳定性研究，包括不同保存液、裂解液，不同灭活方式处理后的样本，研究内容包括冷藏保存时间，冷冻保存时间，冻融次数等。建议对每种样本类型均进行稳定性研究，研究样本应至少包含弱阳性和阴性样本。如核酸提取液可不立即进行检测，还需对核酸提取液的保存条件和稳定性进行研究。1.2适用的样本类型列明产品适用的样本类型，如皮肤病变标本（包括病变皮疹、痘疱表面和/或渗出物的拭子，痘疱液，痘疱表皮或痘痂等）、咽拭子、全血或血清样本，应分别进行分析性能评估。1.3企业参考品验证（如适用）根据主要原材料研究资料中的企业参考品设置情况，采用三批产品对企业参考品进行检验并提供详细的试验数据。1.4准确度可采用方法学比对或参考品（盘）检测的方法进行研究。1.5精密度应对精密度指标，如标准差或变异系数等的评价标准做出合理要求。应考虑运行、时间、操作者、仪器、试剂批次和地点等影响精密度的条件，设计合理的精密度试验方案进行评价。精密度评价试验应包含核酸提取步骤。设定合理的精密度评价周期，例如为期至少20天的检测。对检测数据进行统计分析，获得重复性、实验室内精密度、实验室间精密度、批间精密度等结果。采用临床样本或病毒培养物进行精密度评价，应至少包含3个水平：阴性样本、临界阳性样本、中/强阳性样本，并根据产品特性设定适当的精密度要求，例如：阴性样本：不含待测物，阴性检出率应为100%（n≥20）。临界阳性样本：待测物浓度略高于试剂盒的检出限，阳性检出率应≥95%（n≥20）。中/强阳性样本：待测物浓度呈中度到强阳性，阳性检出率为100%且Ct值的CV≤5%（n≥20）。1.6包容性1.6.1采用生物信息学方法对产品检测的包容性进行研究，研究应覆盖权威数据库中已公布的猴痘病毒核酸序列。1.6.2验证具有时间和区域特征性的至少10个不同来源的阳性样本，包含分支 I、分支 II和重点亚分支及变异株。研究应包括检出限和重复性的验证。1.7检出限1.7.1检出限的确定建议将不同来源的至少3个样本系列稀释于与适用样本一致的基质中，进行检出限的确定。每个浓度梯度重复检测，记录不同浓度检出的结果，采用适当的模型（如Probit分析）和分析方法，将具有95%阳性检出率的最低浓度水平作为确定的检出限。申请人可采用数字PCR、标准曲线等方法进行毒株核酸浓度的确认，以copies/mL作为毒株浓度的表示方式。此外还可采用半数组织感染量测定法（TCID50）的方法进行毒株浓度确认，以TCID50/mL作为毒株浓度的表示方式。1.7.2检出限的验证选择另外3例不同来源的猴痘病毒样本在检出限浓度水平进行验证，应达到95%阳性检出率。如检测试剂包括多个检测靶标，应分别进行LOD研究。如采用毒株进行LOD研究，应将稀释后毒株置于配套拭子上，以模拟实际检测条件。1.8分析特异性1.8.1交叉反应生物信息学分析：采用生物信息学分析方法进行研究，应当包括人基因组和所有已知病原体。样本验证：交叉反应研究样品除特殊说明外，应采用灭活的临床样本或添加了灭活病原体培养物的阴性临床样本，样本基质应与预期检测样本类型一致，交叉反应研究用样本主要考虑以下几方面：1.8.1.1其他近缘病毒：天花病毒（假病毒）、痘苗病毒、牛痘病毒、鼠痘病毒、传染性软疣病毒、特纳河痘病毒（假病毒）、亚巴猴病毒（假病毒）等。1.8.1.2引起出疹症状等的其他病原体：水痘-带状疱疹病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒-1/-2、人类疱疹病毒 6、人类疱疹病毒 7、人类疱疹病毒8、麻疹病毒、肠道病毒、梅毒螺旋体、登革病毒、人乳头瘤病毒等。1.8.1.3适用样本中可能存在的其他细菌/真菌等：金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、绿脓杆菌、白色念珠菌、粪肠球菌、丙酸杆菌、类白喉杆菌、铜绿假单胞菌、棒状杆菌、大肠杆菌、生殖支原体、沙眼衣原体等。1.8.1.4高浓度人类基因组DNA。注：病毒培养液的浓度单位可采用TCID50或PFU/mL，细菌培养物浓度单位可采用CFU/mL。建议在病毒和细菌感染的医学相关水平进行交叉反应的验证。通常，细菌感染的水平为106CFU/mL或更高，病毒为105PFU/mL或更高。也可采用其他合理方法定值的浓度，例如核酸浓度107copies/mL，如病原体样本或培养物不能符合上述要求，申请人应详细说明理由。对于某些难以培养或因为生物安全性无法培养的病原体，可采用病原体核酸样本进行交叉验证。应提供用于交叉反应验证的病原体核酸的来源、组成和浓度等信息，浓度可采用copies/mL单位表示。申请人应提供所有用于交叉反应验证的病毒和细菌的来源、种属/型别信息和浓度确认等试验资料。1.8.2干扰试验1.8.2.1内源/外源物质干扰应根据所采集样本类型，针对可能存在的内源/外源物质干扰情况进行验证，验证推荐物质见表1。建议申请人在每种干扰物质的潜在最大浓度（“最差条件”）条件下进行试验，检测包含临界阳性水平在内的猴痘病毒样本。对结果进行合理的统计分析，对比添加干扰物质前后的 Ct 值差异。检测的潜在干扰物包括样本中的原有物质及在样本采集和处理期间引入的物质。表1 用于干扰试验的物质类别具体物质粘蛋白、白蛋白血液（人类）适用样本类型为咽拭子缓解咽部症状的含片、喷剂等适用样本类型为血液时血脂、胆红素、血红蛋白、抗凝剂（如适用）适用样本为皮肤病变组织时阿昔洛韦、氧化锌软膏、可的松软膏、止痒膏、润肤霜、水杨酸、尿液、粪便、精液、淀粉、润滑剂等过敏性症状缓解药物盐酸组胺、氯雷他定、西替利嗪抗病毒药物抗生素左氧氟沙星、阿奇霉素、头孢曲松、美罗培南解热镇痛药物扑热息痛、对乙酰氨基酚、阿司匹林全身性抗菌药物妥布霉素维生素A1.8.2.2病原体干扰申请人应结合产品适用的样本类型，充分考虑临床上容易与猴痘病毒合并感染的病原体及“1.8.1”部分经生物信息学分析显示存在较高同源性的病原体，在高浓度的情况下对低浓度（例如检出限浓度）猴痘病毒核酸检测的影响，进行易合并感染病原体的干扰研究。申请人也可结合临床应用风险（如发病率），对较高同源性的病原体对检测试剂可能存在的干扰进行分析。1.9核酸提取/纯化性能对配合使用的所有核酸提取试剂进行提取核酸纯度、浓度、提取效率的研究，并与质量较好的核酸提取试剂进行平行比对。若产品适用两种或以上核酸提取试剂，则每一种核酸提取试剂均需配合检测试剂至少进行抗干扰、再现性和检出限的验证，如果配套核酸提取试剂提取原理存在差异，还需额外进行检出限的建立。1.10反应体系1.10.1样本采集和处理根据适用样本类型，进行样本采集研究。提供样本采集器具和保存液等的详细研究资料，明确保存液或裂解液等的成分、浓度、使用量的要求等。配套的不同保存液或裂解液需验证检出限和重复性。提供样本灭活、处理方式、处理过程的研究。1.10.2核酸提取和反应体系研究确定最佳核酸提取和反应体系，包括核酸提取用的样本体积、洗脱体积和PCR加样体积、各种酶浓度、引物/探针浓度、dNTP浓度、阳离子浓度及反应各阶段温度、时间、循环数等。建议在保证核酸提取质量的情况下尽量扩大总反应体系和加样量，以提高检测灵敏度。提交不同适用机型基线和阈值循环数的确定资料。不同适用机型的反应条件如果有差异应分别详述，并提交验证资料。2.稳定性研究申报试剂的稳定性主要包括实时稳定性（有效期）、开瓶稳定性、运输稳定性、机载稳定性（如适用）及冻融次数限制等研究，申请人可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案。稳定性研究资料应包括具体的实施方案、详细的研究数据以及统计分析结论。对于实时稳定性研究，应提供至少三批产品在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料。对于开瓶稳定性研究应模拟真实使用情形，包括开瓶稳定性的开瓶频次和开瓶时间等。3.阳性判断值研究阳性判断值一般为申报产品检测病毒核酸阳性的Ct值。阳性判断值研究用样本来源应具有多样性和代表性，考虑不同时间、地域、不同的感染阶段和生理状态等因素，尽量纳入较多弱阳性的样本，阴性样本应包含易交叉病原体高浓度样本。在条件允许的情况下，建议覆盖目前的流行株进行阳性判断值研究。如判定值存在灰区，应提供灰区的确认资料。如果产品适用不同样本类型，需要对各样本类型进行阳性判断值的验证。提交阳性判断值研究所用样本的背景信息列表，至少包括性别、年龄、临床诊断信息、样本来源机构、检测结果等信息。提供内标检测结果范围的确定方法和研究资料。4. 其他资料4.1主要原材料研究资料该类产品的主要原材料包括引物、探针、酶、dNTP、核酸分离/纯化组分（如有）、质控品、企业参考品等。应提供主要原材料的选择与来源、制备过程、质量控制标准等相关研究资料、质控品的定值试验资料等。如主要原材料为企业自制，应提供其详细制备过程；如主要原材料源于外购，应提供资料包括：选择该原材料的依据及对比筛选试验资料、供货方提供的质量标准、出厂检验报告，以及该原材料到货后的质量检验资料。供应商应固定，不得随意更换。4.1.1引物和探针：应详述引物和探针的设计原则，提供引物、探针核酸序列、靶序列的基因位点及两者的对应情况。建议每种病毒设计两套或多套引物、探针以供筛选，通过序列比对和功能性试验等方式，对病毒进行包容性和特异性（如交叉反应）的评价，其中序列比对包括与已公布猴痘病毒序列的比对，及与易产生交叉反应的其他病原体的序列比对；功能性试验包括对不同来源、不同滴度的猴痘病毒核酸阳性样本，和不同的近缘病原体的检测。通过筛选确定最佳的引物和探针组合。引物、探针的质量标准应至少包括序列准确性、纯度、浓度及功能性试验等。4.1.2脱氧三磷酸核苷（dNTP）：包括dATP、dGTP、dCTP、dTTP、dUTP，应提供对其纯度、浓度、功能性等的详细验证资料。4.1.3酶：需要的酶主要包括DNA聚合酶、尿嘧啶DNA糖基化酶等，应分别对酶活性、功能性等进行评价和验证。4.1.4质控品试剂盒一般包含阴性质控品和阳性质控品。阳性质控品应包含试剂盒检测的靶序列，可采用假病毒或质粒制备。质控品需参与样本处理、核酸的平行提取和检测的全过程，以对整个提取和PCR扩增过程、试剂/设备、交叉污染等环节进行合理质量控制。提交试剂盒质控品有关原料选择、制备、定值过程、浓度范围等试验资料，对质控品的检测结果Ct值范围做出明确的要求。4.1.5内标内标，又称内对照，可对管内抑制导致的假阴性结果进行质量控制，应与靶核酸一同提取及扩增。申请人需对内标的引物、探针设计和相关反应体系的浓度做精确验证，既要保证内标荧光通道呈明显的阳性曲线又要尽量降低对靶基因检测造成的抑制。明确内标的检测结果Ct值范围。建议科学设置内标，对待测样本的取样质量、试剂的反应体系进行监控。4.1.6企业参考品该类产品的企业参考品一般包括阳性参考品、阴性参考品、检出限参考品和精密度参考品。应根据产品性能验证的实际需要设置企业参考品。应提交企业参考品的原料来源、选择、制备、阴阳性及浓度确认方法或试剂等相关验证资料。企业参考品应采用临床样本，或者使用病毒培养物加入阴性基质。企业参考品的设置建议如下：阳性参考品：应着重考虑不同来源的病毒样本和浓度要求，应至少选取不同来源的5个病毒样本。阴性参考品：主要涉及对交叉反应的验证情况，建议包括水痘-带状疱疹病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒、人类疱疹病毒、天花病毒（假病毒）、痘苗病毒、牛痘病毒、化脓性链球菌、白色念珠菌等。检出限参考品：可采用95%阳性检出水平或略高于检出限的水平，如100%阳性检出水平。精密度参考品：建议包括高、低两个浓度的样本，其中一个浓度应为检出限附近的浓度。4.2生产工艺研究资料介绍产品主要生产工艺，可用流程图结合文字的方式表述。提交主要生产工艺的确定及优化研究资料。（四）临床评价资料临床试验的开展、方案的制定以及报告的撰写等均应符合相关法规及《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求，如相关法规、文件有更新，临床试验应符合更新后的要求。1.临床试验机构建议申请人在相关流行病学多发区域选择临床试验机构，应是经备案的医疗器械临床试验机构（包括各级疾病预防控制中心）。临床试验机构数量应不少于3家，且具有分子生物学方法检测的优势，实验操作人员应有足够的时间熟悉检测系统的各环节（仪器、试剂、质控及操作程序等），熟悉评价方案。在整个实验中，试验体外诊断试剂和对比方法均应处于有效的质量控制下，最大限度保证试验数据的准确性及可重复性。2.临床试验设计2.1 与对比方法/试剂的比较研究2.1.1申请人可采用核酸序列测定方法作为参比方法，验证试验体外诊断试剂检测结果与核酸序列测定（测序）结果之间的一致性。临床研究中应对选用的测序方法做详细介绍，并对委托测序服务的机构（如涉及）资质和选择依据作简要说明或提供相关资料。同时申请人应进行部分与病毒分离培养鉴定进行比对的临床试验。2.1.2 如有已上市同类产品，临床试验可选择已上市的同类产品作为对比试剂，对比试剂的选择应考虑样本类型、产品性能等方面应与试验体外诊断试剂具有良好的可比性。2.2 与临床参考标准的比较研究除上述比对试验外，还应考虑试验体外诊断试剂与临床参考标准进行对比。临床参考标准即按照国家卫生健康委员会发布的《猴痘诊疗指南》及《猴痘防控技术指南》等文件进行病例诊断的方法。3.临床试验入组人群临床试验的入组人群应为产品的预期适用人群，该产品的适用人群为猴痘的疑似病例，申请人在进行临床试验时应依据国家卫生健康委员会发布的《猴痘诊疗指南》中对“疑似病例”的定义，按照该定义入组病例进行临床研究。同时还应入组部分需要进行鉴别诊断的其它发热出疹性疾病，如水痘、带状疱疹、单纯疱疹、麻疹、登革热等进行特异性的评价。如试验体外诊断试剂包括血液样本类型，应注意针对该样本类型，入组人群应为急性期发病7日内的病例。4.临床试验样本类型临床样本的采集建议按照《猴痘病毒实验室检测技术指南》进行。如申报产品适用于不同的样本类型，如皮肤病变标本（包括病变皮疹、痘疱表面和/或渗出物的拭子；痘疱液；皮疹或痘疱表皮、皮疹内液体拭子；痘痂或硬皮等）、咽拭子、全血或血清样本，应在临床试验中分别进行临床评价。针对全血和血清两种样本类型，申请人可通过同源比对的方式进行评价。样本类型的选择，应参考国家卫生健康委员会发布的《猴痘诊疗指南》及《猴痘防控技术指南》等文件的相关要求。5.临床试验样本量与对比方法/试剂比较研究的临床试验样本量应满足统计学要求，可采用适当的统计学方法进行估算。临床试验可依据试验用体外诊断试剂相对于对比方法的阴阳性符合率分别估算最低阴阳性样本例数。临床样本量的估算建议采用如下样本量公式计算，公式中，n为样本量；Z1-α/2、Z1-β为显著性水平和把握度的标准正态分布的分数位，P0为评价指标的临床可接受标准，PT为试验体外诊断试剂评价指标预期值。其中，阴阳性符合率的临床可接受标准（P0）建议不低于90%。获得临床试验数据后，证明产品相对于对比方法的阴阳性符合率（置信区间下限）不低于预设的临床可接受标准（P0）。当评价指标P接近100%时，上述样本量估算方法可能不适用，应考虑选择更加适宜的方法进行样本量估算和统计学分析，如精确概率法等。如申报试剂包含不同样本类型，建议针对皮肤病变标本、咽拭子、血液样本分别按照上述方法进行统计学估算。应注意每种皮肤病变标本均应有一定阳性例数。其中皮疹/痘疱表面拭子可能阳性检出率较低，如临床试验中未能入组到充分的阳性例数，建议在说明书中对于该样本类型的局限性进行提示。病毒分离培养应入组一定数量的阳性及阴性病例，考察试验体外诊断试剂与病毒分离培养结果的一致性，纳入的例数也应进行统计学估算，可采用抽样精度的公式进行样本量估算。与临床参考标准的比较研究，建议参考与对比方法/试剂比较研究部分的样本量估算方法，设定合理的临床可接受标准。6.临床试验结果的统计分析此类产品的临床试验目的在于验证试验体外诊断试剂与已上市同类产品及临床参考标准的一致性，统计分析一般以四格表的形式对结果进行总结，并据此计算试验体外诊断试剂与对比方法的阳性/阴性符合率、临床灵敏度、临床特异度及其置信区间。应将试验体外诊断试剂与对比方法检测结果一致性、试验体外诊断试剂检测结果与临床参考标准的一致性、试验体外诊断试剂检测结果与病毒分离培养鉴定结果的一致性分别进行统计分析，以评价产品临床性能。临床试验建议对入组人群的人口学进行分析，包括年龄、性别、临床诊断背景等。临床试验中包含不同样本类型的，应在总体统计分析的基础上，每个样本类型分别进行统计分析。临床试验中所有不一致结果均应结合患者的流行病学背景、临床症状、疾病转归等信息进行充分的分析。7. 境外临床试验数据的认可境外临床试验数据应符合《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》和《使用体外诊断试剂境外临床试验数据的注册审查指导原则》的相关要求。提交完整的临床试验方案、报告和伦理审查意见，以及该数据适用于中国患者人群的论证资料、境内外临床试验质量管理差异的对比资料和临床试验质量管理差异对于临床试验结果影响的论证资料。注册申请人应根据上述临床试验技术审评要求，论证境外临床试验数据的充分性。8. 临床证据的形式要求申请人应按照《体外诊断试剂注册与备案管理办法》、《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》等法规文件要求提交各机构伦理审查意见、临床试验方案、临床试验小结、临床试验报告以及临床试验数据库。临床试验数据汇总表作为临床试验报告的附件提交。数据表中应包括检测病例的编号、年龄、性别、样本类型、临床诊断结果、发病时间、试验体外诊断试剂检测结果（含各基因的Ct值）、对比方法的检测结果（各基因的Ct值）等，如临床试验中所用样本为核酸提取液，应明确该样本样本保存液（如涉及）、核酸提取试剂等。临床应用的数据集中每一病例编号应能够溯源。关于测序试验，申请人应提供以下关于测序部分的详细试验资料，需有临床试验单位的签章确认。（五）产品说明书和标签样稿产品说明书格式应满足《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求。产品说明书中技术内容应与注册申报资料中的相关研究结果保持一致，如某些内容引用自参考文献，应以规范格式进行标注，并单独列明文献的相关信息。猴痘病毒核酸检测试剂说明书编写应重点关注以下内容。1．【预期用途】本试剂盒用于体外定性检测猴痘疑似病例、其他需要进行猴痘病毒感染诊断或鉴别诊断者的xx样本中猴痘病毒核酸。有关“疑似病例”等人群的定义参照《猴痘诊疗指南》及《猴痘防控技术指南》等文件执行。该产品在使用上应当遵守《猴痘诊疗指南》及《猴痘防控技术指南》等文件的相关要求。开展猴痘病毒核酸检测，应符合《猴痘病毒实验室检测技术指南》等的要求，做好生物安全工作。本试剂盒检测结果仅供临床参考，不得作为临床诊断的唯一标准。建议结合患者临床表现和其他实验室检测对病情进行综合分析。2.【检验原理】简述产品的核酸提取和扩增原理，检测能够覆盖的目标基因序列特征。明确内标基因名称及其作用。如采用了防污染措施，进行简要描述。3.【主要组成成分】明确试剂盒中各组分及具体成分。明确需要但未提供的材料，例如核酸提取试剂，病毒保存液等的产品名称，生产厂家，货号及注册证号、备案号等信息。4.【样本要求】需详细描述样本采集和处理方式，包括采样步骤，适用的拭子材质（如适用），保存液及使用体积、适用的抗凝剂类型（如适用），灭活方式等。描述样本及核酸提取液的保存稳定性。5.【检验方法】明确核酸提取用的样本体积、洗脱体积和PCR加样体积，阴、阳性质控品与待测样本同步进行核酸提取操作。明确各适用机型的反应参数设置。明确质控品和内标的检测结果Ct值范围，作为实验有效性的标准。6.【检验结果的解释】通过扩增曲线和Ct值进行结果阴阳性的判断，列明结果阴性、阳性、复测、无效等所有情形。7.【检验方法的局限性】7.1本试剂盒的检测结果仅供临床参考，对患者的临床诊治应结合其症状/体征、病史、其他实验室检查及治疗反应等情况综合考虑。7.2有关假阳性结果的可能性分析7.2.1 如果样本在运输、处理过程中发生交叉污染，则可能导致假阳性结果；7.2.2 实验环境有PCR产物等气溶胶污染，则可能导致假阳性结果；7.2.3 实验过程中使用的耗材、设备等受污染，则可能导致假阳性结果。7.3有关假阴性结果的可能性分析7.3.1不合理的样本采集、转运、储存及处理、样本中病原体含量过低均有可能导致假阴性结果；7.3.2该病原体待测靶序列的变异或其他原因导致的序列改变可能会导致假阴性结果；7.3.3 未经验证的其他干扰或PCR抑制因子等可能会导致假阴性结果。8.【产品性能指标】简述以下性能指标：8.1国家标准品（如有）和企业参考品的符合率。8.2检出限：简要介绍评价方法、所用样本情况以及评价结果。8.3对包容性的研究情况进行总结。包括不同分支样本和猴痘病毒变异株的检出限和重复性性能并描述猴痘病毒变异株生物信息学分析结果。8.4对精密度的研究情况进行总结。8.5分析特异性8.5.1交叉反应：详述交叉反应验证的病原体种类，及有/无交叉反应的浓度水平。8.5.2干扰试验：说明验证的干扰物质种类及有/无干扰反应的浓度水平。8.6临床试验：简要介绍试验方法、受试者及样本、试验结果和结论等。9.【注意事项】9.1本产品仅用于体外诊断。9.2临床实验室应严格按照《医疗机构临床基因扩增实验室管理办法》等有关分子生物学实验室要求。9.3试剂保存运输及使用过程中多种因素可能导致性能变化，如保存运输不当、样本采集、样本处理及检测过程操作不规范等，请严格按照说明书操作。因拭子等样本采集过程及病毒感染过程本身的特点，可能存在采集到的样本量不足等原因带来的假阴性结果，应结合临床其他诊疗信息综合判断，必要时复测。9.4生物安全防护相关内容9.5避免实验室污染的措施三、参考文献1.《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号）[Z].2.《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家药品监督管理局公告2021年第122号）[Z].3.中华人民共和国卫生健康委员会.猴痘诊疗指南(2022年版)[Z]2022-06-104. 中华人民共和国卫生健康委员会.猴痘防控技术指南(2022年版)[Z]2022-06-27四、起草单位国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。