为规范仿制药质量和疗效一致性评价工作，根据《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）的有关要求，国家食品药品监督管理总局组织制定了《仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序》，现予发布。特此公告。附件：仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序食品药品监管总局2016年5月18日仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序为贯彻落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号），进一步明确参比制剂的选择流程，制定本备案与推荐程序。一、本程序所述参比制剂备案与推荐工作，是指药品生产企业、行业协会、原研药品生产企业、国际公认的同种药物生产企业等作为申请人或推荐人，参照《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》（食品药品监管总局公告2016年第61号），通过备案、推荐、申报等方式，选择参比制剂的过程。二、药品生产企业可通过备案的方式选择参比制剂。生产企业填写《参比制剂备案表》；撰写《综述资料》（附1），详述参比制剂选择理由；提交所生产品种现行有效的批准证明文件，生产产品首次批准和上市后变更等历史沿革情况的说明。三、行业协会可组织同品种生产企业提出参比制剂的推荐意见。行业协会填写《参比制剂推荐表》；撰写《综述资料》（附1），详述参比制剂选择理由；提交行业协会资质证明复印件、推荐过程记录与说明、相关同品种生产企业同意推荐的证明性文件。四、原研药品生产企业、国际公认的同种药物生产企业其产品如满足参比制剂的条件，可主动申报作为参比制剂。生产企业填写《参比制剂申报表》；撰写《综述资料》（附1），详述参比制剂选择理由；提供申报参比制剂品种近三年生产、销售情况说明。进口原研药品申报参比制剂，申报者需同时提交生产证明、销售证明、出口证明等证明文件，及进口原研药品与其原产国上市药品一致的承诺书。原研地产化药品申报参比制剂，申报者需同时提交原研地产化药品与原研药品一致的相关证明材料，具体要求见《原研地产化产品申报口服固体制剂参比制剂资料要求》（附2）。五、申请人或推荐人应对提交资料的真实性负责。纸质版邮寄至中国食品药品检定研究院仿制药质量研究中心，并标注“一致性评价参比制剂备案与推荐材料”；电子版同时发送至cbzjbatj@nifdc.org.cn，邮件标题为“申请人名称—参比制剂备案与推荐”。六、食品药品监管总局仿制药质量一致性评价办公室对参比制剂的企业备案信息、行业协会等推荐的选择信息，及时向社会发布，供药品生产企业参考；食品药品监管总局对审核确定的参比制剂信息，及时向社会公布，药品生产企业原则上应选择公布的参比制剂开展一致性评价。附：1．综述资料2．原研地产化产品申报口服固体制剂参比制剂资料要求附1综述资料1．拟评价品种基本信息1.1通用名称1.2规格1.3剂型2．拟评价品种国内外研发历史沿革与目前使用情况2.1品种国内外研发历史2.2国外使用情况（包括临床使用情况与销售情况）2.3美国食品药品管理局《经过治疗等效性评价批准的药品》（橙皮书）和日本《医疗用医药品品质情报集》（橙皮书）参比制剂收载情况2.4国内使用情况（包括临床使用情况与销售情况）3．拟评价品种国内上市情况3.1国内该品种批准规格、文号情况3.2原研产品进口情况3.3原研地产化产品上市情况3.4国际公认的同种药物进口情况3.5国际公认的同种药物地产化产品上市情况4．参比制剂选择结论5．其他需要说明的问题6．参考文献7．附件（参考文献复印件）附2原研地产化产品申报口服固体制剂参比制剂资料要求一、原研产品和地产化产品的比较资料1．品种概述1.1原研产品和地产化产品历史沿革1.2原研产品和地产化产品批准及上市情况1.3原研产品和地产化产品临床信息及不良反应1.4生物药剂学分类2．产品比较2.1处方比较2.1.1原研产品处方2.1.2地产化产品首次批准处方2.1.3原研产品和地产化产品处方比较2.1.4地产化产品上市后历次处方变更情况说明2.1.5地产化产品上市后历次处方变更对质量和疗效影响的说明2.2生产工艺比较2.2.1原研产品生产工艺2.2.2地产化产品首次批准生产工艺2.2.3原研产品和地产化产品生产工艺比较2.2.4地产化产品上市后历次生产工艺变更情况说明2.2.5地产化产品上市后历次生产工艺变更对质量和疗效影响的说明2.3原辅料控制比较2.3.1原研产品原辅料控制2.3.2地产化产品原辅料控制2.3.3原研产品和地产化产品原辅料控制比较2.3.4地产化产品上市后历次原辅料控制变更情况说明2.3.5地产化产品上市后历次原辅料控制变更对质量和疗效影响的说明2.4包装材料比较2.4.1原研产品包装材料2.4.2地产化产品包装材料2.4.3原研产品和地产化产品包装材料比较2.4.4地产化产品上市后历次包装材料变更情况说明2.4.5地产化产品上市后历次包装材料变更对质量和疗效影响的说明2.5质量控制比较2.5.1原研产品和地产化产品的质量标准比较2.5.2原研产品和地产化产品的分析方法比较2.5.3原研产品和地产化产品的批检验报告比较2.5.4原研产品和地产化产品的杂质谱比较2.6稳定性比较2.6.1原研产品稳定性数据2.6.2地产化产品稳定性数据2.6.3原研产品和地产化产品稳定性数据比较2.7体外评价2.7.1质量一致性评价2.7.1.1申报产品和原产地产品的关键指标比较（影响一致性评价的关键参数，例如杂质分析、晶型等）2.7.2申报产品和原产地产品的溶出曲线相似性评价2.7.2.1体外溶出试验方法建立（含方法学验证）2.7.2.2不同溶出仪之间结果差异考察2.7.2.3批内与批间差异考察2.7.2.4溶出曲线相似性比较结果（与原研产品的比较）3．临床研究数据（包括生物等效性研究数据）3.1原研产品临床研究数据3.2地产化产品首次批准临床研究数据3.3地产化产品历次注册变更临床研究数据4．综合评价（原研产品与地产化产品一致性的综合评价）5．参考文献6．附件二、一致性评价申报资料（参照仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求提交）

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局:　　依照《中华人民共和国人民政府信息公开条例》《医疗器械监管管理条例》《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》要求，现就进一步做好第二类医疗器械注册信息及第一类医疗器械产品备案信息公开工作通知如下：　　一、各省（区、市）食品药品监督管理局应通过本局政府网站信息平台及时公布行政区域内的第二类医疗器械注册信息，监督指导设区的市级人民政府食品药品监督管理部门按照《关于第一类医疗器械备案有关事项的公告》（食品药品监管总局公告2014年第26号）要求，将备案信息表中登载的信息在其网站上予以公布。　　二、各省（区、市）食品药品监督管理局要继续认真做好第二类医疗器械注册信息、第一类医疗器械备案信息上报工作，及时将相关数据上传至总局医疗器械注册数据库。总局将定期对上报数据进行核查，对于存在问题较多的省（区、市）食品药品监督管理局进行通报。在2016年即将开展的医疗器械省级审评审批能力评估工作中，数据上传情况将作为重要考核内容。　　三、各省（区、市）食品药品监督管理局应按照《医疗器械注册管理办法》（食品药品监管总局令第4号）第六十三条要求，建立进口医疗器械注册代理人检查工作机制，建立相应数据库，掌握代理人信息，做好行政区域内进口医疗器械代理人注册与备案相关工作日常监督管理工作。　　各省（区、市）食品药品监督管理局要高度重视第二类医疗器械注册信息和第一类医疗器械产品备案信息公开工作，以高度的责任心，认真组织审核，确保医疗器械注册或备案信息公开及时、准确。食品药品监管总局办公厅2016年5月13日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习

本指导原则适用于仿制药质量和疗效一致性评价中口服固体常释制剂申请生物等效性（Bioequivalence）豁免。该指导原则是基于国际公认的生物药剂学分类系统（Biopharmaceutics Classification System，以下简称BCS）起草。

自治区人民政府法制办：自治区食品药品监督管理局制定了《关于发布新疆维吾尔自治区医疗机构中药民族药制剂质量标准研究技术指导原则（试行）的通告》（2016年第12号），已于2016年4月5日印发，并在我局政务网站公布。现报送正式文本及制定说明一式五份备案，请审阅。自治区食品药品监督管理局2016年5月13日附件1：关于发布新疆维吾尔自治区医疗机构中药民族药制剂质量标准研究技术指导原则（试行）的通告的制定说明.doc附件2：关于发布新疆维吾尔自治区医疗机构中药民族药制剂质量标准研究技术指导原则（试行）的通告的法律依据.doc附件1关于发布新疆维吾尔自治区医疗机构中药民族药制剂质量标准研究技术指导原则（试行）的通告的制定说明《关于发布新疆维吾尔自治区医疗机构中药民族药制剂质量标准研究技术指导原则（试行）的通告》（2016年第12号）于2016年4月5日印发。现就有关情况说明如下：一、起草过程经我局党组研究决定，将《新疆维吾尔自治区医疗机构中药民族药制剂质量标准研究技术指导原则》（以下简称“指导原则”）起草制定工作列入自治区局重点工作任务。为确保起草制定工作有序开展，2014年4月制定了《新疆维吾尔自治区医疗机构中药民族药制剂研究技术指导原则起草工作方案》（以下简称“工作方案”）。2015年4月我局起草了《新疆维吾尔自治区中药民族药制剂质量标准研究技术指导原则》（初稿）。《指导原则》（初稿）于2015年11月19日公开向社会征求意见，收集、整理、汇总各方意见。2015年12月23日，我局邀请了医疗机构、研究机构、生产企业、政府部门等有关单位的18位专家召开了审评会进行综合审评，对指导原则进行了全面梳理，前后进行了4次修改。二、主要内容《关于发布新疆维吾尔自治区医疗机构中药民族药制剂质量标准研究技术指导原则（试行）的通告》分为三个部分。（一）第一部分明确了质量标准制定的原则。（二）第二部分明确了质量标准的编排顺序与一般要求。（三）第三部分明确了各项目的具体要求。包括制剂名称、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏。附件2关于发布新疆维吾尔自治区医疗机构中药民族药制剂质量标准研究技术指导原则（试行）的通告的法律依据《关于发布新疆维吾尔自治区医疗机构中药民族药制剂质量标准研究技术指导原则（试行）的通告》依据国家食品药品监督管理局《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》（国家食品药品监督管理局令第20号）和《新疆维吾尔自治区实施〈医疗机构制剂注册管理办法〉（试行）细则》制定。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为落实《化学药品注册分类改革工作方案》要求，规范申请人按照化学药品新注册分类做好注册申报工作，国家食品药品监督管理总局组织制定了化学药品新注册分类申报资料要求（试行），现予公布，自本通告发布之日起施行。　　特此通告。　　附件：化学药品新注册分类申报资料要求（试行）食品药品监管总局2016年5月4日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习

《国务院关于修改〈疫苗流通和预防接种管理条例〉的决定》已经2016年4月13日国务院第129次常务会议通过，现予公布，自公布之日起施行。总理 　李克强2016年4月23日国务院关于修改《疫苗流通和预防接种管理条例》的决定　　国务院决定对《疫苗流通和预防接种管理条例》作如下修改：　　一、将第十条修改为：“采购疫苗，应当通过省级公共资源交易平台进行。”　　二、将第十五条修改为：“第二类疫苗由省级疾病预防控制机构组织在省级公共资源交易平台集中采购，由县级疾病预防控制机构向疫苗生产企业采购后供应给本行政区域的接种单位。　　疫苗生产企业应当直接向县级疾病预防控制机构配送第二类疫苗，或者委托具备冷链储存、运输条件的企业配送。接受委托配送第二类疫苗的企业不得委托配送。　　县级疾病预防控制机构向接种单位供应第二类疫苗可以收取疫苗费用以及储存、运输费用。疫苗费用按照采购价格收取，储存、运输费用按照省、自治区、直辖市的规定收取。收费情况应当向社会公开。”　　三、将第十六条修改为：“疾病预防控制机构、接种单位、疫苗生产企业、接受委托配送疫苗的企业应当遵守疫苗储存、运输管理规范，保证疫苗质量。疫苗储存、运输的全过程应当始终处于规定的温度环境，不得脱离冷链，并定时监测、记录温度。对于冷链运输时间长、需要配送至偏远地区的疫苗，省级疾病预防控制机构应当提出加贴温度控制标签的要求。　　疫苗储存、运输管理的相关规范由国务院卫生主管部门、药品监督管理部门制定。”　　四、将第十七条第一款修改为：“疫苗生产企业在销售疫苗时，应当提供由药品检验机构依法签发的生物制品每批检验合格或者审核批准证明复印件，并加盖企业印章；销售进口疫苗的，还应当提供进口药品通关单复印件，并加盖企业印章。”　　五、将第十八条修改为：“疫苗生产企业应当依照药品管理法和国务院药品监督管理部门的规定，建立真实、完整的销售记录，并保存至超过疫苗有效期2年备查。　　疾病预防控制机构应当依照国务院卫生主管部门的规定，建立真实、完整的购进、储存、分发、供应记录，做到票、账、货、款一致，并保存至超过疫苗有效期2年备查。疾病预防控制机构接收或者购进疫苗时应当索要疫苗储存、运输全过程的温度监测记录；对不能提供全过程温度监测记录或者温度控制不符合要求的，不得接收或者购进，并应当立即向药品监督管理部门、卫生主管部门报告。”　　六、将第二十三条第一款修改为：“接种单位接收第一类疫苗或者购进第二类疫苗，应当索要疫苗储存、运输全过程的温度监测记录，建立并保存真实、完整的接收、购进记录，做到票、账、货、款一致。对不能提供全过程温度监测记录或者温度控制不符合要求的，接种单位不得接收或者购进，并应当立即向所在地县级人民政府药品监督管理部门、卫生主管部门报告。”　　七、将第二十五条第二款修改为：“医疗卫生人员应当对符合接种条件的受种者实施接种，并依照国务院卫生主管部门的规定，记录疫苗的品种、生产企业、最小包装单位的识别信息、有效期、接种时间、实施接种的医疗卫生人员、受种者等内容。接种记录保存时间不得少于5年。”　　八、将第四十六条第二款修改为：“因接种第一类疫苗引起预防接种异常反应需要对受种者予以补偿的，补偿费用由省、自治区、直辖市人民政府财政部门在预防接种工作经费中安排。因接种第二类疫苗引起预防接种异常反应需要对受种者予以补偿的，补偿费用由相关的疫苗生产企业承担。国家鼓励建立通过商业保险等形式对预防接种异常反应受种者予以补偿的机制。”　　九、将第五十二条修改为：“卫生主管部门、药品监督管理部门发现疫苗质量问题和预防接种异常反应以及其他情况时，应当及时互相通报，实现信息共享。”　　十、增加一条，作为第五十四条：“国家建立疫苗全程追溯制度。国务院药品监督管理部门会同国务院卫生主管部门制定统一的疫苗追溯体系技术规范。　　疫苗生产企业、疾病预防控制机构、接种单位应当依照药品管理法、本条例和国务院药品监督管理部门、卫生主管部门的规定建立疫苗追溯体系，如实记录疫苗的流通、使用信息，实现疫苗最小包装单位的生产、储存、运输、使用全过程可追溯。　　国务院药品监督管理部门会同国务院卫生主管部门建立疫苗全程追溯协作机制。”　　十一、增加一条，作为第五十五条：“疾病预防控制机构、接种单位对包装无法识别、超过有效期、脱离冷链、经检验不符合标准、来源不明的疫苗，应当如实登记，向所在地县级人民政府药品监督管理部门报告，由县级人民政府药品监督管理部门会同同级卫生主管部门按照规定监督销毁。疾病预防控制机构、接种单位应当如实记录销毁情况，销毁记录保存时间不得少于5年。”　　十二、将第五十四条改为第五十六条，修改为：“县级以上人民政府卫生主管部门、药品监督管理部门违反本条例规定，有下列情形之一的，由本级人民政府、上级人民政府卫生主管部门或者药品监督管理部门责令改正，通报批评；造成受种者人身损害，传染病传播、流行或者其他严重后果的，对直接负责的主管人员和其他直接责任人员依法给予处分；造成特别严重后果的，其主要负责人还应当引咎辞职；构成犯罪的，依法追究刑事责任：　　（一）未依照本条例规定履行监督检查职责，或者发现违法行为不及时查处的；　　（二）未及时核实、处理对下级卫生主管部门、药品监督管理部门不履行监督管理职责的举报的；　　（三）接到发现预防接种异常反应或者疑似预防接种异常反应的相关报告，未立即组织调查处理的；　　（四）擅自进行群体性预防接种的；　　（五）违反本条例的其他失职、渎职行为。”　　十三、将第五十五条改为第五十七条，修改为：“县级以上人民政府未依照本条例规定履行预防接种保障职责的，由上级人民政府责令改正，通报批评；造成传染病传播、流行或者其他严重后果的，对直接负责的主管人员和其他直接责任人员依法给予处分；发生特别严重的疫苗质量安全事件或者连续发生严重的疫苗质量安全事件的地区，其人民政府主要负责人还应当引咎辞职；构成犯罪的，依法追究刑事责任。”　　十四、将第五十六条改为第五十八条，第一款修改为：“疾病预防控制机构有下列情形之一的，由县级以上人民政府卫生主管部门责令改正，通报批评，给予警告；有违法所得的，没收违法所得；拒不改正的，对主要负责人、直接负责的主管人员和其他直接责任人员依法给予警告至降级的处分：　　（一）未按照使用计划将第一类疫苗分发到下级疾病预防控制机构、接种单位、乡级医疗卫生机构的；　　（二）未依照规定建立并保存疫苗购进、储存、分发、供应记录的；　　（三）接收或者购进疫苗时未依照规定索要温度监测记录，接收、购进不符合要求的疫苗，或者未依照规定报告的。”　　十五、将第五十七条改为第五十九条，修改为：“接种单位有下列情形之一的，由所在地的县级人民政府卫生主管部门责令改正，给予警告；拒不改正的，对主要负责人、直接负责的主管人员依法给予警告至降级的处分，对负有责任的医疗卫生人员责令暂停3个月以上6个月以下的执业活动：　　（一）接收或者购进疫苗时未依照规定索要温度监测记录，接收、购进不符合要求的疫苗，或者未依照规定报告的；　　（二）未依照规定建立并保存真实、完整的疫苗接收或者购进记录的；　　（三）未在其接种场所的显著位置公示第一类疫苗的品种和接种方法的；　　（四）医疗卫生人员在接种前，未依照本条例规定告知、询问受种者或者其监护人有关情况的；　　（五）实施预防接种的医疗卫生人员未依照规定填写并保存接种记录的；　　（六）未依照规定对接种疫苗的情况进行登记并报告的。”　　十六、将第五十八条改为第六十条，修改为：“疾病预防控制机构、接种单位有下列情形之一的，由县级以上地方人民政府卫生主管部门责令改正，给予警告；有违法所得的，没收违法所得；拒不改正的，对主要负责人、直接负责的主管人员和其他直接责任人员依法给予警告至撤职的处分；造成受种者人身损害或者其他严重后果的，对主要负责人、直接负责的主管人员依法给予开除的处分，并由原发证部门吊销负有责任的医疗卫生人员的执业证书；构成犯罪的，依法追究刑事责任：　　（一）违反本条例规定，未通过省级公共资源交易平台采购疫苗的；　　（二）违反本条例规定，从疫苗生产企业、县级疾病预防控制机构以外的单位或者个人购进第二类疫苗的；　　（三）接种疫苗未遵守预防接种工作规范、免疫程序、疫苗使用指导原则、接种方案的；　　（四）发现预防接种异常反应或者疑似预防接种异常反应，未依照规定及时处理或者报告的；　　（五）擅自进行群体性预防接种的；　　（六）未依照规定对包装无法识别、超过有效期、脱离冷链、经检验不符合标准、来源不明的疫苗进行登记、报告，或者未依照规定记录销毁情况的。”　　十七、将第六十一条改为第六十三条，修改为：“疫苗生产企业未依照规定建立并保存疫苗销售记录的，依照药品管理法第七十八条的规定处罚。”　　十八、将第六十三条改为第六十五条，修改为：“疫苗生产企业向县级疾病预防控制机构以外的单位或者个人销售第二类疫苗的，由药品监督管理部门没收违法销售的疫苗，并处违法销售的疫苗货值金额2倍以上5倍以下的罚款；有违法所得的，没收违法所得；其直接负责的主管人员和其他直接责任人员5年内不得从事药品生产经营活动；情节严重的，依法吊销疫苗生产资格或者撤销疫苗进口批准证明文件，其直接负责的主管人员和其他直接责任人员10年内不得从事药品生产经营活动；构成犯罪的，依法追究刑事责任。”　　十九、将第六十四条改为第六十六条，修改为：“疾病预防控制机构、接种单位、疫苗生产企业、接受委托配送疫苗的企业未在规定的冷藏条件下储存、运输疫苗的，由药品监督管理部门责令改正，给予警告，对所储存、运输的疫苗予以销毁；由卫生主管部门对疾病预防控制机构、接种单位的主要负责人、直接负责的主管人员和其他直接责任人员依法给予警告至撤职的处分，造成严重后果的，依法给予开除的处分，并吊销接种单位的接种资格；由药品监督管理部门依法责令疫苗生产企业、接受委托配送疫苗的企业停产、停业整顿，并处违反规定储存、运输的疫苗货值金额2倍以上5倍以下的罚款，造成严重后果的，依法吊销疫苗生产资格或者撤销疫苗进口批准证明文件，其直接负责的主管人员和其他直接责任人员10年内不得从事药品生产经营活动；构成犯罪的，依法追究刑事责任。”　　二十、将第六十八条改为第七十条，修改为：“违反本条例规定，疫苗生产企业、县级疾病预防控制机构以外的单位或者个人经营疫苗的，由药品监督管理部门依照药品管理法第七十二条的规定处罚。”　　二十一、将第七十二条改为第七十四条，增加一款，作为第五款：“疫苗生产企业，是指我国境内的疫苗生产企业以及向我国出口疫苗的境外疫苗厂商指定的在我国境内的代理机构。”　　二十二、增加一条，作为第七十五条：“出入境预防接种管理办法由国家出入境检验检疫部门另行制定。”　　二十三、删除第十二条、第十三条、第十七条第二款、第三十三条、第四十九条、第六十二条中的“疫苗批发企业”。　　二十四、将第六十条改为第六十二条，并将其中的“第八十七条”修改为“第八十六条”。　　此外，对条文顺序和个别文字作相应调整和修改。　　本决定自公布之日起施行。　　《疫苗流通和预防接种管理条例》根据本决定作相应修改，重新公布。

疫苗流通和预防接种管理条例（2016 年修正）

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局，新疆生产建设兵团食品药品监督管理局：　　为增强医疗器械监管人员的风险识别能力，提升医疗器械生产监管的风险防控水平，根据《医疗器械监督管理条例》（国务院令650号）、《医疗器械生产监督管理办法》（食品药品监管总局令第7号）、《医疗器械生产质量管理规范》（食品药品监管总局公告2014年第64号）及其配套文件，食品药品监管总局组织制定了《一次性使用无菌注射器等25种医疗器械生产环节风险清单和检查要点》（以下简称《风险清单和检查要点》），现予印发。　　《风险清单和检查要点》根据《医疗器械生产质量管理规范》及其相关文件，结合不同品种的典型特点和典型生产工艺流程，对医疗器械生产企业的风险环节、风险点和对应的检查要点进行了梳理，重点关注采购、生产控制、质量控制等与产品实现过程密切相关且风险相对较高的环节。对《医疗器械生产质量管理规范》及其相关配套文件中已作出较详细规定的，《风险清单和检查要点》则不再涉及。　　《风险清单和检查要点》主要供各级食品药品监督管理部门监管人员对相关医疗器械生产企业实施监督检查时，配合《医疗器械生产质量管理规范》相关现场检查指导原则作为指南使用，其他类型的检查也可参照使用。　　附件：一次性使用无菌注射器等25种医疗器械生产环节风险清单和检查要点食品药品监管总局2016年3月31日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习

为规范自治区医疗机构中药民族药制剂稳定性研究，自治区食品药品监督管理局制定了《新疆维吾尔自治区医疗机构中药民族药制剂稳定性研究技术指导原则（试行）》，现予发布。特此通告。新疆维吾尔自治区食品药品监督管理局2016年4月5日附件：新疆维吾尔自治区医疗机构中药民族药制剂稳定性研究技术指导原则（试行）.doc新疆维吾尔自治区医疗机构中药民族药制剂稳定性研究技术指导原则（试行）根据《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）、《新疆维吾尔自治区实施〈医疗机构制剂注册管理办法〉（试行）细则》的有关要求，参照现行版《中国药典》“原料药物与制剂稳定性试验指导原则”及原国家食品药品监督管理局颁布的中药、天然药物研究相关技术指导原则，基于“使用安全、质量基本可控、方法适用可行、资料完整规范”的基本要求，结合我区医疗机构中药民族药制剂特点，制定本技术指导原则。其目的是指导我区医疗机构进行中药民族药制剂的稳定性研究，并为其稳定性评价提供明确统一的研究技术要求。一、稳定性试验基本要求1．样品的批次和规模进行加速和长期稳定性试验应采用中试或中试以上规模的三批样品，以能够代表规模配制条件下的制剂质量。2．包装所用包装材料和封装条件应与最终制剂的包装一致，并符合国家有关规定。3．考察方式应进行长期试验，如长期试验考察时间不足以确定有效期，应提供加速试验资料。二、加速稳定性试验的有关要求1．一般应在温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下放置6个月，于0、1、2、3、6月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测；若6个月内供试品经检测不符合制定的质量标准，则应在中间条件下即在温度30℃±2℃，相对湿度65%±5%的条件下进行加速试验，时间仍为6个月。2．溶液剂、混悬剂、乳剂等含有水性介质的制剂可不要求相对湿度。3．对采用半透性容器包装的制剂，如使用低密度聚乙烯制备的塑料安瓿、眼用制剂容器等，则应在温度40℃±2℃、相对湿度25%±5%的条件下进行试验。4．对乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒等制剂可直接采用温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%的条件下进行试验。5．对温度特别敏感的制剂（需在4～8℃冷藏保存）的加速试验，可在温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%的条件下进行试验。三、长期稳定性试验的有关要求长期稳定性试验是在接近制剂的实际贮存条件下进行，其目的是为药品有效期的确定提供依据。1．一般应在温度25℃±2℃, 相对湿度60%±10%的条件下，或在温度30℃±2℃, 相对湿度60%±5%的条件下放置12个月。于0、3、6、9、12月取样，按稳定性重点考察项目检测。若12个月以后仍需继续考察，分别于18个月、24个月、36个月取样进行检测，将结果与0月比较，以确定制剂的有效期。2．对温度特别敏感的制剂，长期试验可在温度6℃±2℃的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后仍需按规定继续考察，确定在低温贮存条件下的有效期。3．对采用半透性容器包装的制剂，如使用低密度聚乙烯制备的塑料安瓿、眼用制剂容器等，则应在温度25℃±2℃、相对湿度40%±5%，或温度30℃±2℃、相对湿度35%±5%的条件下进行试验。上述两种条件选择哪一种由研究者确定。4．有些制剂还应考察临用时配制和使用过程中的稳定性。四、稳定性试验考察项目一般以制剂质量标准的质量指标作为考察项目，重点考察项目参照现行版《中国药典》“原料药物与制剂稳定性试验指导原则”的要求执行。五、稳定性试验结果评价对稳定性试验结果应进行评价，以确定制剂的贮存条件、包装材料/容器和有效期。6个月加速试验各项目检测结果与0月比较无明显变化，可推测有效期为18个月。长期试验考察结果与0月比较无明显变化，可根据实际考察时间确定有效期。一般情况下，有效期的确定以长期试验的结果为依据，取长期试验中与0月数据相比无明显改变的最长时间点为有效期。六、稳定性试验报告的内容稳定性试验报告的内容通常应包括以下内容：1．供试制剂的品名、规格、剂型、批号、批产量、配制单位、配制日期和每个考察时间点的日期。2．各稳定性试验的条件，如温度、相对湿度、包装材料/容器等。应明确包装/密封系统的性状，如包材类型、名称、形状和颜色等。3．稳定性研究中各考察项目的质量检测方法和指标的限度要求。4．在试验起始和试验中间的各个取样点获得的实际分析数据，一般应以表格方式提交，并附相应的图谱和照片。5．检测结果应如实标明数据，不宜采用“符合规定”等表述。6．应对试验结果进行分析评价，作出结论。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为规范自治区医疗机构中药民族药制剂安全性研究，自治区食品药品监督管理局制定了《新疆维吾尔自治区医疗机构中药民族药制剂安全性研究技术指导原则（试行）》，现予发布。特此通告。新疆维吾尔自治区食品药品监督管理局2016年4月5日附件：新疆维吾尔自治区医疗机构中药民族药制剂安全性研究技术指导原则（试行）.doc新疆维吾尔自治区医疗机构中药民族药制剂安全性研究技术指导原则（试行）根据《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）、《新疆维吾尔自治区实施〈医疗机构制剂注册管理办法〉（试行）细则》的有关要求，参照《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）以及国家食品药品监督管理总局颁布的相关研究技术指导原则，基于“使用安全、质量基本可控、方法适用可行、资料完整规范”的基本要求，结合我区医疗机构中药民族药制剂特点，制定本技术指导原则。其目的是指导我区医疗机构进行中药民族药制剂的临床前安全性研究，并为其安全性评价提供明确统一的研究技术要求。一、一般要求1. 实验管理药物临床前安全性研究应遵循《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）。2. 研究机构条件研究机构必须是已在国内外相关机构注册（或备案）、从事药品安全性研究的具有法人资格的机构。研究人员应取得相关资质，并具有相应的设施设备。3. 实验环境应具备与实验动物级别相应的实验环境。实验动物使用单位必须取得相应实验动物使用许可证。4. 研究人员资质所有参加研究的人员应接受过相关培训，其项目负责人必须是相关专业领域的中级及以上专业技术职称。5. 受试物受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较长时，应考察配制后体积是否存在随放置时间延长而膨胀造成终浓度不准的因素。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用药材原粉或浸膏等进行试验。试验中所用溶媒和/或辅料应标明名称、标准、批号、有效期、规格及生产单位。对照药物原则上应采用已上市的、适应症相同或类似且疗效公认的药物。6. 试验设计试验设计应符合随机、对照、重复的原则。7. 其他中药民族药制剂情况复杂，在进行研究时应遵循具体问题具体分析的原则。二、基本内容1. 急性毒性试验急性毒性是指药物在单次或24小时内多次给予后一定时间内所产生的毒性反应。1.1 实验动物动物应符合国家有关规定的等级要求（清洁级或SPF级），来源、品系、遗传背景清楚，并具有实验动物合格证。动物初始体重不应超过或低于平均体重的20%。一般采用1种哺乳动物进行，推荐使用小鼠或大鼠，雌雄各半，如临床为单性别用药，则可采用相对应的单一性别的动物。对于所用的动物数，应根据动物的种属和研究目的来确定。动物数应符合试验方法及其结果分析评价的需要。通常采用健康成年动物进行试验。如果受试物拟用于儿童，建议考虑采用幼年动物。1.2 试验分组除设受试物的不同剂量组外，还应设空白和／或阴性对照组。1.3 给药途径给药途径不同，受试物的吸收速度、吸收率和暴露量会有所不同。通常情况下给药途径应至少包括临床拟用途径。如不采用临床拟用途径，应说明理由。经口给药前应有一段时间（通常一夜）禁食不禁水。1.4 给药容量经口给药，大鼠给药容量一般每次不超过20ml/kg，小鼠一般每次不超过40ml/kg；其他动物及给药途径的给药容量可参考相关文献及根据实际情况确定。1.5 观察期限一般不小于14天，如果毒性反应出现较慢，应适当延长观察时间。观察的间隔和频率应适当，以便能观察到毒性反应出现的时间及其恢复时间、动物死亡时间等。1.6 观察指标所有的试验动物应进行大体解剖。试验过程中因濒死而安乐死的动物、死亡动物应及时进行大体解剖，其他动物在观察期结束后安乐死并进行大体解剖。当组织器官出现体积、颜色、质地等改变时，应进行组织病理学检查。（具体观察指标见附件1）1.7 结果处理和分析1.7.1 根据所观察到的各种反应出现的时间、持续时间及严重程度等，分析各种反应在不同剂量时的发生率、严重程度。对观察结果进行归纳分析，判断每种反应的剂量－反应及时间－反应关系。急性毒性试验一般测定最大给药量、最大耐受量、半数致死量LD50。1.7.2 判断出现的各种反应可能涉及的组织、器官或系统（见附件1：急性毒性试验常见的观察指征及其可能涉及的组织、器官和系统表）等。1.7.3 根据大体解剖中肉眼可见的病变和组织病理学检查的结果，初步判断可能的毒性靶器官。应出具完整的组织病理学检查报告，附有相应的组织病理学照片，检查报告应详细描述，尤其是有异常变化的组织。1.7.4 说明所使用的计算方法和统计学方法，必要时提供所选用方法合理性的依据。1.7.5 根据各种反应在不同剂量下出现的时间、发生率、剂量—反应关系、不同种属动物及实验室的历史背景数据、病理学检查结果以及同类药物的特点，判断所出现的反应与受试物的相关性。判断受试物引起的毒性反应性质、严重程度、可恢复性以及安全范围；根据毒性可能涉及的部位，综合大体解剖和组织病理学检查的结果，初步判断毒性靶器官。急性毒性试验的结果可作为后续毒理试验剂量选择的参考，也可提示一些后续毒性试验需要重点观察的指标。2. 长期毒性试验长期毒性试验是描述动物重复接受受试物后的毒性特征，它是非临床安全性评价的重要内容。长期毒性试验目的：①预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量效和时效关系、以及可逆性等；②判断受试物重复给药的毒性靶器官或靶组织；③如果可能，确定未观察到临床不良反应的剂量水平；④推测第一次临床试验的起始剂量，为后续临床试验提供安全剂量范围；⑤为临床不良反应监测及防治提供参考。2.1 实验动物动物应符合国家有关规定的等级要求（清洁级或SPF级），来源、品系、遗传背景清楚，并具有实验动物合格证。一般选择正常、健康、性成熟动物，同性别体重差异应在平均体重的20%之内。通常，啮齿类动物首选大鼠、非啮齿类动物首选Beagle犬，特殊情况下可选用其他种属或品系动物进行重复给药毒性试验，必要时选用疾病模型动物进行试验。应根据试验期限和临床拟用人群确定动物年龄，一般大鼠为6～9周龄，Beagle犬6～12月龄，猴3～5岁，动物年龄应尽量接近，应注明开始给药时动物年龄。每个剂量组动物数，啮齿类一般不少于15只/性别（主试验组10只，恢复组5只），非啮齿类一般不少于5只/性别（主试验组3只，恢复组2只）。2.2 给药途径原则上应与临床拟用药途径相同。如选择其他的给药途径，应说明理由。2.3 给药频率原则上应每天给药，且每天给药时间相同。试验周期长（3个月或以上）者，也可采取每周给药6天。特殊类型的受试物由于其毒性特点和临床给药方案等原因，应根据具体药物的特点设计给药频率。2.4 给药期限长期毒性试验给药期限的长短，通常与拟定的临床疗程长短、临床适应症、用药人群相关，应充分考虑预期临床的实际疗程，一般为拟临床给药期限的2倍或以上。当受试物预期会长期使用，或用于反复发作性疾病等而需经常反复给药时，应进行大鼠6个月的长期毒性试验。当临床适应症有若干项的，应按照临床最长疗程的临床适应症来确定长期毒性试验的给药期限。如临床给药需采用多个疗程，疗程之间间隔时间不足以使受试物可能对机体组织器官造成的损害恢复，则需按多个疗程的时间之和作为参照的临床疗程。2.5 给药剂量重复给药毒性试验原则上至少应设低、中、高 3个剂量组，以及1个溶媒（或辅料）对照组，必要时设立空白对照组和/或阳性对照组；高剂量原则上使动物产生明显的毒性反应，低剂量原则上相当或高于动物药效剂量或临床使用剂量的等效剂量，中剂量应结合毒性作用机制和特点在高剂量和低剂量之间设立，以考察毒性的剂量—反应关系。以上仅是给药剂量的一般原则，应根据实际情况进行合理的剂量设计。局部给药时，应尽可能保证给药剂量的准确性及与局部充分接触的时间。2.6 观察指标见附件2：长期毒性试验应检测指标。2.7 观察指标的时间和次数给药期间，根据试验期限的长短和受试物的特点确定检测时间和检测次数。原则上应尽早发现毒性反应，并反映出观测指标或参数变化与试验期限的关系。给药前应对动物进行适应性饲养，啮齿类动物应不少于5天，非啮齿类动物不少于2周。在适应性饲养时，对实验动物进行外观体征、行为活动、摄食情况和体重检查，非啮齿类动物至少应进行2次体温、血液学、血液生化学和至少1次心电图检测。试验期间，一般状况和征状的观察，应每天观察一次，饲料消耗和体重应每周记录一次。大鼠体重应雌雄分开进行计算。试验结束时应进行一次全面的检测。当给药期限较长时，应根据受试物的特点选择合适的时间进行中期阶段性的检测。长期毒性试验应在给药结束时留存部分动物进行恢复期观察，以了解毒性反应的可逆程度和可能出现的延迟性毒性反应。恢复期观察期间除不给受试物外，其他观察内容与给药期间相同。在试验期间，对濒死或死亡动物应及时检查并分析原因。2.8 结果及分析2.8.1 试验结果的分析分析长期毒性试验结果，判断动物是否发生毒性反应及毒性靶器官，描述毒性反应的性质和程度（包括毒性反应的起始时间、程度、变化规律和消除时间），如果有动物死亡应分析死亡原因，确定安全范围，并探讨可能的毒性作用机制。2.8.2 正确判断毒性反应给药组和对照组之间检测结果的差异可能来源于受试物有关的毒性、动物对受试物的适应性改变或正常的生理波动，也可能源于试验操作失误和动物应激。在分析试验结果时，应关注参数变化的剂量—反应关系、组内动物的参数变化幅度和性别差异，同时综合考虑多项毒理学指标的检测结果，分析其中的关联和受试物作用机制，以正确判断药物的毒性反应。单个参数的变化往往并不足以判断制剂是否引起毒性反应，可能需要进一步进行相关的试验。2.9 刺激性、过敏性试验刺激性、过敏性是指药物制剂经皮肤、粘膜、腔道等非口服途径给药，对用药局部产生的毒性（如刺激性和局部过敏性等）和/或对全身产生的毒性（如全身过敏性等），为临床前安全性评价的组成部分。可参照《刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》有关技术要求进行相应的安全性试验。2.10其他安全性试验妊娠期、哺乳期妇女用药或改善性功能的制剂可参照相关技术指导原则及有关技术要求进行相应的安全性试验。2.10 综合评价应结合受试物的药学特点，药效学和其他毒理学的试验结果，以及已取得的临床试验结果，进行综合评价。对于重复给药毒性试验结果的评价最终应落实到受试物的临床不良反应、临床毒性靶器官或靶组织、安全范围、临床需重点检测的指标，以及必要的临床监护或解救措施。附件：1．急性毒性试验常见的观察指征及其可能涉及的组织、器官和系统表 2．长期毒性试验应检测指标附件1急性毒性试验常见的观察指征及其可能涉及的组织、器官和系统表观察指征可能涉及的组织、器官或系统Ⅰ. 鼻孔呼吸阻塞，呼吸频率和深度改变，体表颜色改变A呼吸困难：呼吸困难或费力，喘息，通常呼吸频率减慢1. 腹式呼吸：膈膜呼吸，吸气时膈膜向腹部偏移CNS呼吸中枢，肋间肌麻痹，胆碱能神经麻痹2.喘息：吸气很困难，伴随有喘息声CNS呼吸中枢，肺水肿，呼吸道分泌物蓄积，胆碱能功能增强B呼吸暂停：用力呼吸后出现短暂的呼吸停止CNS呼吸中枢，肺心功能不全C紫绀：尾部、口和足垫呈现青紫色肺心功能不全，肺水肿D呼吸急促：呼吸快而浅呼吸中枢刺激，肺心功能不全E鼻分泌物：红色或无色肺水肿，出血Ⅱ. 运动功能：运动频率和特征的改变A自发活动、探究、梳理、运动增加或减少躯体运动，CNSB嗜睡：动物嗜睡，但可被针刺唤醒而恢复正常活动CNS睡眠中枢C正位反射（翻正反射）消失：动物体处于异常体位时所产生的恢复正常体位的反射消失CNS，感觉，神经肌肉D麻痹：正位反射和疼痛反应消失CNS，感觉E僵住：保持原姿势不变CNS，感觉，神经肌肉，自主神经F共济失调：动物行走时无法控制和协调运动，但无痉挛、局部麻痹、轻瘫或僵直CNS，感觉，自主神经G异常运动: 痉挛，足尖步态，踏步，忙碌，低伏CNS，感觉，神经肌肉H俯卧：不移动，腹部贴地CNS，感觉，神经肌肉I震颤：包括四肢和全身的颤抖和震颤神经肌肉，CNSJ肌束震颤：包括背部、肩部、后肢和足趾肌肉的运动神经肌肉，CNS，自主神经Ⅲ. 惊厥（癫痫发作）：随意肌明显的不自主收缩或痉挛性收缩A阵挛性惊厥：肌肉收缩和松弛交替性痉挛CNS，呼吸衰竭，神经肌肉，自主神经B强直性惊厥：肌肉持续性收缩，后肢僵硬性伸展CNS，呼吸衰竭，神经肌肉，自主神经C强直性—阵挛性惊厥：两种惊厥类型交替出现CNS，呼吸衰竭，神经肌肉，自主神经D窒息性惊厥：通常是阵挛性惊厥并伴有喘息和紫绀CNS，呼吸衰竭，神经肌肉，自主神经E角弓反张:背部弓起、头向背部抬起的强直性痉挛CNS，呼吸衰竭，神经肌肉，自主神经Ⅳ. 反射A角膜性眼睑闭合反射：接触角膜导致眼睑闭合感觉，神经肌肉B基本条件反射: 轻轻敲击耳内表面，引起外耳抽搐感觉，神经肌肉C正位反射：翻正反射的能力CNS，感觉，神经肌肉D牵张反射：后肢被牵拉至从某一表面边缘掉下时缩回的能力感觉，神经肌肉E对光反射：瞳孔反射；见光瞳孔收缩感觉，神经肌肉，自主神经F惊跳反射：对外部刺激（如触摸、噪声）的反应感觉，神经肌肉Ⅴ. 眼检指征A流泪：眼泪过多，泪液清澈或有色自主神经B缩瞳：无论有无光线，瞳孔缩小自主神经C散瞳：无论有无光线，瞳孔扩大自主神经D眼球突出：眼眶内眼球异常突出自主神经E上睑下垂：上睑下垂，针刺后不能恢复正常自主神经F血泪症：眼泪呈红色自主神经，出血，感染G瞬膜松弛自主神经H角膜浑浊，虹膜炎，结膜炎眼睛刺激Ⅵ. 心血管指征A心动过缓：心率减慢自主神经，肺心功能不全B心动过速：心率加快自主神经，肺心功能不全C血管舒张：皮肤、尾、舌、耳、足垫、结膜、阴囊发红，体热自主神经、CNS、心输出量增加，环境温度高D血管收缩：皮肤苍白，体凉自主神经、CNS、心输出量降低，环境温度低E心律不齐：心律异常CNS、自主神经、肺心功能不全，心肌梗塞Ⅶ.流涎A唾液分泌过多：口周毛发潮湿自主神经Ⅷ竖毛A毛囊竖毛组织收缩导致毛发蓬乱自主神经Ⅸ. 痛觉缺失A对痛觉刺激（如热板）反应性降低感觉，CNSⅩ. 肌张力A张力低下：肌张力全身性降低自主神经B张力过高：肌张力全身性增高自主神经Ⅺ. 胃肠指征排便(粪)A干硬固体，干燥，量少自主神经，便秘，胃肠动力B体液丢失，水样便自主神经，腹泻，胃肠动力呕吐A呕吐或干呕感觉，CNS, 自主神经（大鼠无呕吐）多尿A红色尿肾脏损伤B尿失禁自主感觉神经Ⅻ. 皮肤A水肿：液体充盈组织所致肿胀刺激性，肾功能衰竭，组织损伤，长时间静止不动B红斑：皮肤发红刺激性，炎症，过敏附件2长期毒性试验应检测指标项目类别指标1.临床观察外观、体征、行为活动、腺体分泌、呼吸、粪便性状、给药局部反应、死亡情况等。2.摄食量、体重、眼科检查3.体温和心电图检测（非啮齿动物）4.血液学检测红细胞计数、血红蛋白、红细胞容积、平均红细胞容积、平均红细胞血红蛋白、平均红细胞血红蛋白浓度、网织红细胞计数、白细胞计数及其分类、血小板计数、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间等。5.血液生化学检测天门冬氨酸氨基转换酶、丙氨酸氨基转换酶、碱性磷酸酶、肌酸磷酸激酶、尿素氮(尿素)、肌酐、总蛋白、白蛋白、血糖、总胆红素、总胆固醇、甘油三酯、γ—谷氨酰转移酶、钾离子浓度、氯离子浓度、钠离子浓度。6.尿液观察和分析尿液外观、比重、pH值、尿糖、尿蛋白、尿胆红素、尿胆原、酮体、潜血、白细胞。7．组织病理学检查的脏器组织⑴需称重并计算脏器系数的器官脑、心脏、肝脏、肾脏、肾上腺、胸腺、脾脏、睾丸、附睾、卵巢、子宫、甲状腺（含甲状旁腺）1。⑵需进行组织病理学检查的组织或器官肾上腺、主动脉、骨（股骨）、骨髓（胸骨）、脑（至少3个水平）、盲肠、结肠、子宫和子宫颈、十二指肠、附睾、食管、眼、胆囊（如果有）、哈氏腺（如果有）、心脏、回肠、空肠、肾脏、肝脏、肺脏（附主支气管）、淋巴结（一个与给药途径相关，另一个在较远距离）、乳腺、鼻甲2、卵巢和输卵管、胰腺、垂体、前列腺、直肠、唾液腺、坐骨神经、精囊（如果有）、骨骼肌、皮肤、脊髓（3个部位：颈椎、中段胸椎、腰椎）、脾脏、胃、睾丸、胸腺（或胸腺区域）、甲状腺（含甲状旁腺）、气管、膀胱、阴道、所有大体观察到异常的组织、组织肿块和给药部位。注：1. 仅在非啮齿类动物称重。 2. 针对吸入给药的给药制剂。抄送：存档（2）新疆维吾尔自治区食品药品监督管理局办公室 2016年4月6日印发相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。