关于发布新疆维吾尔自治区医疗机构中药民族药制剂安全性研究技术指导原则（试行）的通告

为规范自治区医疗机构中药民族药制剂安全性研究，自治区食品药品监督管理局制定了《新疆维吾尔自治区医疗机构中药民族药制剂安全性研究技术指导原则（试行）》，现予发布。

特此通告。

新疆维吾尔自治区食品药品监督管理局

2016年4月5日

附件：新疆维吾尔自治区医疗机构中药民族药制剂安全性研究技术指导原则（试行）.doc

新疆维吾尔自治区医疗机构中药民族药制剂安全性研究技术指导原则（试行）

根据《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）、《新疆维吾尔自治区实施〈医疗机构制剂注册管理办法〉（试行）细则》的有关要求，参照《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）以及国家食品药品监督管理总局颁布的相关研究技术指导原则，基于“使用安全、质量基本可控、方法适用可行、资料完整规范”的基本要求，结合我区医疗机构中药民族药制剂特点，制定本技术指导原则。其目的是指导我区医疗机构进行中药民族药制剂的临床前安全性研究，并为其安全性评价提供明确统一的研究技术要求。

一、一般要求

1. 实验管理

药物临床前安全性研究应遵循《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）。

2. 研究机构条件

研究机构必须是已在国内外相关机构注册（或备案）、从事药品安全性研究的具有法人资格的机构。研究人员应取得相关资质，并具有相应的设施设备。

3. 实验环境

应具备与实验动物级别相应的实验环境。实验动物使用单位必须取得相应实验动物使用许可证。

4. 研究人员资质

所有参加研究的人员应接受过相关培训，其项目负责人必须是相关专业领域的中级及以上专业技术职称。

5. 受试物

受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较长时，应考察配制后体积是否存在随放置时间延长而膨胀造成终浓度不准的因素。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用药材原粉或浸膏等进行试验。试验中所用溶媒和/或辅料应标明名称、标准、批号、有效期、规格及生产单位。对照药物原则上应采用已上市的、适应症相同或类似且疗效公认的药物。

6. 试验设计

试验设计应符合随机、对照、重复的原则。

7. 其他

中药民族药制剂情况复杂，在进行研究时应遵循具体问题具体分析的原则。

二、基本内容

1. 急性毒性试验

急性毒性是指药物在单次或24小时内多次给予后一定时间内所产生的毒性反应。

1.1 实验动物

动物应符合国家有关规定的等级要求（清洁级或SPF级），来源、品系、遗传背景清楚，并具有实验动物合格证。

动物初始体重不应超过或低于平均体重的20%。

一般采用1种哺乳动物进行，推荐使用小鼠或大鼠，雌雄各半，如临床为单性别用药，则可采用相对应的单一性别的动物。

对于所用的动物数，应根据动物的种属和研究目的来确定。动物数应符合试验方法及其结果分析评价的需要。

通常采用健康成年动物进行试验。如果受试物拟用于儿童，建议考虑采用幼年动物。

1.2 试验分组

除设受试物的不同剂量组外，还应设空白和／或阴性对照组。

1.3 给药途径

给药途径不同，受试物的吸收速度、吸收率和暴露量会有所不同。通常情况下给药途径应至少包括临床拟用途径。如不采用临床拟用途径，应说明理由。

经口给药前应有一段时间（通常一夜）禁食不禁水。

1.4 给药容量

经口给药，大鼠给药容量一般每次不超过20ml/kg，小鼠一般每次不超过40ml/kg；其他动物及给药途径的给药容量可参考相关文献及根据实际情况确定。

1.5 观察期限

一般不小于14天，如果毒性反应出现较慢，应适当延长观察时间。观察的间隔和频率应适当，以便能观察到毒性反应出现的时间及其恢复时间、动物死亡时间等。

1.6 观察指标

所有的试验动物应进行大体解剖。试验过程中因濒死而安乐死的动物、死亡动物应及时进行大体解剖，其他动物在观察期结束后安乐死并进行大体解剖。当组织器官出现体积、颜色、质地等改变时，应进行组织病理学检查。（具体观察指标见附件1）

1.7 结果处理和分析

1.7.1 根据所观察到的各种反应出现的时间、持续时间及严重程度等，分析各种反应在不同剂量时的发生率、严重程度。对观察结果进行归纳分析，判断每种反应的剂量－反应及时间－反应关系。急性毒性试验一般测定最大给药量、最大耐受量、半数致死量LD50。

1.7.2 判断出现的各种反应可能涉及的组织、器官或系统（见附件1：急性毒性试验常见的观察指征及其可能涉及的组织、器官和系统表）等。

1.7.3 根据大体解剖中肉眼可见的病变和组织病理学检查的结果，初步判断可能的毒性靶器官。应出具完整的组织病理学检查报告，附有相应的组织病理学照片，检查报告应详细描述，尤其是有异常变化的组织。

1.7.4 说明所使用的计算方法和统计学方法，必要时提供所选用方法合理性的依据。

1.7.5 根据各种反应在不同剂量下出现的时间、发生率、剂量—反应关系、不同种属动物及实验室的历史背景数据、病理学检查结果以及同类药物的特点，判断所出现的反应与受试物的相关性。判断受试物引起的毒性反应性质、严重程度、可恢复性以及安全范围；根据毒性可能涉及的部位，综合大体解剖和组织病理学检查的结果，初步判断毒性靶器官。

急性毒性试验的结果可作为后续毒理试验剂量选择的参考，也可提示一些后续毒性试验需要重点观察的指标。

2. 长期毒性试验

长期毒性试验是描述动物重复接受受试物后的毒性特征，它是非临床安全性评价的重要内容。长期毒性试验目的：①预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量效和时效关系、以及可逆性等；②判断受试物重复给药的毒性靶器官或靶组织；③如果可能，确定未观察到临床不良反应的剂量水平；④推测第一次临床试验的起始剂量，为后续临床试验提供安全剂量范围；⑤为临床不良反应监测及防治提供参考。

2.1 实验动物

动物应符合国家有关规定的等级要求（清洁级或SPF级），来源、品系、遗传背景清楚，并具有实验动物合格证。

一般选择正常、健康、性成熟动物，同性别体重差异应在平均体重的20%之内。

通常，啮齿类动物首选大鼠、非啮齿类动物首选Beagle犬，特殊情况下可选用其他种属或品系动物进行重复给药毒性试验，必要时选用疾病模型动物进行试验。应根据试验期限和临床拟用人群确定动物年龄，一般大鼠为6～9周龄，Beagle犬6～12月龄，猴3～5岁，动物年龄应尽量接近，应注明开始给药时动物年龄。

每个剂量组动物数，啮齿类一般不少于15只/性别（主试验组10只，恢复组5只），非啮齿类一般不少于5只/性别（主试验组3只，恢复组2只）。

2.2 给药途径

原则上应与临床拟用药途径相同。如选择其他的给药途径，应说明理由。

2.3 给药频率

原则上应每天给药，且每天给药时间相同。试验周期长（3个月或以上）者，也可采取每周给药6天。特殊类型的受试物由于其毒性特点和临床给药方案等原因，应根据具体药物的特点设计给药频率。

2.4 给药期限

长期毒性试验给药期限的长短，通常与拟定的临床疗程长短、临床适应症、用药人群相关，应充分考虑预期临床的实际疗程，一般为拟临床给药期限的2倍或以上。

当受试物预期会长期使用，或用于反复发作性疾病等而需经常反复给药时，应进行大鼠6个月的长期毒性试验。当临床适应症有若干项的，应按照临床最长疗程的临床适应症来确定长期毒性试验的给药期限。如临床给药需采用多个疗程，疗程之间间隔时间不足以使受试物可能对机体组织器官造成的损害恢复，则需按多个疗程的时间之和作为参照的临床疗程。

2.5 给药剂量

重复给药毒性试验原则上至少应设低、中、高 3个剂量组，以及1个溶媒（或辅料）对照组，必要时设立空白对照组和/或阳性对照组；高剂量原则上使动物产生明显的毒性反应，低剂量原则上相当或高于动物药效剂量或临床使用剂量的等效剂量，中剂量应结合毒性作用机制和特点在高剂量和低剂量之间设立，以考察毒性的剂量—反应关系。

以上仅是给药剂量的一般原则，应根据实际情况进行合理的剂量设计。

局部给药时，应尽可能保证给药剂量的准确性及与局部充分接触的时间。

2.6 观察指标

见附件2：长期毒性试验应检测指标。

2.7 观察指标的时间和次数

给药期间，根据试验期限的长短和受试物的特点确定检测时间和检测次数。原则上应尽早发现毒性反应，并反映出观测指标或参数变化与试验期限的关系。

给药前应对动物进行适应性饲养，啮齿类动物应不少于5天，非啮齿类动物不少于2周。在适应性饲养时，对实验动物进行外观体征、行为活动、摄食情况和体重检查，非啮齿类动物至少应进行2次体温、血液学、血液生化学和至少1次心电图检测。

试验期间，一般状况和征状的观察，应每天观察一次，饲料消耗和体重应每周记录一次。大鼠体重应雌雄分开进行计算。试验结束时应进行一次全面的检测。当给药期限较长时，应根据受试物的特点选择合适的时间进行中期阶段性的检测。

长期毒性试验应在给药结束时留存部分动物进行恢复期观察，以了解毒性反应的可逆程度和可能出现的延迟性毒性反应。恢复期观察期间除不给受试物外，其他观察内容与给药期间相同。

在试验期间，对濒死或死亡动物应及时检查并分析原因。

2.8 结果及分析

2.8.1 试验结果的分析

分析长期毒性试验结果，判断动物是否发生毒性反应及毒性靶器官，描述毒性反应的性质和程度（包括毒性反应的起始时间、程度、变化规律和消除时间），如果有动物死亡应分析死亡原因，确定安全范围，并探讨可能的毒性作用机制。

2.8.2 正确判断毒性反应

给药组和对照组之间检测结果的差异可能来源于受试物有关的毒性、动物对受试物的适应性改变或正常的生理波动，也可能源于试验操作失误和动物应激。在分析试验结果时，应关注参数变化的剂量—反应关系、组内动物的参数变化幅度和性别差异，同时综合考虑多项毒理学指标的检测结果，分析其中的关联和受试物作用机制，以正确判断药物的毒性反应。单个参数的变化往往并不足以判断制剂是否引起毒性反应，可能需要进一步进行相关的试验。

2.9 刺激性、过敏性试验

刺激性、过敏性是指药物制剂经皮肤、粘膜、腔道等非口服途径给药，对用药局部产生的毒性（如刺激性和局部过敏性等）和/或对全身产生的毒性（如全身过敏性等），为临床前安全性评价的组成部分。可参照《刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》有关技术要求进行相应的安全性试验。

2.10其他安全性试验

妊娠期、哺乳期妇女用药或改善性功能的制剂可参照相关技术指导原则及有关技术要求进行相应的安全性试验。

2.10 综合评价 

应结合受试物的药学特点，药效学和其他毒理学的试验结果，以及已取得的临床试验结果，进行综合评价。对于重复给药毒性试验结果的评价最终应落实到受试物的临床不良反应、临床毒性靶器官或靶组织、安全范围、临床需重点检测的指标，以及必要的临床监护或解救措施。

附件：1．急性毒性试验常见的观察指征及其可能涉及的组织、器官和系统表

          2．长期毒性试验应检测指标

附件1

急性毒性试验常见的观察指征及其可能涉及的组织、器官和系统表

附件2

长期毒性试验应检测指标

注：1. 仅在非啮齿类动物称重。

      2. 针对吸入给药的给药制剂。

抄送：存档（2）

新疆维吾尔自治区食品药品监督管理局办公室      2016年4月6日印发 

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