某原料药发生多项重大变更，制剂企业如何开展研究验证？

原料药生产企业的某原料发生多项重大变更，

在已取得补充申请批件的情况下，

使用该原料药生产片剂的企业应如何开展研究验证工作？

（生产片剂的）企业

首先，需要对比原料药获批后的注册标准和企业内部制定的内控标准，

判断是否需要进行相应变更，

同时，验证该原料药变更后是否符合内控标准的要求，

尤其要关注晶型、粒度、杂质谱等是否发生变化，是否需要变更检验方法。

其次，要对比变更前后原料药生产的制剂，

·处方、生产工艺及关键工艺参数是否仍在规定范围内，

·片剂的中间体、成品的质量是否符合制剂注册标准，尤其要关注溶出曲线、关键理化性质等，

·原料药的变更是否会影响制剂的贮藏条件及有效期等各方面内容。

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建议

生产片剂的企业应

1、先确定好该原料药的内控标准，

然后进行充分的对比研究，如果验证结果证明原料药发生的变更对自己的制剂未产生任何影响，可以仅在年度报告中报告。

2、一旦产生关联变更

包括但不限于原料药的内控标准，制剂处方、生产工艺、关键工艺参数、制剂注册标准、分析方法、贮藏条件、有效期等，

都需要按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》、《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》对变更进行充分评估，确定变更管理类别（重大变更、中等变更、微小变更）后，通过补充申请、备案或者年度报告实施各项变更。