第一个问题，我们通常的产品在10 ppm法的计算目的是确保任何可能的残留量不会对产品的安全性和效能产生影响，因此理论上应该考虑到所有可能与产品接触的物质，包括水。但在实际操作中，如果包含水的重量会导致不合理的残留限度计算结果，特别是当这个限度远高于产品中活性成分的浓度时，这就需要专业的判断和调整。目前国内外对于此没有明确统一的标准，CDE也没有有明确的具体意见和指导原则，不过以下几点是进行清洁验证时是国内外普遍可接受的原则，可以在考虑是否包括水重量时提供指导： 1.注重风险评估：多数监管机构强调，清洁验证应基于风险评估。因此决策过程应考虑到特定药品的性质、生产过程、设备的复杂性以及可能对患者安全造成的风险。建议基于产品的特性和生产过程，进行详细的风险评估，以科学合理地确定是否包含水的重量在内，同时对现有所有共线的产品进行风险评估，确定哪些产品的残留最可能对其他产品造成交叉污染。评估应考虑活性成分的毒性、敏感性、疗效剂量以及产品之间的相容性等方面。 2.提供科学论证：清洁验证的主要目标是确保生产设备和环境不会对生产的药品造成交叉污染。因此，任何决策都应以是否能有效达到这一目标为依据。如果选择不将水的重量纳入10 ppm计算，这一决定应基于充分的科学论证。需要说明为何认为不包括水的重量不会对产品的质量和安全性产生负面影响。在向监管机构提交清洁验证文档时，应明确说明采用的计算方法及其理由。这有助于监管机构理解所采取方法的合理性，并评估其是否满足安全和质量要求。 3.把控监管沟通：在不确定的情况下，可以提前与CDE或其他监管机构进行沟通，获取指导意见或进行咨询，确保所采用的方法得到监管机构的认可，但如果提前通过网络公开沟通，一般得到的答复均为企业依据自身产品特性及科学依据自行评估的意见。这里个人建议通过其他渠道沟通，如果没有则可采用“报松备严”的形式推进工作，上报以自定标准的下限进行，同时防备发补提升标准的可能性。 第二个问题当产品增多如何开展清洁验证残留计算和贡献风险措施，有几点建议： 1.识别潜在污染物 （1）活性成分：考虑所有可能留在生产设备上的活性成分。 （2）辅料：辅料虽然一般认为安全性较高，但某些辅料在特定条件下可能影响产品质量或安全。 （3）清洁剂：使用的清洁剂本身也可能成为残留污染物。 （4）药用包材：分为直接接触和间接接触药品的药用包装材料，但均需关注其化学、物理、微生物等污染的可能性 （在国外一些产品不合格召回的案例中，有一些污染的情况监管机构甚至会从制剂厂商追溯到原辅料厂商合成步骤中的起始物料、试剂、溶剂、催化剂、中间体、辅助化学品、清洁剂和消耗品） 2.评估产品特性和生产过程（人机料法环） （1）产品敏感性：评估不同产品交叉生产对潜在污染物的敏感性，包括活性成分和非活性成分。 （2）设备共用情况：考虑设备是否用于生产多种产品，设备的清洁难易程度和可能的残留积聚地点。 3. 确定残留限度的科学基础 （1）安全性考量：基于毒理学数据确定残留的安全限度。使用如NOEL（无观察到效应水平）或ADI（每日允许摄入量）等参数。 （2）疗效考量：考虑残留物可能对下一批产品的疗效产生的影响，尤其是活性成分的最小有效剂量。 （3）技术可实现性：考虑到清洁方法的限制，残留限度应该是可检测且可达到的。 4. 实施风险评估 （1）定量评估：采用定量风险评估方法，如故障模式与效应分析（FMEA）或风险排序和过滤（RPN），以确定哪些残留物最可能影响产品质量和安全。 （2）定性评估：在没有足够数据进行定量评估的情况下，可以使用定性方法，通过专家团队的知识和经验来评估风险。 5. 制定和实施监测计划 制定有效的清洁和采样计划，确保可以准确监测到所有关键区域的残留情况。 选择合适的分析方法，确保能够准确检测到低水平的残留物。 6. 审查和调整 定期审查清洁验证程序和风险评估的结果，确保它们仍然适用于当前的生产实践。 根据新的信息或数据调整残留限度和清洁验证计划，以确保持续的产品质量和安全性。 在中国，清洁验证的主要法规依据包括《中国药典》和中国国家药品监督管理局（NMPA）发布的相关指南，例如GMP；而国际上，WHO、FDA、EMA发布的GMP指南中都有涉及清洁验证的相关内容。 这些指南通常强调了清洁验证的重要性、基本原则和推荐的做法，但对于具体计算方法的细节可能会有所不同，需要根据具体的指南和实际情况进行判断和调整。相较于如何解决当前问题，个人认为理解相应指导原则的理念是更为重要的一点，这样就能融汇贯通，灵活应对。同时，持续关注最新的指导文件和监管政策是非常重要的。