观点

现阶段药物研发工作中如何进行成本控制

CIO专家-百部发布日期：2023-09-07 阅读：1657

众所周知，医药研发具有高投入的特点，在医改和一致性评价政策的大环境下，医药研发公司的生存越显艰难，仿制药、新药研发的投入越来越高，项目研发要求越来越高，获批难度越来越大。成本意识不再是单纯对于采购人员、领导的要求。对于研发人员来说，是否具有成本意识，显得越来越重要。然而，如何合理地控制成本，做到投入与收益最大化，是企业追求的一个终极目标。

近期，笔者在工作过程中遇到了一件有意思的事情，同行中某位同事在进行改良型新药505b（2）（制剂IND阶段，申报FDA）的有关物质方法验证时，由于实验室缺百万分之一天平，考虑到价格高、经费少、采购流程长、到货后还需要进行3Q验证且同时需要购买相应级别的砝码用于日常校验等因素，决定使用十万分之一天平称量杂质对照品2mg，用于线性考察，且线性测定结果用于杂质校正因子确定，确定后的杂质校正因子用于后续样品检测过程相应杂质的含量计算。且这位同事，是全程参与了十万分之一天平的3Q验证过程，明确知道该天平的最小称样量远大于2mg。这位同事认为，虽然称样量不在十万分之一天平允许的使用范围内，但是可以进行风险评估，当然，如何进行这个风险评估，就不得而知了。做惯仿制药的朋友可能会问为什么不增加称样量呢？老手们都知道，杂质对照品一般价格比较高，一般会在原料药购买的同时要求是原料药厂家赠送少量杂质对照品的，部分公司会提倡IND阶段尽可能不购买对照品。有趣的是，该项目申报已获批。经过此事，让笔者不禁思考，IND申报的“度”在哪里？对于药物研发分析工作者而言，越省钱越好吗？

上述这位同行的做法，笔者实在是不敢苟同，问了身边的同行，也是没有听到任何支持意见。但是，药物研发分析过程中，还是有很多“省钱”的地方让我们好好研究研究的。各大医药上市公司的年报、半年报中总是喜欢强调研发费用以表示对研发的重视，研发费用怎么使用算合理？在工作中，经常听到同行说，某某公司很舍得在研发上花钱，甲醇、乙腈等试剂都是只用默克的，仪器只选进口的。刚入职的时候，只会羡慕人家公司“财大气粗”，随着工作经验的增加，让笔者不禁怀疑，用最贵、最优质的试剂，就是最合适的吗？如此壕气的方法，当遇到方法转移的时候，能保证完全不会出现水土不服吗？我们都知道，HPLC法进行样品含量、有关物质、溶出度等的检测，是分析工作中再普通不过的内容，如此普通常用的仪器，若只能用那么高级别的试剂，那么“娇气”，那它还能适应市场吗？所以，笔者认为，强调使用高级别试剂和贵价仪器，完全没必要，有的液相品牌强调管路多细、灵敏度多好，但是，除了杂质检测和特殊品种有需求，普通含量类检测，合适就好。

我们一般将药物研发分ARD和QC两个阶段，ARD阶段主要指小试阶段和中试阶段（不含正式方法验证阶段），QC阶段指方法验证及之后的阶段。其中，ARD阶段主要的分析内容在于方法开发和预验证、反相工程、处方工艺开发过程中的制剂支持等研究性实验，此阶段适用于进行精细的成本控制。比如：流动相回收利用、使用原料药作为对照品、使用紫外法代替液相法进行溶出样品检测、液相小瓶回收利用、使用短柱&提高流速&改变流动相比例以缩短运行时间等。而QC阶段，是正式的质量控制阶段，不适合进行过度的成本控制，以防发生没必要的偏差、OOS等。

流动相回收利用：适用于等度洗脱进行含量、溶出检测的方法。是指将流动相从检测器出口回收后，再次用于检测，循环使用流动相。无需担心已使用的流动相中含有主成分，因为每一针进样体积相对于流动相洗脱体积，基本可忽略不计，且回收的流动相再次作为流动相时，背景也是被扣除的，所以，相对于进样误差、配样误差，回收的流动相中的主成分干扰，基本等于零。除了成本控制，流动相回收利用还有一个大优点，那就是很大程度地保护环境，减少有机废液的产生。

原料药作为对照品：是指在将原料药当做对照品，用于ARD阶段制剂样品含量检测，如果样品与对照品用同一批原料药，则纯度按100%计算；如果使用不同批原料药，则纯度按原料药含量计算。相同的，纯度差异带来的误差相对样品检测误差，也是可以忽略不计的。更何况，ARD阶段的样品检测，目标是100.0%，并不是纯粹地追求97.9%不合格还是98.0%合格。

紫外法代替液相法：尤其适用于有合适紫外吸收的单方制剂、复方制剂，处方、工艺筛选阶段的溶出样品检测，检测方便，不需要使用到有机溶剂，且结果出具快，同时不污染环境。

液相小瓶回收利用：尤其适用于ARD阶段含量、溶出样品的检测，在清洗方法合适、充分控干水分的情况下，基本无误差。且ARD阶段偶尔出现单针异常，无需进行OOS、偏差调查。

笔者认为，对于医药企业来说，强调研发投入并不能说明业绩，研发投入的回报率才是最重要的，对于如何提高药物研发回报率，一方面是需要提高研发能力，另一方面就是要建立成本意识。进行研发成本控制，并不是指简单的省钱，而是把钱花在刀刃上。成本意识提倡“该省省，该花花”，对于该有的对照品购买、特殊的研究投入等，不可过度节约而使研发结果失真，但是在合适的领域下，尽可能地用最节约的成本得到最合适的结果。