美国细胞和基因疗法产品加快上市程序介绍

细胞和基因疗法（Cell and Gene Therapy，简称CGT）定义：细胞治疗产品包括细胞免疫疗法，癌症疫苗以及用于治疗某些特别适应症的不同类型的自体和同种异体细胞，包括造血干细胞及成年和胚胎干细胞。基因治疗是指通过修饰或操纵基因的表达以改变活细胞的生物学特性，从而达到治疗目的的治疗手段。基因治疗产品包括质粒DNA、RNA、基因改造的病毒、细菌或细胞以及基于基因编辑技术的产品等。

近年来，细胞与基因疗法已逐渐成为最引人注目的领域之一，在带来颠覆性治疗的同时，CGT市场也迎来蓬勃发展。在全球和中国的生物医药市场都保持着快速增长的背景下，国内生物医药企业正在积极进行国际化布局，以拓展国际市场。尤其是自我国药监部门加入国际人用药品注册技术协调会（ICH）以来，为与国际接轨，越来越多的国内药企正在按照美国食品药品监督管理局（FDA）的标准进行新药研发和申报。本文重点介绍了在美国申报CGT产品时，可以利用的加快上市的程序。

为促进药品创新、加快药品研发和审批速度，以满足严重或危及生命疾病治疗中未满足的临床需求，FDA制定了多种加速审批措施，包括快速通道认定（Fast Track Designation）、突破性疗法认定（Breakthrough Therapy Designation，简称BTD）、再生医学先进疗法认定（Regenerative Medicine Advanced Therapy，简称RMAT）、加速批准(Accelerated Approval)和优先审评认定（Priority Review Designation）。其中，快速通道认定、突破性疗法认定、加速批准和优先审评认定同样适用于CGT之外的研究药物，RMAT专门针对CGT产品。

RMAT是美国食品药品监督管理局（FDA）为了加速和促进具有重大临床潜力的再生医学产品的发展和上市而设立的一项计划。该计划旨在支持那些有望在临床实践中取得显著疗效的再生医学疗法（Rregenerative Medicine Therapies，简称RMT），尤其是针对罕见疾病或没有其他有效治疗方法的疾病。

根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FD&C法案）第506(g)(8)节，RMT药物包括：

● 细胞疗法、治疗性组织工程产品、人类细胞和组织产品，以及使用任何此类疗法的组合产品。

● 细胞或组织产生持续影响的人类基因疗法，包括基因修饰细胞。

● 异种细胞产品。

● 包括再生医学疗法的组合产品（生物-器械、生物-药物或生物-器械-药物），其中再生医学疗法组成部分对疗效的贡献占大部分。

用于治疗、改变、逆转或治愈严重疾病的RMT，有可能获得上FDA的加速审批计划，其中快速通道、突破性疗法和RMAT认定为三种不同的加速认定计划，三者要求不一样，提交阶段也不相同，并且同一个产品可以同时获得多个认定通道资格。

此外，对“严重疾病”和“未满足的临床需求”定义如下：

“严重疾病”是指影响患者生存及日常功能，如果未治疗会导致更严重的疾病；

“未满足的临床需求”是指现有疗法无法充分解决其治疗或诊断的情况，包括对于特定人群的紧急需求（即暂无或仅存有限疗法的严重疾病），或者对社会的长期需求（例如解决抗菌药物耐药性的发展）。

接下来将详细介绍FDA这3种加速认定通道和2种快速审批程序。

1. 快速通道认定（Fast Track Designation，FTD）

快速通道认定适用于治疗严重疾病的药物或未满足临床需求的药物，并且非临床或临床数据表明其具有潜力能够解决该问题。

获得快速通道认定后的获益：

● 更频繁的交流：药物开发者可以与FDA更频繁地交流，以便FDA在药物开发过程中及时提供指导。

● 滚动提交审评文件：可以在提交上市申请的部分文件就开始审评，允许申请人在所有文件准备好后提交完整文件，而不是等待文件完成后才能提交NDA/BLA申请。

● 优先审评：获得快速通道认定的药更有可能获得优先审评资格，有可能在临床试验完成后更快地获得上市批准。

2. 突破性疗法认定（Breakthrough Therapy Designation，BTD）

FDA为某些有望革新临床治疗的药物提供的一项特殊认定。突破性疗法认定是一个重要的药物开发和审批策略，能够帮助推动创新药物更快地走向患者，特别是在那些迫切需要新治疗方法的疾病领域。

获得BTD的药物通常是那些在临床试验中显示出显著疗效、可能填补重大医疗需求或改进现有治疗方法的药物。以下是获得突破性疗法认定的药物所需满足的条件：

● 临床数据的优势：药物初步的临床数据应该表明其在安全性和/或有效性方面比现有疗法有显著优势。

● 填补重大医疗需求：药物应该能够填补当前治疗缺陷或未满足医疗需求，尤其是对于严重疾病或危及生命的疾病。

● 合理的使用风险：药物的预期治疗效果应该超过潜在的风险，使其在临床实践中合理使用。

获得BTD的药物将可以获得与快速通道认定的相同的获益外，还会获得FDA更多的“福利”：

● 相比快速通道，将获得FDA更频繁高效的研发指导，包括但不限于帮助设计临床研究方案、提供替代终点的建议等。

● 专门组建更高级别经验丰富的团队指导BTD药物的开发，提供更多跨专业团队指导机会。

一般建议在关键注册研究完成之前或是II期临床研究结束之前申请BTD，如果关键性注册研究之后获得的BTD对缩短关键性注册研究持续时间基本没有贡献。

值得关注的是：

BTD认定需要的支持性数据要求高于另2个加速认定通道，即FTD和RMAT认定。FTD仅需非临床或是临床数据证明研究药物有解决未满足临床需要的可能性，但是BTD认定需要临床数据证明在一个或多个临床终点，相比现有疗法有显著改善。

3. 再生医学先进疗法认定（Regenerative Medicine Advanced Therapy Designation，RMAT）

是FDA为特定的再生医学产品提供的另一项特殊认定，旨在加速再生疗法的开发和审批。

为了获得RMAT认定，研究药物所需满足的条件：

● 符合上文提到的FDA对RMAT药物的定义。

● 初步的临床证据，表明有潜力治疗严重的疾病并满足未满足的医疗需求。

● 临床证据应该显示该疗法在现有治疗方法上能够提供显著的益处。

与BTD不一样的是，RMAT认定不要求提供证据表明该药物相比现有治疗方法可能具有显著改善。RMAT认定药物的具有临床疗效的证据可以来自与历史对照数据比较，也可以来自回顾性研究或由治疗医生系统收集的临床病例数据，也可以是由美国以外的临床有效性数据支持获得RMAT认定。

获得RMAT认定后的获益：

如果获得了RMAT认定，将获得FTD和BTD认定的所有“福利”。

RMAT认定反映了FDA在促进创新再生疗法的发展方面的承诺，为这些疗法提供了一条更快地接触患者的路径。它承认了再生医学领域的独特挑战和机会，旨在推动安全有效治疗方法的进展。

需要提醒：

● 获得以上三种认定，并不意味着会降低对药物上市要求的安全性和有效性标准。上市申请时，申办方仍然需要提供充分的临床数据来证明药物的安全性和有效性。

● 获得认定后，如果后续发现不满足要求，FDA会撤回该认定。

4. 优先审评认定（Priority Review Designation）

优先审评认定适用于递交NDA/BLA申请时的药物，如果获得该认定FDA将加快NDA/BLA审评路径。

获得优先审评的药物所需满足的条件：

针对严重疾病并显示比现有疗法存在显著改善（疗效或安全性）的药品或医疗器械申请。获得FTD、BTD或是RMAT认定药物，有更大可能获得优先审评认定。

优先审评认定后的获益：

● FDA的承诺对于获得了优先审查的，将会分配专门的审查团队来审评NDA/BLA申请。

● 审查过程中会更频繁地与申请人沟通，以及时解决任何问题或疑虑。

● 一般来说，标准的NDA/BLA审评周期为10个月，而获得优先审评后，FDA会在6个月内完成审评。

优先审查指定通常在初始申请提交时授予，它在整个审查过程中一直有效，直到达成最终认定。

5. 加速批准（Accelerated Approval）

加速批准是指根据替代终点或中期临床终点的预期获益，提前批准药品用于治疗严重或危及生命的疾病或病症，以填补未满足的临床需求。替代终点一般是一个生物标志物，可以是实验室检查项目、放射影像学、体征或其他指标，其本身并不衡量临床获益，但可以预测临床获益。

对于给予加速批准的药品，上市后仍需进行确证性试验以证实预期的临床获益。如果确证性临床试验表明该药品确实具有临床获益，FDA将对该药品再进行常规程序的批准。如果确证性试验未能显示其临床获益，则FDA将采取监管措施，甚至将该药品撤市。

而对于获得RMAT认定且获得加速批准的药物，除传统验证性临床试验以验证临床疗效外，还可以通过患者电子健康记录、长期随访数据等进行验证。

下表对以上5个程序进行了对比总结，并列明递交时间、递交流程和需要提交信息等。

美国加快上市程序对比

参考文献：

1. Expedited Programs for Serious Conditions – Drugs and Biologics

2. Expedited Programs for Regenerative Medicine Therapies for Serious Conditions

3. Pregelj L, et al. Clin Pharmacol Ther. 2021, 110(4): 1018-1024

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