无菌药品长时间未生产是否需要进行无菌工艺模拟？

CIO专家-牛膝发布日期：2023-08-18 阅读：2245

一、概述

对于周期性及涉及厂房设备改造、工艺变更等情况下的无菌工艺模拟（以下简称APS），大家应该都没有什么疑问。但是如果车间长时间未生产而停风的生产线，在恢复生产前是否需要进行APS？长时间又该如何定义，一周还是一个月？接下来我们将从法规、专家观点及风险的角度对此问题进行讨论。

二、法规/指南要求

1、欧盟GMP无菌附录规定：无菌工艺模拟应考虑在停产前最后一批之后、长时间闲置之前，或生产线停产或重新安置之前进行APS。

2、无菌工艺模拟试验指南：对于因其他原因停产一定周期的生产线，在恢复正式生产前应进行无菌工艺模拟试验。

3、GMP指南（第2版）--无菌药品：

• 因其他原因停产一定周期，恢复生产前应进行APS，对于该停产周期的评估，不应拘泥于时间长短的界定，而应尽可能考虑所有可能影响无菌风险的因素，如期间厂房设施状态、人员资质状态、环境维持状态、班次结构变化等共同决定是否需要进行APS。

• 案例分析：FDA多封警告信是因为重大变更或停产后未进行APS。主要为停产期间，进行了多个影响洁净室环境控制的活动，企业欲通过后续的环测和公共设施数据证明其洁净室环境依然受控，但FDA认为这些数据是不够的，评估不充分。

• 对于其他非变更原因造成停工，应评估停工期间的变化和对无菌工艺的影响，制定相应的无菌工艺模拟批次数，完成后重新投入正常生产。

三、专家观点

公司/职位	人员	观点
省药品监管局	专家A	风险评估：可结合品种特点、共线情况、既往环境监测数据统计分析等内容，重点在于企业对于停产于设备、生产线、人员、环境等综合因素的风险把控。
GMP指南编委	专家B	如果没有影响药品无菌性的变更、改造，不需要做。
GMP指南编委	专家C	如果只是一般停风，恢复生产前制定一个恢复计划，详细描述具体步骤、恢复标准、测试结果。从停产期间是否设施设备、工艺、人员发生变化的角度评估是否影响APS，不应拘泥于停工时间的长短。
上海核查中心	专家D	每个人的理解不同，我说一个月，别的老师可能认为这个时间短或者长，你可以问下你们省局科长对这块的考虑。
某知名生物药企	专家E	不做APS，做厂房初始确认时环境监测项目。

四、个人观点

• 风险评估：可从无菌药品的实现要素上，逐一分析停风对于这些要素的影响。如果风险可控，那么可制定相应时长的APS周期。

要素	风险	控制措施
人员	班次和人员变化考虑长时间不操作，人无菌操作意识是否降低	班次、人员无变化，则该要素风险较低
物料	贮存条件	物料贮存在受控的仓储区域，该要素无风险
厂房	结构与布局变化	期间不涉及结构和布局的改造，该要素风险较低
设备、器具	设备和器具的污染	设备和器具在使用前会进行清洁灭菌，风险较低
公用系统	水、气、空调系统改造、停风期间的管道情况	水系统正常循环，无影响；气体与正常生产时无影响，空调无影响
工艺	期间不涉及工艺的改变	无影响
环境	微生物、微粒、热原影响	控制人员进入，减少人员干扰，使用经过验证的程序对环境进行清洁消毒，并进行环境静态和动态监测，直接接触药品的管道器具均需要灭菌，因此微生物和微粒的风险较低，热原的影响不能从APS中得到证明
清洁消毒	经过验证的清洁消毒程序	无影响