生物制品GMP检查中的四大特殊要点

与化学药品不同，生物制品具有生物学的复杂性、变异性。目前FDA在生物制品生产场地的GMP检查方面，更加注重以风险为基础，开始采取新的现场检查方法。认为每两年一次的现场检查是陈旧的理念，由于生物制品安全性风险差异很大，所以要以产品为导向，对高风险产品的生产场地加大检查频率，而低风险的场地的检查频率则会超过两年。因此，生物制品的GMP 检查较化药有它自己的特殊性。

本文对生物制品GMP检查中需要特别关注的点进行简单说明，对于与化药共性的现场检查要点将不在此赘述。下文将从生物制品细胞库及设施、物料、生物制品原液及生产区污染的控制四个方面进行描述：

1、 生物制品细胞库及设施的检查要点

1) 真实性：菌种的资质要求来源途径清晰、合法，并经国家药品监督管理部批准，证明性资料的归档保存。

2) 可溯源性、一致性：全过程可溯源、操作一致、对各环节需要进行充分评估。

3) 安全性：与所需的生物安全级别相适应的设备；具有掌握相关知识和操作的人员；具有防污染的措施。

2、物料的检查要点

1) 动物源性原辅料应有非疫区来源证明。

2) 产品配制用稳定剂（例如，糖类、氨基酸、碳酸氢钠、明胶等）、佐剂及稀释剂（如氢氧化铝、氯化钠等）应符合相关质量标准和内控标准（如微生物限度、细菌内毒素等）。

3) 配制培养基、培养液、生产过程中使用的原材料（例如，氨基酸、维生素、牛血清、抗生素、蛋白质、无机盐、碳水化合物等）和各种溶液应符合相应质量标准；培养液及生产用溶液储存条件与时间应经过验证。

4) 生物制品工艺过程中使用的动物源性原辅料应证明无外源性或内源性病毒污染，分析方法应经过验证，其质量标准和检定方法应符合现行版药典或相关的法规。

3、生物制品原液的检查要点

1) 用于活体生物培养的设备应当能够防止培养物受到外源污染物。

2) 生产过程中被病原体污染的物品和设备应当于未使用的灭菌的设备和物品分开。

3) 半成品配制应来源于一批原液，若采用多批原液混合配制单批半成品应符合《中国人民共和国药典》等相关规定。

4) 致病性芽孢菌操作直至灭活过程完成前应对使用专用设施。

5) 不同产品的纯化应当分别使用专用的层析介质。不同批次之间，应当对层析分离柱进行清洁和消毒。不得将同一层析分离介质用于生产的不同阶段。

4、生产区污染的控制检查要点

1) 关注生产用微生物活菌活毒区与非活菌活毒区的分区控制。活菌活毒区工器具传出至非活菌活毒区之前，应充分灭活；灭活前、后工器具应分区放置，避免交叉污染；活菌活毒区与非活菌活毒区人流、物流通道应分开设置；活菌活毒区与非活菌活毒区、灭活前与灭活后区域的净化空调系统应分别设置，活菌活毒区应相对负压。

2）中间产品、半成品的储存容器变更，例如变为一次性系统，应做变更控制、相容性试验及稳定性试验等研究工作，加强实物验收和供应商审计。

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