mRNA疫苗研发目前存在什么技术壁垒？

mRNA新冠疫苗目前全球研发火热，国内目前共有6款新冠疫苗产品获得上市许可或紧急使用授权，包括4款灭活疫苗、1款重组蛋白疫苗、1款腺病毒载体疫苗，但尚无mRNA 新冠疫苗获批。mRNA产品研发目前存在什么技术壁垒？

mRNA技术产品组成

mRNA技术产品通过中心法则在集体表达目的的蛋白/抗原，实现治疗或预防的目的。mRNA技术产品由两部分组成，编码特定抗原的mRNA序列和递送系统。mRNA产品采用靶点/抗原编码RNA，通过特定递送系统使细胞摄取并表达编码抗原，同时引起体液和细胞介导免疫反应。

mRNA技术应用领域

mRNA在研产品临床试验中，针对感染性疾病细分领域，约60%的临床研究为新冠疫苗和HIV疫苗。mRNA在研产品临床试验中，针对肿瘤细分领域，拟开发适应症以黑色素瘤、前列腺癌与脑癌为主。mRNA在研产品临床试验中，针对其他疾病领域，拟开发适应症主要为代谢性遗传病、糖尿病以及心衰等。

业内人士看来，mRNA技术特别适用于传染病，它以非常精准的方式来激发免疫反应，这使得人们可以更高效地获得疫苗使用，可以为后续新药的研发带来非常好的选择。

mRNA产品研发技术壁垒

mRNA产品研发包括三个阶段：mRNA生产→递送系统LNPs制备与包封→制剂灌装与检验。而原材料供应和规模化生产工艺优化已成为量产的限制因素之一。

1、mRNA生产

RNA的生产较传统疫苗简单，但目前暂无完善的mRNA制造平台。具体流程包括上游酶促反应合成和下游纯化过程。

2、递送系统LNPs制备与包封

上文提及，mRNA产品主要是由编码特定抗原的mRNA序列和递送系统组成。

mRNA序列结构的优化可提高mRNA稳定性和翻译效率。mRNA序列含有由5′端非翻译区（5′UTR）、3′端非翻译区（3′UTR）、5′端帽子结构（Cap）、3′端多聚腺苷酸结构（Poly-A），通过对mRNA的人工修饰，可增强mRNA稳定性并提高mRNA翻译的准确性和效率，也可降低mRNA自身的免疫原性，提高安全性。

mRNA递送存在三大难点：胞外屏障、内体逃逸与胞内免疫。递送载体对mRNA疫苗的稳定性、翻译效率同样起着重要作用。递送系统可有效解决mRNA的递送难题，已成为mRNA企业的核心技术。mRNA产品递送形式多样化，脂质纳米颗粒（LNPs）是唯一实现临床应用的递送系统。

LNPs制备方法主要为微流控混合技术。具体流程：将脂质和mRNA分别容解在乙醉和水相中，然后利用纳米药物制备系统推动两相溶液通过特制芯片通道从而完成纳米粒子的制备。

目前国内缺乏规模化生产经验，需要进行生产工艺的摸索与优化，LNPs的包封是mRNA疫苗生产工艺的难点。

值得一提的是，递送系统的专利壁垒带来了较高的进入门槛，国际三大mRNA企业均通过授权引入LNP递送技术。

3、制剂灌装与检验

生产制备的最后环节是灌装与检验，检测疫苗原液，确保不含有任何污染性微生物，并检测纯度和效价。

mRNA产品具有研发周期短、生产难度低、疗效和安全性高等多方面优势。对中国企业来说，规模化生产工艺仍是瓶颈，原料及耗材的成本仍然非常高，原料的供给和高成本也是规模化的一个挑战。

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