深度思考——注射剂研发生产中的澄清度控制策略

在常规的研发生产过程中大家的目光都聚焦在了pH、水分、有关物质及含量等项目上了，从而忽视了对药品澄清度的关注，诚然，这些项目（pH、水分、有关物质及含量）会显著的影响药品的质量，但是，作为注射剂关键质量属性的澄清度，可以明确的反应出药品的质量及临床风险，应得到大家的关注。

澄清度是药品溶液的浑浊程度的检测项目，光通过药品溶液（药品溶液中如果存在细微颗粒）时，药品溶液会出现光散射和光吸收，观察时药品溶液微显浑浊，通过将药品溶液与规定的浊度标准液相比较，用以检查药品溶液的澄清程度。本文从实际研发生产出发，带大家了解原辅料、包材、工艺设备及环境对药品溶液澄清度的影响，在研发之初就形成注射剂澄清度的控制策略，从而保证药品的安全性及质量可控性。

一、药品的澄清度

药品的澄清度是制剂的关键质量属性，直接影响产品的安全性及质量可控性，药品的澄清度与处方（原辅料及包材）、工艺及环境因素（如光、热、湿、氧、金属离子等）等强相关，通过对上述影响注射剂澄清度的因素进行控制，从而形成控制策略，以保证药品的安全性及质量可控性。

二、药品澄清度的药典标准

2.1 中国药典

（1）检测方法

澄清度检查法系将药品溶液与规定的浊度标准液相比较，用以检查溶液的澄清程度。除另有规定外，应采用第一法（目视法）进行检测，第一法无法准确判定两者的澄清度差异时，改用第二法（浊度仪法）进行测定并以其测定结果进行判定。

（2）澄清或几乎澄清判定标准

“澄清”，系指供试品溶液的澄清度与所用溶剂相同，或不超过0.5号浊度标准液的浊度。“几乎澄清”，系指供试品溶液的浊度介于0.5号至1号浊度标准液的浊度之间。

（3）目视法操作过程

除另有规定外，按各品种项下规定的浓度要求，在室温条件下将用水或特定溶剂稀释至一定浓度的供试品溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管（内径15～16mm，平底，具塞，以无色、透明、中性硬质玻璃制成）中，在浊度标准液制备5分钟后，在暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000lx，从水平方向观察、比较。除另有规定外，供试品溶解后应立即检视。

2.2 美国药典

（1）检测方法

将特定浓度的样品溶液与标准溶液或一系列已知浓度的标准溶液进行目视比较。

（2）澄清判定标准

样品溶液的澄清度不明显低于包含在相同容器中的等体积稀释剂或水。

（3）目视法操作过程

将特定浓度的样品溶液与标准溶液或一系列已知浓度的标准溶液在玻璃管（内径、标准刻度一致）中进行目视比较。应借助从管子侧面定向的光源在黑暗背景下水平观察。

2.3 欧洲药典

（1）检测方法

通过视觉方法将样品溶液与定义的浊度标准液进行比较来检查样品溶液的澄清度。

（2）澄清判定标准

样品溶液与水或所用溶剂的透明度相同，认为液体是透明的。

（3）目视法操作过程

使用相同的玻璃试管（无色、透明、中性玻璃试管，底部平坦且内径为 15-25mm，确保2个试管中的溶液深度相同(约40mm)），将待检测的液体与新鲜制备的浊度标准液进行比较。在制备浊度标准液5min后，在漫射日光下通过黑色背景垂直观察。系统适用性：光的扩散必须使得浊度标准液I可以很容易的与水区分开来，浊度标准液II可以很容易的与浊度标准液I区分开。

2.4 小结

（1）关于澄清的定义不同，中国药典有澄清（与所用溶剂相同，或不超过0.5号浊度标准液的浊度）和几乎澄清（浊度介于0.5号至1号浊度标准液的浊度之间，欧美药典只有澄清）（美国药典：不明显低于等体积稀释剂或水；欧洲药典：与水或所用溶剂的透明度相同），欧美药典严于中国药典，但是中国药典对澄清的定义更加具化，不似美国药典有“不明显低于”等模糊词汇。

（2）浊度标准储备液的制备、浊度标准原液的检查标准及比浊时用的玻璃管容器有所不同。

（3）目视法操作过程中比浊时的观察方式不同。

综上所述，中国药典和欧美药典对溶液澄清度的检测虽说大致一致，但是还是有所差别的，特别对于澄清度容易变化的产品，因此在依据进口标准进行研发时要重点关注其中的差别，千万不能采取拿来主义，将其简单套用，最好将其中国药典化（若中国药典严于欧美标准）后使用。

三、影响药品澄清度的因素

3.1 原辅料

（1）原辅料的自身引入

当原辅料澄清度标准低于制剂澄清度标准时，原辅料的澄清度就会引入至制剂中。虽然制剂生产时过滤工序会除去大于0.22μm的微粒，但是小于0.22μm的微粒也会对光产生散射和吸收作用，导致观察时药品溶液显浑浊。

（2）原辅料的相互作用

对仿制药注射剂而言，原辅料相容性大多情况良好，重点注意的是在原辅料储存、药品生产、储存、运输及使用过程中叠加不当的环境因素（如光、热、湿、氧、金属离子等）的作用。

（3）原辅料杂质的相互作用

原辅料杂质的相互作用包括：①原辅料杂质与原辅料杂质的相互作用，②原辅料杂质与原辅料的相互作用，其中原辅料杂质与原辅料的相互作用较为常见，特别是在原辅料储存、药品生产、储存、运输及使用过程中叠加不当的环境因素（如光、热、湿、氧、金属离子等）加剧了此相互作用。

3.2 包材

（1）安瓿瓶或西林瓶

安瓿瓶或西林瓶影响药品澄清度的情况包括①安瓿瓶或西林瓶在生产过程中由于相互摩擦、碎瓶，②终端灭菌过程中安瓿瓶或西林瓶也可能会产生微粒，③长期储存过程中安瓿瓶或西林瓶有脱片产生玻屑的风险，④药品中的原辅料和安瓿瓶或西林瓶中的某些成分相互作用，其中①②③大多情况下只会影响药品的可见异物，少数情况下会同时影响药品的澄清度，需要特别警惕的是④，④会直接影响药品的澄清度。

（2）胶塞

胶塞影响药品澄清度的情况最为常见，由于胶塞成分复杂，为保证胶塞润滑性能常会添加硅油等成分，胶塞中的某些成分容易向药品中迁移，或与药品相互作用，或直接不溶于相应溶剂，导致药品澄清度不合格，尤其对注射液而言，长时间和胶塞接触，容易产生相应风险，若冻干粉针为真空压塞，压力差加剧胶塞某些成分的迁移，也容易产生相应风险。

3.3 生产工艺

容易影响药液澄清度的生产工艺有：①灌装工序：陶瓷泵在生产过程中可能会产生细小微粒，②灭菌工序：药品中的某些成分在灭菌、冷却过程由于溶解度的剧烈变化导致该成分出现析出现象，③压塞工序：真空压塞加剧胶塞某些成分的迁移，容易影响药液的澄清度。

3.4 环境

原辅料储存、包材运输、药品生产、储存、运输及使用过程中叠加不当的环境因素（如光、热、湿、氧、金属离子等）会导致药品澄清度不合格的情况出现。

四、药品澄清度控制策略

基于QbD的研发理念，为保证制剂成品澄清度符合限度要求，进而确保药品的安全性及质量可控性，需要对药品的澄清度制定针对性的控制策略：①在源头控制方面，对原辅料分别制定其澄清度限值，②在包材控制方面，对包材做相容性试验，③在生产工艺方面，对生产工艺做相关验证，排除相应风险，④在环境方面，严格原辅料储存、包材运输、药品生产、储存、运输及使用过程中的环境控制在标准要求内，⑤在检测标准方面，不要一味依据进口标准，进行研发时要重点关注其中的差别，千万不能采取拿来主义，将其简单套用，最好将其中国药典化（若中国药典严于欧美标准）后使用。

五、总结

本文通过对原辅料、包材、生产工艺、环境及标准对药品澄清度影响的分析和思考，就如何科学、合理的制定药品澄清度控制策略进行了探讨，注射剂通过原辅料相容性、包材相容性、生产工艺验证、环境严格控制及标准中国药典化，来实现药品全生命周期的澄清度控制策略是具有可行性和科学性的。

参考文献：

1.  《中国药典》（2020版四部0902 澄清度检查法）.

2.  《中国药典》（2020版四部0901 溶液颜色检查法）.

3.  《美国药典》（43版）.

4.  《欧洲药典》（10.0版）.

5.  《澄清度检查法三国药典异同-目视法》优雅的科研girl.

6.  郝贵周,秦士慧,庞黎玲,et al.酮咯酸氨丁三醇注射液中可见微粒的分析及控制[J].中国医药工业杂志, 2021.

*本文来源 - - 药研微信公众号

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