原因何在？从临床开发视角浅谈某生物股票大跌

今天的生物制药圈被硕迪生物股票大跌43%及其口服GLP-1小分子GSBR-1290的信息刷屏。该分子的Ib/IIa期虽然达到了首要终点，但作为后来者，治疗12周，A1c下降~1%，体重下降~3.5%，与礼来的Orforglipron非头对头相比，疗效较弱，导致股票大跌。原因何在？这里抛开分子结构，从早期临床开发的角度分析这个问题。

硕迪GLP-1小分子的早期临床开发

从clinicaltrial.gov上只看到GSBR-1290的3项研究：

1）1项日本人及非日本人（高加索或非裔）健康受试者的多剂量爬坡（MAD)的I期研究，样本量为18，采用交叉设计；2）1项在超重肥胖健康受试者，样本量为70；探索两种剂型（胶囊及片剂），还探索3种给药方案。3）1项目在超重肥胖健康受试者以及2型糖尿病受试者的Ib/IIa期临床研究，样本量为118。糖尿病受试者有2种给药方案，超重肥胖受试者中只有1种给药方案。见下图。

这个分子在的临床开发，特点很明显：1）成本很低，并且企图达成多个研究目的。比如，很少的样本量，交叉设计，但却入组多种种族人群，不同的患者人群，还比较胶囊及片剂在特征。2）剂量没有探索。糖尿病45mg和90mg, 以及超重肥胖的120mg给药方案的依据是什么？早期研究应该看到更多的剂量探索，但这里却像III期一样了，只有1或2个剂量。3）SAD研究呢？今天在股价大跌，或许也跟这个分子在早期临床开发不够稳健，剂量探索不够充足有关。

礼来GLP-1小分子的早期临床开发

再来看看礼来GLP-1小分子的I期临床研究设计。进II期前，开展了5个I期研究，有健康人的SAD研究，超重肥胖的I期研究，还有糖尿病受试者的I期临床研究。

礼来的Ia期MAD探索到24mg，后来增加了一个Ib期，探索到45mg。II期临床有6种给药方案，最高剂量达到45mg。见下图。

在第26周的主要终点评估中，orforglipron组在所有剂量下均显示出具有统计学意义的剂量依赖性体重减轻，减重范围为8.6%（9.0公斤）至12.6%（13.3公斤），安慰剂组为2.0%（2.1公斤）。服用orforglipron的受试者体重在36周时持续下降，所有剂量的受试者体重都有所降低，减重范围为9.4%（9.8公斤）至14.7%（15.4公斤），而安慰剂组的体重减少了2.3%（2.4公斤）。

总结

以上对比可见，礼来分子在早期临床研究中关注剂量探索，确定新药物的最佳剂量范围，确保患者在接受治疗时能够获得最大的疗效。同时，这充足的剂量还有助于它最小化不良事件的发生，更好地理解药物在人体内的代谢、排泄和药效动力学特性。这些信息对于设计后续临床试验提供了基础，提高试验的成功率。当然，礼来的分子初期也有不足，剂量探索用了2年时间，时间很长，这是因为前期剂量没有探索充足，后来再补充一个继续往上探索，最终找到最佳剂量，获得II期成功。

*本文转载自微信公众号 - - 新药研发沧海笑

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