药品注册过程中数据和记录可靠性探讨

药品是一种特殊的商品，与人体健康、生命安全、公共健康、公共安全密切相关。药品在批准上市前及上市后的监管过程中，药品监督管理部门主要是依据企业提供的数据、记录等，来判定药品研发和生产过程中数据是否合规的重要证据，是药品注册核查的重要内容。

2021年度药品审评报告中，共有542件注册申请经技术审评后审评结论为不批准/建议不批准。其中有183件因无法证明申请注册药品的安全性、有效性或质量可控性等缺陷问题，不批准的主要原因包括：研发立题方面、有效性方面、安全性方面、质量可控性方面、合规性方面、以及其他方面等。

其中合规性方面存在的主要问题是注册核查过程中发现数据存在真实性问题；注册核查中发现其他影响产品质量的重大缺陷；注册核查抽样检验不合格。查阅核查中心2021年度药品检查工作报告，关于药品注册核查发现的主要问题：

根据审评、审批过程中专家发现的问题结合《药品记录与数据管理要求（试行）》的要求聊一聊如何在研发和生产过程中确保数据和记录合规。

1. 概念

数据：药品研制、生产、经营、使用活动中产生的反映活动执行情况的信息，包括：文字、数值、符号、影像、音频、图片、图谱、条码等；

记录：在药品研制、生产、经营、使用活动中通过一个或多个数据记载形成的，反映相关活动执行过程与结果的凭证。

药品数据：药品的研发、生产、经营、使用活动中记录和产生的，可完整重现和评估相应活动的所有原始记录（含真实副本），以及后续处理产生的信息。

数据可靠性：在数据生命周期内，数据完整、一致、准确的程度。为了确保数据完整性，纸质记录和电子记录的管理都要遵循相关原则，国际上，常用缩略词“ALCOA”或“ALCOA+”概括，即可追溯的(attributable)、清晰( legible)、同步( contemporane-ous)、原始 ( original)、准确 ( accurate), 以及完整 (complete)、一致( consistent)、持久( enduring) 与可获得(available)。

数据生命周期：数据从产生、记录、审核、分析、报告、转移、储存、归档、恢复直至失效、销毁的全过程。

2. 药品数据的要求

从2015年开始，英国药品和健康产品管理局MHRA、世界卫生组织WHO、美国FDA、欧洲的EMA、国际药品认证合作组织PIC/S等先后以指南、要求、问答等形式出台了关于数据完整性的一系列要求。国家药品监督管理局也多次对《药品数据管理规范》公开征求意见，2020年7月发布了《药品记录与数据管理要求（试行）》。本范围目的就是规范药品研制、生产、经营、使用活动的记录与数据管理，适用于在中国境内从事药品研制、生产、经营、使用活动中产生的，应当向药品监督管理部门提供的记录与数据。国际上对数据可靠性遵循的要求见下表：

3.药品注册核查中常见问题分析及风险管理

药品注册核查的主要内容是对申报资料的真实性、一致性及商业化生产条件，药品研制的合规性与数据可靠性开展核查。药品数据核查的核心就是对有关数据的原始记录的核查。通过核查评估申报资料中有关数据与记录的完整性、一致性和准确性，为审评工作的开展提供支持。核查过程中，专家对相关数据与记录的评估重点和依据就是“ALCOA +”原则。总结注册审评专家发现的相关常见问题，按照“ALCOA +”原则归类的情况如下：

针对以上问题结合风险管理的原则有建议如下：

第一，建立一套完整的质量管理体系，规范数据的管理要求。第二，加强人员培训，从事药品研发、注册、生产与质量管理的人员均应经过培训，培训内容不仅是法规也包括检验技能等，所有人员不仅了解和掌握数据管理的要求，并按要求正确执行。第三，生产和检验仪器性能和配置应能满足数据完整性的要求。第四，配备足够的人员特别是质量保证人员，对研发的所有活动进行监控。第五，建立诚实守信的企业文化，让研发人员能真实、完整记录所有数据。第六，定期对项目进行审计，发现问题认真研讨，举一反三，避免类似问题再次发生。第七，稳定研发队伍，尽量避免因人员离职导致数据完整性出现问题。

4.结束语

数据的可靠性是保障药品质量的根本基础，抛开数据可靠性，药品质量无从谈起。历史上多次药害事件都源于数据可靠性问题。药品注册申请人在药品注册核查过程中，涉及的数据管理极为重要。药品注册数据直接影响药品的安全性、有效性和质量可控性。药品数据出现问题轻者审评结论不批准，严重者根据2020年12月26日公布的《中华人民共和国刑法修正案( 十一) 》，药品申请注册中提供虚假证明、数据、资料或样品，编造生产、检验记录足以严重危害人体健康及对人体健康造成严重危害或者有其他严重情节的分别处以3年以下有期徒刑或拘役及3年以上7年以下有期徒刑，并处罚金。所以注册申请人一定要重视数据的管理，确保数据真实可靠的情况下，顺利通过注册现场核查，药品上市后造福人类，真正实现“保护和促进公众健康”的伟大使命。

[参考文献]

[1]国家药品监督管理局 药品记录与数据管理理要求（试行）

[2]国家药品监督管理局 2021年度药品审评报告

[3]国家药监局核查中心  2021年度药品检查工作报告

[4]颜若曦，曹轶，董江萍， 药品注册核查中对数据管理要求的研究[J]中国新药杂志2022年第31卷第2期：160-164

[5]颜若曦，曹轶. 药品生产企业数据可靠性检查概论[J] 药物管理，2021，Vol.38，No.2：161-163

[6]郑茜，黄海燕，严伟民. 药品数据可靠性概念及风险探讨，上海医药，2019年第40卷，第19期：58-60

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