药物警戒委托，如何迅速解决药品上市许可持有人MAH的合规问题？

一、相关法规要求

《中华人民共和国药品管理法》的第十二条明确国家建立药物警戒制度。2020年《药物警戒委托协议撰写指导原则（试行）》正式发布，提出了持有人委托药物警戒工作的相关原则。2021国家药品审评中心（CDE）发布《药物警戒质量管理规范》（GVP），对持有人委托管理工作做出进一步明确。2022年发布的《药品上市许可持有人检查要点（征求意见稿）》提到，持有人委托第三方机构开展药物警戒活动的，应当对受托方的药物警戒能力进行审核，确保落实药物警戒质量管理规范及相关法规要求。并且2022年发布的《药物警戒检查指导原则》也明确需对药物警戒委托管理进行检查。

二、药物警戒委托工作类型

开展药物警戒委托工作的目的，是为了确保申办者/持有人更有效的开展药品不良反应及其他与用药有关的有害反应的监测、识别、评估和控制工作。根据持有人或申办者自身的需求，涉及的药物警戒委托工作的类型可以是多种多样的，包括但不限于第三方药物警戒工作委托、集团内委托、国际多中心安全性数据交换等等。

三、持有人可委托与第三方工作内容

本文主要介绍一下第一种，持有人/申办者委托第三方进行的药物警戒工作（以下简称“委托工作”）。委托工作是一种纯市场的行为，是持有人/申办者与受托方之间的自愿合作。受托方可以是多样化的，包括临床试验机构、研究院或其他药物警戒能力较强的企业，而委托的事项也是可以个性化的，申办者/持有人可以选择委托全部的药物警戒事项，也可以仅委托一部分的药物警戒工作，如体系建设、仅针对某产品的风险监测或者是某项研究的安全性管理工作。

除去体系建设，根据需委托的阶段，也可分为上市前的委托工作和上市后的委托工作。上市前的委托工作内容包括但不限于临床试验期间个例安全性报告（ICSRs）的收集、处理、报告，项目安全性相关的文件撰写与审阅，风险识别、确认和管控，与监管机构的沟通，以及培训工作等等。上市后的委托工作内容则包括上市后药物境内外不良反应（ADRs）的收集、处理、报告，死亡、群体不良事件及其他重大药品安全性事件的处理，文献的检索和评价，上市后安全性研究的执行，定期安全性文件的更新，风险识别、评估和处理，药品重点监测，年度报告递交等等。

四、委托协议撰写注意事项

作为申办者/持有人在进行药物警戒工作委托之前，需先明确委托工作的基本原则。在《药物警戒委托协议撰写指导原则（试行）》中提到，申办者/持有人应注意作为药物警戒责任主体，虽然根据工作需要可以委托受托方开展药物警戒工作，但相应法律责任依然是由持有人承担。如申办者/持有人为境外企业的，应当由其指定的在中国境内的企业法人履行持有人义务，与境外申办者/持有人承担连带责任。申办者/持有人和受托方应当遵守有关法律法规和标准规范，保证药物警戒工作全过程信息是真实、准确、完整和可追溯的，并且持续符合法定要求。申办者/持有人与受托方需协商签订药物警戒工作委托协议，明确委托范围、工作内容和责任分工，并严格履行协议约定的责任和义务。

申办者/持有人在确认自己委托事项的需求后，对具备PV条件的受托方进行遴选及委托前评估通过，然后双方就可以起草药物警戒工作委托协议。药物警戒工作委托协议是委托工作中必不可少的文件，那撰写委托协议有什么注意事项呢？

首先委托协议需双方协商制定工作职责分工，需明确工作的详细内容和特殊需求，确认在协议上签字的双方，一般是法定代表人或PV主要负责人和受托方的药物警戒负责人。

二是需要将审核与检查纳入协议范围，申办者/持有人需将药物警戒委托工作纳入质量管理体系，对委托的事项进行定期的考核与评定，必要时可对受托方进行现场审核，并根据审核结果对受托方的PV工作进行质量管理。受托方则有义务配合申办者/持有人的考核评定和审核工作，在申办者/持有人接受监管检查的时候，配合检查工作。

三是需规范数据管理工作的进行，双方进行数据交换时，需保证数据管理的相关软硬件具有安全性、适用性和可用性，例如数据管理平台的提供、数据交换的具体操作等等。双方需保证数据的可连续性以便进行风险获益评估，保证数据真实性、准确性、完整性、可追溯性，不得隐瞒或篡改数据，并且应根据适用的法律法规和规定妥善保存所有电子和纸质资料，在审核或检查时可提供原始记录。受托方则需保持不同持有人数据安全性与独立性。如有需要可对保密性进行单独约定。

四是对风险管理的工作的约定，申办者/持有人需对临床试验/已上市的产品实现持续有效的风险管理，受托方在发现风险时有义务告知申办者/持有人，双方在协议约定时应充分考虑药品风险监测、识别、评估和控制各环节工作的实际开展情况，包括对风险控制文件的更新、风险管理措施的制定与执行、就风险项与监管机构的沟通等等的工作。

五是保持良好的沟通，委托协议中需制定好沟通方案并建立有效的沟通机制，发现问题及时进行沟通，双方在进行委托工作的过程中需保存好沟通记录，以备审查或检查。

六是其他事项的约定，包括约定双方协商变更协议内容的机制，协议的期限和终止的条件，协议规定的权利和义务的转让条件，豁免条款的约定，以及根据相关法律法规的调整对协议进行调整、修改、完善或终止等等的事项。

最后是明确违约处理，明确双方法律责任和违约责任，违约行为需按照法律法规和合同规范处理。

五、委托第三方工作的优点

申办者/持有人委托第三方开展药物警戒工作有什么获益呢？

1、首先作为申办者/持有人，在本身的规模和资源不足以支持进行高质量的药物警戒工作时，委托PV能力更强的第三方可以提高药物警戒活动的质量，更有利于产品风险的识别和管理。

2、再者当申办者/持有人为境外公司，需在境内开展药物警戒工作时，境内受托方更加了解境内法律法规，可为境外持有人提供更加合规的药物警戒服务。

3、并且有经验的受托方，可在临床试验申报前、进行中以及药品上市申报、上市后药物警戒相关工作中提供更加专业和及时有效的服务，并在申办者/持有人与监管沟通时提供有力支持。

但申办者/持有人在委托第三方进行药物警戒工作的同时，不要忘记责任主体依然是申办者/持有人自身，需承担相应的法律责任，并对委托工作的质量进行定期审核。

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