《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则》的前生与后世

      一、背景分析

     2021年4月，国家药监局药审中心发布了《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则》。该原则发布的背景如下：

      1.国际上使用真实世界证据（Real World Evidence，RWE）对医疗产品进行安全性和有效性评价已经积累了一定的实践经验并出台了相关规则。

      美国于2016年12月通过《21世纪治愈法案》，鼓励美国食品药品监督管理局（FDA）开展研究并使用真实世界证据支持药物和其它医疗产品的监管决策，加快医药产品开发。在该法案的推动下，2017~2019年FDA先后发布了《使用真实世界证据支持医疗器械监管决策》《临床研究中使用电子健康档案数据指南》《真实世界证据计划的框架》和《使用真实世界数据和真实世界证据向FDA递交药物和生物制品资料》。

      2013年，欧盟药品管理局（EMA）参与GetReal Initiative项目，致力于开发出收集与综合RWE的新方法，以便更早地用于药品研发和医疗保健决策过程中。

      2014年，EMA启动了适应性许可试点项目，探索利用真实世界数据包括观察性研究数据等用于监管决策的可行性。

      2017年，药品局总部（Heads of Medicines Agencies，HMA）与EMA联合成立大数据工作组，旨在使用大数据改进监管决策并提高证据标准，其中RWE是大数据的一个子集，包括电子健康档案、登记系统、医院记录和健康保险等数据。日本药品和医疗器械管理局（PMDA）在国际人用药品注册技术要求协调会层面，提出更高效利用真实世界数据开展上市后药物流行病学研究的技术要求新议题。

      2.我国发布了真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则

      2020年，我国正式启动了使用真实世界证据支持药物研发和监管的相关规则制订。国家药品监管部门发布了《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，从宏观上提出使用真实世界证据进行药物研发和审评的一般原则。在上述原则中，除了明确真实世界证据支持药物监管决策的领域、真实世界研究的基本设计、真实世界证据的评价、与审评机构的沟通交流以外，还初步明确了真实世界数据的来源、数据的适用性等问题。

      二、内容分析

      真实世界数据（Real World Data，RWD）是产生真实世界证据的基础，但面对我国相对分散的医疗数据，其结构性差、可分析性差、可追溯性差，数据的准确性不够、完整性不够，也缺乏的真实世界数据的质量控制标准和方法。为了获得满足适用性的真实世界数据，从而经恰当和充分地分析形成真实世界证据。发布《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则》是非常必要的，将在指导我国真实世界研究中发挥重要作用。这一原则主要就以下方面提出了规范和要求：

      1.明确了可能形成真实世界证据的真实世界数据来源，并对每种数据来源的特征和结构进行了描述。这些数据源是开展真实世界研究的数据基础。

      2.对真实世界数据的适用性评价对象、过程和方法进行了规范。分别提出了需要进行数据治理和数据管理的试验设计类型。明确了适用性评价中，满足基本分析要求的源数据条件。经治理的数据的相关性和可靠性评估的适用性评价重点等。

      3.提出了真实世界数据治理的个人信息保护和数据安全性处理、数据提取、数据清洗、数据转化、数据传输和存储、数据质量控制、通用数据模型和数据治理计划书等治理要求。

      4.明确了真实世界数据的合规性、安全性与质量管理体系。这是保证数据合法、安全和质量达标的基础。

      三、前景分析

      我国有广泛的医疗机构制剂、经典名方和名老中医经验方，存在丰富的真实世界数据，同时，针对某些缺乏有效治疗措施的罕见病和危及生命的重大疾病的药物也需要通过真实世界研究的方法，保证药物的可及性。对真实世界研究还需要加强制度建设，需要完善的制度可能包括：

      1.真实世界研究试验设计相关规范。相对于RCT来说，真实世界研究的试验设计类型较多，比如回顾性观察性研究、回顾前瞻性观察性研究、前瞻性观察性研究、实用临床试验等。首先尚需进一步明确不同的研究目的所适用的试验设计类型。其次，一项完整的临床试验除了包括安全性研究、有效性研究、质量保证、质量控制、数据管理和伦理学规范以外，针对不同的试验设计，尚需在数据源选择、适用性评价方法、数据获取的时间框架、样本量、关键变量的覆盖度、数据统计分析方法等方面建立不同的规范和要求。

      2.真实世界研究质量管理规范。真实世界研究的过程、方法与传统的RCT存在很大差异，《药物临床试验质量管理规范》不能完全适用于真实世界研究，因此，尚需针对真实世界研究的特点制订相应的《真实世界研究质量管理规范》，以保证试验质量。

      3.真实世界证据支持新药注册上市审评审批相关规范。尚需明确药监部门如何对通过真实世界研究提供的真实世界证据进行新药注册审评审批。

相关阅读：

      1.《国家药监局关于发布真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）的通告(2020年第1号)》

      2.《药品生产现场管理培训》

      3.《药品生产企业GMP年度监护》