案例浅析：化学仿制药生物等效性（BE）研究申报资料内容撰写注意事项

生物等效性（BE）研究作为仿制药获批上市的核心环节，其严谨的研究过程和技术审评对于确保仿制药与原研药在生物利用度上的等效性至关重要。随着仿制药申报种类的日益复杂，审评工作面临着新的挑战，这要求我们在遵循特定法规和指导原则的基础上，不断创新和完善审评方法。

近日，CDE官网发布了《化学仿制药生物等效性研究摘要》，该摘要自发布之日起实施，为以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究提供了明确的指导。这份摘要的发布，使申请人在整理相关资料时能够遵循统一的标准和要求，确保内容的完整性和规范性。通过明确资料整理的方式和内容涉及的范围，申请人可以更加高效地准备相关材料，减少因不符合要求而导致的延误和重复工作。同时，这份摘要的发布也方便了审评人员的工作，使他们能够更快速地了解资料的整体结构和核心内容，提高审评效率和准确性，减少不必要的发补和沟通成本，有助于提升审评工作的质量和效率，本文和大家一起学习化学仿制药生物等效性研究审评中需要特殊关注的几个热点问题，如有遗漏，欢迎大家留言补充。

一、生物等效性试验定义和可接受标准

生物等效性定义为在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂的药物吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。

目前，药动学（PK）参数，特别是药物浓度-时间曲线下面积（AUC）和最大血药浓度（Cmax），已成为评价受试制剂释放与吸收速度及程度的核心终点指标。这些参数不仅反映了药物在体内的动态变化，还直接关联到药物的疗效和安全性。通过对比受试制剂与参比制剂的PK参数，我们能够科学地评估两者是否满足预先设定的等效性标准。

在我国，监管机构通常推荐使用平均生物等效性（ABE）方法来进行生物等效性研究。ABE方法基于双单侧检验法，通过比较试验药物与参比制剂的平均药动学参数差异，来判定两者是否等效。在这一过程中，若设定Ⅰ类错误为0.05，则等同于要求药动学参数差异的双侧90%置信区间（90%CI）落在接受范围内。特别值得一提的是，NMPA对生物等效性有着严格的标准。它要求受试制剂与参比制剂的几何均数比的90%CI必须落在80.00%~125.00%的范围内。这一范围确保了受试制剂与参比制剂在生物利用度上的高度一致性，从而保障了患者的用药安全和疗效。

针对不同类型的药物，如一般药物、高特异药物以及窄治疗指数药物，生物等效性的评价方法和标准可能有所差异。但无论哪种药物，都需要严格遵循相关法规和指导原则，确保研究过程和结果的科学性和可靠性。如下图：

二、化学仿制药生物等效性研究申报资料内容撰写的注意事项

以下是选取了《化学仿制药生物等效性研究摘要》法规中生物等效性研究审评中需要关键的若干问题部分内容展开的论述，示例是结合了法规要求、CDE培训学习资料和部分公司经验。

1. 生物等效性研究的一般情况简述

生物等效性研究涉及多个环节和单位，需严格遵循相关规定和伦理原则，确保研究的科学性、准确性和可靠性。同时，根据具体情况和药物特性，可能存在豁免或特殊试验安排的情况，需进行详细说明和合理解释。

【示例】

一、备案与登记信息

BE备案号：XXXXXX。

临床试验登记号：XXXXXX。

二、参与单位与组织

（1）临床研究单位：负责试验的具体实施，包括受试者的招募、筛选、给药、观察等。

（2）样品分析单位：对采集的生物样品进行分析，测定药物在体内的浓度变化。

（3）数据管理单位：负责试验数据的收集、整理、核对和存储，确保数据的准确性和完整性。

（4）统计分析单位：对试验数据进行统计分析，评估药物制剂间的生物等效性。

（5）合同研究组织：若研究涉及委托第三方进行部分或全部工作，合同研究组织将承担相应责任，确保研究的顺利进行。

三、伦理审查与通过时间

伦理委员会的名称及伦理通过时间将作为研究的重要记录。

四、试验时间安排

（1）BE试验入组日期：标志着研究的正式开始，受试者开始接受筛选和入组。

（2）各周期给药日期：详细记录每个试验周期中的给药时间，确保试验的准确性和可重复性。

（3）BE试验结束日期：研究完成所有预定任务，受试者完成所有随访和评估的日期。

（4）方法学验证日期：对研究方法进行验证，确保其准确性和可靠性的日期。

（5）生物样品检测日期：对采集的生物样品进行检测，获取药物浓度数据的日期。

2. 研究设计简述

生物等效性研究（BE研究）旨在评估两种或多种药物制剂在生物体内是否表现出相似的生物利用度。以下是关于BE研究设计的简述，包括研究类型、受试者人群、给药剂量、血样采集时间点和清洗期设置及其依据。

【示例】

一、研究设计

BE研究通常采用随机、开放、两周期交叉设计，以最大限度地减少个体差异对结果的影响。通过交叉设计，每位受试者将接受两种制剂的试验，从而提供更直接和可靠的等效性评估。

二、研究类型

根据药物特性和研究目的，BE研究可分为空腹和餐后两种类型。空腹研究主要评估药物在空腹状态下的生物利用度，而餐后研究则关注餐后对药物吸收的影响。根据药物特性及临床用药情况，选择适当的研究类型。

三、受试者人群

受试者应具备良好的健康状况，符合药物的适应症要求，且无影响药物吸收、分布、代谢和排泄的疾病。此外，年龄、性别和体重等因素也可能影响药物的生物利用度。

四、给药剂量

给药剂量应根据药物的临床推荐剂量确定，以确保研究结果的临床相关性。同时，考虑到药物的安全性和耐受性，给药剂量应在可接受的范围内。在某些情况下，为了更全面地评估药物的生物利用度，可能需要设置多个剂量组。

五、血样采集时间点

血样采集时间点的设置对于评估药物的吸收速度和程度至关重要。通常，在给药后的一段时间内，需密集采集血样以捕捉药物浓度随时间的变化。采集时间点的选择应基于药物的药代动力学特性，以确保能够准确反映药物的吸收和消除过程。

六、清洗期设置

清洗期的设置旨在消除前一周期药物残留对后一周期的影响。清洗期的长短应根据药物的消除半衰期确定，以确保在开始下一周期给药前，前一周期的药物已完全从体内消除。

3. 受试者简述

简述受试者类型（健康受试者或患者）、受试者筛选、入组及完成情况、受试者退出情况（列表说明受试者编号、退出原因、退出周期以及退出时采血情况等）。列表说明人口学分布情况

【示例】

本次生物等效性研究的受试者主要分为健康受试者和患者两类，根据研究药物的特性和目的，我们选择了健康受试者作为主要研究对象。在筛选过程中，我们严格按照入选和排除标准，对候选受试者进行了详细的体格检查、病史询问和实验室检查，最终确定了符合研究要求的受试者名单。

入组过程中，所有受试者均签署了知情同意书，并接受了研究人员的详细解释和指导。研究期间，大部分受试者均按照研究方案完成了各项试验任务，包括给药、血样采集和随访等。然而，也有少数受试者因各种原因退出了研究。具体情况如下表所示：

从人口学分布情况来看，本次研究的受试者涵盖了不同年龄、性别和体重范围的人群，具有一定的代表性。通过合理筛选和入组受试者，我们确保了研究结果的准确性和可靠性。

4. 数据集划分简述

简述PK参数集和BE集数据纳入情况。如有受试者数据剔除或缺失，予以具体说明。

【示例】

数据集划分情况（示例）

5. 药代动力学结果简述

说明PK参数计算方法和所使用的软件及版本号。以表格形式列出受试者给予受试制剂和参比制剂后的主要药代动力学参数（包括Cmax、AUC0-t、AUC0-∞、AUC_%Extrap、Tmax、t1/2、Vd、CL、λz、F等），报告其均值、标准差等，并附平均血药浓度-时间曲线、半对数曲线。空腹和餐后试验分别列出。

【示例】

本次研究的药代动力学参数计算采用了业界认可的软件XXX，版本号为XX.X。我们严格遵循标准方法，确保数据的准确性和可靠性。以下是受试者接受受试制剂和参比制剂后的主要药代动力学参数列表：

6. 生物等效性结果简述

说明生物等效性统计分析所使用的软件及版本号。说明生物等效性评价方法（ABE或RSABE方法）及预设等效性标准。以表格形式分别列出空腹和餐后试验主要PK参数（AUC0-t、AUC0-∞、Cmax等）的受试制剂和参比制剂几何均值、受试制剂/参比制剂几何均值比值及其90%置信区间或相应BE评价指标结果等信息。同时列出方差分析结果、Tmax检验结果。如有受试者数据剔除或缺失，应充分评估对生物等效性结论稳健性的影响。

【示例】

本次生物等效性研究的统计分析采用了XXX软件，版本号为XX.X。为确保结果的准确性和可靠性，我们采用了ABE（平均生物等效性）方法进行生物等效性评价，并预设了等效性标准。以下是空腹和餐后试验主要PK参数的统计结果：

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