国卫药政发〔2014〕29号各省、自治区、直辖市人民政府, 新疆生产建设兵团：保障儿童基本用药需求，促进儿童用药安全科学合理使用，对于防治儿童疾病、提升儿童健康水平具有重要意义。当前，我国儿童用药适宜品种少、适宜剂型和规格缺乏、药物临床试验基础薄弱、不规范处方行为和不合理用药等问题仍比较突出，亟待采取措施予以解决。为进一步做好保障儿童用药工作，经国务院同意，现提出以下意见：一、加快申报审评，促进研发创制（一）建立申报审评专门通道。针对国外已上市使用但国内缺乏且临床急需的儿童适宜品种、剂型、规格，加快申报审评进度。（二）建立鼓励研发创新机制。根据我国儿童疾病防治需求，借鉴国际经验，逐步建立鼓励研发的儿童药品目录，并将其纳入国家“重大新药创制”科技重大专项、蛋白类生物药和疫苗重大创新发展工程，整合优势单位协同创新研发，提升产业自主创新能力，引导和鼓励企业优先研发生产。（三）鼓励开展儿童用药临床试验。加强儿童用药临床试验管理，推动临床试验平台建设和研究团队能力建设，提高受试者参与度。探索建立新药申请时提供相关儿童临床试验数据及用药信息的制度。对已上市品种，要求药品生产企业及时补充完善儿童临床试验数据。二、加强政策扶持，保障生产供应（一）对儿童用药价格给予政策扶持，儿童专用剂型可单列代表品，不受成人药品定价水平影响；对儿童适宜剂型，研究规定较为宽松的剂型比价系数。对部分临床必需但尚在专利保护期内的进口儿童用药，探索建立价格谈判机制，推动降低药品价格，满足临床需求。发挥医疗保险对儿童用药的保障功能，按规定及时将儿童适宜剂型、规格纳入基本医疗保险支付范围。（二）优先支持儿童用药生产企业开展产品升级、生产线技术改造，推动企业完善质量管理体系，提升产品质量水平，保障用药安全。（三）加强儿童用药供应使用情况监测，对临床必需、易短缺的药品采取价格、采购等扶持政策，调动企业生产和配送积极性；对其中用量小的品种，研究采取定点生产或储备的方式保障供应。（四）各地要建立健全短缺药品供应保障预警机制，及时掌握短缺儿童用药生产动态，积极协调解决生产企业存在的突出问题和困难，提高生产供应保障能力。三、完善体系建设，提高临床使用综合评价能力（一）完善用药指南。发挥专业协会学术优势，组织专家总结临床用药经验及安全用药数据，形成行业共识，推动建立科学规范的儿童用药指南，引导企业研发申报，指导企业组织生产。（二）加强药品说明书管理。对部分已临床使用多年但药品说明书缺乏儿童用药数据的药品，发挥专业协会作用，组织论证、补充完善儿童用药数据，引导企业修订药品说明书。（三）开展临床使用综合评价。在全国范围内遴选具有医、教、研、防综合优势的儿童专科医院和儿科中医药诊疗水平较高的中医医院，建立健全儿童临床用药综合评价体系。以基本药物为重点，建立儿童用药临床数据库，整理分析各地儿童用药用法用量、疗效、药代动力学及配伍相互作用数据，定期开展综合评价。（四）推动人才队伍建设。完善儿科教育培训内容，制订专科培训计划，重点加强基层医务人员儿科专项培训，提高专业水平和服务能力，调动医务人员积极性。四、强化监督管理，确保质量安全（一）加强药品质量监管。做好安全性、有效性和质量可控性审核，严格技术要求，完善研发评估标准，严格生产流通和使用全过程监管，严厉打击制售假冒伪劣药品的行为，强化责任追究。不断完善药品不良反应监测和应急机制。（二）规范处方行为，引导合理使用。各级各类医疗机构要参照国家处方集、基本药物临床应用指南和处方集，规范处方行为，推进药品使用管理信息化，提高科学诊疗和合理用药水平。发挥药师作用，加强抗菌素等重点药品应用管理和评价，建立用药处方、医嘱点评制度，将点评结果作为医师定期考核和绩效管理依据，确保儿童用药合理使用。五、坚持中西药并重，发挥中医药特色优势充分发挥中医药在儿童用药方面的特色优势。总结中医儿科临床用药经验，加大儿科中成药和中药院内制剂研发力度，完善临床评价标准，加快审评进度，推动完善儿科中药安全性、有效性、经济性的再研究、再评价及相应技术标准。逐步规范儿科中药产品的功能主治、用法、用量、配伍及不良反应警示，进一步促进儿科中药临床合理应用，推动中医药事业快速健康发展。六、加强合理用药宣传，提高全民健康意识加大新闻宣传和健康教育力度，坚持正确的舆论导向，积极开展形式多样的儿童合理用药宣传和健康教育活动。普及医学科学及安全用药知识，引导公众形成良好用药观念和习惯，提高社会安全用药意识，最大限度保障儿童用药安全，维护儿童健康权益。各地区各有关部门要充分认识保障儿童用药工作的重要性，统筹推进，抓好落实。有关部门要加强沟通协作、政策衔接和对地方的指导。各地要结合实际细化工作措施，推动各项工作顺利开展。 国家卫生计生委 国家发展改革委工业和信息化部 人力资源社会保障部国家食品药品监管总局 国家中医药局2014年5月21日

第一条　为了规范食品卫生行政处罚行为，保障和监督卫生行政部门有效实施行政管理，保护食品生产经营者的合法权益，根据《中华人民共和国食品卫生法》(以下简称《食品卫生法》)和《中华人民共和国行政处罚法》(以下简称《行政处罚法》)的有关规定，制定本办法。 　　第二条　卫生行政部门对违反《食品卫生法》的行为，应当给予行政处罚的，必须依照食品卫生法律、法规和规章的规定，并遵守《行政处罚法》和卫生部规定的行政处罚程序。 　　第三条　卫生行政部门作出行政处罚时必须遵循公正、公开的原则，以事实为根据，与违法事实、性质、情节以及社会危害程度相当。 　　第四条　卫生行政部门实施行政处罚，纠正违法行为，必须坚持处罚与教育相结合，督促食品生产经营者自觉守法。 　　第五条　在同一违反《食品卫生法》的案件中，有两种以上应当给予行政处罚的违法行为时，卫生行政部门应当分别裁量，合并处罚。 　　第六条　卫生行政部门作出责令停止生产经营、吊销卫生许可证，省、自治区、直辖市人大常委会或者人民政府规定的较大数额罚款的行政处罚决定之前，应当告知当事人有要求举行听证的权利；当事人要求听证的，卫生行政部门应当组织听证。 　　卫生行政部门作出责令停止生产经营违反《食品卫生法》规定的食品，食品添加剂，食品容器、包装材料和食品用工具、设备以及洗涤剂、消毒剂的决定，不适用前款规定。 　　第七条　本办法所称违法所得，系指违反《食品卫生法》，从事食品生产经营活动所取得的全部营业收入(包括成本和利润)。 　　对造成食物中毒事故或者其他食源性疾患的，认定违法所得时，至少应当包括造成食物中毒或者其他食源性疾患的该批食品的营业收入。对于餐饮业，其违法所得以造成食物中毒或者其他食源性疾患的该餐饮的总营业收入计。 　　不能提供或者不如实提供证明材料证明其违法所得的，按照没有违法所得查处。 　　第八条　本办法所称情节严重，包括下列情形： 　　(一)拒不改正应予处罚的违反行为的； 　　(二)拒不停止生产经营违法食品的； 　　(三)拒不公告收回已售出的违法食品的； 　　(四)拒不销毁违法食品的； 　　(五)十二个月内已受到二次以上罚款处罚的； 　　(六)十二个月内已受到一次停止生产经营的处罚的； 　　(七)阻碍食品卫生监督管理人员依法执行职务的； 　　(八)造成重大社会影响的； 　　(九)生产经营以婴幼儿、孕妇、老年人为主要对象的伪、劣食品的； 　　(十)其他情节严重的行为。 　　第九条　违反《食品卫生法》的有关规定，造成食物中毒事故或其他食源性疾患的，根据《食品卫生法》第三十九条的规定，卫生行政部门应当责令停止生产经营，销毁导致食物中毒或者其他食源性疾患的食品，没收违法所得，吊销卫生许可证，并同时按下列规定处以罚款： 　　(一)造成中毒或者疾患人数10人以下，有违法所得的，处以违法所得一至五倍的罚款；没有违法所得的、处以一千元至三万元的罚款； 　　(二)造成中毒或者疾患人数在11人至30人，有违法所得的，处以违法所得二至五倍的罚款；没有违法所得的，处以五千元至四万元的罚款； 　　(三)造成中毒或者疾患人数在31至100人，有违法所得的，处以违法所得三至五倍的罚款；没有违法所得的，处以一万元至五万元的罚款； 　　(四)造成中毒或者疾患人数101人以上或者人员死亡，有违法所得的，处以违法所得四至五倍的罚款；没有违法所得的，处以三万元至五万元的罚款。 　　卫生行政部门应当按照《食物中毒调查报告办法》和《食物中毒诊断标准及技术处理总则》的规定确定食物中毒事故。 　　第十条　按照本办法第九条的规定实施行政处罚时，食品生产经营者有以下情形的，可免予并处吊销卫生许可证： 　　(一)主动消除或者减轻所造成的食物中毒事故或者其他食源性疾患危害后果的； 　　(二)主动配合卫生行政部门查处违法行为的。 　　第十一条　违反《食品卫生法》第二十七条规定，未取得卫生许可证或者伪造卫生许可证从事食品生产经营活动的，根据《食品卫生法》第四十条的规定，卫生行政部门应当予以取缔，并按下列规定给予行政处罚： 　　(一)有违法所得的，没收违法所得，并处以违法所得一至五倍的罚款； 　　(二)没有违法所得的，处以五百元至三万元的罚款。 　　取缔可以收缴、查封非法生产经营的食品、食品用工具及用具，或者查封其非法生产经营场所，或者予以公告。 　　有下列情形之一的，按未取得卫生许可证查处： 　　(一)擅自超越或者变更卫生许可证上核定的内容从事食品生产经营的； 　　(二)卫生许可证超过有效期限的； 　　(三)取得卫生许可证后未经卫生行政部门批准而擅自进行改建、扩建的。 　　(四)省级以上卫生行政部门规定的其他情形。 　　第十二条　违反《食品卫生法》第二十七规定，涂改、出借卫生许可证的，根据《食品卫生法》第四十条的规定，卫生行政部门应当收缴卫生许可证，并按照下列规定给予行政处罚： 　　(一)有违法所得的，没收违法所得，并处以违法所得一至三倍的罚款； 　　(二)没有违法所得的，处以五百元至一万元的罚款。 　　卫生行政部门收缴卫生许可证后应当及时通知工商行政管理部门。 　　第十三条　违反《食品卫生法》第八条规定的，根据《食品卫生法》第四十一条的规定，卫生行政部门应当责令改正，给予警告，并可处以五千元以下的罚款。情节严重的，可吊销卫生许可证。 　　第十四条　违反《食品卫生法》第九条规定，生产经营禁止生产经营食品的，根据《食品卫生法》第四十二条的规定，卫生行政部门除应当责令停止生产经营、立即公告收回已售出的食品、销毁尚未出售和公告收回的禁止生产经营的食品外，并应当依照下列规定处以罚款，情节严重的，可吊销卫生许可证： 　　(一)有违法所得的，没收违法所得。违法所得在一万元以下的，并处违法所得一至五倍的罚款；违法所得在一万元至五万元的，并处违法所得二至五倍的罚款；违法所得超过五万元的，并处违法所得三至五倍的罚款； 　　(二)没有违法所得的，处以一千元至五万元的罚款。 　　《食品卫生法》第九条第十二项规定的食品包括： 　　(一)违反《食品卫生法》第十条的规定加入药物的食品； 　　(二)违反《食品卫生法》第二十条的规定未经卫生部批准的新资源食品； 　　(三)违反《食品卫生法》第二十四条的规定未经检验或检验不合格出厂的食品； 　　(四)违反《食品卫生法》第二十五条的规定未按规定索证的食品； 　　(五)违反《食品卫生法》第二十七条无卫生许可证者生产的食品； 　　(六)违反《食品卫生法》第三十条第一款规定不符合国家卫生标准或者卫生管理办法的进口食品； 　　(七)其他不符合食品卫生标准和卫生要求的食品。 　　第十五条　违反《食品卫生法》第七条规定，生产经营不符合营养、卫生标准的专供婴幼儿的主、辅食品的，根据《食品卫生法》第四十三条的规定，卫生行政部门除应当责令停止生产经营，立即公告收回已售出的食品、销毁尚未出售的和公告收回的禁止生产经营的食品外，并应当依照下列规定处以罚款；情节严重的，可并处吊销卫生许可证。 　　(一)有违法所得的，没收违法所得。违法所得在一万元以下的，并处违法所得一至五倍的罚款；违法所得在一万元至五万元的，并处违法所得二至五倍的罚款；违法所得超过五万元的，并处违法所得三至五倍的罚款； 　　(二)没有违法所得的，处以一千元至五万元的罚款。 　　第十六条　违反《食品卫生法》第十一条规定，生产经营和使用不符合食品添加剂使用卫生标准和卫生管理办法规定的食品添加剂，有下列情形之一的，根据《食品卫生法》第四十四条规定，卫生行政部门应当责令停止生产经营或者使用，有违法所得的，没收违法所得，并处以违法所得一至三倍的罚款，没有违法所得的，处以五千元以下的罚款： 　　(一)违反食品添加剂使用卫生标准、擅自使用未经批准的品种、扩大使用范围和使用量的； 　　(二)以掩盖食品腐败或以掺杂、掺假、伪造为目的而使用食品添加剂的； 　　(三)经营或使用未经批准的、受污染或者变质的以及超过保质期的食品添加剂的； 　　(四)其它不符合卫生标准和卫生管理办法的食品添加剂。 　　第十七条　违反《食品卫生法》第十二条、第十三条规定生产经营或者使用不符合卫生标准和卫生管理办法规定的食品容器、包装材料和食品用工具、设备以及洗涤剂、消毒剂，有下列情形之一的，根据《食品卫生法》第四十四条的规定，卫生行政部门应当责令停止生产经营或者使用，有违法所得的，没??有违法所得的，处以五千元以下的罚款： 　　(一)未按规定获得卫生行政部门卫生许可即擅自生产经营本条所列产品的； 　　(二)采用的原材料、助剂违反国家规定的允许使用的品种、范围和使用量的； 　　(三)本条所列产品中的有害物质，造成食品污染的； 　　(四)其他不符合卫生标准和卫生管理办法规定的。 　　第十八条　违反《食品卫生法》第二十二条、第二十三条规定，有下列情形之一的，根据《食品卫生法》第四十五条规定，卫生行政部门应当责令停止生产经营，有违法所得的，没收违法所得，并处以违法所得一至五倍的罚款；没有违法所得的，处以一千元至五万元的罚款；情节严重的，可吊销卫生许可证： 　　(一)未经卫生部审查批准，而以表明具有特定保健功能的食品(以下简称保健食品)名义生产经营的； 　　(二)未按保健食品批准进口，而以保健食品名义进口、经营的； 　　(三)保健食品的名称、标签、说明书未按照核准内容使用的。 　　使用已被卫生部撤销的《保健食品批准证书》或《进口保健食品批准证书》从事保健食品生产经营的，按未经卫生部审查批准而以保健食品名义进行生产经营查处。 　　第十九条　违反《食品卫生法》第二十一条规定，定型包装食品、食品添加剂包装标识或者产品说明书，有下列情形之一的，根据《食品卫生法》第四十六条的规定，卫生行政部门应当责令改正，并可根据情节，处以五百元至一万元的罚款： 　　(一)不按规定标明品名、产地、厂名、生产日期、批号或者代号、规格、配方或者主要成份、保质期限、食用或者使用方法等； 　　(二)虚假标注品名、产地、厂名、生产日期、批号或者代号、规格、配方或者主要成份、保质期限、食用或者使用方法等； 　　(三)在国内市场销售的食品不标注中文标识； 　　包装标识不清楚、不易辨识的，按前款第一项查处。 　　第二十条　违反《食品卫生法》第二十六条规定，有下列情形之一的，根据《食品卫生法》第四十七条的规定，卫生行政部门应当责令改正，并可根据情节，处以五千元以下的罚款： 　　(一)食品生产经营人员未取得有效健康证明而从事食品生产经营的； 　　(二)不按规定调离患有疾病不得接触直接入口食品的生产经营人员的。 　　第二十一条　本办法由卫生部负责解释。 　　第二十二条　本办法自发布之日起施行。

各地级以上市（顺德区）食品药品监管局：《广东省食品药品监督管理局关于药包材监督管理的实施办法》经2014年3月7日省局局务会审议通过，并经广东省人民政府法制办公室审查通过。现印发给你们，请遵照执行。广东省食品药品监督管理局2014年4月24日广东省食品药品监督管理局关于药包材监督管理的实施办法第一章　总则第一条　为加强直接接触药品的包装材料和容器（以下简称“药包材”）的监督管理，保证药包材质量，保障公众用药安全，根据《中华人民共和国药品管理法》及其实施条例、《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（以下简称“《药包材管理办法》”）和《药品生产质量管理规范》，结合本省实际，制定本办法。第二条　在本省行政区域内从事药包材研制、生产、使用、检验、监督管理的单位或者个人，应当遵守本办法。第三条　药包材监管实行属地监管的原则。省食品药品监督管理局（以下简称“省局”）负责全省药包材监督管理工作；市级、县（区）级食品药品监督管理部门（以下分别简称“市局”和“县局”）负责其行政区域内药包材监督管理工作。第二章　药包材注册监督管理第四条　药包材注册申请人应当按照《药包材管理办法》要求提交药包材注册申报资料。申请人对其申报资料内容的真实性负责。药包材注册申请人提供虚假申报资料或样品的，省局对该申请不予受理，申请人在一年内不得再次申请该事项。第五条　药包材注册申请人应当在《药包材注册证》有效期届满6个月前申请再注册。逾期申请的，省局对该申请不予受理。第六条　药包材生产企业办理药包材注册申请事务的人员应当具有相应的专业知识，熟悉药包材注册的法律、法规及技术要求。第七条　药包材的相容性研究应当由药包材生产企业与具有资质的单位或具有研究条件的药品生产企业共同完成。药品生产企业申请药包材注册的，药包材的相容性研究可由其单独完成。省局可以组织对相容性研究进行现场核查。第三章　药包材生产质量报告制度第八条　药包材监督管理实行生产质量报告制度。药包材生产质量报告制度是指药包材生产企业向食品药品监督管理部门和使用其药包材产品的单位报告生产质量情况的制度。第九条　药包材生产企业以生产质量报告的形式，通过药包材生产质量信息系统向食品药品监督管理部门报告生产质量情况。药包材生产质量报告分为年度报告和重要变更报告。食品药品监督管理部门应当及时审查生产质量报告，分析判断并提出采取相应的监管措施。第十条　药包材生产企业应当加强内部质量审计和质量回顾分析，于每年第一季度填报上一年度药包材生产质量年度报告（附件1），内容包括：（一）企业基本信息，包括企业名称、地址、年总产值、总员工人数、技术人员人数、生产厂房面积、洁净车间面积等；（二）企业组织架构，法定代表人、生产负责人、质量负责人信息；（三）药包材批准证明信息，及药包材注册申请情况；（四）产品配方及变更情况；（五）产品生产工艺及变更情况；（六）主要生产厂房和设施、设备及变更情况；（七）检验设施、仪器、设备及变更情况，委托检验情况；（八）按照《药包材管理办法》附件6《药包材生产现场考核通则》开展自查的结果报告；（九）上一年度产品生产、质量情况和回顾分析，包括品种、批次、数量、产值，不合格品处理情况，及质量回顾分析报告等；（十）上一年度洁净车间和有洁净要求的检验室的洁净度检测情况；（十一）上一年度接受食品药品监督管理部门监督检查的情况；（十二）上一年度接受药品生产企业审计的情况；（十三）其他质量相关情况说明。第十一条　药包材生产企业在以下情形发生时，应当在5个工作日内填报药包材生产质量重要变更报告（附件2）：（一）取得药包材注册补充申请批件时；（二）停产六个月以上恢复生产；（三）其他影响药包材质量的情形。第十二条　药包材生产企业报告的洁净度检测可由药包材生产企业自检或委托具有资质的单位检测。第十三条　药包材生产企业发生药包材质量事故的，必须以书面文件立即报告所在地市局，并报告相关药包材使用单位。第十四条　发生可能影响药包材质量的变更时，药包材生产企业应当及时报告相关药包材使用单位。第四章　药包材生产监督管理第十五条　药包材生产监督管理是指食品药品监督管理部门依法对药包材生产企业从事药包材生产活动的监督管理。第十六条　省局负责全省药包材生产监督管理工作的督导；市局负责其行政区域内药包材生产监督管理工作的组织和实施；县（区）局在市局的组织指导下开展监督管理工作。第十七条　各级食品药品监督管理部门应当建立和完善药包材生产企业质量信用信息管理制度，依法记录药包材生产企业的信用信息，实施信用分类管理。第十八条　药包材生产监督检查分为日常检查和有因检查。第十九条　日常检查是食品药品监督管理部门按计划定期对药包材生产企业生产和质量管理情况进行的监督检查，检查内容包括：（一）药包材生产企业执行《药包材管理办法》附件6《药包材生产现场考核通则》的情况；（二）药包材生产企业按照药包材注册批准的内容组织生产的情况；（三）药包材生产企业执行药包材生产质量报告制度的情况。第二十条　有因检查是指药包材生产企业出现以下情形时，食品药品监督管理部门进行的针对性检查：（一）涉嫌违法违规行为，被举报或投诉；（二）产品监督抽验不合格；（三）发生重大药包材质量事故。食品药品监督管理部门执行有因检查时，不得事先通知被检查单位。第二十一条　食品药品监督管理部门对每家药包材生产企业每年进行日常检查应不少于1次。第二十二条　市局应当制定药包材年度生产监督检查计划，并于每年第一季度报省局。市局应当于每年第一季度将上一年度的生产监督检查情况汇总，填写《广东省药包材生产监督检查年度报告》（附件3）报省局。第二十三条　生产监督检查完成后，检查单位应填写现场检查笔录并经被检查单位质量负责人签名确认。现场检查笔录作为重要的监督检查记录和证据文件，应当由检查单位随《广东省药包材生产监督检查年度报告》录入药包材生产监督管理信息系统归档。第二十四条　生产监督检查过程中发现药包材产品质量存在可疑的，检查单位可以抽取样品送省局设置或确定的检验机构进行检验。第二十五条　药包材生产企业发生以下情形的，已生产的产品不得用于包装药品，检查单位应当监督被检查单位立即召回产品并依法处理：（一）《药包材管理办法》第六十四条规定的情形；（二）未经批准擅自变更配方、工艺、质量标准或其他注册批准内容进行生产的；（三）在不符合洁净度要求的车间生产有洁净度要求的产品；（四）洁净车间未经检测合格投入生产的；（五）产品出厂前未按相关规定检验的；（六）出具虚假检验报告书的。第二十六条　市局应当在收到药包材生产企业的质量事故报告起24小时内将相关情况报告省局。市局收到报告并确认属实后，应当监督药包材生产企业立即召回发生质量事故的产品并依法处理。第二十七条　食品药品监督管理部门在收到药包材生产企业停产六个月以上恢复生产的报告后，必要时组织生产监督检查。第五章　药包材使用监督管理第二十八条　药品生产企业和配制制剂的医疗机构（以下简称“药包材使用单位”）必须严格药包材的使用管理，使用经批准的药包材包装药品。第二十九条　药包材使用单位必须对所使用的药包材质量严格把关，确保符合药用要求。药包材使用单位应当对药包材生产企业定期进行质量评估，对药包材生产企业的质量体系进行质量审计和回顾分析，并建立药包材供应商的质量档案。药包材生产企业应当配合药包材使用单位开展供应商审计。第三十条　药包材使用单位在收到药包材生产企业的可能影响药包材质量的变更报告后，应当开展研究并对药品质量的影响进行评估。第三十一条　药包材使用单位在发现或得知药包材存在质量问题后，应当立即停止使用存在问题的药包材，并召回已使用存在问题的药包材包装的药品。第六章　药包材质量监督性抽验第三十二条　药包材质量监督性抽验的抽样范围为本省生产、使用的药包材产品。第三十三条　省局负责编制下达药包材抽验计划，制定年度抽验工作方案，组织实施药包材抽验工作，发布质量公告。药包材抽验的抽样工作，由各级食品药品监督管理部门承担，开展抽样工作时应当派出2名以上执法人员共同完成。第三十四条　省局设置或者确定的药包材检验机构承担监督抽样样品的质量检验工作。第三十五条　具有以下情形之一的，食品药品监督管理部门不予抽样，并按照《药包材管理办法》及相关规定查处：（一）国家食品药品监督管理部门规定禁止使用的；（二）依照《药包材管理办法》必须批准而未经批准的；（三）药包材生产企业无生产记录的，药包材使用单位无购进记录的；（四）相关法律、法规和规章规定的其他不需要进行检验的。第三十六条　各级食品药品监督管理部门在接到不合格药包材检验报告后，应当采取相应控制措施，防止不合格药包材继续生产和使用，对不合格的药包材应当按照《药包材管理办法》及有关规定查处。第三十七条　药包材的质量抽验结果由省局以质量公告的形式定期向社会公布，经核实公告不当的，应当在原公告范围内予以更正。第七章　附则第三十八条　本办法下列用语的含义：药包材，是指药品生产企业生产的药品和医疗机构配制的制剂所使用的直接接触药品的包装材料和容器。药包材质量事故，是指在药包材生产使用各环节中，因药包材质量问题而导致或者可能引发药品质量事故的药包材质量异常情况。第三十九条　本办法由广东省食品药品监督管理局负责解释。第四十条　本办法自2014年10月1日起实施。附件：1.广东省药包材生产质量年度报告（格式）2.广东省药包材生产质量重要变更报告（格式）3.广东省药包材生产监督检查年度报告（格式）

一、起草背景2012年1月20日国务院发布了《国家药品安全“十二五”规划》,要求“自2012年开始，新开办的零售药店必须配备执业药师；到“十二五”末，所有零售药店法人或主要管理者必须具备执业药师资格，所有零售药店和医院药房营业时有执业药师指导合理用药，逾期达不到要求的，取消售药资格”。2013年6月1日起施行的《药品经营质量管理规范》 (卫生部令第90号) 对“药品零售的质量管理”做了明确规定。为适应国家相关政策要求，结合我省实际，我处起草了《广东省开办药品零售企业验收实施标准（2013年修订）》。二、起草过程2012年我处将《广东省开办药品零售企业验收实施标准》的修订工作列入药品流通监管工作的重点内容，并指定专人负责草拟工作。经处务会多次研究,于2013年2月6日形成《广东省开办药品零售企业验收实施标准（2013年修订）》（征求意见稿），发各市局和有关单位挂网征求意见。2013年3月,我处又召开专题会议,对修改后的征求意见稿再次进行讨论,综合各种修改意见后形成《广东省开办药品零售企业验收实施标准（2013年修订）》（修改稿）（以下简称《修改稿》）。三、修订依据《国家药品安全“十二五”规划》：自2012年开始，新开办的零售药店必须配备执业药师；到“十二五”末，所有零售药店法人或主要管理者必须具备执业药师资格，所有零售药店和医院药房营业时有执业药师指导合理用药，逾期达不到要求的，取消售药资格。《药品经营质量管理规范》(卫生部令第90号)：第三章 “药品零售的质量管理”。《广东省食品药品监督管理局关于药品零售连锁企业管理的暂行规定》（粤食药监法[2008]204号）。四、修订内容（一）《修改稿》对《广东省开办药品零售企业验收实施标准（2006年修订）》（以下简称《2006年修订稿》）的项目和内容进行了调整。删除了《2006年修订稿》第2项，《修改稿》共28项。同时对《2006年修订稿》的第1、3、4、5、6、7、8、9、12、14、15、19、27、28、29项内容进行了调整。（二）《修改稿》删除了“企业质量负责人”有关要求。因为《药品经营质量管理规范》(卫生部令第90号) “药品零售的质量管理”没有“企业质量负责人”相关规定。（三）《修改稿》取消了《2006年修订稿》关键项目（条款前加“*”）和一般项目的区分，规定所有项目全部合格，评定结果为通过。（四）《修改稿》增加了“药品零售连锁门店”的相关要求，包括第19、26、27、28项。（五）鉴于广东省执业药师的实际情况，《修改稿》没有增加“零售药店法人或主要管理者必须具备执业药师资格”的项目要求，仅规定“企业申请经营处方药,必须配备执业药师负责处方审核，指导合理用药。根据省执业药师注册中心的统计，截至2013年7月31日，全国有226066人取得《执业药师资格证》，广东省通过考试取得《执业药师资格证》的有16116人。注册在广东省的执业药师有8774人，其中药品生产环节594人，药品批发环节3352 人，药品零售（含药品零售连锁总部）环节4743 人，药品使用环节85人。目前，全国有药品零售企业约43万家，广东省有药品零售企业约5.3万家（其中连锁门店约1.3万家）。广东省执业药师的实际数量与需求量存在巨大差距。

《食品药品行政处罚程序规定》已于2014年3月14日经国家食品药品监督管理总局局务会议审议通过，现予公布，自2014年6月1日起施行。局　长　张勇2014年4月28日下载全文食品药品行政处罚程序规定第一章　总　则　　第一条　为规范食品药品监督管理部门行使行政处罚权，保护公民、法人和其他组织的合法权益，根据《中华人民共和国行政处罚法》（以下简称行政处罚法）、《中华人民共和国行政强制法》（以下简称行政强制法）、《中华人民共和国食品安全法》、《中华人民共和国药品管理法》等有关法律法规，制定本规定。　　第二条　食品药品监督管理部门对违反食品、保健食品、药品、化妆品、医疗器械管理法律、法规、规章的单位或者个人实施行政处罚，应当遵照本规定。　　第三条　食品药品监督管理部门实施行政处罚，遵循公开、公平、公正的原则，做到事实清楚、证据确凿、程序合法、法律法规规章适用准确适当、执法文书使用规范。　　第四条　公民、法人或者其他组织对食品药品监督管理部门给予的行政处罚，享有陈述、申辩权；对行政处罚不服的，有权依法申请行政复议或者提起行政诉讼。　　第五条　食品药品监督管理部门建立行政处罚监督制度。　　上级食品药品监督管理部门对下级食品药品监督管理部门实施的行政处罚进行监督。上级食品药品监督管理部门对下级食品药品监督管理部门作出的违法或者不适当的行政处罚决定，责令其限期改正；逾期不改正的，依法予以变更或者撤销。第二章　管　辖　　第六条　行政处罚由违法行为发生地的食品药品监督管理部门管辖。　　第七条　县（区）、市（地、州）食品药品监督管理部门依职权管辖本行政区域内的食品药品行政处罚案件。　　省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门依职权管辖本行政区域内重大、复杂的食品药品行政处罚案件。　　国家食品药品监督管理总局依职权管辖应当由自己实施行政处罚的案件及全国范围内发生的重大、复杂的食品药品行政处罚案件。　　省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门可以依据法律法规和规章，结合本地区实际，规定本行政区域内级别管辖的具体分工。　　第八条　县级以上食品药品监督管理部门可以在法定权限内委托符合行政处罚法第十九条规定条件的组织实施行政处罚。　　受委托的组织应当在委托范围内，以委托部门的名义作出具体行政行为。委托部门应当对受委托组织的行政处罚行为及其相关的行政执法行为进行指导和监督，并对该行为的后果承担法律责任。　　第九条　县级食品药品监督管理部门在乡镇或者区域设置的食品药品监督管理派出机构，依照法律法规和规章的规定，行使行政处罚权。　　第十条　对当事人的同一违法行为，两个以上食品药品监督管理部门均有管辖权的，由先行立案的食品药品监督管理部门管辖。对管辖权有争议的，应当协商解决；协商不成的，报请共同的上一级食品药品监督管理部门指定管辖。　　第十一条　上级食品药品监督管理部门认为必要时可以直接查处下级食品药品监督管理部门管辖的案件，也可以将自己管辖的案件移交下级食品药品监督管理部门查处。下级食品药品监督管理部门对本部门管辖的案件由于特殊原因不能行使管辖权的，可以报请上级食品药品监督管理部门管辖或者指定管辖。　　第十二条　上级食品药品监督管理部门接到管辖争议或者报请指定管辖请示后，应当在10个工作日内作出指定管辖的决定，并书面通知下级部门。　　第十三条　食品药品监督管理部门发现案件不属于本部门管辖的，应当及时移送有管辖权的食品药品监督管理部门或者相关行政管理部门处理。　　受移送的食品药品监督管理部门应当将案件查处结果及时函告移送案件的食品药品监督管理部门；认为移送不当的，应当报请共同的上一级食品药品监督管理部门指定管辖，不得再次移送。　　第十四条　食品药品监督管理部门在查处案件时，发现违法行为涉嫌犯罪的，应当按照《行政执法机关移送涉嫌犯罪案件的规定》的要求，及时移送同级公安机关。　　公安机关决定立案的，食品药品监督管理部门应当自接到公安机关立案通知书之日起3日内将涉案物品以及与案件有关的其他材料移交公安机关，并办结交接手续；对涉案的查封扣押物品，还应当填写查封扣押物品移交通知书，并书面告知当事人。　　第十五条　食品药品监督管理部门办理行政处罚案件需要其他地区食品药品监督管理部门协助调查、取证的，应当出具协助调查函。协助部门一般应当在接到协助调查函之日起15个工作日内完成相关工作；需要延期完成的，应当及时告知提出协查请求的部门。　　第十六条　依法应当吊销食品药品行政许可证或者撤销批准证明文件的，由原发证或者批准的食品药品监督管理部门决定。　　食品药品监督管理部门查处违法案件，对依法应当吊销许可证或者撤销批准证明文件的，在其权限内依法实施行政处罚的同时，应当将取得的证据及相关材料报送原发证、批准的食品药品监督管理部门，由原发证、批准的部门依法作出是否吊销许可证或者撤销批准证明文件的行政处罚决定。需由国家食品药品监督管理总局撤销批准证明文件的，由省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门报国家食品药品监督管理总局决定。　　原发证、批准的部门依法作出吊销许可证和撤销批准证明文件的行政处罚决定，依照本规定进行。第三章　立　案　　第十七条　食品药品监督管理部门应当对下列事项及时调查处理：　　（一）在监督检查及抽验中发现案件线索的；　　（二）公民、法人或者其他组织投诉、举报的；　　（三）上级机关交办或者下级机关报请查处的；　　（四）有关部门移送或者经由其他方式、途径披露的。　　符合立案条件的，应当在7个工作日内立案。　　第十八条　立案应当符合下列条件：　　（一）有明确的违法嫌疑人；　　（二）有违法事实；　　（三）属于食品药品监督管理行政处罚的范围；　　（四）属于本部门管辖。　　符合立案条件的，应当报分管负责人批准立案，并确定2名以上执法人员为案件承办人。　　第十九条　办案人员有下列情形之一的，应当自行回避；当事人也有权申请其回避：　　（一）是本案的当事人或者当事人的近亲属；　　（二）与本案有直接利害关系；　　（三）与本案当事人有其他关系，可能影响案件公正处理的。　　办案人员的回避由食品药品监督管理部门分管负责人决定，负责人的回避由部门其他负责人集体研究决定。　　回避决定作出前，被申请回避人员不得擅自停止对案件的调查处理。第四章　调查取证　　第二十条　食品药品监督管理部门进行案件调查时，执法人员不得少于2人，并应当出示执法证件。　　首次向案件当事人收集、调取证据的，应当告知其有申请办案人员回避的权利。　　被调查人或者有关人员应当如实回答询问并协助、配合调查，及时提供依法应当保存的票据、凭证、记录等相关材料，不得阻挠、干扰案件的调查。　　办案过程中涉及国家秘密、商业秘密和个人隐私的，执法人员应当保守秘密。　　第二十一条　执法人员进行现场调查时，应当制作笔录。笔录应当注明执法人员身份、证件名称、证件编号及调查目的。执法人员应当在笔录上签字。　　笔录经核对无误后，被调查人应当在笔录上逐页签字或者按指纹，并在笔录上注明对笔录真实性的意见。笔录修改处，应当由被调查人签字或者按指纹。　　第二十二条　办案人员应当依法收集与案件有关的证据。证据包括书证、物证、视听资料、证人证言、当事人陈述、检验报告、鉴定意见、调查笔录、电子数据、现场检查笔录等。立案前调查或者检查过程中依法取得的证据，可以作为认定事实的依据。　　第二十三条　调取的证据应当是原件、原物。调取原件、原物确有困难的，可以由提交证据的单位或者个人在复制品上签字或者加盖公章，并注明“此件由×××提供，经核对与原件（物）相同”的字样或者文字说明。　　第二十四条　在中华人民共和国领域外形成的证据，应当说明来源，经所在国公证机关证明，并经中华人民共和国驻该国使领馆认证，或者履行中华人民共和国与证据所在国订立的有关条约中规定的证明手续。　　境外证据所包含的语言、文字应当提供经具有翻译资质的机构翻译的或者其他翻译准确的中文译文。　　在中华人民共和国香港特别行政区、澳门特别行政区和台湾地区形成的证据，应当按照有关规定办理证明手续。　　第二十五条　在证据可能灭失或者以后难以取得的情况下，经分管负责人批准，可以先行登记保存，并向当事人出具先行登记保存物品通知书。先行登记保存期间，当事人或者有关人员不得损毁、销毁或者转移证据。　　第二十六条　食品药品监督管理部门对先行登记保存的证据，应当在7日内作出以下处理决定：　　（一）需要采取证据保全措施的，采取记录、复制、拍照、录像等证据保全措施后予以返还；　　（二）需要检验、检测、检疫、鉴定的，送交检验、检测、检疫、鉴定；　　（三）依法应当予以没收的，作出行政处罚决定，没收违法物品；　　（四）需要查封、扣押的，依法采取查封、扣押措施；　　（五）违法事实不成立，或者违法事实成立但依法不应当予以查封、扣押或者没收的，解除先行登记保存措施。　　逾期未作出处理决定的，应当解除先行登记保存。　　第二十七条　食品药品监督管理部门在案件调查时，经分管负责人批准可以依法采取查封、扣押等行政强制措施，执法人员应当向当事人出具查封、扣押决定书。　　情况紧急，需要当场采取查封、扣押措施的，执法人员应当在查封扣押后24小时内向分管负责人报告，并补办批准手续。分管负责人认为不应当采取行政强制措施的，应当立即解除。　　第二十八条　食品药品监督管理部门实施先行登记保存或者查封、扣押时，应当通知当事人到场，并在现场检查笔录中对采取的相关措施情况予以记载。　　对查封、扣押的场所、设施或者财物，应当使用盖有本部门公章的封条就地或者异地封存，当事人不得擅自启封。　　对先行登记保存或者查封、扣押的物品应当开列物品清单，由执法人员、当事人或者有关人员签字或者加盖公章。　　第二十九条　查封、扣押的场所、设施或者财物应当妥善保管，不得使用、损毁或者擅自转移、处置。　　对容易腐烂、变质的物品，法律法规规定可以直接先行处理的，或者当事人同意先行处理的，经食品药品监督管理部门分管负责人批准，在采取相关措施留存证据后可以先行处理。　　第三十条　查封、扣押的期限不得超过30日；情况复杂的，经食品药品监督管理部门分管负责人批准，可以延长，但延长的期限不得超过30日。　　作出延长查封、扣押期限决定后应当及时填写查封扣押延期通知书，书面告知当事人，并说明理由。　　对物品需要进行检验、检测、检疫或者鉴定的，应当填写检验（检测、检疫、鉴定）告知书。查封、扣押的期间不包括检验、检测、检疫或者鉴定的期间。符合行政强制法第二十八条规定的，应当解除查封、扣押。　　第三十一条　执法人员在调查取证过程中，要求当事人在笔录或者其他材料上签名、盖章或者以其他方式确认，当事人拒绝到场，拒绝签名、盖章或者以其他方式确认，或者无法找到当事人的，应当由两名执法人员在笔录或者其他材料上注明原因，并邀请有关人员作为见证人签字或者盖章，也可以采取录音、录像等方式记录。　　第三十二条　执法人员调查违法事实，需要抽取样品检验的，应当按照有关规定抽取样品。检验机构应当在规定时限内及时进行检验。　　第三十三条　案件调查终结后，案件承办人应当撰写调查终结报告，简易程序除外。调查终结报告内容包括：当事人基本情况、案由、违法事实及证据、调查经过等；拟给予行政处罚的，还应当包括所适用的依据及处罚建议。　　第三十四条　食品药品监督管理部门进行案件调查时，对已有证据证明有违法行为的，应当出具责令改正通知书，责令当事人改正或者限期改正违法行为。第五章　处罚决定第一节　一般程序　　第三十五条　承办人提交案件调查终结报告后，食品药品监督管理部门应当组织3名以上有关人员对违法行为的事实、性质、情节、社会危害程度、办案程序、处罚意见等进行合议。　　合议应当根据认定的事实，提出予以处罚、补充证据、重新调查、撤销案件或者其他处理意见。　　第三十六条　食品药品监督管理部门在作出处罚决定前应当填写行政处罚事先告知书，告知当事人违法事实、处罚的理由和依据，以及当事人依法享有的陈述、申辩权。　　食品药品监督管理部门应当充分听取当事人的陈述和申辩。当事人提出的事实、理由或者证据经复核成立的，应当采纳。　　食品药品监督管理部门不得因当事人申辩而加重处罚。　　第三十七条　食品药品监督管理部门在作出责令停产停业、吊销许可证、撤销批准证明文件、较大数额罚款、没收较大数额财物等行政处罚决定前，应当告知当事人有要求举行听证的权利。当事人要求听证的，应当按照法定程序组织听证。　　较大数额罚款的标准，按照地方性法规、地方政府规章等有关规范性文件的规定执行。　　第三十八条　拟作出的行政处罚决定应当报食品药品监督管理部门负责人审查。食品药品监督管理部门负责人根据不同情况，分别作出如下决定：　　（一）确有应受行政处罚的违法行为的，根据情节轻重及具体情况，作出行政处罚决定；　　（二）违法行为轻微，依法可以不予行政处罚的，不予行政处罚；　　（三）违法事实不能成立的，不得给予行政处罚；　　（四）违法行为已构成犯罪的，移送公安机关。　　第三十九条　对情节复杂或者重大违法行为给予较重的行政处罚，应当由食品药品监督管理部门负责人集体讨论决定。集体讨论决定的过程应当有书面记录。　　重大、复杂案件标准由各省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门根据实际确定。　　第四十条　食品药品监督管理部门作出行政处罚决定，应当制作行政处罚决定书。行政处罚决定书应当载明下列事项：　　（一）当事人的姓名或者名称、地址；　　（二）违反法律、法规或者规章的事实和证据；　　（三）行政处罚的种类和依据；　　（四）行政处罚的履行方式和期限；　　（五）不服行政处罚决定，申请行政复议或者提起行政诉讼的途径和期限；　　（六）作出行政处罚决定的食品药品监督管理部门名称和作出决定的日期。　　行政处罚决定中涉及没收食品药品或者其他有关物品的，还应当附没收物品凭证。　　行政处罚决定书应当盖有作出行政处罚决定的食品药品监督管理部门的公章。　　第四十一条　除依法应当予以销毁的物品外，食品药品监督管理部门对依法没收的非法财物，经分管负责人批准，依照行政处罚法第五十三条规定予以处理。处理的物品应当核实品种、数量，并填写清单。第二节　简易程序　　第四十二条　违法事实确凿并有法定依据，对公民处以50元以下、对法人或者其他组织处以1000元以下罚款或者警告的行政处罚的，可以当场作出行政处罚决定。　　第四十三条　执法人员当场作出行政处罚决定的，应当向当事人出示执法证件，填写预定格式、编有号码并加盖食品药品监督管理部门公章的当场行政处罚决定书。　　当场行政处罚决定书应当当场交付当事人，当事人签字或者盖章签收。　　第四十四条　执法人员当场作出的行政处罚决定，应当在7个工作日以内报所属部门备案。第六章　送　达　　第四十五条　行政处罚决定书应当在宣告后当场交付当事人；当事人不在场的，应当在7日内依照本章规定，将行政处罚决定书送达当事人。　　行政处罚决定书由承办人直接送交当事人签收。受送达人是公民的，本人不在时，交其同住成年家属签收；受送达人是法人的，应当由其法定代表人签收；受送达人是其他组织的，由其主要负责人签收。受送达人有代理人的，可以送交其代理人签收。　　受送达人应当在送达回执上注明收到日期并签字或者盖章。签收日期即为送达日期。　　第四十六条　受送达人或者其同住成年家属拒收行政处罚决定书的，送达人可以邀请有关基层组织或者所在单位人员到场并说明情况，在送达回执上注明拒收事由和日期，由送达人、见证人签字或者盖章，将行政处罚决定书留在受送达人的住所，即视为送达。　　第四十七条　直接送达有困难的，可以委托就近的食品药品监督管理部门代为送达或者邮寄送达。邮寄送达的，回执注明的收件日期即为送达日期。　　国家食品药品监督管理总局作出的撤销食品药品批准证明文件的行政处罚，交由当事人所在地的省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门送达。　　第四十八条　受送达人下落不明，或者依据本章规定的其他方式无法送达的，公告送达。自发出公告之日起60日即视为送达。　　公告送达，可以在受送达人原住所地张贴公告，也可以在报纸、电视等刊登公告。　　公告送达，应当在案卷中载明公告送达的原因和经过。第七章　执行与结案　　第四十九条　行政处罚决定书送达后，当事人应当在处罚决定的期限内予以履行。　　当事人确有经济困难，可以提出延期或者分期缴纳罚款的申请，并提交书面材料。经案件承办人员审核，确定延期或者分期缴纳罚款的期限和金额，报分管负责人批准后执行。　　第五十条　当事人对行政处罚决定不服，申请行政复议或者提起行政诉讼的，行政处罚不停止执行，但行政复议或者行政诉讼期间决定或者裁定停止执行的除外。　　第五十一条　作出罚款和没收违法所得决定的食品药品监督管理部门应当与收缴罚没款的机构分离。除按规定当场收缴的罚款外，执法人员不得自行收缴罚没款。　　第五十二条　依据本规定当场作出行政处罚决定，有下列情形之一的，执法人员可以当场收缴罚款：　　（一）依法给予20元以下罚款的；　　（二）不当场收缴事后难以执行的。　　第五十三条　在边远、水上、交通不便地区，食品药品监督管理部门及其执法人员依照本规定作出处罚决定后，当事人向指定的银行缴纳罚款确有困难的，经当事人提出，执法人员可以当场收缴罚款。　　第五十四条　食品药品监督管理部门及其执法人员当场收缴罚款的，应当向当事人出具省、自治区、直辖市财政部门统一制发的罚款收据。　　执法人员当场收缴的罚款，应当自收缴罚款之日起2日内交至食品药品监督管理部门；食品药品监督管理部门应当在2日内将罚款缴付指定的银行。　　第五十五条　当事人在法定期限内不申请行政复议或者提起行政诉讼，又不履行行政处罚决定的，食品药品监督管理部门应当向人民法院申请强制执行。　　食品药品监督管理部门申请人民法院强制执行前应当填写履行行政处罚决定催告书，书面催告当事人履行义务，并告知履行义务的期限和方式、依法享有的陈述和申辩权，涉及加处罚款的，应当有明确的金额和给付方式。　　加处罚款的总数额不得超过原罚款数额。　　当事人进行陈述、申辩的，食品药品监督管理部门应当对当事人提出的事实、理由和证据进行记录、复核，并制作陈述申辩笔录、陈述申辩复核意见书。当事人提出的事实、理由或者证据成立的，食品药品监督管理部门应当采纳。　　履行行政处罚决定催告书送达10个工作日后，当事人仍未履行处罚决定的，食品药品监督管理部门可以申请人民法院强制执行，并填写行政处罚强制执行申请书。　　第五十六条　行政处罚决定履行或者执行后，办案人应当填写行政处罚结案报告，将有关案件材料进行整理装订，归档保存。第八章　附　则　　第五十七条　本规定中的期限以时、日计算，开始的时和日不计算在内。期限届满的最后一日是节假日的，以节假日后的第一日为届满的日期。法律、法规另有规定的除外。　　第五十八条　本规定中的“以上”、“以下”、“以内”，均包括本数。　　第五十九条　各省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门可以根据本行政区域实际制定本规定的实施细则。　　第六十条　国家食品药品监督管理总局负责制定行政处罚所适用的文书格式范本。各省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门可以参照文书格式范本，制定本行政区域行政处罚所适用的文书格式并自行印制。　　第六十一条　本规定自2014年6月1日起施行。2003年4月28日公布的《药品监督行政处罚程序规定》（原国家食品药品监督管理局令第1号）同时废止。下载全文

中华人民共和国国务院令第650号　　　《医疗器械监督管理条例》已经2014年2月12日国务院第39次常务会议修订通过，现将修订后的《医疗器械监督管理条例》公布，自2014年6月1日起施行。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　总理　李克强　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　2014年3月7日医疗器械监督管理条例（2000年1月4日中华人民共和国国务院令第276号公布2014年2月12日国务院第39次常务会议修订通过）第一章　总　　则　　第一条　为了保证医疗器械的安全、有效，保障人体健康和生命安全，制定本条例。　　第二条　在中华人民共和国境内从事医疗器械的研制、生产、经营、使用活动及其监督管理，应当遵守本条例。　　第三条　国务院食品药品监督管理部门负责全国医疗器械监督管理工作。国务院有关部门在各自的职责范围内负责与医疗器械有关的监督管理工作。　　县级以上地方人民政府食品药品监督管理部门负责本行政区域的医疗器械监督管理工作。县级以上地方人民政府有关部门在各自的职责范围内负责与医疗器械有关的监督管理工作。　　国务院食品药品监督管理部门应当配合国务院有关部门，贯彻实施国家医疗器械产业规划和政策。　　第四条　国家对医疗器械按照风险程度实行分类管理。　　第一类是风险程度低，实行常规管理可以保证其安全、有效的医疗器械。　　第二类是具有中度风险，需要严格控制管理以保证其安全、有效的医疗器械。　　第三类是具有较高风险，需要采取特别措施严格控制管理以保证其安全、有效的医疗器械。　　评价医疗器械风险程度，应当考虑医疗器械的预期目的、结构特征、使用方法等因素。　　国务院食品药品监督管理部门负责制定医疗器械的分类规则和分类目录，并根据医疗器械生产、经营、使用情况，及时对医疗器械的风险变化进行分析、评价，对分类目录进行调整。制定、调整分类目录，应当充分听取医疗器械生产经营企业以及使用单位、行业组织的意见，并参考国际医疗器械分类实践。医疗器械分类目录应当向社会公布。　　第五条　医疗器械的研制应当遵循安全、有效和节约的原则。国家鼓励医疗器械的研究与创新，发挥市场机制的作用，促进医疗器械新技术的推广和应用，推动医疗器械产业的发展。　　第六条　医疗器械产品应当符合医疗器械强制性国家标准；尚无强制性国家标准的，应当符合医疗器械强制性行业标准。　　一次性使用的医疗器械目录由国务院食品药品监督管理部门会同国务院卫生计生主管部门制定、调整并公布。重复使用可以保证安全、有效的医疗器械，不列入一次性使用的医疗器械目录。对因设计、生产工艺、消毒灭菌技术等改进后重复使用可以保证安全、有效的医疗器械，应当调整出一次性使用的医疗器械目录。　　第七条　医疗器械行业组织应当加强行业自律，推进诚信体系建设，督促企业依法开展生产经营活动，引导企业诚实守信。第二章　医疗器械产品注册与备案　　第八条　第一类医疗器械实行产品备案管理，第二类、第三类医疗器械实行产品注册管理。　　第九条　第一类医疗器械产品备案和申请第二类、第三类医疗器械产品注册，应当提交下列资料：　　（一）产品风险分析资料；　　（二）产品技术要求；　　（三）产品检验报告；　　（四）临床评价资料；　　（五）产品说明书及标签样稿；　　（六）与产品研制、生产有关的质量管理体系文件；　　（七）证明产品安全、有效所需的其他资料。　　医疗器械注册申请人、备案人应当对所提交资料的真实性负责。　　第十条　第一类医疗器械产品备案，由备案人向所在地设区的市级人民政府食品药品监督管理部门提交备案资料。其中，产品检验报告可以是备案人的自检报告；临床评价资料不包括临床试验报告，可以是通过文献、同类产品临床使用获得的数据证明该医疗器械安全、有效的资料。　　向我国境内出口第一类医疗器械的境外生产企业，由其在我国境内设立的代表机构或者指定我国境内的企业法人作为代理人，向国务院食品药品监督管理部门提交备案资料和备案人所在国（地区）主管部门准许该医疗器械上市销售的证明文件。　　备案资料载明的事项发生变化的，应当向原备案部门变更备案。　　第十一条　申请第二类医疗器械产品注册，注册申请人应当向所在地省、自治区、直辖市人民政府食品药品监督管理部门提交注册申请资料。申请第三类医疗器械产品注册，注册申请人应当向国务院食品药品监督管理部门提交注册申请资料。　　向我国境内出口第二类、第三类医疗器械的境外生产企业，应当由其在我国境内设立的代表机构或者指定我国境内的企业法人作为代理人，向国务院食品药品监督管理部门提交注册申请资料和注册申请人所在国（地区）主管部门准许该医疗器械上市销售的证明文件。　　第二类、第三类医疗器械产品注册申请资料中的产品检验报告应当是医疗器械检验机构出具的检验报告；临床评价资料应当包括临床试验报告，但依照本条例第十七条的规定免于进行临床试验的医疗器械除外。　　第十二条　受理注册申请的食品药品监督管理部门应当自受理之日起3个工作日内将注册申请资料转交技术审评机构。技术审评机构应当在完成技术审评后向食品药品监督管理部门提交审评意见。　　第十三条　受理注册申请的食品药品监督管理部门应当自收到审评意见之日起20个工作日内作出决定。对符合安全、有效要求的，准予注册并发给医疗器械注册证；对不符合要求的，不予注册并书面说明理由。　　国务院食品药品监督管理部门在组织对进口医疗器械的技术审评时认为有必要对质量管理体系进行核查的，应当组织质量管理体系检查技术机构开展质量管理体系核查。　　第十四条　已注册的第二类、第三类医疗器械产品，其设计、原材料、生产工艺、适用范围、使用方法等发生实质性变化，有可能影响该医疗器械安全、有效的，注册人应当向原注册部门申请办理变更注册手续；发生非实质性变化，不影响该医疗器械安全、有效的，应当将变化情况向原注册部门备案。　　第十五条　医疗器械注册证有效期为5年。有效期届满需要延续注册的，应当在有效期届满6个月前向原注册部门提出延续注册的申请。　　除有本条第三款规定情形外，接到延续注册申请的食品药品监督管理部门应当在医疗器械注册证有效期届满前作出准予延续的决定。逾期未作决定的，视为准予延续。　　有下列情形之一的，不予延续注册：　　（一）注册人未在规定期限内提出延续注册申请的；　　（二）医疗器械强制性标准已经修订，申请延续注册的医疗器械不能达到新要求的；　　（三）对用于治疗罕见疾病以及应对突发公共卫生事件急需的医疗器械，未在规定期限内完成医疗器械注册证载明事项的。　　第十六条　对新研制的尚未列入分类目录的医疗器械，申请人可以依照本条例有关第三类医疗器械产品注册的规定直接申请产品注册，也可以依据分类规则判断产品类别并向国务院食品药品监督管理部门申请类别确认后依照本条例的规定申请注册或者进行产品备案。　　直接申请第三类医疗器械产品注册的，国务院食品药品监督管理部门应当按照风险程度确定类别，对准予注册的医疗器械及时纳入分类目录。申请类别确认的，国务院食品药品监督管理部门应当自受理申请之日起20个工作日内对该医疗器械的类别进行判定并告知申请人。　　第十七条　第一类医疗器械产品备案，不需要进行临床试验。申请第二类、第三类医疗器械产品注册，应当进行临床试验；但是，有下列情形之一的，可以免于进行临床试验：　　（一）工作机理明确、设计定型，生产工艺成熟，已上市的同品种医疗器械临床应用多年且无严重不良事件记录，不改变常规用途的；　　（二）通过非临床评价能够证明该医疗器械安全、有效的；　　（三）通过对同品种医疗器械临床试验或者临床使用获得的数据进行分析评价，能够证明该医疗器械安全、有效的。　　免于进行临床试验的医疗器械目录由国务院食品药品监督管理部门制定、调整并公布。　　第十八条　开展医疗器械临床试验，应当按照医疗器械临床试验质量管理规范的要求，在有资质的临床试验机构进行，并向临床试验提出者所在地省、自治区、直辖市人民政府食品药品监督管理部门备案。接受临床试验备案的食品药品监督管理部门应当将备案情况通报临床试验机构所在地的同级食品药品监督管理部门和卫生计生主管部门。　　医疗器械临床试验机构资质认定条件和临床试验质量管理规范，由国务院食品药品监督管理部门会同国务院卫生计生主管部门制定并公布；医疗器械临床试验机构由国务院食品药品监督管理部门会同国务院卫生计生主管部门认定并公布。　　第十九条　第三类医疗器械进行临床试验对人体具有较高风险的，应当经国务院食品药品监督管理部门批准。临床试验对人体具有较高风险的第三类医疗器械目录由国务院食品药品监督管理部门制定、调整并公布。　　国务院食品药品监督管理部门审批临床试验，应当对拟承担医疗器械临床试验的机构的设备、专业人员等条件，该医疗器械的风险程度，临床试验实施方案，临床受益与风险对比分析报告等进行综合分析。准予开展临床试验的，应当通报临床试验提出者以及临床试验机构所在地省、自治区、直辖市人民政府食品药品监督管理部门和卫生计生主管部门。第三章　医疗器械生产　　第二十条　从事医疗器械生产活动，应当具备下列条件：　　（一）有与生产的医疗器械相适应的生产场地、环境条件、生产设备以及专业技术人员；　　（二）有对生产的医疗器械进行质量检验的机构或者专职检验人员以及检验设备；　　（三）有保证医疗器械质量的管理制度；　　（四）有与生产的医疗器械相适应的售后服务能力；　　（五）产品研制、生产工艺文件规定的要求。　　第二十一条　从事第一类医疗器械生产的，由生产企业向所在地设区的市级人民政府食品药品监督管理部门备案并提交其符合本条例第二十条规定条件的证明资料。　　第二十二条　从事第二类、第三类医疗器械生产的，生产企业应当向所在地省、自治区、直辖市人民政府食品药品监督管理部门申请生产许可并提交其符合本条例第二十条规定条件的证明资料以及所生产医疗器械的注册证。　　受理生产许可申请的食品药品监督管理部门应当自受理之日起30个工作日内对申请资料进行审核，按照国务院食品药品监督管理部门制定的医疗器械生产质量管理规范的要求进行核查。对符合规定条件的，准予许可并发给医疗器械生产许可证；对不符合规定条件的，不予许可并书面说明理由。　　医疗器械生产许可证有效期为5年。有效期届满需要延续的，依照有关行政许可的法律规定办理延续手续。　　第二十三条　医疗器械生产质量管理规范应当对医疗器械的设计开发、生产设备条件、原材料采购、生产过程控制、企业的机构设置和人员配备等影响医疗器械安全、有效的事项作出明确规定。　　第二十四条　医疗器械生产企业应当按照医疗器械生产质量管理规范的要求，建立健全与所生产医疗器械相适应的质量管理体系并保证其有效运行；严格按照经注册或者备案的产品技术要求组织生产，保证出厂的医疗器械符合强制性标准以及经注册或者备案的产品技术要求。　　医疗器械生产企业应当定期对质量管理体系的运行情况进行自查，并向所在地省、自治区、直辖市人民政府食品药品监督管理部门提交自查报告。　　第二十五条　医疗器械生产企业的生产条件发生变化，不再符合医疗器械质量管理体系要求的，医疗器械生产企业应当立即采取整改措施；可能影响医疗器械安全、有效的，应当立即停止生产活动，并向所在地县级人民政府食品药品监督管理部门报告。　　第二十六条　医疗器械应当使用通用名称。通用名称应当符合国务院食品药品监督管理部门制定的医疗器械命名规则。　　第二十七条　医疗器械应当有说明书、标签。说明书、标签的内容应当与经注册或者备案的相关内容一致。　　医疗器械的说明书、标签应当标明下列事项：　　（一）通用名称、型号、规格；　　（二）生产企业的名称和住所、生产地址及联系方式；　　（三）产品技术要求的编号；　　（四）生产日期和使用期限或者失效日期；　　（五）产品性能、主要结构、适用范围；　　（六）禁忌症、注意事项以及其他需要警示或者提示的内容；　　（七）安装和使用说明或者图示；　　（八）维护和保养方法，特殊储存条件、方法；　　（九）产品技术要求规定应当标明的其他内容。　　第二类、第三类医疗器械还应当标明医疗器械注册证编号和医疗器械注册人的名称、地址及联系方式。　　由消费者个人自行使用的医疗器械还应当具有安全使用的特别说明。　　第二十八条　委托生产医疗器械，由委托方对所委托生产的医疗器械质量负责。受托方应当是符合本条例规定、具备相应生产条件的医疗器械生产企业。委托方应当加强对受托方生产行为的管理，保证其按照法定要求进行生产。　　具有高风险的植入性医疗器械不得委托生产，具体目录由国务院食品药品监督管理部门制定、调整并公布。第四章　医疗器械经营与使用　　第二十九条　从事医疗器械经营活动，应当有与经营规模和经营范围相适应的经营场所和贮存条件，以及与经营的医疗器械相适应的质量管理制度和质量管理机构或者人员。　　第三十条　从事第二类医疗器械经营的，由经营企业向所在地设区的市级人民政府食品药品监督管理部门备案并提交其符合本条例第二十九条规定条件的证明资料。　　第三十一条　从事第三类医疗器械经营的，经营企业应当向所在地设区的市级人民政府食品药品监督管理部门申请经营许可并提交其符合本条例第二十九条规定条件的证明资料。　　受理经营许可申请的食品药品监督管理部门应当自受理之日起30个工作日内进行审查，必要时组织核查。对符合规定条件的，准予许可并发给医疗器械经营许可证；对不符合规定条件的，不予许可并书面说明理由。　　医疗器械经营许可证有效期为5年。有效期届满需要延续的，依照有关行政许可的法律规定办理延续手续。　　第三十二条　医疗器械经营企业、使用单位购进医疗器械，应当查验供货者的资质和医疗器械的合格证明文件，建立进货查验记录制度。从事第二类、第三类医疗器械批发业务以及第三类医疗器械零售业务的经营企业，还应当建立销售记录制度。　　记录事项包括：　　（一）医疗器械的名称、型号、规格、数量；　　（二）医疗器械的生产批号、有效期、销售日期；　　（三）生产企业的名称；　　（四）供货者或者购货者的名称、地址及联系方式；　　（五）相关许可证明文件编号等。　　进货查验记录和销售记录应当真实，并按照国务院食品药品监督管理部门规定的期限予以保存。国家鼓励采用先进技术手段进行记录。　　第三十三条　运输、贮存医疗器械，应当符合医疗器械说明书和标签标示的要求；对温度、湿度等环境条件有特殊要求的，应当采取相应措施，保证医疗器械的安全、有效。　　第三十四条　医疗器械使用单位应当有与在用医疗器械品种、数量相适应的贮存场所和条件。　　医疗器械使用单位应当加强对工作人员的技术培训，按照产品说明书、技术操作规范等要求使用医疗器械。　　第三十五条　医疗器械使用单位对重复使用的医疗器械，应当按照国务院卫生计生主管部门制定的消毒和管理的规定进行处理。　　一次性使用的医疗器械不得重复使用，对使用过的应当按照国家有关规定销毁并记录。　　第三十六条　医疗器械使用单位对需要定期检查、检验、校准、保养、维护的医疗器械，应当按照产品说明书的要求进行检查、检验、校准、保养、维护并予以记录，及时进行分析、评估，确保医疗器械处于良好状态，保障使用质量；对使用期限长的大型医疗器械，应当逐台建立使用档案，记录其使用、维护、转让、实际使用时间等事项。记录保存期限不得少于医疗器械规定使用期限终止后5年。　　第三十七条　医疗器械使用单位应当妥善保存购入第三类医疗器械的原始资料，并确保信息具有可追溯性。　　使用大型医疗器械以及植入和介入类医疗器械的，应当将医疗器械的名称、关键性技术参数等信息以及与使用质量安全密切相关的必要信息记载到病历等相关记录中。　　第三十八条　发现使用的医疗器械存在安全隐患的，医疗器械使用单位应当立即停止使用，并通知生产企业或者其他负责产品质量的机构进行检修；经检修仍不能达到使用安全标准的医疗器械，不得继续使用。　　第三十九条　食品药品监督管理部门和卫生计生主管部门依据各自职责，分别对使用环节的医疗器械质量和医疗器械使用行为进行监督管理。　　第四十条　医疗器械经营企业、使用单位不得经营、使用未依法注册、无合格证明文件以及过期、失效、淘汰的医疗器械。　　第四十一条　医疗器械使用单位之间转让在用医疗器械，转让方应当确保所转让的医疗器械安全、有效，不得转让过期、失效、淘汰以及检验不合格的医疗器械。　　第四十二条　进口的医疗器械应当是依照本条例第二章的规定已注册或者已备案的医疗器械。　　进口的医疗器械应当有中文说明书、中文标签。说明书、标签应当符合本条例规定以及相关强制性标准的要求，并在说明书中载明医疗器械的原产地以及代理人的名称、地址、联系方式。没有中文说明书、中文标签或者说明书、标签不符合本条规定的，不得进口。　　第四十三条　出入境检验检疫机构依法对进口的医疗器械实施检验；检验不合格的，不得进口。　　国务院食品药品监督管理部门应当及时向国家出入境检验检疫部门通报进口医疗器械的注册和备案情况。进口口岸所在地出入境检验检疫机构应当及时向所在地设区的市级人民政府食品药品监督管理部门通报进口医疗器械的通关情况。　　第四十四条　出口医疗器械的企业应当保证其出口的医疗器械符合进口国（地区）的要求。　　第四十五条　医疗器械广告应当真实合法，不得含有虚假、夸大、误导性的内容。　　医疗器械广告应当经医疗器械生产企业或者进口医疗器械代理人所在地省、自治区、直辖市人民政府食品药品监督管理部门审查批准，并取得医疗器械广告批准文件。广告发布者发布医疗器械广告，应当事先核查广告的批准文件及其真实性；不得发布未取得批准文件、批准文件的真实性未经核实或者广告内容与批准文件不一致的医疗器械广告。省、自治区、直辖市人民政府食品药品监督管理部门应当公布并及时更新已经批准的医疗器械广告目录以及批准的广告内容。　　省级以上人民政府食品药品监督管理部门责令暂停生产、销售、进口和使用的医疗器械，在暂停期间不得发布涉及该医疗器械的广告。　　医疗器械广告的审查办法由国务院食品药品监督管理部门会同国务院工商行政管理部门制定。第五章　不良事件的处理与医疗器械的召回　　第四十六条　国家建立医疗器械不良事件监测制度，对医疗器械不良事件及时进行收集、分析、评价、控制。　　第四十七条　医疗器械生产经营企业、使用单位应当对所生产经营或者使用的医疗器械开展不良事件监测；发现医疗器械不良事件或者可疑不良事件，应当按照国务院食品药品监督管理部门的规定，向医疗器械不良事件监测技术机构报告。　　任何单位和个人发现医疗器械不良事件或者可疑不良事件，有权向食品药品监督管理部门或者医疗器械不良事件监测技术机构报告。　　第四十八条　国务院食品药品监督管理部门应当加强医疗器械不良事件监测信息网络建设。　　医疗器械不良事件监测技术机构应当加强医疗器械不良事件信息监测，主动收集不良事件信息；发现不良事件或者接到不良事件报告的，应当及时进行核实、调查、分析，对不良事件进行评估，并向食品药品监督管理部门和卫生计生主管部门提出处理建议。　　医疗器械不良事件监测技术机构应当公布联系方式，方便医疗器械生产经营企业、使用单位等报告医疗器械不良事件。　　第四十九条　食品药品监督管理部门应当根据医疗器械不良事件评估结果及时采取发布警示信息以及责令暂停生产、销售、进口和使用等控制措施。　　省级以上人民政府食品药品监督管理部门应当会同同级卫生计生主管部门和相关部门组织对引起突发、群发的严重伤害或者死亡的医疗器械不良事件及时进行调查和处理，并组织对同类医疗器械加强监测。　　第五十条　医疗器械生产经营企业、使用单位应当对医疗器械不良事件监测技术机构、食品药品监督管理部门开展的医疗器械不良事件调查予以配合。　　第五十一条　有下列情形之一的，省级以上人民政府食品药品监督管理部门应当对已注册的医疗器械组织开展再评价：　　（一）根据科学研究的发展，对医疗器械的安全、有效有认识上的改变的；　　（二）医疗器械不良事件监测、评估结果表明医疗器械可能存在缺陷的；　　（三）国务院食品药品监督管理部门规定的其他需要进行再评价的情形。　　再评价结果表明已注册的医疗器械不能保证安全、有效的，由原发证部门注销医疗器械注册证，并向社会公布。被注销医疗器械注册证的医疗器械不得生产、进口、经营、使用。　　第五十二条　医疗器械生产企业发现其生产的医疗器械不符合强制性标准、经注册或者备案的产品技术要求或者存在其他缺陷的，应当立即停止生产，通知相关生产经营企业、使用单位和消费者停止经营和使用，召回已经上市销售的医疗器械，采取补救、销毁等措施，记录相关情况，发布相关信息，并将医疗器械召回和处理情况向食品药品监督管理部门和卫生计生主管部门报告。　　医疗器械经营企业发现其经营的医疗器械存在前款规定情形的，应当立即停止经营，通知相关生产经营企业、使用单位、消费者，并记录停止经营和通知情况。医疗器械生产企业认为属于依照前款规定需要召回的医疗器械，应当立即召回。　　医疗器械生产经营企业未依照本条规定实施召回或者停止经营的，食品药品监督管理部门可以责令其召回或者停止经营。第六章　监督检查　　第五十三条　食品药品监督管理部门应当对医疗器械的注册、备案、生产、经营、使用活动加强监督检查，并对下列事项进行重点监督检查：　　（一）医疗器械生产企业是否按照经注册或者备案的产品技术要求组织生产；　　（二）医疗器械生产企业的质量管理体系是否保持有效运行；　　（三）医疗器械生产经营企业的生产经营条件是否持续符合法定要求。　　第五十四条　食品药品监督管理部门在监督检查中有下列职权：　　（一）进入现场实施检查、抽取样品；　　（二）查阅、复制、查封、扣押有关合同、票据、账簿以及其他有关资料；　　（三）查封、扣押不符合法定要求的医疗器械，违法使用的零配件、原材料以及用于违法生产医疗器械的工具、设备；　　（四）查封违反本条例规定从事医疗器械生产经营活动的场所。　　食品药品监督管理部门进行监督检查,应当出示执法证件，保守被检查单位的商业秘密。　　有关单位和个人应当对食品药品监督管理部门的监督检查予以配合，不得隐瞒有关情况。　　第五十五条　对人体造成伤害或者有证据证明可能危害人体健康的医疗器械，食品药品监督管理部门可以采取暂停生产、进口、经营、使用的紧急控制措施。　　第五十六条　食品药品监督管理部门应当加强对医疗器械生产经营企业和使用单位生产、经营、使用的医疗器械的抽查检验。抽查检验不得收取检验费和其他任何费用，所需费用纳入本级政府预算。　　省级以上人民政府食品药品监督管理部门应当根据抽查检验结论及时发布医疗器械质量公告。　　第五十七条　医疗器械检验机构资质认定工作按照国家有关规定实行统一管理。经国务院认证认可监督管理部门会同国务院食品药品监督管理部门认定的检验机构，方可对医疗器械实施检验。　　食品药品监督管理部门在执法工作中需要对医疗器械进行检验的，应当委托有资质的医疗器械检验机构进行，并支付相关费用。　　当事人对检验结论有异议的，可以自收到检验结论之日起7个工作日内选择有资质的医疗器械检验机构进行复检。承担复检工作的医疗器械检验机构应当在国务院食品药品监督管理部门规定的时间内作出复检结论。复检结论为最终检验结论。　　第五十八条　对可能存在有害物质或者擅自改变医疗器械设计、原材料和生产工艺并存在安全隐患的医疗器械，按照医疗器械国家标准、行业标准规定的检验项目和检验方法无法检验的，医疗器械检验机构可以补充检验项目和检验方法进行检验；使用补充检验项目、检验方法得出的检验结论，经国务院食品药品监督管理部门批准，可以作为食品药品监督管理部门认定医疗器械质量的依据。　　第五十九条　设区的市级和县级人民政府食品药品监督管理部门应当加强对医疗器械广告的监督检查；发现未经批准、篡改经批准的广告内容的医疗器械广告，应当向所在地省、自治区、直辖市人民政府食品药品监督管理部门报告，由其向社会公告。　　工商行政管理部门应当依照有关广告管理的法律、行政法规的规定，对医疗器械广告进行监督检查，查处违法行为。食品药品监督管理部门发现医疗器械广告违法发布行为，应当提出处理建议并按照有关程序移交所在地同级工商行政管理部门。　　第六十条　国务院食品药品监督管理部门建立统一的医疗器械监督管理信息平台。食品药品监督管理部门应当通过信息平台依法及时公布医疗器械许可、备案、抽查检验、违法行为查处情况等日常监督管理信息。但是，不得泄露当事人的商业秘密。　　食品药品监督管理部门对医疗器械注册人和备案人、生产经营企业、使用单位建立信用档案，对有不良信用记录的增加监督检查频次。　　第六十一条　食品药品监督管理等部门应当公布本单位的联系方式，接受咨询、投诉、举报。食品药品监督管理等部门接到与医疗器械监督管理有关的咨询，应当及时答复；接到投诉、举报，应当及时核实、处理、答复。对咨询、投诉、举报情况及其答复、核实、处理情况，应当予以记录、保存。　　有关医疗器械研制、生产、经营、使用行为的举报经调查属实的，食品药品监督管理等部门对举报人应当给予奖励。　　第六十二条　国务院食品药品监督管理部门制定、调整、修改本条例规定的目录以及与医疗器械监督管理有关的规范，应当公开征求意见；采取听证会、论证会等形式，听取专家、医疗器械生产经营企业和使用单位、消费者以及相关组织等方面的意见。第七章　法律责任　　第六十三条　有下列情形之一的，由县级以上人民政府食品药品监督管理部门没收违法所得、违法生产经营的医疗器械和用于违法生产经营的工具、设备、原材料等物品；违法生产经营的医疗器械货值金额不足1万元的，并处5万元以上10万元以下罚款；货值金额1万元以上的，并处货值金额10倍以上20倍以下罚款；情节严重的，5年内不受理相关责任人及企业提出的医疗器械许可申请：　　（一）生产、经营未取得医疗器械注册证的第二类、第三类医疗器械的；　　（二）未经许可从事第二类、第三类医疗器械生产活动的；　　（三）未经许可从事第三类医疗器械经营活动的。　　有前款第一项情形、情节严重的，由原发证部门吊销医疗器械生产许可证或者医疗器械经营许可证。　　第六十四条　提供虚假资料或者采取其他欺骗手段取得医疗器械注册证、医疗器械生产许可证、医疗器械经营许可证、广告批准文件等许可证件的，由原发证部门撤销已经取得的许可证件，并处5万元以上10万元以下罚款，5年内不受理相关责任人及企业提出的医疗器械许可申请。　　伪造、变造、买卖、出租、出借相关医疗器械许可证件的，由原发证部门予以收缴或者吊销，没收违法所得；违法所得不足1万元的，处1万元以上3万元以下罚款；违法所得1万元以上的，处违法所得3倍以上5倍以下罚款；构成违反治安管理行为的,由公安机关依法予以治安管理处罚。　　第六十五条　未依照本条例规定备案的，由县级以上人民政府食品药品监督管理部门责令限期改正；逾期不改正的，向社会公告未备案单位和产品名称，可以处1万元以下罚款。　　备案时提供虚假资料的，由县级以上人民政府食品药品监督管理部门向社会公告备案单位和产品名称；情节严重的，直接责任人员5年内不得从事医疗器械生产经营活动。　　第六十六条　有下列情形之一的，由县级以上人民政府食品药品监督管理部门责令改正，没收违法生产、经营或者使用的医疗器械；违法生产、经营或者使用的医疗器械货值金额不足1万元的，并处2万元以上5万元以下罚款；货值金额1万元以上的，并处货值金额5倍以上10倍以下罚款；情节严重的，责令停产停业，直至由原发证部门吊销医疗器械注册证、医疗器械生产许可证、医疗器械经营许可证：　　（一）生产、经营、使用不符合强制性标准或者不符合经注册或者备案的产品技术要求的医疗器械的；　　（二）医疗器械生产企业未按照经注册或者备案的产品技术要求组织生产，或者未依照本条例规定建立质量管理体系并保持有效运行的；　　（三）经营、使用无合格证明文件、过期、失效、淘汰的医疗器械，或者使用未依法注册的医疗器械的；　　（四）食品药品监督管理部门责令其依照本条例规定实施召回或者停止经营后，仍拒不召回或者停止经营医疗器械的；　　（五）委托不具备本条例规定条件的企业生产医疗器械，或者未对受托方的生产行为进行管理的。　　第六十七条　有下列情形之一的，由县级以上人民政府食品药品监督管理部门责令改正，处1万元以上3万元以下罚款；情节严重的，责令停产停业，直至由原发证部门吊销医疗器械生产许可证、医疗器械经营许可证：　　（一）医疗器械生产企业的生产条件发生变化、不再符合医疗器械质量管理体系要求，未依照本条例规定整改、停止生产、报告的；　　（二）生产、经营说明书、标签不符合本条例规定的医疗器械的；　　（三）未按照医疗器械说明书和标签标示要求运输、贮存医疗器械的；　　（四）转让过期、失效、淘汰或者检验不合格的在用医疗器械的。　　第六十八条　有下列情形之一的，由县级以上人民政府食品药品监督管理部门和卫生计生主管部门依据各自职责责令改正，给予警告；拒不改正的，处5000元以上2万元以下罚款；情节严重的，责令停产停业，直至由原发证部门吊销医疗器械生产许可证、医疗器械经营许可证：　　（一）医疗器械生产企业未按照要求提交质量管理体系自查报告的；　　（二）医疗器械经营企业、使用单位未依照本条例规定建立并执行医疗器械进货查验记录制度的；　　（三）从事第二类、第三类医疗器械批发业务以及第三类医疗器械零售业务的经营企业未依照本条例规定建立并执行销售记录制度的；　　（四）对重复使用的医疗器械，医疗器械使用单位未按照消毒和管理的规定进行处理的；　　（五）医疗器械使用单位重复使用一次性使用的医疗器械，或者未按照规定销毁使用过的一次性使用的医疗器械的；　　（六）对需要定期检查、检验、校准、保养、维护的医疗器械，医疗器械使用单位未按照产品说明书要求检查、检验、校准、保养、维护并予以记录，及时进行分析、评估，确保医疗器械处于良好状态的；　　（七）医疗器械使用单位未妥善保存购入第三类医疗器械的原始资料，或者未按照规定将大型医疗器械以及植入和介入类医疗器械的信息记载到病历等相关记录中的；　　（八）医疗器械使用单位发现使用的医疗器械存在安全隐患未立即停止使用、通知检修，或者继续使用经检修仍不能达到使用安全标准的医疗器械的；　　（九）医疗器械生产经营企业、使用单位未依照本条例规定开展医疗器械不良事件监测，未按照要求报告不良事件，或者对医疗器械不良事件监测技术机构、食品药品监督管理部门开展的不良事件调查不予配合的。　　第六十九条　违反本条例规定开展医疗器械临床试验的，由县级以上人民政府食品药品监督管理部门责令改正或者立即停止临床试验，可以处5万元以下罚款；造成严重后果的，依法对直接负责的主管人员和其他直接责任人员给予降级、撤职或者开除的处分；有医疗器械临床试验机构资质的，由授予其资质的主管部门撤销医疗器械临床试验机构资质，5年内不受理其资质认定申请。　　医疗器械临床试验机构出具虚假报告的，由授予其资质的主管部门撤销医疗器械临床试验机构资质，10年内不受理其资质认定申请；由县级以上人民政府食品药品监督管理部门处5万元以上10万元以下罚款；有违法所得的，没收违法所得；对直接负责的主管人员和其他直接责任人员，依法给予撤职或者开除的处分。　　第七十条　医疗器械检验机构出具虚假检验报告的，由授予其资质的主管部门撤销检验资质，10年内不受理其资质认定申请；处5万元以上10万元以下罚款；有违法所得的，没收违法所得；对直接负责的主管人员和其他直接责任人员，依法给予撤职或者开除的处分；受到开除处分的，自处分决定作出之日起10年内不得从事医疗器械检验工作。　　第七十一条　违反本条例规定，发布未取得批准文件的医疗器械广告，未事先核实批准文件的真实性即发布医疗器械广告，或者发布广告内容与批准文件不一致的医疗器械广告的，由工商行政管理部门依照有关广告管理的法律、行政法规的规定给予处罚。　　篡改经批准的医疗器械广告内容的，由原发证部门撤销该医疗器械的广告批准文件，2年内不受理其广告审批申请。　　发布虚假医疗器械广告的，由省级以上人民政府食品药品监督管理部门决定暂停销售该医疗器械，并向社会公布；仍然销售该医疗器械的，由县级以上人民政府食品药品监督管理部门没收违法销售的医疗器械，并处2万元以上5万元以下罚款。　　第七十二条　医疗器械技术审评机构、医疗器械不良事件监测技术机构未依照本条例规定履行职责，致使审评、监测工作出现重大失误的，由县级以上人民政府食品药品监督管理部门责令改正，通报批评，给予警告；造成严重后果的，对直接负责的主管人员和其他直接责任人员，依法给予降级、撤职或者开除的处分。　　第七十三条　食品药品监督管理部门及其工作人员应当严格依照本条例规定的处罚种类和幅度，根据违法行为的性质和具体情节行使行政处罚权，具体办法由国务院食品药品监督管理部门制定。　　第七十四条　违反本条例规定，县级以上人民政府食品药品监督管理部门或者其他有关部门不履行医疗器械监督管理职责或者滥用职权、玩忽职守、徇私舞弊的，由监察机关或者任免机关对直接负责的主管人员和其他直接责任人员依法给予警告、记过或者记大过的处分；造成严重后果的，给予降级、撤职或者开除的处分。　　第七十五条　违反本条例规定，构成犯罪的，依法追究刑事责任；造成人身、财产或者其他损害的，依法承担赔偿责任。第八章　附　　则　　第七十六条　本条例下列用语的含义：　　医疗器械，是指直接或者间接用于人体的仪器、设备、器具、体外诊断试剂及校准物、材料以及其他类似或者相关的物品，包括所需要的计算机软件；其效用主要通过物理等方式获得，不是通过药理学、免疫学或者代谢的方式获得，或者虽然有这些方式参与但是只起辅助作用；其目的是：　　（一）疾病的诊断、预防、监护、治疗或者缓解；　　（二）损伤的诊断、监护、治疗、缓解或者功能补偿；　　（三）生理结构或者生理过程的检验、替代、调节或者支持；　　（四）生命的支持或者维持；　　（五）妊娠控制；　　（六）通过对来自人体的样本进行检查，为医疗或者诊断目的提供信息。　　医疗器械使用单位，是指使用医疗器械为他人提供医疗等技术服务的机构，包括取得医疗机构执业许可证的医疗机构，取得计划生育技术服务机构执业许可证的计划生育技术服务机构，以及依法不需要取得医疗机构执业许可证的血站、单采血浆站、康复辅助器具适配机构等。　　第七十七条　医疗器械产品注册可以收取费用。具体收费项目、标准分别由国务院财政、价格主管部门按照国家有关规定制定。　　第七十八条　非营利的避孕医疗器械管理办法以及医疗卫生机构为应对突发公共卫生事件而研制的医疗器械的管理办法，由国务院食品药品监督管理部门会同国务院卫生计生主管部门制定。　　中医医疗器械的管理办法，由国务院食品药品监督管理部门会同国务院中医药管理部门依据本条例的规定制定；康复辅助器具类医疗器械的范围及其管理办法，由国务院食品药品监督管理部门会同国务院民政部门依据本条例的规定制定。　　第七十九条　军队医疗器械使用的监督管理，由军队卫生主管部门依据本条例和军队有关规定组织实施。　　第八十条　本条例自2014年6月1日起施行。

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局(质量技术监督局)：为了认真做好婴幼儿配方乳粉生产许可换证审查和再审核工作，严格生产许可审查条件，现对国内企业使用进口基粉生产婴幼儿配方乳粉的生产许可审查有关工作通知如下：一、审查生产工艺。经省（区、市）食品药品监管局审核同意，允许企业使用进口基粉作为原料生产婴幼儿配方乳粉，企业必须按照《婴幼儿配方乳粉生产许可审查细则（2013版）》（总局2013年第49号公告）中规定的干法工艺进行生产。各省（区、市）食品药品监管局应按照干法工艺的相关技术要求，组织实施生产许可审查。二、审查基粉要求。企业使用的进口基粉，应符合《细则》中基粉的定义，但不应是符合《食品安全国家标准婴儿配方食品》（GB10765）、《食品安全国家标准较大婴儿和幼儿配方食品》（GB10767）规定的成品。严禁企业使用进口大包装婴幼儿配方乳粉进行生产和分装。三、审查基粉配方。严格审查进口基粉的配方和质量标准，基粉工厂要经过企业质量部门的严格审核，生产基粉所使用的原料及供应商应经企业质量部门审核批准。四、审查基粉质量控制措施。婴幼儿配方乳粉生产企业要制定基粉的质量控制文件，从原料选用、基粉生产、包装、运输、仓储、使用都应执行企业制定的操作规程。对企业委托进口商、代理商进口基粉的，应审核企业提供的进口商、代理商的相关资质。进口基粉应有出入境检验检疫机构出具的入境货物检验检疫证明。五、经审核通过的企业，应在生产许可证副页中注明使用进口基粉的名称和基粉生产工厂。企业使用的进口基粉生产工厂变动的，要及时报告所在地省级食品药品监管局。国家食品药品监督管理总局办公厅2014年3月31日

　　疫苗临床试验严重不良事件报告管理规定（试行）　　第一条　　为规范疫苗临床试验严重不良事件报告，加强疫苗临床试验安全性信息监测，保障受试者安全，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》等法律法规，参照国际通行规则，制定本规定。　　第二条　　本规定中疫苗临床试验是指国务院食品药品监督管理部门批准的疫苗临床试验。对疫苗临床试验中发生的严重不良事件，各有关方应按本规定向食品药品监督管理部门进行报告。　　第三条　　严重不良事件报告分为个案报告与定期安全性报告。　　第四条　　严重不良事件个案报告包括首次报告和随访报告。　　（一）首次报告内容至少包括严重不良事件名称或初步诊断、受试者基本信息、试验用疫苗信息、是否为非预期事件、严重性、与试验疫苗的相关性、处理情况、报告来源等。　　（二）随访报告内容包括新获得的有关严重不良事件信息、对前次报告的更改信息与必要的说明、严重不良事件的分析评估与可能的提示、受试者安全风险评估结果、严重不良事件的转归等。　　第五条　　定期安全性报告内容至少包括同一试验疫苗的有关临床试验中受试者安全风险分析，报告期间所有新出现的安全性信息、所有严重不良事件的概要性列表、所有可疑且非预期严重不良反应（SUSAR）汇总表。　　第六条　　申办者是疫苗临床试验安全性信息监测与严重不良事件报告的责任主体。申办者应指定专职人员负责临床试验安全性信息监测与严重不良事件报告管理；应制订临床试验安全性信息监测与严重不良事件报告标准操作规程，并对所有相关人员进行培训；应掌握临床试验过程中最新安全性信息，及时进行安全风险评估，并向研究者及相关监管部门等通报有关信息。　　第七条　　疫苗临床试验机构应建立临床试验安全性信息报告制度。研究者应及时收集严重不良事件等安全性信息，获知严重不良事件后立即向申办者、伦理委员会、所在地省级监管部门进行首次报告，并如实记录有关情况。　　第八条　　申办者获知严重不良事件后，应立即对严重不良事件进行全面分析评估和判断。根据严重不良事件性质（类别）按以下时限向国家食品药品监督管理总局（以下简称总局）药品审评中心、所在地省级食品药品监督管理部门提交首次报告并通报所有相关临床试验机构主要研究者：　　（一）对于致死或危及生命的可疑且非预期严重不良反应，申办者应在首次获知后尽快报告，但不得超过7个自然日，并在随后的8个自然日内报告相关随访信息。　　（二）对于非致死或危及生命的可疑且非预期严重不良反应，申办者应在首次获知后尽快报告，但不得超过15个自然日。　　（三）对于其他潜在严重安全性风险的信息，申办者应在首次获知后尽快报告，但不得超过15个自然日。　　第九条　　申办者和研究者在首次报告后，应继续跟踪严重不良事件，以随访报告的形式及时报送有关新信息或对前次报告的更改信息等。　　第十条　　申办者应向总局药品审评中心、所在地省级食品药品监督管理部门以及所有参与该临床试验的机构的主要研究者提交定期安全性报告。定期安全性报告主要为年度报告，或按食品药品监督管理部门及伦理委员会的更高要求，以书面形式定期提交。报告时间自疫苗临床试验获批准之日算起，至疫苗获批准生产为止。　　第十一条　　研究者和申办者应按食品药品监督管理部门和伦理委员会的要求，及时提供严重不良事件相关信息和安全风险评估报告。研究者应及时向伦理委员会转报申办者关于临床试验的安全性信息报告。　　第十二条　　伦理委员会接受严重不良事件等安全性信息报告，及时掌握所发生的严重不良事件及其处理情况，并对临床试验严重不良事件的处理、报告以及安全风险情况等进行跟踪审查。　　第十三条　　省级食品药品监督管理部门应将严重不良事件报告作为日常监管的重要线索，加强临床试验的日常监督检查。　　第十四条　　申办者、临床试验机构与研究者、伦理委员会任何一方以及有关省级食品药品监督管理部门，根据临床试验安全风险评估情况，认为需要停止临床试验的，均可暂停或终止临床试验，说明理由，告知其他相关方，并报告相关食品药品监督管理部门。　　第十五条　　总局药品审评中心以纸质和电子两种方式（两种方式均需报告，纸质报告用于存档），接受疫苗临床试验严重不良事件的相关报告，并根据报告情况，必要时提出暂停或终止疫苗临床试验等意见。纸质报告应盖有公章并附临床试验批件复印件。　　第十六条　　总局依据技术意见作出处理决定。对未按规定报告严重不良事件而损害受试者安全的申办者、临床试验机构和研究者等，依法处理。　　附件：可疑且非预期严重不良反应（SUASR）个案报告表附件 可疑且非预期严重不良反应（SUSAR）个案报告表首次报告□ 随访报告□ 编码：申办者名称：地址：报告日期： 年　 月 日 受试者姓名拼音缩写：性别： 男□ 女□出生日期：民族：体重(kg)：身高(cm)： 受试者编号：既往疫苗接种不良反应/事件：有□无□ 不详□家族成员既往疫苗接种不良反应/事件：有□无□ 不详□相关重要信息：肝病史□ 肾病史□ 过敏史□其他□疫苗临床试验机构：疫苗临床试验主要研究者：联系方式（电话和EMAIL）：疫试验疫苗临床批件号疫苗名称生产厂家生产批号适应症接种部位及用法用量疫苗使用时间疫苗使用总剂数年 月 日时 分试验分期合并用药不良反应/事件名称：不良反应/事件发生时间：　　年　 月　 日 时 分申办者获知不良反应/事件的时间：　　年　 月　 日 时 分不良反应/事件过程描述（包括症状、体征、临床检验、发生场合和国家等）、处理情况、不良反应/事件的国内外报道情况：（可附页）不良反应/事件的结果：痊愈□ 好转□ 未好转□ 不详□ 有后遗症□ 表现：死亡□ 直接死因：死亡时间： 年 月 日 停药或减量后，反应/事件是否消失或减轻？ 是□ 否□ 不明□ 未停药或未减量□再次使用可疑药品后是否再次出现同样反应/事件？ 是□ 否□ 不明□ 未再使用□不良反应/事件与试验疫苗的相关性评价研究者评价：肯定□　很可能□　可能□　可能无关□　 签名：　申办者评价：肯定□　很可能□　可能□　可能无关□　 签名：伦理委员会评价本例不良反应对疫苗的既有风险利益评估有所影响？有□ 无□ 其他：本次临床试验是否暂停或继续？暂停□ 继续□ 其他：报告人信息姓名：电子邮箱：联系电话：信息来源研究者/研究机构□ 受试者□ 伦理委员会□ 上市后报告或文献□备 注注意事项：一、此表供疫苗临床试验申办者向国家食品药品监督管理总局药品审评中心报告SUSAR个案使用。研究者报告严重不良事件的报告表由申办者确定，原则上至少应涵盖此报告表信息。二、申办者以纸质和电子两种方式进行报告，其中纸质报告用于存档。纸质报告须附临床试验批件复印件，加盖公章后快递，地址：北京市海淀区复兴路甲1号，收件人：国家食品药品监督管理总局药品审评中心资料组，邮编：100038。电子报告可选择传真或电子邮箱，传真号码：010-68584220，电子邮箱：susar@cde.org.cn。资料组联系人：和渝红。三、可疑不良反应指受试者在任何剂量下出现的与用药目的无关的有害反应，经分析认为与药物的关系是至少可能相关。四、非预期不良反应指在性质、程度、后果或频率方面，与先前方案或其他相关资料（如研究者手册等文件）所描述的预期风险不一致的不良反应。研究者手册是用于判断某不良反应是否预期或非预期的主要参考文件。如：（1）急性肾衰在研究者手册中列为可能的不良反应，但试验过程中出现间质性肾炎，即应判断为非预期不良反应；（2）肝炎在研究者手册中列为可能的不良反应，但试验过程中发生爆发性肝炎，即应判断为非预期不良反应。五、严重不良事件/反应指以下情形之一的事件/反应：（1）导致死亡；（2）危及生命；（3）致癌、致畸、致出生缺陷；（4）导致伤残或器官功能损伤、影响工作能力；（5）导致住院或延长住院时间；（6）导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的。六、其他明显影响试验药物风险效益评估的信息或可能影响用法用量或影响总体研发策略的信息，按“潜在严重安全性风险的信息”处理,进行个案报告。如：预期严重不良反应发生率增加且具有临床意义，对受试者有明显危害，试验疫苗被判断无效，最近完成的非临床研究发现重大安全性问题（如致癌性等）等。七、研究者或申办者首次获知当天为第0天。临床试验结束或随访结束后至获得审评审批结论前发生的严重不良事件，研究者需及时报告申办者，并由申办者判断是否符合本规定的个案报告条件，符合条件的应报告。八、盲法试验中发生严重不良事件时，为便于判断严重不良事件与试验疫苗的相关性，申办者和研究者可协商是否对个别受试者揭盲。如研究者揭盲，即认为申办者获知该受试者使用疫苗情况。当严重不良事件为主要疗效终点时，不建议申办者以个案形式向食品药品监督管理部门报告。九、申办者应及时将阳性对照疫苗相关的严重不良反应报告给该疫苗生产商，由该疫苗生产商根据相关规定报告上市后疫苗不良反应监测机构。

疫苗生产场地变更质量可比性研究技术指导原则　　疫苗生产场地变更是指疫苗生产企业在异地或原址新建疫苗生产厂房并搬迁至新厂房。为指导该类变更事项，保证变更前后产品的一致性，特制定本指导原则。异地新建和原址新建车间需按本指导原则执行，原生产车间改建、扩建可参照本指导原则进行相关可比性研究。　　原则上场地变更不应改变疫苗的生产工艺和质量标准，但生产场地变更过程中可能伴随淘汰落后工艺引入先进技术而进行的设备更新、生产规模调整和部分工艺调整，如将转瓶生产调整为细胞工厂生产，透析工艺调整为超滤工艺，同种原理的层析柱介质的升级等。上述调整可能伴随工艺参数的改变，变更后生产工艺的过程控制应达到与变更前相似或更有效的控制水平，产品质量应高度相似或有所提高。　　一、可比性研究的基本原则　　可比性是指通过对生产场地变更前后的生产工艺、过程控制、质量指标等的研究，证明场地变更前后产品质量属性高度相似，变更未对产品的安全性、有效性产生不利影响。　　质量可比性是变更评价的基础。可比性研究应通过获得场地变更前后的数据，将得到的结果和预先定义的可接受标准相比较，以客观的评估产品在场地变更前后是否具有可比性。可比性研究内容可以为一系列质量分析比较实验，在有些情况下还包括非临床和临床数据。如果企业能够仅通过质量分析即可确保可比性，则无需进行生产场地变更后的临床试验。当质量分析对比结果不被接受或变更前后产品出现较大差异或可比性研究项目存在欠缺，无法通过非临床研究证实变更对产品安全性、有效性产生的影响时，需要进行桥接性或确证性的临床试验。　　证明可比性并不意味着产品的质量属性在场地变更前后是完全等同的，但应该是高度相似的，并且依据现有的知识和研究结果足以预期其在产品质量属性方面的差异不会对产品的安全性和有效性产生任何不良影响。　　二、可比性研究方案设计　　作为变更研究实施的主体，疫苗生产企业应做好完整的设计和研究计划，建立完善的风险控制和管理机制，对于场地变更应从技术层面给予充分的评估和验证，保证场地变更不会导致产品质量发生变化。　　可比性研究为一个体系，包括研究设计、实施及对研究数据的评价等。企业应根据产品质量属性和工艺特点合理地、规范地进行可比性研究设计。可比性研究设计应基于风险评估的原则。疫苗生产企业应评估场地变更过程中伴随的原材料变更风险，引入的设备变更或工艺调整是否涉及关键工艺，该工艺与产品质量属性的关联性及可能影响产品的哪些特征，这些特征历史数据收集的具体情况用于可比性研究是否充分，以确定可比性研究的策略和具体研究内容。　　整体上，质量可比性研究包括两产地原材料、生产工艺、产品质量的可比和稳定性可比等，其中预设的比较参数及其验收标准的科学性、全面性、合理性是评价的重点。疫苗生产企业需对可比性研究项目进行认真梳理，包括从投料开始至生产出成品整个过程中各个步骤的中间产品、原液、半成品及成品的质控指标，尤其是影响疫苗安全性和有效性的重要指标；同时需确定可比性研究需要比较的工艺参数和产品质量参数、取样阶段、检测方法和验收标准，确定工艺验证的范围、方法和接受标准。　　采用的比较方式包括与历史数据的比较和平行试验比较，工艺可比性主要为场地变更后验证批次生产过程中的工艺参数、产品质量参数、批放行数据与原产地历史数据的比较，质量属性可比性研究和稳定性可比性研究可选用与历史数据的比较，但平行试验更具有说服力。对于检测方法变异大的比较项目，如某些产品效价测定、动物免疫原性研究，建议采用历史数据的比较并增加平行试验比较。该情况下应注意原场地生产产品的留样，且进行实验时尽量控制可变性因素和主观因素以获得可靠的比较结果。　　可比性的验收标准不等于质量标准，其重点在于变更后生产数据与历史数据趋势分析的比较。可比性研究设计中，对于工艺可比性研究、质量属性可比性研究和稳定性可比性研究均应前瞻性地定义可比性研究的验收标准。根据研究方法的性质，可比性研究验收标准可分为定量标准和定性标准。作为定量标准，应基于历史批次数据统计分析，根据统计学建立验收标准。生产企业历史批次的选取将影响验收标准的科学性及全面性，在选取批次时应考虑生产工艺及其控制的全面性、质量标准的不断改进、生产年份等因素，选取足够的、有代表性的历史批次进行数据统计以建立验收标准。一般情况下，应选用近几年的批次，总数应具有统计学意义。对于采用的统计学方法，应详细叙述所用统计学方法的理由和原理。通常定量标准的验收标准采用历史数据的95％可信区间，并应不低于质量标准要求。企业可根据具体情况制定更高的、更合理的验收标准。定性标准作为定量标准的补充，可更全面地展现产品情况，主要指变更前后产品检测图谱具有重叠性。　　场地变更后应至少以上市规模进行3批产品的连续生产，验证批次的工艺、质量属性及稳定性等方面的研究数据符合预先设定的验收标准方可认为变更前后产品具有可比性。　　在符合验收标准的前提下，对于定量标准项目，鼓励对变更后的验证批次进行统计学趋势分析，将变更后产品的研究数据与原生产场地的历史数据趋势、设定的警戒限、纠偏限进行比较，对于符合验收标准但连续超出历史批次范围的参数或显示一定偏离趋势的参数或超出警戒限及纠偏限的参数应进行进一步的分析评估，证实该偏离是否对产品的安全性、有效性产生影响。该分析依赖于变更后生产验证批次的数目，验证批次越少，偏差越大。如果现有的变更后的批次过少无法进行统计学趋势分析，可以在上市后完成。　　企业在申请疫苗生产场地变更时需按照上述要求同时提交可比性研究设计方案和研究结果。　三、生产过程及产品质量的可比性研究　　(一)生产用原材料方面　　场地变更后应使用与变更前相同的原材料，即原材料生产厂家、级别、检测方法、质量标准应与原产地相同。在特殊情况下，如有生产厂家的变更，原材料的级别、标准不应降低，并应采用变更后的原材料进行验证。　　企业在申请疫苗生产场地变更时，应按照可比性研究设计方案，以表格的形式汇总比对两个场地所使用的原材料和辅料的等级、涉及的工艺步骤、生产企业、质量标准等，并提交有关资料。　　（二）生产工艺方面　　疫苗的质量依赖于生产工艺的全过程控制，生产工艺可比性是本指导原则中最重要的部分。疫苗生产企业应按照可比性研究设计方案，提供场地变更前后工艺差异的概述，并说明依据及目的；并以表格的形式提交两个生产场地的设备、工艺参数和产能等的对比。生产工艺可比性研究通常包括操作参数的可比性研究和性能参数可比性研究，此外还包括部分工艺验证。　　1.工艺参数的可比性研究　　应结合工艺、产品属性的研发数据和历史经验以及生产企业的生产经验进行工艺关键性分析，通过分析定义需要比较的工艺步骤及其工艺参数，需要考虑的工艺参数包括关键工艺参数和重要工艺参数。国际工业组织对于关键工艺参数和重要工艺参数进行了定义，关键工艺参数为生产企业根据研发经验已证实影响产品关键质量属性需要严格控制的工艺参数。重要工艺参数为除关键工艺参数外仍需要精密控制在一定范围的参数。根据对产品的常规理解，通常关键工艺参数和重要工艺参数包括发酵工艺中的温度、pH、溶氧，病毒接种MOI，层析纯化工艺上样量和洗脱体积，灭活工艺中的灭活剂浓度和灭活时间等。由于关键工艺参数分析方法的不同，不同生产企业定义的关键工艺参数和重要工艺参数有所不同。需根据统计学分析建立或根据已有工艺验证结果建立工艺参数可比性研究的验收标准。　　对于不涉及设备或工艺调整的工艺步骤，变更后的批次数据必须在基于历史数据设定的验收标准内。对于涉及设备或工艺调整的工艺步骤，如转瓶生产变更为细胞工厂生产，一些工艺参数会发生改变，故无法预设验收标准，应通过可比性研究或工艺验证保证调整后的工艺控制与变更前一致或更有效，且产品的质量参数与变更前可比，如有必要对变更后工艺应增加中间控制点。　　2.性能参数可比性研究：疫苗生产企业应按照可比性研究设计，分析可比性研究的验收标准，包括整个过程中各个步骤的中间产品、原液、半成品和成品的质控指标，尤其是影响疫苗安全性和有效性的重要指标。一般可分为常规生产中已设定的检测指标和没有设定的检测指标，常规生产中已设定的检测指标通常为企业注册标准或中国药典中包括的指标，例如病毒/细菌收获液的滴度或收获量、灭活试验、铝吸附率等。常规生产中没有设定的检测指标包括纯化工艺中去除工艺相关杂质的效果（如宿主细胞DNA、蛋白去除率，有机溶剂的去除等）、纯化工艺产物收率、层析洗脱液中目的产物纯度、洗脱液生物负荷及内毒素含量等。由于不同疫苗的生产工艺差异很大，因此本指导原则不可能全面列举所有生产工艺可比性研究项目，企业应结合每个疫苗的特性，分析整个生产工艺中所有可能影响疫苗质量的关键点，尽可能全面地设计生产工艺可比性研究项目。　　3.部分工艺验证：在场地变更中，部分工艺验证数据可在上述可比性研究中得到同步验证。应对重要的生产工艺进行验证，例如病毒/细菌灭活效果验证等。对于发生改变的工艺参数（包括更新的设备等）也需要进行验证，如转瓶生产调整为细胞工厂生产，透析工艺调整为超滤工艺，同种原理的层析柱介质的升级等。通过工艺验证应证实调整后工艺操作范围具有稳定性，工艺过程控制程度、产品质量属性与变更前可比，并具有较好的工艺稳定性。如工艺调整涉及层析柱使用寿命改变、中间产物存放时间改变，则应进行相应的验证研究。　（三）质量对比分析方面　　疫苗生产企业应按照可比性研究设计，提供场地变更前后质量方面差异的概述，并说明依据及目的；以表格的形式提交两个生产场地的产品质量分析项目、分析方法、结果、判定标准等。　　1.质量分析方法　　可比性研究依赖于分析方法，对工艺过程中间产物的分析或对原液及成品的分析，采用的分析方法均应足够的敏感并可以最大限度的检测到产品质量发生的改变。通常应采用中国药典收载的方法，若采用中国药典尚未收载的方法，需进行系统的方法学验证并达到相关要求。　　两个生产场地的产品质量分析方法应保持一致，并应进行场地变更后的方法学适应性验证。如果场地变更存在检测方法的修订（如检测试剂盒生产厂的变更），应说明选用修订后方法的合理性，进行全面的修订后检测方法的方法学验证，并进行与原检测方法的相关性研究，证实修订后检测方法与原检测方法的等效性。如修订前后检测结果存在较大差异，应进行相关分析。对于质量标准检测项目的检测方法修订应谨慎，在场地变更的初始阶段仍需按照原检测方法进行批次放行，修订后的检测方法可作为补充项目进行平行检测，经大量的验证研究后方可采用修订后的方法替代原检测方法。如适用，验证工作中需考虑新的检测方法与疫苗临床效应的相关性。　　2.产品质量和质量标准　　对仅限于生产场地的变更，原则上场地变更后的产品质量和质量标准应与场地变更前一致。如果存在检测方法的修订，并且修订后的方法与原方法存在检测灵敏度的差异并导致质量标准的差异，采用修订后方法建立的质量标准应不低于变更前原产品的实际质量标准，以保证产品质量不降低。　　如场地变更伴随设备更新及规模调整，场地变更后的产品质量和质量标准不能低于场地变更前的质量和质量标准，并鼓励企业提高产品质量和质量标准。　　杂质水平比较是产品质量可比性研究的重要部分。应最大限度降低工艺相关杂质和产品相关杂质。除质量标准项目外，还有部分工艺相关杂质和产品相关杂质未纳入到质量标准中，应根据产品类型和生产工艺的具体情况进行全面的工艺相关杂质和产品相关杂质的比较研究。　　应通过过程控制参数的设置进行变更后产品全面的污染物水平分析，如收获液检测、层析洗脱液微生物负荷、内毒素含量检测等。　　（四）稳定性可比性研究方面　　稳定性研究对比是可比性研究重要的组成部分，稳定性试验可发现理化特性分析试验不能发现的细微差异。　　稳定性研究可比主要是指加速和/或强制降解稳定性研究中产品的降解模式、降解途径和降解速率可比。建议采用两个生产场地各至少3批疫苗进行比对分析；也可以与历史数据进行可比性分析。　　加速和强制降解稳定性试验是场地变更前后产品一致性比较的有力工具，考察条件通常采用高温。稳定性研究可比性主要关注降解途径、降解模式和降解率的可比性，应选择可反映降解模式的敏感考察指标，例如效力试验、多糖分子量大小、游离多糖等直接反应疫苗效力的指标以及一般的理化特性，此外，需注意选择适宜的考察条件和考察频率以得到理想的降解曲线。其验收标准可包括降解曲线斜率的一致性、降解曲线的重叠等。　　如果稳定性研究结果表明产品间存在差异时，就必需进行额外的研究评价，同时还应对生产工艺及贮存过程采取额外的控制措施以避免不可预期的差异。　　关于疫苗保存条件和有效期的确定，应以长期稳定性研究结果为准。在场地变更的特殊情况下，可根据加速稳定性试验和长期稳定性试验的初步结果暂定保存条件和有效期，原则上参照原场地生产疫苗的保存条件和有效期。但是，企业应提交相关长期稳定性研究计划及承诺，如考察期间出现意外情况，应及时通报监管部门。　　四、不同疫苗的特性分析　　质量标准只是确定产品的常规质量而不是对产品进行全面的鉴定，因此不足以评价场地变更引起的所有影响。可比性研究的质量对比分析需在放行检测项目的基础上进行扩展，通常包括结构特征、纯度、动物免疫原性分析等。特性分析指标中包括的常规检测项目，应按照设计的要求与历史数据进行分析比对；对于非常规检测项目，考虑到生产企业积累的历史数据有限，建议采用两个生产场地各3批进行比对分析。　　（一）结构特征指标　　1.基因工程重组疫苗：如重组乙型肝炎疫苗。该类疫苗的目的抗原通常能够得到较为全面的结构确证，其可比性研究通常应考虑蛋白抗原的一级结构（N端、C端测序，肽指纹图谱、质谱分子量测定）及纯度等；鼓励企业进行空间结构（二硫键配对、二级结构、三级结构等）以及翻译后修饰（脱酰氨、氧化等）的结构分析。此外，对于一些可形成病毒样颗粒的重组疫苗，病毒样颗粒包装的完整性会显著影响疫苗的效力，因此鼓励企业进行病毒样颗粒包装完整性的检测。　　2.多糖疫苗：如A群脑膜炎球菌多糖疫苗、A群C群脑膜炎球菌多糖疫苗。该类疫苗的抗原成分为多糖类单一官能团，其免疫原性直接受到多糖分子大小差异的影响，因此，多糖分子大小为可比性研究的重点项目，通常采用色谱法证明分子量分布的一致性。鼓励企业进行与疫苗免疫原性相关的官能团结构确证研究，例如采用核磁共振法测定多糖结构，采用分子尺寸排阻层析法（如HPLC-MALLS）证明分子量分布的一致性。　　3.减毒活疫苗：如麻疹减毒活疫苗、腮腺炎减毒活疫苗、风疹减毒活疫苗等。减毒活疫苗系采用减毒株生产，减毒株的特点系毒力基因发生突变，导致毒力丧失或明显下降，并且保护性抗原基因没有发生突变。因此，鼓励企业进行生产终末代次产品的基因测序，重点进行毒力基因及保护性抗原基因的比对分析。　　4.灭活疫苗：如无细胞百白破联合疫苗、甲型肝炎灭活疫苗等。可根据疫苗特点在适宜的情况下进行以下结构特征分析：采用电镜分析病毒颗粒大小，色谱法分析纯度，SDS-PAGE电泳分析及免疫印迹或其他适宜的方法分析保护性抗原的存在。鼓励企业采用质谱法分析SDS-PAGE条带的组分和主要蛋白构成。　　5.结合疫苗：结合疫苗为多糖抗原与载体蛋白偶联的产物，除需分别进行多糖和蛋白的理化结构特征分析外，还需要对多糖/蛋白结合物进行特征分析，通常进行鉴别、应用分子尺寸排阻层析法（如HPLC-MALLS）证明分子量分布的一致性等。鼓励企业进行官能团状态和功能的研究分析，例如测定从多糖活化开始至多糖/蛋白结合物形成后各个步骤的多糖结构，分析每一步多糖结构的变化；测定未结合的活化基团含量；分析多糖和蛋白的结合方式等。　（二）动物安全性有效性研究　　疫苗生产场地变更是一个比较复杂的过程，为了降低临床上大量人群使用的风险，一般需要进行动物安全性和有效性的可比性研究。可根据不同疫苗的特点，选择安全性、有效性的评价方法和/或指标。安全性方面通常考虑进行局部刺激性试验和过敏试验，有效性方面可考虑进行动物免疫原性试验。如果质量分析对比结果不被接受或变更前后产品出现较大差异或可比性研究项目存在欠缺，可进行更多的安全性和/或有效性研究,如重复给药毒性研究等。　　动物免疫原性在质量标准中称为体内效力试验，是疫苗有效性的重要质量控制指标。对于某些成分复杂，有效成分尚未完全明确的疫苗，如一些灭活疫苗，可比性研究应包括动物免疫原性的对比。一些减毒活疫苗目前无成熟的动物免疫原性检测方法，如果可以确证场地变更前后生产终末代次毒株毒力基因及保护性抗原基因未发生显著改变，可不再进行动物免疫原性的比较。　　对于质量标准中含有体内效力试验的疫苗，可进行扩展的动物免疫原性分析，例如炭疽减毒活疫苗、百白破联合疫苗需按照质量标准进行攻毒保护力试验并增加中和抗体水平研究；出血热灭活疫苗、卡介苗、钩端螺旋体灭活疫苗需按照质量标准进行免疫动物后抗体的检测并增加功能性抗体水平研究；乙型肝炎疫苗可采用动物免疫原性方法（小鼠ED50法）进行检测分析。开展动物免疫原性试验比较时需进行盲法设计，以减少主观因素对试验结果的影响。　　鼓励企业进行“比活性”（活性或抗原含量/总蛋白含量）的研究和分析。鼓励企业建立系列的相关免疫学功能分析方法，全面评估疫苗的免疫原性。　　五、注解　　工艺相关杂质：在生产过程中产生的杂质，包括来源于宿主细胞的杂质（如残留的宿主细胞DNA、残留的宿主细胞蛋白等）、来源于细胞培养基的杂质（如牛血清、抗生素等）、下游工艺杂质（如有机溶剂、核酸酶、金属离子等）。　　产品相关杂质：与产品有关的杂质，其安全性、有效性、免疫原性等性质与预期产品不同，如包装不完整的病毒样颗粒、多糖疫苗中低分子量的部分、多糖结合疫苗中的游离多糖等。　　工艺参数：生产工艺中的输入变量和生产工艺条件，这些参数通常是物理或化学参数(如：温度、工艺时间、柱流速、柱的洗脱体积、试剂浓度或缓冲液 pH等)。　　质量参数：中间产物或产品的质量特性，可用于评估工艺性能是否达到预期目的，如中间产物或产品的杂质含量、纯度、外源因子检测结果等。

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局：为进一步加强疫苗生产场地变更的注册管理，指导和规范该类变更事项，国家食品药品监督管理总局组织制定了《疫苗生产场地变更质量可比性研究技术指导原则》，现予印发。国家食品药品监督管理总局2014年1月8日疫苗生产场地变更质量可比性研究技术指导原则疫苗生产场地变更是指疫苗生产企业在异地或原址新建疫苗生产厂房并搬迁至新厂房。为指导该类变更事项，保证变更前后产品的一致性，特制定本指导原则。异地新建和原址新建车间需按本指导原则执行，原生产车间改建、扩建可参照本指导原则进行相关可比性研究。原则上场地变更不应改变疫苗的生产工艺和质量标准，但生产场地变更过程中可能伴随淘汰落后工艺引入先进技术而进行的设备更新、生产规模调整和部分工艺调整，如将转瓶生产调整为细胞工厂生产，透析工艺调整为超滤工艺，同种原理的层析柱介质的升级等。上述调整可能伴随工艺参数的改变，变更后生产工艺的过程控制应达到与变更前相似或更有效的控制水平，产品质量应高度相似或有所提高。一、可比性研究的基本原则可比性是指通过对生产场地变更前后的生产工艺、过程控制、质量指标等的研究，证明场地变更前后产品质量属性高度相似，变更未对产品的安全性、有效性产生不利影响。质量可比性是变更评价的基础。可比性研究应通过获得场地变更前后的数据，将得到的结果和预先定义的可接受标准相比较，以客观的评估产品在场地变更前后是否具有可比性。可比性研究内容可以为一系列质量分析比较实验，在有些情况下还包括非临床和临床数据。如果企业能够仅通过质量分析即可确保可比性，则无需进行生产场地变更后的临床试验。当质量分析对比结果不被接受或变更前后产品出现较大差异或可比性研究项目存在欠缺，无法通过非临床研究证实变更对产品安全性、有效性产生的影响时，需要进行桥接性或确证性的临床试验。证明可比性并不意味着产品的质量属性在场地变更前后是完全等同的，但应该是高度相似的，并且依据现有的知识和研究结果足以预期其在产品质量属性方面的差异不会对产品的安全性和有效性产生任何不良影响。二、可比性研究方案设计作为变更研究实施的主体，疫苗生产企业应做好完整的设计和研究计划，建立完善的风险控制和管理机制，对于场地变更应从技术层面给予充分的评估和验证，保证场地变更不会导致产品质量发生变化。可比性研究为一个体系，包括研究设计、实施及对研究数据的评价等。企业应根据产品质量属性和工艺特点合理地、规范地进行可比性研究设计。可比性研究设计应基于风险评估的原则。疫苗生产企业应评估场地变更过程中伴随的原材料变更风险，引入的设备变更或工艺调整是否涉及关键工艺，该工艺与产品质量属性的关联性及可能影响产品的哪些特征，这些特征历史数据收集的具体情况用于可比性研究是否充分，以确定可比性研究的策略和具体研究内容。整体上，质量可比性研究包括两产地原材料、生产工艺、产品质量的可比和稳定性可比等，其中预设的比较参数及其验收标准的科学性、全面性、合理性是评价的重点。疫苗生产企业需对可比性研究项目进行认真梳理，包括从投料开始至生产出成品整个过程中各个步骤的中间产品、原液、半成品及成品的质控指标，尤其是影响疫苗安全性和有效性的重要指标；同时需确定可比性研究需要比较的工艺参数和产品质量参数、取样阶段、检测方法和验收标准，确定工艺验证的范围、方法和接受标准。采用的比较方式包括与历史数据的比较和平行试验比较，工艺可比性主要为场地变更后验证批次生产过程中的工艺参数、产品质量参数、批放行数据与原产地历史数据的比较，质量属性可比性研究和稳定性可比性研究可选用与历史数据的比较，但平行试验更具有说服力。对于检测方法变异大的比较项目，如某些产品效价测定、动物免疫原性研究，建议采用历史数据的比较并增加平行试验比较。该情况下应注意原场地生产产品的留样，且进行实验时尽量控制可变性因素和主观因素以获得可靠的比较结果。可比性的验收标准不等于质量标准，其重点在于变更后生产数据与历史数据趋势分析的比较。可比性研究设计中，对于工艺可比性研究、质量属性可比性研究和稳定性可比性研究均应前瞻性地定义可比性研究的验收标准。根据研究方法的性质，可比性研究验收标准可分为定量标准和定性标准。作为定量标准，应基于历史批次数据统计分析，根据统计学建立验收标准。生产企业历史批次的选取将影响验收标准的科学性及全面性，在选取批次时应考虑生产工艺及其控制的全面性、质量标准的不断改进、生产年份等因素，选取足够的、有代表性的历史批次进行数据统计以建立验收标准。一般情况下，应选用近几年的批次，总数应具有统计学意义。对于采用的统计学方法，应详细叙述所用统计学方法的理由和原理。通常定量标准的验收标准采用历史数据的95％可信区间，并应不低于质量标准要求。企业可根据具体情况制定更高的、更合理的验收标准。定性标准作为定量标准的补充，可更全面地展现产品情况，主要指变更前后产品检测图谱具有重叠性。场地变更后应至少以上市规模进行3批产品的连续生产，验证批次的工艺、质量属性及稳定性等方面的研究数据符合预先设定的验收标准方可认为变更前后产品具有可比性。在符合验收标准的前提下，对于定量标准项目，鼓励对变更后的验证批次进行统计学趋势分析，将变更后产品的研究数据与原生产场地的历史数据趋势、设定的警戒限、纠偏限进行比较，对于符合验收标准但连续超出历史批次范围的参数或显示一定偏离趋势的参数或超出警戒限及纠偏限的参数应进行进一步的分析评估，证实该偏离是否对产品的安全性、有效性产生影响。该分析依赖于变更后生产验证批次的数目，验证批次越少，偏差越大。如果现有的变更后的批次过少无法进行统计学趋势分析，可以在上市后完成。企业在申请疫苗生产场地变更时需按照上述要求同时提交可比性研究设计方案和研究结果。三、生产过程及产品质量的可比性研究（一）生产用原材料方面场地变更后应使用与变更前相同的原材料，即原材料生产厂家、级别、检测方法、质量标准应与原产地相同。在特殊情况下，如有生产厂家的变更，原材料的级别、标准不应降低，并应采用变更后的原材料进行验证。企业在申请疫苗生产场地变更时，应按照可比性研究设计方案，以表格的形式汇总比对两个场地所使用的原材料和辅料的等级、涉及的工艺步骤、生产企业、质量标准等，并提交有关资料。（二）生产工艺方面疫苗的质量依赖于生产工艺的全过程控制，生产工艺可比性是本指导原则中最重要的部分。疫苗生产企业应按照可比性研究设计方案，提供场地变更前后工艺差异的概述，并说明依据及目的；并以表格的形式提交两个生产场地的设备、工艺参数和产能等的对比。生产工艺可比性研究通常包括操作参数的可比性研究和性能参数可比性研究，此外还包括部分工艺验证。1.工艺参数的可比性研究应结合工艺、产品属性的研发数据和历史经验以及生产企业的生产经验进行工艺关键性分析，通过分析定义需要比较的工艺步骤及其工艺参数，需要考虑的工艺参数包括关键工艺参数和重要工艺参数。国际工业组织对于关键工艺参数和重要工艺参数进行了定义，关键工艺参数为生产企业根据研发经验已证实影响产品关键质量属性需要严格控制的工艺参数。重要工艺参数为除关键工艺参数外仍需要精密控制在一定范围的参数。根据对产品的常规理解，通常关键工艺参数和重要工艺参数包括发酵工艺中的温度、pH、溶氧，病毒接种MOI，层析纯化工艺上样量和洗脱体积，灭活工艺中的灭活剂浓度和灭活时间等。由于关键工艺参数分析方法的不同，不同生产企业定义的关键工艺参数和重要工艺参数有所不同。需根据统计学分析建立或根据已有工艺验证结果建立工艺参数可比性研究的验收标准。对于不涉及设备或工艺调整的工艺步骤，变更后的批次数据必须在基于历史数据设定的验收标准内。对于涉及设备或工艺调整的工艺步骤，如转瓶生产变更为细胞工厂生产，一些工艺参数会发生改变，故无法预设验收标准，应通过可比性研究或工艺验证保证调整后的工艺控制与变更前一致或更有效，且产品的质量参数与变更前可比，如有必要对变更后工艺应增加中间控制点。2.性能参数可比性研究：疫苗生产企业应按照可比性研究设计，分析可比性研究的验收标准，包括整个过程中各个步骤的中间产品、原液、半成品和成品的质控指标，尤其是影响疫苗安全性和有效性的重要指标。一般可分为常规生产中已设定的检测指标和没有设定的检测指标，常规生产中已设定的检测指标通常为企业注册标准或中国药典中包括的指标，例如病毒/细菌收获液的滴度或收获量、灭活试验、铝吸附率等。常规生产中没有设定的检测指标包括纯化工艺中去除工艺相关杂质的效果（如宿主细胞DNA、蛋白去除率，有机溶剂的去除等）、纯化工艺产物收率、层析洗脱液中目的产物纯度、洗脱液生物负荷及内毒素含量等。由于不同疫苗的生产工艺差异很大，因此本指导原则不可能全面列举所有生产工艺可比性研究项目，企业应结合每个疫苗的特性，分析整个生产工艺中所有可能影响疫苗质量的关键点，尽可能全面地设计生产工艺可比性研究项目。3.部分工艺验证：在场地变更中，部分工艺验证数据可在上述可比性研究中得到同步验证。应对重要的生产工艺进行验证，例如病毒/细菌灭活效果验证等。对于发生改变的工艺参数（包括更新的设备等）也需要进行验证，如转瓶生产调整为细胞工厂生产，透析工艺调整为超滤工艺，同种原理的层析柱介质的升级等。通过工艺验证应证实调整后工艺操作范围具有稳定性，工艺过程控制程度、产品质量属性与变更前可比，并具有较好的工艺稳定性。如工艺调整涉及层析柱使用寿命改变、中间产物存放时间改变，则应进行相应的验证研究。（三）质量对比分析方面疫苗生产企业应按照可比性研究设计，提供场地变更前后质量方面差异的概述，并说明依据及目的；以表格的形式提交两个生产场地的产品质量分析项目、分析方法、结果、判定标准等。1.质量分析方法可比性研究依赖于分析方法，对工艺过程中间产物的分析或对原液及成品的分析，采用的分析方法均应足够的敏感并可以最大限度的检测到产品质量发生的改变。通常应采用中国药典收载的方法，若采用中国药典尚未收载的方法，需进行系统的方法学验证并达到相关要求。两个生产场地的产品质量分析方法应保持一致，并应进行场地变更后的方法学适应性验证。如果场地变更存在检测方法的修订（如检测试剂盒生产厂的变更），应说明选用修订后方法的合理性，进行全面的修订后检测方法的方法学验证，并进行与原检测方法的相关性研究，证实修订后检测方法与原检测方法的等效性。如修订前后检测结果存在较大差异，应进行相关分析。对于质量标准检测项目的检测方法修订应谨慎，在场地变更的初始阶段仍需按照原检测方法进行批次放行，修订后的检测方法可作为补充项目进行平行检测，经大量的验证研究后方可采用修订后的方法替代原检测方法。如适用，验证工作中需考虑新的检测方法与疫苗临床效应的相关性。2.产品质量和质量标准对仅限于生产场地的变更，原则上场地变更后的产品质量和质量标准应与场地变更前一致。如果存在检测方法的修订，并且修订后的方法与原方法存在检测灵敏度的差异并导致质量标准的差异，采用修订后方法建立的质量标准应不低于变更前原产品的实际质量标准，以保证产品质量不降低。如场地变更伴随设备更新及规模调整，场地变更后的产品质量和质量标准不能低于场地变更前的质量和质量标准，并鼓励企业提高产品质量和质量标准。杂质水平比较是产品质量可比性研究的重要部分。应最大限度降低工艺相关杂质和产品相关杂质。除质量标准项目外，还有部分工艺相关杂质和产品相关杂质未纳入到质量标准中，应根据产品类型和生产工艺的具体情况进行全面的工艺相关杂质和产品相关杂质的比较研究。应通过过程控制参数的设置进行变更后产品全面的污染物水平分析，如收获液检测、层析洗脱液微生物负荷、内毒素含量检测等。（四）稳定性可比性研究方面稳定性研究对比是可比性研究重要的组成部分，稳定性试验可发现理化特性分析试验不能发现的细微差异。稳定性研究可比主要是指加速和/或强制降解稳定性研究中产品的降解模式、降解途径和降解速率可比。建议采用两个生产场地各至少3批疫苗进行比对分析；也可以与历史数据进行可比性分析。加速和强制降解稳定性试验是场地变更前后产品一致性比较的有力工具，考察条件通常采用高温。稳定性研究可比性主要关注降解途径、降解模式和降解率的可比性，应选择可反映降解模式的敏感考察指标，例如效力试验、多糖分子量大小、游离多糖等直接反应疫苗效力的指标以及一般的理化特性，此外，需注意选择适宜的考察条件和考察频率以得到理想的降解曲线。其验收标准可包括降解曲线斜率的一致性、降解曲线的重叠等。如果稳定性研究结果表明产品间存在差异时，就必需进行额外的研究评价，同时还应对生产工艺及贮存过程采取额外的控制措施以避免不可预期的差异。关于疫苗保存条件和有效期的确定，应以长期稳定性研究结果为准。在场地变更的特殊情况下，可根据加速稳定性试验和长期稳定性试验的初步结果暂定保存条件和有效期，原则上参照原场地生产疫苗的保存条件和有效期。但是，企业应提交相关长期稳定性研究计划及承诺，如考察期间出现意外情况，应及时通报监管部门。四、不同疫苗的特性分析质量标准只是确定产品的常规质量而不是对产品进行全面的鉴定，因此不足以评价场地变更引起的所有影响。可比性研究的质量对比分析需在放行检测项目的基础上进行扩展，通常包括结构特征、纯度、动物免疫原性分析等。特性分析指标中包括的常规检测项目，应按照设计的要求与历史数据进行分析比对；对于非常规检测项目，考虑到生产企业积累的历史数据有限，建议采用两个生产场地各3批进行比对分析。（一）结构特征指标1.基因工程重组疫苗：如重组乙型肝炎疫苗。该类疫苗的目的抗原通常能够得到较为全面的结构确证，其可比性研究通常应考虑蛋白抗原的一级结构（N端、C端测序，肽指纹图谱、质谱分子量测定）及纯度等；鼓励企业进行空间结构（二硫键配对、二级结构、三级结构等）以及翻译后修饰（脱酰氨、氧化等）的结构分析。此外，对于一些可形成病毒样颗粒的重组疫苗，病毒样颗粒包装的完整性会显著影响疫苗的效力，因此鼓励企业进行病毒样颗粒包装完整性的检测。2.多糖疫苗：如A群脑膜炎球菌多糖疫苗、A群C群脑膜炎球菌多糖疫苗。该类疫苗的抗原成分为多糖类单一官能团，其免疫原性直接受到多糖分子大小差异的影响，因此，多糖分子大小为可比性研究的重点项目，通常采用色谱法证明分子量分布的一致性。鼓励企业进行与疫苗免疫原性相关的官能团结构确证研究，例如采用核磁共振法测定多糖结构，采用分子尺寸排阻层析法（如HPLC-MALLS）证明分子量分布的一致性。3.减毒活疫苗：如麻疹减毒活疫苗、腮腺炎减毒活疫苗、风疹减毒活疫苗等。减毒活疫苗系采用减毒株生产，减毒株的特点系毒力基因发生突变，导致毒力丧失或明显下降，并且保护性抗原基因没有发生突变。因此，鼓励企业进行生产终末代次产品的基因测序，重点进行毒力基因及保护性抗原基因的比对分析。4.灭活疫苗：如无细胞百白破联合疫苗、甲型肝炎灭活疫苗等。可根据疫苗特点在适宜的情况下进行以下结构特征分析：采用电镜分析病毒颗粒大小，色谱法分析纯度，SDS-PAGE电泳分析及免疫印迹或其他适宜的方法分析保护性抗原的存在。鼓励企业采用质谱法分析SDS-PAGE条带的组分和主要蛋白构成。5.结合疫苗：结合疫苗为多糖抗原与载体蛋白偶联的产物，除需分别进行多糖和蛋白的理化结构特征分析外，还需要对多糖/蛋白结合物进行特征分析，通常进行鉴别、应用分子尺寸排阻层析法（如HPLC-MALLS）证明分子量分布的一致性等。鼓励企业进行官能团状态和功能的研究分析，例如测定从多糖活化开始至多糖/蛋白结合物形成后各个步骤的多糖结构，分析每一步多糖结构的变化；测定未结合的活化基团含量；分析多糖和蛋白的结合方式等。（二）动物安全性有效性研究疫苗生产场地变更是一个比较复杂的过程，为了降低临床上大量人群使用的风险，一般需要进行动物安全性和有效性的可比性研究。可根据不同疫苗的特点，选择安全性、有效性的评价方法和/或指标。安全性方面通常考虑进行局部刺激性试验和过敏试验，有效性方面可考虑进行动物免疫原性试验。如果质量分析对比结果不被接受或变更前后产品出现较大差异或可比性研究项目存在欠缺，可进行更多的安全性和/或有效性研究，如重复给药毒性研究等。动物免疫原性在质量标准中称为体内效力试验，是疫苗有效性的重要质量控制指标。对于某些成分复杂，有效成分尚未完全明确的疫苗，如一些灭活疫苗，可比性研究应包括动物免疫原性的对比。一些减毒活疫苗目前无成熟的动物免疫原性检测方法，如果可以确证场地变更前后生产终末代次毒株毒力基因及保护性抗原基因未发生显著改变，可不再进行动物免疫原性的比较。对于质量标准中含有体内效力试验的疫苗，可进行扩展的动物免疫原性分析，例如炭疽减毒活疫苗、百白破联合疫苗需按照质量标准进行攻毒保护力试验并增加中和抗体水平研究；出血热灭活疫苗、卡介苗、钩端螺旋体灭活疫苗需按照质量标准进行免疫动物后抗体的检测并增加功能性抗体水平研究；乙型肝炎疫苗可采用动物免疫原性方法（小鼠ED50法）进行检测分析。开展动物免疫原性试验比较时需进行盲法设计，以减少主观因素对试验结果的影响。鼓励企业进行“比活性”（活性或抗原含量/总蛋白含量）的研究和分析。鼓励企业建立系列的相关免疫学功能分析方法，全面评估疫苗的免疫原性。五、注解工艺相关杂质：在生产过程中产生的杂质，包括来源于宿主细胞的杂质（如残留的宿主细胞DNA、残留的宿主细胞蛋白等）、来源于细胞培养基的杂质（如牛血清、抗生素等）、下游工艺杂质（如有机溶剂、核酸酶、金属离子等）。产品相关杂质：与产品有关的杂质，其安全性、有效性、免疫原性等性质与预期产品不同，如包装不完整的病毒样颗粒、多糖疫苗中低分子量的部分、多糖结合疫苗中的游离多糖等。工艺参数：生产工艺中的输入变量和生产工艺条件，这些参数通常是物理或化学参数（如：温度、工艺时间、柱流速、柱的洗脱体积、试剂浓度或缓冲液pH等）。质量参数：中间产物或产品的质量特性，可用于评估工艺性能是否达到预期目的，如中间产物或产品的杂质含量、纯度、外源因子检测结果等。