国务院办公厅转发食品药品监管总局等部门关于进一步加强婴幼儿配方乳粉质量安全工作意见的通知国办发〔2013〕57号各省、自治区、直辖市人民政府，国务院各部委、各直属机构：食品药品监管总局、工业和信息化部、公安部、农业部、商务部、卫生计生委、海关总署、工商总局、质检总局《关于进一步加强婴幼儿配方乳粉质量安全工作的意见》已经国务院同意，现转发给你们，请认真贯彻执行。婴幼儿配方乳粉的质量安全，既是重大民生问题，也是重大的经济社会问题。提升婴幼儿配方乳粉质量安全水平，保障婴幼儿食用安全、放心的配方乳粉，关系下一代健康成长，关系亿万家庭的幸福和国家民族的未来，对于转变经济发展方式、提高经济增长质量和效益具有重要意义。各地区、各有关部门要认真贯彻落实国务院决策部署，高度重视婴幼儿配方乳粉质量安全工作，将其作为抓好我国食品质量安全工作的突破口，全力以赴打一场提高婴幼儿配方乳粉质量安全水平的攻坚战，重塑消费者对国产乳粉的信心。地方各级政府要切实负起食品安全责任，加强统一领导和组织协调，细化方案，明确责任，认真抓好本地区的婴幼儿配方乳粉质量安全工作。各有关部门要严格履行监管职责，加强相互配合，强化工作指导，扎实推进各项工作。食品药品监管总局要加强统筹协调，组织有关部门加大对各地区工作的检查督导，确保各项工作任务落实到位。国务院办公厅2013年6月16日　　（此件公开发布）关于进一步加强婴幼儿配方乳粉质量安全工作的意见食品药品监管总局　工业和信息化部　公安部　农业部商务部　卫生计生委　海关总署　工商总局　质检总局　　婴幼儿配方乳粉是广大婴幼儿的主要食品，其质量安全直接关系下一代的健康成长，关系亿万家庭的幸福和国家民族的未来。党中央、国务院高度重视婴幼儿配方乳粉质量安全工作，近年来出台了一系列政策措施，各地区、各有关部门积极开展整治工作，婴幼儿配方乳粉质量安全总体水平不断提升，但影响产品质量安全的因素依然存在，影响消费者对国产乳粉的信心。为切实保障婴幼儿配方乳粉质量安全，现就进一步加强婴幼儿配方乳粉质量安全工作，提出以下意见。　　一、工作目标　　认真贯彻《中华人民共和国食品安全法》、《乳品质量安全监督管理条例》和《国务院办公厅关于进一步加强乳品质量安全工作的通知》（国办发〔2010〕42号）精神，把保障婴幼儿配方乳粉质量安全工作放在更加突出的位置，严格落实地方政府食品安全责任和企业主体责任，全面实现生产经营者对婴幼儿配方乳粉质量安全承担首负责任；坚持治标与治本并举、整治与建制相结合，严打违法违规行为，健全长效监管机制，实现婴幼儿配方乳粉从源头到消费全过程监管；坚持调动社会各方力量，充分发挥社会监督作用，构建婴幼儿配方乳粉社会共管共治格局。通过强化监管、综合施策，全面提高我国婴幼儿配方乳粉质量安全水平，维护人民群众切身利益，提振消费信心，促进乳品产业振兴和健康持续发展。　　二、工作重点　　（一）参照药品管理办法严格管理。严格婴幼儿配方乳粉生产企业许可条件，参照药品管理的措施，进一步提高企业生产设备设施、原辅料把关、生产过程控制、检验检测能力、人员素质条件、环境条件控制和自主研发能力等方面的要求。全面实施《粉状婴幼儿配方食品良好生产规范》（GB 23790-2010），并加强对执行情况的检查审核。建立婴幼儿配方乳粉产品配方、原辅料使用和包装标签备案制度。推行婴幼儿配方乳粉电子信息化管理，加快实现产品全程可查询、可追溯。开展婴幼儿配方乳粉生产企业再审核再清理工作，对奶源质量无保障和生产技术、设备设施、检验检测条件落后的企业实行停产整顿，经整顿仍不能达标的，坚决予以淘汰。国家有关监管部门应及时公布并实时更新取得许可的婴幼儿配方乳粉生产企业、进口商及产品名录，方便消费者识别真伪。严格婴幼儿配方乳粉新建和扩建项目的核准。加强婴幼儿配方乳粉经营单位许可管理，严格审核经营条件，在食品流通许可项目和注册登记项目中实行分类单项审核和管理。　　（二）落实企业首负责任。奶畜养殖者和奶站要全面落实乳品质量安全制度，严格饲料、兽药的科学使用和管理。奶站和婴幼儿配方乳粉企业要严格执行生鲜乳收购、贮存、运输制度和不合格生鲜乳主动报告及无害化处理制度，严格生鲜乳质量检验，防止不合格生鲜乳流入市场。　　婴幼儿配方乳粉生产企业须具备自建自控奶源，对原料乳粉和乳清粉等实施批批检验，确保原料乳（粉）质量合格。严格执行原辅料进货查验、生产过程控制、产品出厂全项目批批检验、销售记录和问题产品召回等制度，建立完善电子信息记录系统。设置食品安全管理机构，配备专职食品安全管理人员，落实从业人员上岗培训和定期培训制度。任何企业不得以委托、贴牌、分装方式生产婴幼儿配方乳粉，不得用同一配方生产不同品牌的婴幼儿配方乳粉，不得使用牛、羊乳（粉）以外的原料乳（粉）生产婴幼儿配方乳粉。　　婴幼儿配方乳粉经营单位应当购入和销售经监管部门批准企业生产的合格产品和列入监管部门公示目录的合格产品，严格执行向供货者索票索证制度。配备食品安全管理人员，严格落实从业人员上岗培训和定期培训制度。实行婴幼儿配方乳粉专柜专区销售，试行药店专柜销售。对距保质期不足1个月的婴幼儿配方乳粉，应及时采取醒目提示或提前下架等处理措施。对不合格和过期、变质婴幼儿配方乳粉，应当采取退市和无害化处理措施，防止问题产品再次流入市场。　　向中国出口婴幼儿配方乳粉的出口商或其代理商和进口商应当严格按照规定备案。进口商必须保证其进口的婴幼儿配方乳粉符合我国食品安全国家标准，进口报检时必须提供对应生产日期或生产批次的婴幼儿配方乳粉检测报告，严格执行进口和销售记录制度。　　婴幼儿配方乳粉生产经营单位和进口商必须落实质量安全责任追究制度，建立先行赔偿和追偿制度，按照“谁生产谁负责、谁销售谁负责”的原则进行赔偿。探索建立食品安全责任保险制度，保护消费者合法权益。　　（三）强化监督监管。加强对奶畜养殖的规范指导和技术培训，推进奶牛标准化规模养殖。严格饲料、饲料添加剂、兽药的生产经营准入和资质审核，加强日常监管。强化对生鲜乳收购站、运输车辆的日常检查、交叉互检和巡查，坚决取缔不合格奶站和运输车辆。以抗生素、重金属、有毒有害物质为重点，加强生鲜乳质量安全监测与监督执法，确保生鲜乳质量安全。　　加强对婴幼儿配方乳粉生产经营单位的监督检查，重点开展企业持续保持许可条件、生产过程记录和备案制度执行情况查验，组织对生产企业检验能力进行考核。进一步规范婴幼儿配方乳粉标签标识，加大对包装、标签标识和进口婴幼儿配方乳粉相关进口证单等的监督检查力度，防止非法产品流入市场。严格监督经营单位查验供货者的许可证和食品合格的证明文件，建立查验记录制度。加强对母婴用品专营店销售婴幼儿配方乳粉的监管。加快制定规范网络销售婴幼儿配方乳粉行为的管理制度。加强对婴幼儿配方乳粉广告宣传的监管。进一步健全完善生产经营单位食品安全信用档案，及时公布违法违规单位“黑名单”。　　严格实行境外婴幼儿配方乳粉生产企业注册管理，严禁未注册企业向境内出口婴幼儿配方乳粉。严格审核报检资料，对进口报检时产品距保质期不足3个月的婴幼儿配方乳粉不予受理。严禁进口大包装婴幼儿配方乳粉到境内分装。进口婴幼儿配方乳粉的中文标签须在入境前直接印制在最小销售包装上，不得在境内加贴，对无中文标签标识的产品，一律作退货或销毁处理。　　建立并实施婴幼儿配方乳粉风险监测和定期监督抽检制度。婴幼儿配方乳粉抽检应覆盖全部企业、全部品种，抽检标准、程序和结果要及时向社会公布。加强对检验机构的监督检查，提高检验能力和水平，保证检验结果准确可靠。　　（四）加大打击惩处力度。严厉查处倒卖和非法收购不合格生鲜乳等违法违规行为，加大对生鲜乳非法收购运输“黑窝点”的打击力度。严厉打击非法添加非食用物质、超范围超限量使用食品添加剂和篡改生产日期、涂改标签标识等违法行为。严厉查处未取得生产、经营许可和营业执照生产销售婴幼儿配方乳粉的违法行为。严厉打击仿冒知名婴幼儿配方乳粉注册商标、特有包装装潢以及伪造产地等虚假表示、虚假宣传行为。严厉打击走私婴幼儿配方乳粉、原料乳粉和乳清粉行为。坚持重典治乱，始终保持严惩重处婴幼儿配方乳粉违法犯罪的高压态势。强化行政执法与刑事司法的衔接，依法及时移送涉嫌犯罪案件，按照《最高人民法院、最高人民检察院关于办理危害食品安全刑事案件适用法律若干问题的解释》的规定，快审快判相关刑事案件。对违法行为的处罚情况和结果应及时向社会公布。　　（五）建立社会监督机制。鼓励和支持消费者参与婴幼儿配方乳粉质量安全监督，畅通投诉渠道，落实有奖举报，保护举报人合法权益。发挥媒体的监督作用，及时核查处置媒体和消费者反映的违法违规行为和质量安全隐患，依法查处捏造虚假信息造谣惑众行为。推动乳品行业协会等社会团体积极开展维护消费者权益、促进行业自律、引导市场消费等方面工作，支持消费者协会、科技协会等社会组织开展婴幼儿配方乳粉质量安全知识和婴幼儿喂养知识的宣传教育，在媒体开办食品安全科普类专题栏目。　　（六）完善相关保障措施。加大扶持婴幼儿配方乳粉产业发展的力度，通过财政补贴、落实税收优惠政策等形式鼓励企业技术改造和提升检验检测能力。鼓励和支持企业兼并重组，提高产业集中度，推动企业规范化、规模化、现代化发展。加强婴幼儿配方乳粉检验检测和电子信息化管理等技术支撑能力的经费保障。督促经营单位取消对婴幼儿配方乳粉营销的不合理收费。进一步健全婴幼儿配方乳粉监管法规制度，完善婴幼儿配方乳粉等乳品标准体系。规范信息发布，未经国家专门检验检测机构复核，不得发布婴幼儿配方乳粉的检验检测结果等信息，确保相关信息真实准确。　　三、工作要求　　（一）加强组织领导。地方各级政府对本地区婴幼儿配方乳粉质量安全负总责。要组织成立专门领导小组，制定具体实施方案，细化工作目标和措施，明确职责分工和工作要求。食品药品监管体制调整期间，要加强协调指挥，确保各项工作任务顺利落实。各地区、各有关部门要认真检查《国务院办公厅关于进一步加强乳品质量安全工作的通知》（国办发　 〔2010〕42号）的落实情况，根据本意见精神进一步做好各项工作。　　（二）强化责任落实。建立质量安全监管责任制和责任追究制，按照层级管理、属地管理、区域负责的工作思路，明确各级地方政府、监管部门的责任，落实工作机构和监管力量，形成横向到边、纵向到底的安全责任网。　　（三）加强信息报送。各省级监管部门要注重收集工作情况，总结工作经验，及时向本级政府食品安全委员会办公室报送相关信息，重大情况要抄报上级相关监管部门。同时，加强部门间的沟通协调，对工作中发现的隐患问题和风险信息要及时通报，协力处置，形成监管合力。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习

有关单位：为加强对医疗器械注册工作的监督和指导，提高注册工作水平和审查质量，国家食品药品监督管理局组织制定了酶联免疫法检测试剂注册技术审查等6项指导原则（见附件），现予印发，供医疗器械注册相关机构和人员参考。附件：1.酶联免疫法检测试剂注册技术审查指导原则2.发光免疫类检测试剂注册技术审查指导原则3.核酸扩增法检测试剂注册技术审查指导原则4.金标类检测试剂注册技术审查指导原则5.生物芯片类检测试剂注册技术审查指导原则6.一次性使用透析器产品注册技术审查指导原则国家食品药品监督管理局办公室2013年1月4日附件1：酶联免疫法检测试剂注册技术审查指导原则一、前言本指导原则主要针对酶联免疫类检测试剂的主要原材料、生产工艺及反应体系、产品质量控制等环节提出指导性技术要求。本指导原则系对酶联免疫法检测试剂的一般要求，申请人应依据产品特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需详细阐述其理由及相应的科学依据。本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准的不断完善、科学技术的不断发展，其相关内容也将进行适时的调整。二、适用范围本指导原则适用于有关病原微生物检测的第三类体外诊断试剂的注册技术审查。其他酶联免疫法检测试剂（如作为二类管理的体外诊断试剂）可参考本指导原则执行。 三、基本要求（一）基本原则1.研制、生产用的各种原料、辅料等应制定其相应的质量标准，并应符合有关法规的要求。2.试剂生产企业应具备相应的专业技术人员、仪器设备以及适宜的生产环境，获得《医疗器械生产许可证》；同时，应按照《体外诊断试剂生产实施细则（试行）》的要求建立相应的质量管理体系，形成文件和记录，加以实施并保持有效运行；还应通过《体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核评定标准（试行）》的考核。企业应对试剂的使用范围做出明确规定，并经国家药品监督管理部门批准。3.诊断试剂的研制应当按照科学、规范的原则，各反应条件的选择和确定应符合基本的科学原理。4.试剂在研制、生产过程中所用的各种材料及工艺，应充分考虑可能涉及的安全性方面的事宜。5.生产和质量控制的总体目标：保证试剂使用安全、质量稳定、工艺可控、检测有效。（二）原材料质量控制1.主要生物原料与产品质量最密切相关的生物原料主要包括各种天然抗原、重组抗原、单克隆抗体、多克隆抗体以及多肽类、激素类等生物原科。这类原料可用于包被酶标反应板、标记相关酶（如辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶等）、中和反应用抗原或抗体、制备校准品（标准品）等。使用前应按照工艺要求对这类生物原料进行质量检验，以保证其达到规定的质量标准。主要生物原料若为企业自己生产，其工艺必须相对稳定；若购买，其供应商要求相对固定，不能随意变更供应商，如果主要原料（包括工艺）或其供应商有变更，应依据国家相关法规的要求进行变更申请。主要生物原料的常规检验项目一般包括：（1）外观肉眼观察，大部分生物原料为澄清均一的液体，不含异物、浑浊或摇不散的沉淀或颗粒；或者为白色粉末，不含其他颜色的杂质；特殊生物原料应具备相应外观标准。（2）纯度和分子量主要经SDS-PAGE 电泳后，利用电泳扫描仪进行分析，也可用其他适宜的方法，如高效液相法等。根据所检测生物原料的分子量选择适宜聚丙烯酰胺凝胶浓度进行电泳，一般每个电泳道加样量为5μg，电泳后的凝胶可用考马斯亮蓝染色或银染法染色。染色后的凝胶用电泳扫描仪分析原料的纯度和分子量，纯度应达到相应的质量标准，分子量大小应在正确的条带位置。（3）蛋白浓度蛋白浓度可通过Lowry法、280nm 光吸收法、双缩脲法或其他适宜的方法进行检测。（4）效价效价的测定一般根据蛋白含量测定结果，通过倍比稀释法进行。效价应达到规定的要求。（5）功能性实验功能性实验是指生物原料用于试剂盒实际生产中的情况，一般考查使用该原料的试剂盒的灵敏度、特异性和稳定性等，并比较其与上批次原料的相关性。2.生物辅料生物辅料一般指在生产过程中作为蛋白保护剂用途的一类生物原料，主要包括小牛血清、山羊血清、牛血清白蛋白和酪蛋白等。这些生物原料的质量标准应符合2000年版的《中国生物制品主要原辅材料质控标准》规定的标准要求，并且要适合于本企业的生产。建议作以下检验：（1） 牛血清或羊血清外观：为浅黄色澄清稍粘稠的液体，无溶血或异物。无菌试验：将血清直接37℃放置7天，明亮处观察，不得出现混浊或沉淀。总蛋白含量：用双缩脲法测定，蛋白含量≥32mg/ml。球蛋白含量：取待测血清1ml，采用饱和硫酸铵法进行沉淀，沉淀溶于0.85%氯化钠溶液，至1ml，用Lowry方法测定，蛋白含量应≤2mg/ml。（2） 牛血清白蛋白：外观：应为浅黄色、黄色或乳白色的冻干粉末，无吸潮，无结块，无肉眼可见的其它杂质颗粒。溶解性：将牛血清白蛋白配成10%溶液，在18~26℃时，溶解时间应≤15分钟，pH值应为6.5~7.1。总蛋白含量：用双缩脲法，其标准为≥95％。总蛋白中的牛血清白蛋白（BSA）含量：采用硝酸纤维素膜电泳法，其标准为≥95%。BSA的净含量：总蛋白含量乘总蛋白中的BSA含量，其标准为≥90%。（3） 酪蛋白：应符合生产所需的质量标准。（4）标记用酶应在产品的质量标准中明示所使用的标记用酶的名称（如辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶等），同时应根据不同生产厂家的检验方法和质量标准进行检验，酶的纯度RZ值（OD403nm/OD280nm）应大于3.0。对于小牛血清或山羊血清、牛血清白蛋白以及酪蛋白等，还应进行功能性实验，即以其为原料配制一定浓度的稀释液作为样品，进行酶联免疫测定，均不能出现非特异性反应。生物辅料的供应商同样要求相对固定，不得随意变更供应商。3.化学原材料化学原材料的质量标准，包括外观、一般盐类检测、溶液pH值、溶解情况、干燥失重、炽灼残渣等，均应符合《中国生物制品主要原辅材料质控标准（2000年版）》分析纯级别的要求，并且要适合于本企业的生产。主要化学原材料的供应商要求相对固定，不得随意发生变更。化学原材料在购入时，原材料的生产商必须提供该批次化学原材料的质量保证材料和质量检验报告。4.其他物料（1）酶标板①外观 明亮处用肉眼观察板条的外观质量，如有欠注、飞边、肮脏、表面光洁度差，底部有波纹及划伤等应剔除。②吸附能力和精密性采用合适的方法进行检验。一般用一定浓度的正常人免疫球蛋白G(IgG)包被板条，再用一定浓度的抗人IgG酶结合物吸附，通过显色反应，使用酶标仪读数，计算CV值。CV值结果应符合相关产品的功能性质量标准，一般批内CV≤5％，批间CV≤10％。（2）液体试剂装量瓶包括阴阳性对照、样品稀释液、洗涤液、酶结合物或酶稀释液、底物或底物缓冲液等液体组分，均应有相应的装量瓶，并建立相应的质量控制标准，如不同的液体试剂所用的装量瓶规格、装量瓶的颜色、瓶盖的颜色等。（3）其他材料包括试剂瓶标签、粘胶纸、铝箔袋、衬垫、可密封塑料袋、说明书、干燥剂和包装外盒等，应参照国家食品药品监督管理局发布的《体外诊断试剂说明书编写指导原则》和《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》建立相应质量控制标准。5.企业质控品企业质控品一般包括阴/阳性参考品的符合率、灵敏度（最低检出量）、精密性、钩状效应（hook效应）等质控样品，对于定量检测试剂，还包括线性质控品样品。如该产品具有国家标准品或参考品，应使用国家标准品（参考品）进行标化；若该诊断试剂没有国家标准品（参考品），则企业参考品的制备应有规范的质量控制程序，以保证产品的安全性、有效性及质量可控，其质量应不低于国家食品药品监督管理局已经批准的同类产品的质量。企业质控品的基质应与诊断试剂的待测样品的基质基本一致，如待测样品为血清/血浆，质控品基质也应为血清/血浆。（三）试剂盒各组分的生产酶联免疫法检测试剂主要组分的生产包括酶标记物的制备及滴配过程（酶工作液浓度确定）、各种工作溶液的配制、包被酶标反应板、分装及包装等步骤；并通过产品的半成品检验和成品检验两个质控过程来保证其质量符合规定。1.各种工作液的配制酶联免疫诊断试剂研制生产过程中所用的工作液一般包括：包被液、封闭液、阴性阳性对照、样品稀释液、洗涤液、酶结合物或酶稀释液、底物或底物缓冲液、终止液等，对定量检测试剂，还包括标准品（或校准品）溶液。若阴性、阳性对照或其他液体组分涉及生物安全性问题，制备时应在相应的生物安全实验室完成。各种工作液在配制过程中应严格按质量标准中的配方进行配制，充分混匀确保液体中的各种成分均匀，同时进行相应的质量检验并达到质量标准后，方可使用或分装。对于定量检测试剂，其标准品（或校准品）溶液应具有量值溯源性。应对配制过程及配制的液体进行的质量控制，主要包括酶结合物的功能性实验及稳定性；各种溶液的外观、pH值等；酶作用底物应测定在无相应酶的情况下自身显色的情况，并制定合理的限定指标；终止液应对其终止酶促反应的能力进行测定。2.包被酶标反应板包被前应对酶标反应板进行质量检验，如尺寸、外观、包装、吸附性能、精密性等，并记录酶标反应板的批号、数量、标识。酶标反应板经检验合格后方能用于包被。不同批号的板条不能混用。选择经检验合格的包被原料（如抗原、抗体等），经一定的方法确定最佳包被浓度和酶结合物工作浓度，按照诊断试剂的生产规程，配制包被缓冲液、封闭液，经检验合格后，包被酶标反应板，经干燥后，已包被的酶标反应板用铝箔纸封闭（内置干燥剂），保存于2~8℃。应对包被过程进行相应的质量控制，如包被用原料（抗原或者抗体等生物活性原料）的质量检验、包被液和封闭液的质控（如配方、外观、pH值）、包被过程的监控（包括包被和封闭的体积、温度、时间等）、包被均一性检验、干燥过程的监控等。3.分装和包装样品稀释液、洗涤液、酶结合物或酶稀释液、底物或底物缓冲液等溶液应严格按照质量标准中的量进行过滤后再分装，分装量的误差应小于5%。分装及包装均应按照相应的标准操作规程要求进行。包装前，应严格检查试剂盒的品名、批号等，核对各试剂盒各组分的数量，并在关盒前进行复核。（四）质量控制1.半成品质量控制（1）半成品抽样检验人员按试剂的批号，根据抽样申请单抽取规定数量的半成品各组分，作号标记、待检。（2）半成品检验根据试剂盒的企业标准或者制检规程进行半成品的检验。半成品检验，一般使用国家标准品（参考品）或经国家标准品（参考品）标化后的企业参考品。若某类试剂没有国家标准品（参考品），则使用企业参考品，企业参考品的制备应有规范的质量控制程序，以保证产品的安全性、有效性及质量可控，其质量应不低于国家食品药品监督管理局已经批准的同类产品的质量。检验指标一般包括阴/阳性参考品的符合率、灵敏度（最低检出量）、精密性等，均应达到相应的质量标准要求。对于精密性，一般情况下CV不得高于15％（采用竞争抑制法的诊断试剂CV不得高于20％）。对定量检测试剂，同时应分析其线性相关系数和定量质控品检测结果的准确性。企业应该对每一批试剂的半成品进行稳定性研究。试剂盒各组分应留样，2~8℃定期作稳定性考核，同时作37℃热稳定性试验，试验结果应符合产品的质量标准。2.成品质量控制产品包装完成后，质检人员根据试剂的批号、实际包装量、抽样申请单的要求进行抽样，同时填写抽样数量和抽样日期，并且由抽样人签名。抽样数量应包括检验用数量和留样数量。质检人员同时应检查相关原始记录。每一批酶联免疫类检测试剂的试生产量应满足工艺研究、分析性能验证、稳定性研究、临床试验、自测及注册检验等各阶段所需样品量的要求。（1）成品检验成品检验时，一般使用国家标准品（参考品）或经国家标准品（参考品）标化后的企业参考品，并达到相应质量要求。若该诊断试剂没有国家标准品（参考品），则使用企业参考品，企业参考品的制备应有规范的质量控制程序，以保证产品的安全性、有效性及质量可控，其质量应不低于国家食品药品监督管理局已经批准的同类产品的质量。（2）稳定性试验在批放行前，每一批试剂应完成37℃热稳定性试验，试验结果应符合产品的质量标准。四、名词解释酶联免疫法：是指在酶标板上包被特定的抗原（和/或抗体）后，利用直接或间接的方法与待测样品中的相关抗体（和/或抗原）反应，形成的抗原抗体复合物再与相应的酶标记的抗体和/或抗原进一步反应，经过酶催化底物发生显色反应，由形成的颜色的强弱来判断样本中相应的抗体和/或抗原的存在。五、参考文献1.《中国生物制品规程》（2000年版），化学工业出版社附件2：发光免疫类检测试剂注册技术审查指导原则一、前言本指导原则主要针对发光免疫类检测试剂的主要原材料、生产工艺及反应体系、产品质量控制等环节提出指导性技术要求。本指导原则系对发光免疫类检测试剂的一般要求，申请人应依据产品特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需详细阐述其理由及相应的科学依据。本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准的不断完善、科学技术的不断发展，其相关内容也将进行适时的调整。二、适用范围该指导原则主要适用于利用发光免疫分析技术对蛋白质等被测物质进行检测的第三类体外诊断试剂的注册技术审查，第二类试剂的生产及质量控制可参考该指导原则执行三、基本要求（一）基本原则1.研制、生产用的各种原料、辅料应当制定相应的质量标准，并符合有关法规的要求。2.诊断试剂的生产企业应具备相应的专业技术人员、仪器设备以及适宜的生产环境，获得《医疗器械生产许可证》；同时，生产企业应按照《体外诊断试剂生产实施细则（试行）》的要求建立相应的质量管理体系，形成文件和记录，加以实施并保持有效运行；生产企业还应该通过《体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核评定标准（试行）》的考核。企业应对试剂的使用范围做出明确规定，并经国家药品监督管理部门批准。3.诊断试剂的研制应当按照科学、规范的原则组织研发，各反应条件的选择和确定应符合基本的科学原理。4.研制生产过程中所用的材料及工艺，应充分考虑可能涉及的安全性方面的事宜。5.试剂生产和质量控制的总体目标：保证产品使用安全，质量稳定，工艺可控，使用有效。（二）原材料质量控制1.主要生物原料与产品质量最密切相关的生物原料主要包括各种天然抗原、重组抗原、单克隆抗体、多克隆抗体以及多肽类、激素类等生物原科。这类原料可用于包被酶标反应板、标记相关酶（辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶等）、中和反应用抗原或抗体、制备校准品（标准品）等。一般按工艺要求对这类生物原料进行质量检验，以保证其达到规定的质量标准。主要生物原料若为企业自己生产，其工艺必须相对稳定；若购买，其供应商要求相对固定，不能随意变更供应商，如果主要原料（包括工艺）或其供应商有变更，应依据国家相关法规的要求进行变更申请。主要生物原料的常规检验项目一般包括：（1）外观肉眼观察，大部分生物原料为澄清均一的液体，不含异物、浑浊或摇不散的沉淀或颗粒；或者为白色粉末，不含其他颜色杂质；特殊生物原料应具备相应外观标准。（2）纯度和分子量主要经SDS-PAGE 电泳后，利用电泳扫描仪进行分析，也可用其他适宜的方法，如高效液相法等。根据所检测生物原料的分子量选择适宜聚丙烯酰胺凝胶浓度进行电泳。一般每个电泳道加样量为5μg，电泳后的凝胶可用考马斯亮蓝染色或银染法染色。染色后的凝胶用电泳扫描仪分析原料的纯度和分子量，纯度应达到相应的质量标准，分子量大小应在正确的条带位置。（3）蛋白浓度蛋白浓度可通过Lowry法、280nm 光吸收法、双缩脲方法等进行检测。（4）效价效价的测定一般根据蛋白含量测定结果，通过倍比稀释法进行。效价应达到规定的要求。（5）功能性实验功能性实验是指生物原料用于试剂盒实际生产中的情况，一般考查使用该原料的试剂盒的灵敏度、特异性和稳定性等，并比较其与上批次原料的相关性。2.生物辅料生物辅料一般指在生产过程中作为蛋白保护剂用途的一类生物原料、主要包括小牛血清、山羊血清、牛血清白蛋白等。这些生物原料的质量标准应符合2000年版的《中国生物制品主要原辅材料质控标准》规定的标准要求，并且要适合于本企业的生产。建议作以下检验：（1） 牛血清或羊血清外观：为浅黄色澄清稍粘稠的液体，无溶血或异物无菌试验：将血清直接37℃度放置7天，放在明亮处观察，不得出现混浊或沉淀。总蛋白含量：用双缩脲法测定，蛋白含量不小于32mg/ml。球蛋白含量：取待测血清1ml，采用饱和硫酸铵法进行沉淀，沉淀溶于0.85%氯化钠溶液，至1ml，用Lowry方法测定，蛋白含量应≤2mg/ml。（2） 牛血清白蛋白：外观：应为浅黄色、黄色或乳白色的冻干粉末，无吸潮，无结块，无肉眼可见的其他杂质颗粒。溶解性：将牛血清白蛋白配成10%溶液，在18~26℃时，溶解时间应不大于15分钟。1%牛血清白蛋白水溶液的pH值应为6.5~7.1。总蛋白含量：用双缩脲方测定，质量标准为≥95％。总蛋白中的BSA含量：采用硝酸纤维素膜电泳法，其标准为≥95%。BSA的净含量：总蛋白含量乘总蛋白中的牛血清白蛋白（BSA）含量，其标准为≥90%。（3） 酪蛋白：酸度应符合生产所需的质量标准。（4）标记用酶应在产品的质量标准中明示所使用的标记用酶的名称（如辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶等），同时应根据不同生产厂家的检验方法和质量标准进行检验，酶的纯度RZ值（OD403nm/OD280nm）应大于3.0。对于小牛血清或山羊血清、牛血清白蛋白以及酪蛋白等，还应进行功能性实验，即以其为原料配制一定浓度的稀释液作为样品，进行测定，均不得出现非特异性反应。生物辅料的供应商同样要求相对固定，不得随意变更供应商。3.化学原材料化学原材料的质量标准，包括外观、一般盐类检测、溶液pH值、重金属检测、溶解情况、干燥失重、炽灼残渣等，均应符合《中国生物制品主要原辅材料质控标准（2000年版）》分析纯级别的要求，并且要适合于本企业的生产。（1）无机类：主要包括有氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氯钠等。（2）有机类：主要包括有吐温20、三羟基氨基甲烷等。（3）特殊化学原料：铕-DTTA，鲁米诺等。铕-DTTA纯度分析与鉴定：要求铕-DTTA各功能团符合分子结构，纯度在96%以上。4.其他原辅料（1）微孔板条外观：明亮处用肉眼观察板条的外观质量应无划痕、破损、飞边、肮脏、表面光滑。板条与微孔反应条塑料框架应配合合适。材质：微孔反应板条每孔加200µL增强液，用发光免疫分析仪检测其荧光值，平均本底荧光值≤1500。吸附能力和精密性：用一定浓度的蛋白包被微孔板条，检测荧光值，CV值结果应符合相关产品的功能性质量标准，一般批内CV≤5％,批间CV≤10％。（2）其他粘胶纸、铝箔袋、说明书、包装外盒、瓶子和干燥剂等应参照国家食品药品监督管理局发布的《体外诊断试剂说明书编写指导原则》和《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》建立相应质量控制标准。（三）试剂盒各组分的生产发光免疫分析试剂主要组分的生产包括包被反应板、标记物制备、各种溶液的配置、冻干、分包装等步骤；并通过产品的半成品检验和成品检验两个质控过程来保证其质量符合规定。1.固相载体的制备（因不同产品使用的包被载体有很大区别，在此以标准96孔微孔反应板为例进行描述）（1）包被板的准备准备经检验合格的包被板，记录批号、数目、状态标识。质控项目：尺寸、外观、包装。（2）包被液的配制配制包被缓冲液，加入包被的抗体或抗原至工作浓度，混合均匀，即成所需的包被液，工作浓度的包被液应在规定时间内使用。质控项目：包被缓冲液配方、pH值、包被物成分。（3）包被板的包被包被液按工艺要求加入包被板。记录所包被的包被板数量。质控项目：包被体积、温度、时间、过程监控。（4）洗板工作液的配制（按各单位工艺要求，可以不洗板）按配方配制洗板工作液。质控项目：洗板工作液配方、pH值。（5）封闭液的配制按配方配制封闭液。质控项目：封闭液配方、pH值。（6）洗板和封闭包被完成后，抽去孔内包被液，用洗板工作液洗板后（按各单位工艺要求，可以不洗板），加入封闭液。质控项目：封闭体积、温度、时间、过程监控。质检项目：封闭前检验包被均一性。（7）抽干封闭后的反应板，抽干孔内液体。质控项目：过程监控。（8）干燥反应板应按工艺的要求进行干燥。质控项目：温度、湿度、时间、过程监控等。（9）密封包装将干燥后的反应板用铝箔袋密封包装，内放干燥剂（按各单位工艺要求，可以不放）。质控项目：密封性能、标示及效期等。（10）反应板（半成品）检验对装袋密封后的反应板进行抽样检验，外观、板内变异、板间变异。2.滴配过程（1）酶结合物的制备（根据各产品实际情况，该步骤可不进行）采用常规过碘酸钠——乙二醇法将相关的抗体（或抗原）标记辣根过氧化物酶（或其他酶），酶标记后的抗体（或抗原）应加入适当的保护剂保存于低温。质控项目：标记方法、过程控制。（2）酶结合物的鉴定①功能性实验将酶结合物用酶稀释液稀释后，用于产品的滴配，其结果应符合相关试剂盒的质量标准。② 稳定性将酶结合物用酶稀释液稀释，进行2~8℃热稳定性实验，滴配结果应符合相关试剂盒的质量标准。（3）酶结合物稀释液按酶结合物稀释液的配方配制，存放在2~8℃保存，并于规定时间内使用。质控项目：酶结合物稀释液配方、pH值。（4）酶结合物工作浓度的滴配取酶结合物，用酶结合物稀释液稀释到不同的浓度，用已制备好的反应板进行滴配。测定系列标准品及相应的质控品，确定使体系达到最优的酶结合物工作浓度。（5）酶结合物工作液配制将所需量酶结合物和酶结合物稀释液按滴配浓度混合均匀。质检项目：分装前检验，用配套的反应板进行检验，外观、灵敏度、质控品测定值、定量产品应作校准品线性检测。（6）酶结合物工作液的分装按工艺要求分装酶结合物工作液。质控项目：分装前确认试剂名称、批号、数量，分装量，封装后密封性。（7）酶结合物工作液（半成品）检验对分装后的酶结合物工作液进行抽样检验，外观、分装量、灵敏度、校准品剂量-反应曲线线性、质控品测定值。3. 校准品、阴/阳性对照或质控品的制备（1）稀释液按稀释液的配方配制，存放在2~8℃或-20℃保存，并于有效期内使用。质控项目：稀释液配方、pH值。（2）校准品、阴/阳性对照或质控品的配制校准品、阴/阳性对照或质控品的配制应具有量值溯源性，可参照国家标准品、世界卫生组织标准品或其他级别的标准物质进行配制。质检项目：分装前检验，准确性、剂量－反应曲线线性（定量产品）、质控品测定值。（3）校准品、阴/阳性对照或质控品的分装按工艺要求分装校准品、阴/阳性对照或质控品。质控项目：分装前确认试剂名称、批号、数量，分装量。（4）校准品、阴/阳性对照或质控品（半成品）检验对分装后的校准品、阴/阳性对照或质控品进行抽样检验，外观、分装量、准确性、剂量－反应曲线线性（定量产品）、质控品测定值。4.化学发光底物的制备（1）底物缓冲液按底物缓冲液的配方配制，存放在2~8℃保存，并于有效期内使用。质控项目：底物缓冲液配方、pH值。（2）化学发光底物（氧化剂和发光剂）的配制分别按氧化剂和发光剂的配方在底物缓冲液中加入相应的氧化剂和发光剂质控项目：氧化剂和发光剂配方。质检项目：分装前检验，本底、发光强度。（3）化学发光底物（氧化剂和发光剂）的分装按工艺要求分装化学发光底物（氧化剂和发光剂）。质控项目：分装前确认试剂名称、批号、数量，分装量，封装后密封性。（4）化学发光底物（半成品）检验对分装后的化学发光底物进行抽样检验，外观、分装量、本底、灵敏度、发光强度。5.铕标记物的制备针对不同的标记生物原料，确定不同的标记制备工艺，包括铕-DTTA与标记生物原料的比例，标记温度和标记时间、标记得率的计算标准等。在实际操作过程中要求严格按照标准操作规程进行操作6.冻干各种冻干品都需建立各自的冻干工艺，冻干品外观应该呈现疏松的粉末状固体，具有一定的形状，复溶完全、迅速，呈澄清透明液体。7.分装、灯检和贴签分装量用减重称量法进行测量，把质量换算成体积后进行分装量的控制。灯检是目测检查各组分的色泽、分装量以及是否混浊、有杂质等。8.包装根据试剂盒包装标准操作规程及说明书的要求，以流水线操作形式进行包装。包装时应严格检查品名、批号、装量，认真核对各物料数量，并在关盒前进行复核。（四）质量控制1.半成品质量控制（1）半成品抽样检验人员按试剂的批号，根据抽样申请单抽取规定数量的半成品各组分，作号标记、待检。（2）质控品的要求用于半成品质量控制的质控品包括阴/阳性样品符合率、灵敏度（最低检出量）、特异性、检测范围、定量曲线的线性、精密性、稳定性等指标，如具有国家标准品或参考品的产品应使用国家标准品（参考品）或经国家标准品（参考品）标化的企业参考品进行检验。如无国家标准品（参考品），可采用企业参考品，企业参考品的制备应有规范的质量控制程序，以保证产品的安全性、有效性及质量可控，其质量应不低于国家食品药品监督管理局已经批准的同类产品的质量。（3）半成品检验根据各个试剂盒的企业标准或者制检规程进行半成品的检验，检验指标一般包括准确性、灵敏度、特异性、精密性、相关性等，均应达到相应的质量标准。企业应对每一批试剂的半成品进行稳定性研究。试剂盒各组分应留样，2~8℃定期作稳定性考核，同时作37℃热稳定性试验，试验结果应符合产品的质量标准。2.成品质量控制（1）成品抽样产品包装完成后，质检人员根据试剂的批号、实际包装量、抽样申请单的要求进行抽样，同时填写抽样数量和抽样日期，并且由抽样人签名。抽样数量应包括检验用数量和留样数量。质检人员同时应检查相关原始记录。每一批发光免疫类检测试剂的试生产量应满足工艺研究、分析性能验证、稳定性研究、临床试验、自测及注册检验等各阶段所需样品量的要求。（2）成品检验一般使用国家标准品（参考品）对成品进行检验，并达到国家标准品（参考品）的质量要求。若该诊断试剂没有国家标准品（参考品），则使用企业参考品，企业参考品的制备应有规范的质量控制程序，以保证产品的安全性、有效性及质量可控，其质量应不低于国家食品药品监督管理局已经批准的同类产品的质量。在批放行前，每一批发光类诊断试剂应完成37℃热稳定性试验，试验结果应符合产品的质量标准。四、名词解释发光免疫类检测试剂：根据特异性抗原抗体反应等生物学原理，利用发光信号的强弱对样本中相应抗原或抗体进行定性或定量检测的一类试剂。主要包括化学发光（酶促、非酶促），电化学发光和时间分辨荧光等法。五、参考文献1.《中国生物制品规程》（2000年版），化学工业出版社附件3：核酸扩增法检测试剂注册技术审查指导原则一、前言本指导原则主要针对核酸扩增类检测试剂的主要原材料、生产工艺及反应体系、产品质量控制等环节提出指导性技术要求。本指导原则系对核酸扩增法检测试剂的一般要求，申请人应依据产品特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需详细阐述其理由及相应的科学依据。本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准的不断完善、科学技术的不断发展，其相关内容也将进行适时的调整。二、适用范围本指导原则适用于核酸扩增法检测试剂的注册技术审查，其他类核酸检测试剂可参照相关内容。三、基本要求（一）基本原则1.核酸扩增类检测试剂的生产企业应获得《医疗器械生产许可证》。研制、生产用的各种原料、辅料等应制定其相应的质量标准，并应符合有关法规的要求。2．试剂生产企业应具有与其技术要求相适应的人员、厂房、设施和仪器设备以及适宜的生产环境，配备满足核酸提取和扩增检测以及操作人员防护所需的设备。建立专用实验室，实验室应当严格分区，人员和物品应当单向流动，以最大限度地防止实验过程中样品之间的污染和避免扩增产物的污染。生产用于病原微生物核酸检测的生产企业应建立符合生物安全要求的设施和措施。3.试剂生产企业应按照《体外诊断试剂生产实施细则（试行）》的要求，建立相应的质量管理体系，并应通过《体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核评定标准（试行）》的考核。4.核酸扩增类检测试剂的引物设计应当符合核酸检测设计的要求，扩增体系应设定合理的内标和外标，试剂需设置抗污染的特定措施，扩增产物须进行确证研究。5.企业使用新型原材料时，应提供与通行原材料比对研究结果及相关资料。使用未列入上述标准的化学试剂，应不低于分析纯。（二）原材料应提供主要原材料如引物、探针、企业参考品或标准品等的选择与来源、制备过程、质量分析和质量标准等的相关研究资料。若主要原材料为企业自己生产，其生产工艺必须相对稳定；如主要原材料来自市场（从其他单位购买），应提供的资料包括：对物料供应商审核的相关资料、购买合同、供货方提供的质量标准、出厂检定报告，以及该原材料到货后的质量检验资料。主要原材料（包括生产工艺）或其供应商发生变更，应依据国家相关法规的要求进行变更申请。核酸类检测试剂的包装材料和耗材应无脱氧核糖核酸酶（DNase）和核糖核酸酶（RNase）污染。1.脱氧三磷酸核苷（dNTP）核酸的组成成分，包括：dATP、dUTP、dGTP、dCTP和dTTP。应为高效液相色谱（HPLC）纯、PCR级，无DNase和RNase污染。—20℃保存。2.引物由一定数量的dNTP构成的特定序列，通常采用脱氧核糖核酸（DNA）合成仪人工合成，合成后经聚丙烯酰胺凝胶电泳或其他适宜方法纯化。冻干粉，序列正确，合成量应达到试剂生产要求。纯度应达到电泳级（PAGE）或HPLC级，不含杂带。应提供合成机构出具的合成产物的质检证明，如PAGE电泳结果或HPLC分析图谱。应作HPLC分析和紫外光吸收分析。以紫外分光光度计测定OD260nm/OD280nm的比值在1.6—2.0之间，可视为合格引物。-20℃保存。3.探针是指特定的带有示踪物（标记物）的已知核酸片段（寡聚核苷酸片段），能与互补核酸序列退火杂交，用于特定核酸序列的探测。通常采用DNA合成仪人工合成，合成后经聚丙烯酰胺凝胶电泳或其他适宜方法纯化，在5'-端(和/或3'-端)进行标记，如荧光素报告基团或其他发光标记物，在3'-端标记荧光素淬灭基团，并经HPLC或其他适宜方法纯化。冻干粉，纯度应达到HPLC纯。应提供合成机构出具的合成产物的质检证明，如HPLC分析图谱；应对探针的核酸序列及标记的荧光素或化学发光物进行核实，并作HPLC分析。应以可见—紫外分光光度计进行200—800nm扫描，在260nm处应有吸收峰。另外，根据标记荧光素的不同，还应该在荧光素的激发波长处有吸收峰，如FAM荧光素在494nm、TET荧光素在521nm、TAMRA荧光素在560nm处有特异的吸收峰，杂交探针在493nm、625nm、685nm处有特异的吸收峰，检定合格后入库。避光、-20℃保存。4.DNA聚合酶如Taq DNA聚合酶。应具有DNA聚合酶活性，无核酸内切酶活性；具热稳定性，94℃保温1小时后仍保持50%活性。-20℃保存。5.尿嘧啶糖基化酶（UNG）具有尿嘧啶糖基化酶活性，无核酸外切酶及核酸内切酶活性，IU UNG在 37℃处理3分钟后，103拷贝以下含U模板应完全降解，不能产生扩增产物。-20℃保存。6.逆转录酶具逆转录酶活性，无核酸内切酶活性。—20℃保存。（三）生产工艺核酸扩增类检测试剂的基本生产工艺通常包括：配制工作液、半成品检定、分装和包装。配制工作液的各种原材料及其配比应符合要求，原材料应混合均匀，配制过程应对pH、电导率等关键参数进行有效控制。工艺研究的资料应能对反应体系涉及到的基本内容，如样本类型、样本用量、试剂用量、反应条件、校准方法、质控方法、临界值的确定、稳定性和有效期，提供确切的依据。（四）质量控制1.半成品质量控制（1）按批号抽取规定数量的半成品。（2）以参考品/对照品进行半成品质量控制。如果产品具有国家标准品或参考品，应以其进行检定。如果产品不具有国家标准品或参考品，应根据规定制备相应的企业参考品，企业参考品的制备应有规范的质量控制程序，以保证产品的安全性、有效性及质量可控，其质量应不低于国家食品药品监督管理局已经批准的同类产品的质量。（3）半成品检定内容包括：阴/阳性参考品符合率、灵敏度、特异性、精密度。检测结果应符合质量标准的要求。（4）半成品检定合格后，按试剂盒组成及时进行分装和包装。2.成品质量控制（1）每一批核酸扩增法检测试剂的试生产量应满足工艺研究、分析性能验证、稳定性研究、临床试验、自测及注册检验等各阶段所需样品量的要求。（2）产品完成包装后，应根据生产量进行抽样和生产记录审核。（3）以参考品/对照品进行成品质量检验。结果应符合要求。（4）成品检验的内容应包括：阴/阳性参考品符合率、灵敏度、特异性、精密度、线性范围（定量产品）和稳定性。5．试剂批放行前，应对需要进行稳定性考核的试剂成分，在特定温度或条件下进行稳定性试验。稳定性试验可采用加速破坏试验。四、名词解释核酸扩增法检测试剂：核酸扩增技术泛指以扩增脱氧核糖核酸（DNA）或核糖核酸（RNA）为手段，检测特定核酸序列或筛查特定基因的检测技术，如聚合酶链反应（PCR）、连接酶链反应（LCR）、转录依赖的扩增反应（TMA）等。核酸扩增法检测试剂是基于核酸扩增检测技术的体外诊断试剂，目前已经用于病原体检测、特定疾病的早期诊断和体内物质的型别鉴定等不同领域。五、参考文献1.《中国生物制品规程》（2000年版），化学工业出版社附件4：金标类检测试剂注册技术审查指导原则一、前言本指导原则主要针对金标类检测试剂的主要原材料、生产工艺及反应体系、产品质量控制等环节提出指导性技术要求。本指导原则系对金标类检测试剂的一般要求，申请人应依据产品特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需详细阐述其理由及相应的科学依据。本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准的不断完善、科学技术的不断发展，其相关内容也将进行适时的调整。二、适用范围本指导原则适用于第三类体外诊断试剂中金标类试剂的注册技术审查，其他类金标试剂可作参考。三、基本要求（一）基本原则1.诊断试剂的研制、生产用的各种原料、辅料应当制定相应的质量指标，并应符合有关法规的要求。2.诊断试剂的生产企业应具备相应的专业技术人员、仪器设备以及适宜的生产环境，获得《医疗器械生产许可证》；同时，生产企业应按照《体外诊断试剂生产实施细则（试行）》的要求建立相应的质量管理体系，形成文件和记录，加以实施并保持有效运行；生产企业还应该通过《体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核评定标准（试行）》的考核。3.诊断试剂的研制应当按照科学、规范的原则组织研发，各反应条件的选择和确定应符合基本的科学原理。4.研制生产过程中所用的材料及工艺，应充分考虑可能涉及的安全性方面的事宜。5.生产和质量控制的总体目标：保证试剂使用安全、质量稳定、工艺可控、检测有效。（二）原材料质量控制1.主要生物原料与生产的产品质量最密切相关的生物原料包括各种天然抗原、重组抗原、单克隆杭体、多克隆抗体以及多肽类生物原科。这类原料可用于胶体金标记、包被硝酸纤维膜及用于制备质控线的抗原或抗体等。使用前应按照工艺要求对这类生物原料进行质量检验，以保证其达到规定的质量标准。主要生物原料若为企业自己生产，其工艺必须相对稳定；若购买，其供应商要求相对固定，不能随意变更供应商，如果主要原料（包括工艺）或其供应商有变更，应依据国家相关法规的要求进行变更申请。主要生物原料的常规检验项目一般包括：（1）外观肉眼观察，大部分生物原料为澄清均一的液体，不含异物、浑浊或摇不散的沉淀或颗粒；或者为白色粉末，不含其他颜色的杂质；特殊生物原料应具备相应外观标准。（2）纯度和分子量主要经SDS-PAGE 电泳后，利用电泳扫描仪进行分析，也可用其他适宜的方法，如高效液相法等。根据所检测生物原料的分子量选择适宜的聚丙烯酰胺凝胶浓度进行电泳。一般每个电泳道加样量为5μg；电泳后的凝胶可用考马斯亮蓝染色或银染法染色。染色后的凝胶用电泳扫描仪分析原料的纯度和分子量，纯度应达到相应的质量标准，分子量大小应在正确的条带位置。（3）蛋白浓度蛋白浓度可通过Lowry法、280nm 光吸收法、双缩脲方法等进行检测。（4）效价效价的测定一般根据蛋白含量测定结果，通过倍比稀释法进行。效价应达到规定的要求。（5）功能性实验功能性实验是指生物原料用于试剂盒实际生产中的情况，一般考查使用该原料的试剂的灵敏度、特异性和稳定性等，并比较其与上批次原料的相关性。用于制备质控线的抗原或抗体可采用其他适宜方法进行功能性实验。2.生物辅料生物辅料一般指在生产过程中作为蛋白保护剂用途的一类生物原料，主要包括牛血清白蛋白等。这些生物原料的质量标准应符合《中国生物制品主要原辅材料质控标准（2000年版）》规定的质量标准要求并检验合格，达到相应的质量标准后方可用于生产。建议对牛血清白蛋白作以下检验：外观：应为浅黄色、黄色或乳白色冻干粉末，无吸潮，无结块，无肉眼可见的其他杂质颗粒。溶解性：将牛血清白蛋白配成10%溶液，溶解时间在18~26℃时应不大于15分钟，pH值应为6.5~7.1。总蛋白含量：用双缩脲方法来测定，其标准为大于等于95%。总蛋白中的牛血清白蛋白（BSA）含量：采用硝酸纤维素膜电泳法，其标准为≥95%。BSA的净含量：总蛋白含量乘以总蛋白中的BSA含量，其标准为≥90%。生物辅料的供应商同样要求相对固定，不得随意变更供应商。3.化学原材料化学原材料的质量标准参照《中国生物制品主要原辅材料质控标准（2000年版）》分析纯级别进行检验。主要的检测指标包括：外观、一般盐类检测、溶液pH值、溶解情况、干燥失重、炽灼残渣等。主要化学原材料的供应商要求相对固定，不得随意发生变更。化学原材料在购入时，原材料的生产商必须提供该批次化学原材料的质量保证材料和质量检验报告，其质量标准应达到生产所需的质量标准。4.其他物料硝酸纤维素膜、玻璃纤维或聚酯纤维膜及滤纸、玻璃纤维膜等在购入时，其生产商必须提供该批次材料的质量保证材料和质量检验报告，其质量标准应达到生产所需的质量标准。（1）硝酸纤维素膜硝酸纤维素膜应具有厚度、孔径大小等要求，毛细迁移速度，韧性（切割时膜破损引起的废品率）、均一性（厚度偏差范围、毛细迁移速度偏差范围）应达到规定的要求。（2）玻璃纤维或聚酯纤维膜及滤纸玻璃纤维或聚酯纤维膜及滤纸应具有厚度、毛细迁移速度、重量等要求，均一性（厚度偏差范围，毛细迁移速度偏差范围，重量偏差范围）应达到规定的要求。（3）玻璃纤维膜适用于全血检测的金标试剂，过滤红细胞所用玻璃纤维膜或其他材料具有不吸附蛋白质的特点，应具有厚度、孔径大小等要求。（4）塑料衬片塑料衬片应具有厚度、硬度（切割时一次未能整条切下的百分率）、尺寸（与标识吻合）、粘性（切割时造成玻璃纤维与塑料衬片分离的百分率）等要求。（5）其他粘胶纸、铝箔袋、说明书、包装外盒、瓶子和干燥剂等，应参照国家食品药品监督管理局发布的《体外诊断试剂说明书编写指导原则》和《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》建立相应质量控制标准。（三）试剂盒的制备本类试剂的生产包括胶体金及胶体金标记抗原或抗体的制备，胶体金标记的包被，检测线及质控线的制备，胶体金标记物、包被抗原或抗体等浓度确定，各种工作溶液的配置等步骤，并通过产品的半成品检验和成品检验两个质控过程来保证其质量符合规定。1.胶体金标记物的制备采用枸橼酸三钠还原法或其他方法制备胶体金，胶体金颗粒大小应符合规定，胶体金标记物在510~560nm波长处应有最大吸收值，置2~8℃保存，应在规定的保存期内使用。采用合适的方法确定胶体金标记物、包被抗原或抗体工作浓度，将工作浓度的胶体金标记物吸附于玻璃纤维或聚酯纤维膜上。2.检测线及质控线的制备取已确定使用浓度的相关抗原或抗体，在硝酸纤维素膜上制备检测线，应用同样方法制备质控线，根据生产工艺在规定的温度、湿度条件下干燥，置规定的湿度（通过验证方法确定相对湿度要求）条件下存放。检测线与质控线应具有间隔距离要求，应对所用的金标用玻璃纤维及硝酸纤维素膜等进行质量检测，如尺寸、外观、包装及吸附性能等，并记录批号、数目、标识，不同批号的玻璃纤维及硝酸纤维素膜不能混用。3.贴膜、切割、装袋贴膜、切割及装袋应在具有相应湿度（通过验证方法确定相对湿度要求）条件下操作，切割的膜条应有宽度要求。（四）质量控制用于半成品及成品质量控制的质控品包括灵敏度、特异性、精密度等指标，如具有国家标准品（参考品）的产品应使用国家标准品（参考品）或经国家标准品（参考品）标化的企业参考品进行检验。若某类试剂没有国家标准品（参考品），则使用企业参考品，企业参考品的制备应有规范的质量控制程序，以保证产品的安全性、有效性及质量可控，其质量应不低于国家食品药品监督管理局已经批准的同类产品的质量。1.半成品质量控制（1）半成品抽样检验人员按批号抽取规定数量的半成品，作号标记，待检。（2）半成品检验对所抽样的半成品做阴/阳性参考品符合率、灵敏度、特异性、精密度等试剂盒性能方面的检测，应符合质量标准。企业应该对每一批试剂的半成品进行稳定性研究，并制定相应的质量标准。稳定性试验可在在特定温度或特定条件下完成。2.成品质量控制每一批金标类检测试剂的试生产量应满足工艺研究、分析性能验证、稳定性研究、临床试验、自测及注册检验等各阶段所需样品量的要求。一般使用国家标准品（参考品）对成品进行检验，并达到相应质量要求。若该诊断试剂没有国家标准品（参考品），则使用企业参考品，企业参考品的制备应有规范的质量控制程序，以保证产品的安全性、有效性及质量可控，其质量应不低于国家食品药品监督管理局已经批准的同类产品的质量。（1）物理检查应进行外观是否平整，材料附着是否牢固，液体移行速度，膜条宽度等物理检查，应符合质量标准。（2）性能方面的检测阴/阳性参考品符合率、灵敏度、特异性、精密度等试剂盒性能方面的检测，应符合质量标准。每批试剂批放行前，应完成稳定性试验，并达到相应的质量标准。稳定性试验可在特定温度或特定条件下完成。四、名词解释金标类检测试剂：利用胶体金免疫技术，采用胶体金标记的抗体或抗原包被于玻璃纤维膜、聚脂膜或其他载体，将相关抗原或抗体固相连接在硝酸纤维膜，应用层析法的原理检测样品中的抗原或抗体的快速检测试剂。五、参考文献1.《中国生物制品规程》（2000年版），化学工业出版社附件5：生物芯片类检测试剂注册技术审查指导原则一、前言本指导原则主要针对生物芯片类检测试剂的主要原材料、生产工艺及反应体系、产品质量控制等环节提出指导性技术要求。本指导原则系对生物芯片类检测试剂的一般要求，申请人应依据产品特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需详细阐述其理由及相应的科学依据。本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准的不断完善、科学技术的不断发展，其相关内容也将进行适时的调整。二、适用范围根据芯片制作的主要原料和方法，生物芯片可分为核酸芯片、蛋白芯片、细胞芯片、组织芯片等。本指导原则是针对核酸和蛋白为检测靶分子生物芯片的注册技术审查指导原则，其他类型靶分子检测的芯片诊断试剂可参考本指导原则。 三、基本要求（一）基本原则1.试剂研制、生产用各种原料、辅料等应制定相应的质量标准，并符合有关法规的要求。2.试剂生产企业应具备相应的专业技术人员、仪器设备以及适宜的生产环境，获得《医疗器械生产许可证》；同时，应按照《体外诊断试剂生产实施细则（试行）》的要求建立相应的质量管理体系，形成文件和记录，加以实施并保持有效运行；还应通过《体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核评定标准（试行）》的考核。3.生物芯片类试剂在研制时，应当按照科学、规范的原则组织研发，各反应条件的选择和确定应符合基本的科学原理。4.试剂研制、生产过程中所用的物料及工艺，应充分考虑可能涉及的安全性方面的事宜。5.生产和质量控制的总体目标：保证试剂使用安全、质量稳定、工艺可控、检测有效。（二）原材料质量控制1.核酸检测芯片核酸芯片检测时，从生物样本中提取的核酸可用荧光标记、金标记和酶标记；检测方法包括光谱学方法和化学显色。下面为荧光标记芯片技术指导原则，采用金标记和酶联显色等的生物芯片诊断试剂可参照核酸芯片和蛋白芯片相关部分。（1）主要生物原料核酸检测芯片的主要生物原料包括模板DNA、dNTPs、引物、探针、标记物等。主要生物原料若为企业自己生产，其工艺必须相对稳定，企业应按照工艺要求对这类生物原料进行质量检验，以保证其达到规定的质量标准；若购买，其供应商要求相对固定，不能随意变更供应商，同时，供应商应提供相应的质量保证证明和相应的质检报告，达到生产规定的质量标准。如果主要原料（包括工艺）或其供应商有变更，应依据国家相关法规的要求进行变更申请。①模板DNA重组DNA：经测序验证，关键碱基或序列没有错误。1×TE溶解，浓度为100ng/μl以上，-20℃保存。作为阳性参考品时，其稀释度由企业根据产品标准确定。②dNTPs（dATP/dUTP/dGTP/dCTP/dTTP）HPLC纯，PCR级，无DNase、RNase污染，-20℃以下保存。③引物生产中的引物原材料为冻干粉，PAGE纯或HPLC纯。用标准DNA模板扩增，电泳检测，谱带单一，大小正确，与对照引物比较，产物量一致。符合视为合格引物，-20℃以下保存。④探针（用于阵列制备）重组DNA, 冻干粉（或1×TE溶解液）：至少满足一个批次的用量，酶切鉴定分析图谱。PCR产物，冻干粉（或1×TE溶解液）：至少满足一个批次的用量，PCR电泳鉴定图谱。合成寡核苷酸：PAGE纯或HPLC纯，至少满足一个批次的用量，提供该产品的PAGE电泳分析图谱或HPLC分析图谱。探针序列的正确性：应用克隆鉴定的标准DNA杂交鉴定或测序鉴定。纯度和浓度检测：采用电泳方法，电泳图谱没有杂带，目的条带的强度与已知浓度的标准DNA条带进行参比计算其强度。纯度较高的DNA，可用紫外分光光度计进行定量。检验合格后入库，避光、-20℃以下保存。⑤标记物含有激发光波长和发射光波长介于280~680nm的所有荧光分子，HPLC纯。⑥Taq DNA聚合酶SDS-PAGE 检测，纯度＞95%，具有DNA聚合酶活性，无核酸内切酶活性；具热稳定性，94℃保温1小时后仍保持50％活性。产品-20℃保存。⑦尿嘧啶糖基化酶（UNG）具尿嘧啶糖基化酶活性，无核酸外切酶及核酸内切酶活性。1U UNG 37℃处理3分钟后，103拷贝以下含U模板被降解后不能产生扩增产物。产品-20℃保存。⑧逆转录（RT） 酶具有逆转录活性，无核酸内切酶活性，-20℃保存。⑨RT-PCR酶具逆转录酶活性和DNA聚合酶活性，无核酸内切酶活性，具热稳定性，94℃ 1小时后仍保持50%活性。产品-20℃保存。⑩缓冲液各类酶制品所需的反应缓冲液由厂家随酶制品提供，-20℃保存。（2）主要生物辅料主要生物辅料包括酶类（蛋白酶、核酸酶等）、核酸提取试剂、鱼精DNA、封闭用蛋白、杂交液等，企业应建立相应的质量标准。主要生物辅料若为企业自己生产（配制），其工艺必须相对稳定，并按照工艺要求对这类生物原料进行质量检验，以保证其达到规定的质量标准；若购买，其供应商要求相对固定，不能随意变更供应商，同时，供应商应提供相应的质量保证证明和相应的质检报告，达到生产规定的质量标准。（3）主要化学原辅料化学原材料的质量标准参照《中国生物制品主要原辅材料质控标准（2000年版）》分析纯级别进行检验。主要的检测指标包括：溶液外观、一般盐类检测、溶液pH值、溶解情况、干燥失重、炽灼残渣等。主要化学原材料的供应商要求相对固定，不得随意发生变更。化学原材料在购入时，原材料的生产商必须提供该批次化学原材料的质量保证材料和质检报告，其质量标准应达到生产所需的质量标准。（4）其他物料①载玻片外观：明亮处用肉眼观察无缺刻，无划伤等。规格按设计要求。激光扫描仪扫描（波长为芯片检测波长）：包被层基本均匀。②试管、吸头、试剂瓶等一次性使用，由生产厂家提供质量保证，达到设计要求。③其他：包括试剂瓶标签、铝箔袋、衬垫、可密封塑料袋、说明书、干燥剂和包装外盒等，应参照国家食品药品监督管理局发布的《体外诊断试剂说明书编写指导原则》和《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》建立相应质量标准。2.蛋白检测芯片（1）主要生物原料与生产的产品质量最密切相关的生物原料包括各种天然抗原、重组抗原、单克隆杭体、多克隆抗体以及多肽类生物原科。这类原料可用于点膜、标记相关酶、纳米金、光学基团及中和反应用抗原或抗体等。使用前应按照工艺要求对这类生物原料进行质量检验，以保证其达到规定的质量标准。主要生物原料若为企业自己生产，其工艺必须相对稳定；若购买，其供应商要求相对固定，不能随意变更供应商，如果主要原料（包括工艺）或其供应商有变更，应依据国家相关法规的要求变更申请。主要生物原料的常规检验项目一般包括：①外观肉眼观察，大部分生物原料为澄清均一液体，不含异物、浑浊或摇不散的沉淀或颗粒；或者为白色粉末，不含其他颜色杂质；特殊生物原料应具备相应外观标准。②纯度和分子量生物原料经SDS-PAGE 电泳后，利用电泳扫描仪进行分析；也可用其他适宜的方法，如高效液相法等进行分析。根据所检测生物原料的分子量选择适宜聚丙烯酰胺凝胶浓度进行电泳。一般每个电泳道加样量为5μg；电泳后的凝胶可用考马斯亮蓝染色或银染法染色。染色后的凝胶用电泳扫描仪分析原料的纯度和分子量，纯度应达到相应的质量标准，分子量大小应在正确的条带位置。③蛋白浓度蛋白浓度可通过Lowry法、280nm 光吸收法、双缩脲法或其他适宜方法进行检测。④效价效价的测定一般根据蛋白含量测定结果，通过倍比稀释法进行。效价应达到规定的要求。⑤功能性实验功能性实验是指生物原料用于试剂盒实际生产中的情况，一般考查使用该原料的试剂的灵敏度、特异性和稳定性等，并比较其与上批次原料的相关性。（2）主要生物辅料生物辅料是指在生产过程中作为蛋白保护剂用途的一类生物原料，主要包括小牛血清、山羊血清、牛血清白蛋白和酪蛋白等。这些生物原料的质量标准应符合《中国生物制品主要原辅材料质控标准（2000年版）》规定的质量标准要求，并且要适合于企业生产。建议作以下检验：①牛血清或羊血清外观：为浅黄色澄清稍粘稠的液体，无溶血或异物无菌试验：将血清直接37℃放置7天，放在明亮处观察，不得出现混浊或沉淀。总蛋白含量：用双缩脲法测定，标准为不小于32mg/ml。球蛋白含量：取待测血清1ml，采用饱和硫酸铵法进行沉淀。沉淀溶于0.85%NaCl溶液至1ml，用Lowry法测定蛋白含量不能大于2mg/ml。②牛血清白蛋白：外观：应为浅黄色、黄色或乳白色的冻干粉末，无吸潮，无结块，无肉眼可见的其他杂质颗粒。溶解性：将牛血清白蛋白配成10%溶液，溶解时间在18~26℃时应不大于15分钟。pＨ值应为6.5~7.1。总蛋白含量：用双缩脲法测定，其标准为不小于干重的95％。总蛋白中的牛血清白蛋白（BSA）含量：采用硝酸纤维素膜电泳法，其标准为不小于总蛋白含量的95%。BSA的净含量：总蛋白含量乘总蛋白中的BSA含量，其标准为不小于90%。③酪蛋白：应符合生产所需的质量标准。④标记用酶应在产品的质量标准中明示所使用的标记用酶的名称（如辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶等），同时应根据不同生产厂家的检验方法和质量标准进行检验，酶的纯度RZ值（OD403nm/OD280nm）应大于3.0。对于小牛血清或山羊血清、牛血清白蛋白以及酪蛋白等，还应进行功能性实验，即以其为原料配制一定浓度的稀释液作为样品，进行测定，均不得出现非特异性反应。生物辅料的供应商同样要求相对固定，不得随意变更供应商。（3）化学原辅料参照《中国生物制品主要原辅材料质控标准（2000年版）》分析纯级别进行检验。主要的检测指标包括：溶液外观、一般盐类、溶液pH值、溶解情况、干燥失重、炽灼残渣等。主要化学原材料的供应商要求相对固定，不得随意发生变更。化学原材料在购入时，原材料的生产商必须提供该批次化学原材料的质量保证材料和质检报告，其质量标准应达到生产所需的质量标准。（4）其他物料①基质以硝酸纤维素膜为例：孔径符合设计要求（0.45μm、0.22μm等）、均一性（厚度及毛细迁移速度±20％）、尺寸（与标识吻合）②试剂瓶和干燥剂由生产厂家提供质量保证，达到规定要求。③其他：说明书、包装外盒等应参照国家食品药品监督管理局发布的《体外诊断试剂说明书编写指导原则》和《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》建立相应质量控制标准，如数量、规格等。（三）试剂盒各组分的生产生物芯片主要包括DNA芯片、蛋白芯片、组织芯片和细胞芯片等。生物芯片诊断试剂产品基本可分成二个部分，一部分是芯片，另一部分检测用工作液。如果有配套的检测仪器，还需对仪器及处理软件的应用加以说明。1.芯片的生产芯片生产的基本过程包括探针的获取方法，纯化，点样，固定。（1）探针获取不同芯片，主要是探针不同，生物芯片的探针主要包括以下几类，其他探针可参考制定相应的技术及质量标准。①DNA探针的获取探针的形式包括PCR产物、克隆DNA、人工合成DNA片段等；要求有生产程序和质量指标及检测方法，要进行纯化，有固定的纯化程序。②抗原的生产抗原获得方法包括细胞培养、从生物材料中分离提取、基因工程表达以及合成肽等。基因工程表达产物又分为纯抗原蛋白、融合蛋白等。③抗体抗体分单克隆抗体和多克隆抗体。抗体制备包括细胞培养，动物腹水，基因工程表达等方式。④细胞和组织包括细胞或组织类型，固定方法。组织材料包括固定，包埋，切片等。（2）阵列的排列设计阵列的排列可以是依次排列、随机排列、对角线排列以及其他排列方式，但设计时需考虑重复次数和对照等因素。（3）点阵的制作使用仪器的需要确定型号，程序；手工制作的也应有标准操作程序。（4）固定：包括固定方式，固定条件等。应对芯片生产的过程进行相应的质量控制，如点样和固定过程的监控、点样均一性检验等。2.工作液配制（1）芯片生产所需试剂，包括细胞培养基，探针制备试剂，阵列制作和固定试剂等。（2）样品处理试剂，芯片检测靶分子分为核酸和蛋白质。检测核酸的样品处理试剂包括临床取样、DNA提取或RNA提取试剂，逆转录试剂，PCR扩增试剂，核酸标记试剂等；检测蛋白的处理试剂包括取样试剂，蛋白稀释液以及特殊试剂等。（3）反应液：检测核酸时的反应液包括预杂交液、杂交液、洗脱液等；检测蛋白时，包括封闭液、抗原/抗体反应液、洗脱液、显色液、显色终止液等。3.数据判读（1）判断标准及依据，包括Cut off值的确定依据。（2）数据判读方式：人工还是软件判读。（3）如果是软件判读，应提供软件判断的科学依据（包括生物学原理、数据获取原理和判断实验是否成立的依据）以及实验测试的原始报告（或数据），并需要说明：①软件的来源：购买或自己编制，是否获得注册等。②软件的用途：包括对数据的分析、存储、解读、含义等。③软件的使用：基本的使用程序。(四)半成品质量控制1.抽样检验人员按批号抽取检验需要数量的半成品，做好标记，待检。2.半成品检验利用上一批检验合格的试剂盒的相应组分，对本批生产出的各种试剂盒组分分别进行检验，检验结果达到产品的质量标准。半成品检验，一般使用国家标准品（参考品）或经国家标准品（参考品）标化后的企业参考品进行。若某类试剂没有国家标准品（参考品），则使用企业参考品，企业参考品的制备应有规范的质量控制程序，以保证产品的安全性、有效性及质量可控，其质量应不低于国家食品药品监督管理局已经批准的同类产品的质量。检测所抽样的半成品试剂盒的性能，包括阴/阳性参考品的符合率、灵敏度（最低检出量）、精密性等，均应达到相应质量标准的要求。精密性评价应采用比最低检测限高一个数量级的质控品，重复检测10次，判定结果一致。对定量检测试剂，同时应分析其线性相关系数和定量质控品检测结果的准确性。企业应该对每一批试剂的半成品进行稳定性测试。稳定性试验可在特定温度或特定条件下完成。对蛋白芯片，应完成37℃热稳定性试验，试验结果应符合产品的质量标准。(五)成品质量控制产品包装完成后，质检人员根据试剂的批号、实际包装量、抽样申请单的要求进行抽样，同时填写抽样数量和抽样日期，并且由抽样人签名。抽样数量应包括检验用数量和留样数量。质检人员同时应检查相关原始记录。每一批生物芯片类检测试剂的试生产量应满足工艺研究、分析性能验证、稳定性研究、临床试验、自测及注册检验等各阶段所需样品量的要求。1.成品检验一般使用国家标准品（参考品）或经国家标准品（参考品）标化后的企业参考品进行。若某类试剂没有国家标准品（参考品），则使用企业参考品，企业参考品的制备应有规范的质量控制程序，以保证产品的安全性、有效性及质量可控，其质量应不低于国家食品药品监督管理局已经批准的同类产品的质量。2.稳定性试验试剂批放行前，应完成稳定性试验。稳定性试验可在特定温度或特定条件下完成。对蛋白芯片，每批试剂批放行前，应完成37℃热稳定性试验，达到相应的质量标准。四、名词解释生物芯片类检测试剂：本指导原则所定义的生物芯片检测试剂是指将多个生物探针（包括DNA片段，寡核苷酸、抗原、抗体，组织，细胞等）按预先设计的排列方式固定在特制的基质（包括玻璃片，尼龙膜，硝酸纤维素膜等）上，用特定的方法提取生物靶分子并进行标记，然后与固定在基质上的生物探针特异性的结合，再用相应的检测设备（如激光扫描仪、CCD检测仪等）和分析方法（包括软件）进行检测、记录、分析，实现对生物靶分子的定性或定量检测的试剂。五、参考文献1.《中国生物制品规程》（2000年版），化学工业出版社附件6：一次性使用透析器产品注册技术审查指导原则一、前言本指导原则系对一次性使用透析器产品注册申报资料的一般要求，旨在提高注册申报资料质量及技术审评效率。申请人/生产企业应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。申请人/生产企业还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需具体阐述其理由及相应的科学依据。本指导原则是对申请人/生产企业和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善、科学技术的不断发展，其相关内容也将进行适时的调整。本指导原则是该类产品注册申报资料一般性要求，注册申报资料可依据产品自身特点有所侧重。二、适用范围本指导原则适用于直接采用行业标准YY 0053-2008《心血管植入物和人工器官 血液透析器、血液透析滤过器、血液滤过器和血液浓缩器》及部分采用本标准的透析器类产品，包括传统透析器和高通量（超滤系数大于20ml/mmHg.h）透析器。三、基本要求（一）产品的技术报告产品的技术报告应系统地论述申报产品的研究、设计、开发过程。提供申报产品的用途、技术特征、产品的设计、工艺方案及有效性验证、安全性评价、标准的制订及依据等技术资料。1、原材料(1)材料组成应明确产品各部分组成材料（包括透析膜、外壳、封口胶、粘合剂、端盖、密封圈等）的化学名称、分子量、型号（或级别）等。生产企业应尽量选择有相关医学应用史的原材料，同时提供原材料生产厂家的资质证明。(2)材料特性包括各种原材料的物理、化学特性、质量标准、生物学评价资料及相关研究报告。原材料特性是产品最终质量控制的重要因素，建议提供申报产品原材料完整配方（包括增塑剂、添加剂和着色剂等）。2、产品的生物学评价产品的生物学评价应参照GB/T 16886系列标准进行（应考虑累计作用时间），生物学评价应包括下列项目：(1)细胞毒性；(2)致敏；(3)刺激或皮内反应；(4)全身急性毒性 ；(5)遗传毒性；(6)血液相容性 ；(7)亚慢性毒性；(8)植入；(9)可沥滤物化学分析；(10)附加试验：慢性毒性、致癌性。3、产品结构组成申报资料应提供产品结构示意图，标明各部分结构，明确不同型号产品之间的区别。其中透析膜的结构是决定产品性能及临床应用效果的关键技术指标，包括：(1)膜面积的大小；(2)纤维数量；(3)纤维内径；(4)纤维壁厚；(5)孔径范围、孔隙率等。另外，透析膜若有其他特性，如对某些蛋白因子的特异性作用等也应详细阐明，上述指标应有相应的数据及电镜图片支持。4、性能测试透析器性能的描述及测试应包括：(1)密合性；(2)接口类型；(3)清除率；(4)超滤率；(5)压力降；(6)预充血容量等。清除率和超滤率是透析器的两个主要功能参数，也是评价透析器质量的关键指标。常用尿素、肌酐、磷酸盐、维生素B12的清除率作为评价透析器滤除性能的指标，对于高通量透析器还应提供β2微球蛋白的清除率性能测试或临床评估资料，超滤率（ml/h）是评价透析器对水清除能力的指标。需要注意的是上述指标的试验条件应明确，清除率试验应覆盖生产厂规定的血液流速和透析液流速范围，超滤率试验应覆盖生产厂规定的跨膜压和血液流速的范围。注册检验产品型号应是能代表申报产品安全性和有效性的典型产品。对于膜材料和膜结构相同的同一注册单元不同膜面积产品，应选择不同膜面积（标准YY 0053-2008《心血管植入物和人工器官-血液透析器、血液透析滤过器和血液浓缩器》中溶质清除率、超滤率应采用国际通用的表述方式，与1991年版标准比较其测试条件发生了改变。上述指标的确定应由相应的试验方法作为支持，也可采用标准的试验方法，试验条件应尽可能模拟临床使用条件。5、灭菌灭菌方法及灭菌过程的确认与常规控制要求可参见GB 18278《医疗保健产品灭菌 确认和常规控制要求 工业湿热灭菌》、GB 18279《医疗器械 环氧乙烷灭菌 确认和常规控制》、GB 18280《医疗保健产品灭菌 确认和常规控制要求 辐射灭菌》。无菌器械一般都要求符合10-6的无菌保证水平(SAL)。递交材料应该包括以下信息：(1)灭菌方法 ；(2)验证方法和无菌保证水平（SAL）；(3)描述保证方法 ；(4)辐照剂量；(5)环氧乙烷灭菌产品中环氧乙烷及2-氯乙醇残留量 ；(6)热原相关信息；灭菌方法的选择必须充分考虑灭菌对材料性能的影响以及可能带来的危害作用。灭菌方法应与包装材料相适应，不同的灭菌方法对包装材料的要求不同，如环氧乙烷灭菌，包装既要能阻菌，又要能通气，又如用γ射线灭菌产品应考虑射线辐照耐受性。灭菌条件的选择对于灭菌效果也有非常重要的影响，生产企业应提供确定的灭菌方法和详细的灭菌条件、程序步骤。6、有效期的确定有效期应根据透析器产品在实时储存条件或加速试验条件下的试验数据确定，试验项目包括：(1)应用性能测试；(2)生物相容性试验；(3)包装完整性检查 。（二）产品的风险管理资料生产企业应按照YY/T 0316-2003《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》的要求，对能量危害、生物学危害、环境危害、有关使用的危害和由功能失效、维护不周及老化引起的危害等分析及相应的防范措施，剩余风险评价等。风险分析报告内容应完整，至少包括①风险管理过程；②管理体系与相关人员素质；③安全风险分析：产品设计、开发，材料的选择与使用，产品制造过程，保管与运输，使用过程，风险的最大危害与分析等；④风险的评估：危险的严重水平、风险可接受性等相关内容。1、申报产品风险分析应包括产品工艺控制的相关数据及研究资料。如生产工艺使用粘合剂、溶剂、制孔剂等对人体有潜在毒性的物质，应提供其毒性及残留量验证情况等评价资料。2、透析器的灭菌方法及残留物的安全性评价也是重要评估项目。如透析首次使用综合症的发生就和灭菌后残留的环氧乙烷密切相关，不仅不同材料需采用不同的灭菌方法，而且灭菌后的残留物也不相同，都需进行生物学评价。环氧乙烷残留量的控制可参照行业标准YY 0053-2008《心血管植入物和人工器官 血液透析器、血液透析滤过器、血液滤过器和血液浓缩器》。3、热原反应是透析器严重的不良事件之一。热原是用灭菌的方法无法消除的，除内毒素外还存在其它可引起热原反应的化学物质，因此必须从生产工艺及过程控制来防止热原物质侵入产品，进行热原检测时宜用兔法进行检测，而不应仅依赖检测内毒素来判定潜在热原反应的大小。（三）产品的标准注册产品标准应根据产品的质控特征确定产品安全有效的技术要求，可直接引用或部分采用行业标准《YY0053 心血管植入物和人工器官 血液透析器、血液透析滤过器、血液滤过器和血液浓缩器》，制定注册产品标准的技术指标应不低于行业标准适用条款和说明书中产品技术指标描述。对于不适用项目应在标准编制说明中予以说明，注册产品标准中技术要求及试验方法均应经过验证。（四）产品的临床资料临床试验资料应严格按照《医疗器械临床试验规定》的要求提供，另外，还需注意以下几方面的内容：1．试验方案(1)试验对象应具有代表性，对入选标准和排除标准应有详细说明。①入选标准：试验对象应具有代表性，试验对象的选择原则上应为透析稳定的慢性肾衰竭成年患者，标明年龄、性别、原发病、特殊要求等。②排除标准：如试验对象伴有严重贫血，感染，肿瘤，活动出血，严重心、肝、肺脏疾病，精神异常或病情不稳定等患者等，或有其他不适合试验的情况，如产品有风险、对患者有伤害或影响疗效。(2)如采用对照组，一般应选择透析参数和膜材料相似的透析器，试验组和对照组的试验条件、方法步骤、临床观察及术后随访时间应一致，对照组与试验组应按随机原则分配；如采用标准对照，应选择行业公认临床指标。(3)采用多中心研究时各中心方案应一致。(4)足够的样本量，符合统计学要求，统计分析应以例为单位，采用经典的、公认的统计方法、计算公式、统计软件。(5)临床型号应选择透析器膜面积小于1.5m2、大于1.5m2的型号分别进行临床试验。(6)评价指标①一般指标：血常规。②生化指标：血浆肌酐、尿素氮、钾、钠、钙、氯、磷、二氧化碳分压（PCO2）、白蛋白、球蛋白、C-反应蛋白、β2-MG（高通量透析器）。③主要评价指标：透析器肌酐、尿素氮清除率、β2-MG下降率（高通量透析器）。④次要评价指标：整体透析肌酐、尿素氮清除率、尿素下降率（URR）、超滤率、血磷、C反应蛋白（CRP）、血气（透析开始和15min）、产品顺应性。⑤生物相容性试验：透析开始后15min白细胞、血小板下降率。(7)评价方法①超滤率：超滤率（ml/h）=总除水量（ml）/治疗时间(h)②透析溶质清除率：在公式中，和采用的浓度单位相同。公式中：是指血液透析器或血液透析滤过器血液入口的溶液浓度；是指血液透析器或血液透析滤过器血液出口的溶液浓度；是指产品入口端的血液流率；是指滤过液流率（超滤率）。注：平稳透析60min，固定工作状态下血流量和透析液流量（通常设置超滤率0或者10ml/min）,同时从透析器动静脉端抽血，检测肌酐、BNU、β2-MG，计算清除率。③透析溶质下降率：透析溶质下降率＝1－(透析后血浓度／透析前血浓度)％。注：测定下降率时，在透析开始和结束时抽血，停止超滤，血流量先减至100ml/min后，停泵立刻从患者体内抽血。(8)临床试验记录应准确详尽，包括产品名称及其配套设备、治疗程序、操作方法、使用的药物或试剂、肝素用量、治疗参数（血流量、透析液流量、跨膜压、除水量、治疗时间）的设定、观察指标、取样时间与方式、副反应及处理预案、试验过程实时记录、结束时处理、不良事件及处理措施等相关内容。(9)副反应及处理预案包括（预计本试验中可能出现的副反应及如何处理）：①低血压（处理预案）；②过敏反应（处理预案）；③发烧、毒血症、菌血症、败血症等（处理预案）；④溶血（处理预案）；⑤出血（处理预案）；⑥空气栓塞（处理预案）；⑦破膜漏血（处理预案）；⑧其他意外（处理预案）。(10)观察指标包括：①生命体征：血压、脉搏、体温、心率；②患者一般状态：患者自我感觉、首次使用综合症及体征变化；③与使用透析器相关的数据变化；④与透析器功能相关的实验室参数。2．临床试验报告(1)临床试验报告应与临床试验方案保持一致。(2)明确所有病例是否全部完成随访，完成随访病例是否均纳入统计，失访病例需明确失访原因。(3)提交疗效评价与安全性评价统计过程中所涉及到的原始数据。(4)报告所有不良事件发生的时间、原因、后果及与试验用器械的关系，对于所采取的处理措施需予以明确。（五）产品说明书、标签和包装标识1．产品标志产品上的标志至少应有下列信息：(1)生产厂名称；(2)产品名称；(3)产品规格型号或生产厂器件识别代码；(4)生产批号；(5)如适用，血液及透析液流向的标识；(6)最大跨膜压；(7)有效期；(8)灭菌方式；(9)一次性使用的说明。2．单包装上的标志可在单包装上或透过单包装看到至少应有下列信息：(1)生产厂名称及地址。(2)产品名称。(3)产品规格型号或生产厂器件识别代码。(4)生产批号。(5)无菌和无热原的声明，可有三种可能性。①整个产品包装为无菌和无热原；②液体通道（血液和透析液）为无菌和无热原；③只是血液通道无菌和无热原。(6)灭菌方式。(7)有效期。(8)一次性使用的说明。(9)应有“使用前请阅读使用说明书”的文字说明。(10)如适用，应有针对超滤控制装置要求的说明。3．外包装上的标志外包装上应至少有下列信息：(1)生产厂名称及地址；(2)产品名称，外包装中有产品目录及数量的描述；(3)产品规格型号或生产厂器件识别代码；(4)生产批号；(5)无菌及无热原的声明；(6)关于处理及贮存的警示及说明；(7)有效期；(8)如适用，应有针对超滤控制装置的要求的说明。4．随机文件每个外包装至少应提供下列信息：(1)生产厂名称及地址。(2)产品名称。(3)使用说明书。①随生产厂提供的使用指南（如适用）中关于配套设备的说明；②体外循环血液管路的连接位置（如适用）及透析管道连接的位置；③血液透析、血液透析滤过操作步骤中推荐性关于预充、冲洗和终止的说明；④关于血液流向的说明（如适用）；⑤典型的连接示意图；⑥关于抗凝措施和按医嘱的说明；⑦一些配套设备的细节要求。(4)注意事项与警告：①压力限制；②企业推荐的透析液流速限制（只针对血液透析器和血液透析滤过器）；③企业推荐的血液流速限制；④推荐使用前冲洗产品的介绍；⑤需要专门设备的说明；⑥已知不良事件一览表；⑦一般或特殊禁忌一览表，诸如“建议不用于儿科”，“无除气的透析液供应系统不得使用”；⑧关于器件在低于某些流率或低于某种压力下，及在特定方向（水平、垂直等）使用时，性能会削弱的警告和禁忌。(5)产品规格型号或生产厂器件识别代码。(6)无菌及无热原的声明，灭菌方式。(7)一次性使用的声明。(8)应包含及指示产品的性能参数。对于新产品，透析器的性能参数应包括有效膜面积，清除率，筛选系数、超滤率、透析液和血液侧压力降和血室容量，性能参数应包括或提及：①如适用，说明体外测定的结果很可能不同于体内测定的结果，应估计其数值的差异；②如适用，说明性能会随观察时间的长短而变化；③用于确定性能特性的各种试验方法。(9)膜的通用名（如适用）和商品名，膜的通用名应包括膜材料的完整的化学名称。(10)产品的通用描述。这类信息应包括产品的特有的特征，如滤过液流率需要特殊专门的控制器或透析液中泡沫的副作用。(11)推荐的与透析液接口或滤过液接口的连接器。(12)对血液管道接头如何与产品连接在一起应规定型号。(13)产品中直接或间接与血液接触的结构材料的通用名称。此外，为全面、完整阐述透析器产品功能结构特性，YY 0466《医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号》中的符号也可以采用。四、名词解释1.血液透析：将血液引出体外，主要通过透析器半透膜的弥散作用，纠正患者血液中溶质失衡的方法。２.多中心临床试验：是指有多名研究者在不同的研究机构内参加并按同一试验方案要求用相同的方法同步进行的临床试验。五、参考文献1.《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第276号），2000.1.42.《医疗器械注册管理办法》（局令第16号），2004.8.93.《医疗器械临床试验规定》（局令第5号），2004.1.174.《医疗器械标准管理办法》（试行）（局令第31号），2002.1.45.《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》（局令第10号），2004.7.86.王质刚《血液净化学》，北京科学技术出版社，2003.97. YY 0053-2008《心血管植入物和人工器官 血液透析器、血液透析滤过器、血液滤过器和血液浓缩器》8. Guidance for the Content of Premarket Notifications for Conventional and High Permeability Hemodialyzers相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据卫生部令第79号《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第三百一十条规定，现发布放射性药品附录，作为《药品生产质量管理规范（2010年修订）》配套文件。特此公告。国家食品药品监督管理局2012年12月6日附录放射性药品第一章　范围和原则第一条　本附录适用于含放射性核素的用于临床诊断或者治疗的制剂及其标记药物，包括医用放射性核素发生器及其配套药盒、正电子类放射性药品、放射性体内植入制品、即时标记放射性药品、放射免疫分析药盒、其他反应堆和加速器放射性药品。第二条　放射性药品的生产管理、质量管理、储存、运输、安全、防护等应当符合国家相关规定和药品生产质量管理规范（2010年修订）及附录要求，其中涉及放射性药品特殊要求的，以本附录为准。第三条　产品有效期或所含核素半衰期小于30天的放射性药品，根据国家食品药品监督管理部门制定的相关放射性药品质量控制指导原则，经企业质量管理部门对生产过程和影响质量的关键参数进行风险评估后，可边检验边放行。第二章　机构与人员第四条　企业设置的机构应与放射性药品特性和辐射安全相适应，明确各部门职责和人员的岗位职责。第五条　企业应当配备具有放射性药品相应专业知识的生产、质量管理人员和技术人员，其中生产管理负责人、质量管理负责人及质量受权人应符合《药品生产质量管理规范》（2010年修订）相关人员资质要求，并具有核医（药）学或相关专业知识和工作经验，能够在生产、质量管理中履行职责。第六条　企业各岗位人员应当进行与其岗位相适应的专业知识和辐射防护知识培训。第三章　厂房设施与设备第七条　厂房设施应根据生产工艺及辐射安全等各方面的要求，综合考虑，合理布局。第八条　厂房应与生产工艺相适应，符合国家辐射防护的有关规定，取得相关行政主管部门核发的辐射安全许可证明文件。第九条　放射性工作区与非放射性工作区应有效隔离。不同放射性核素生产操作区应严格分开，防止混淆。第十条　无菌放射性药品生产应当在专门区域内进行，并符合洁净度级别要求。操作放射性核素应在相对负压、具备辐射防护措施的封闭环境下进行。操作挥发性放射性核素还应具有专用设施，排风口具备有效的去污处理措施。即时标记生产中使用的单向流工作台可在正压的情况下操作。无菌放射性药品的操作区，其周围应当是相对正压的洁净区。第十一条　除有充分风险评估依据，来自放射性洁净区的空气不可循环使用。放射性洁净区的空气如循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染。即时标记药品洁净区空气可以循环使用。第十二条　放射性核素工作场所的地面和工作台应便于去污。第十三条　放射性药品生产、检验、包装、运输应配备与放射性剂量相适应的防护装置。第十四条　放射性药品生产区出入口应设置去污洗涤和更衣的设施，出口应设置放射性污染检测设备。第十五条　放射性药品的生产操作应当在符合下表中规定的相应级别的洁净区内进行，未列出的操作可参照下表在适当级别的洁净区内进行：洁净度级别放射性药品生产操作示例C级背景下的局部A级未采用除菌过滤工艺的非最终灭菌的反应堆和加速器放射性药品（小容量注射剂）的制备、过滤非最终灭菌的反应堆和加速器放射性药品（小容量注射剂）的灌装医用放射性核素发生器的灌装及配套无菌产品的生产放射性药品配套药盒（冻干粉针剂）的灌装、冻干和转运正电子类放射性药品（小容量注射剂）的灌装即时标记放射性药品（小容量注射剂）的标记和灌装无菌体内植入制品的分装与密封无菌药品直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放C级采用除菌过滤工艺生产的非最终灭菌的反应堆和加速器放射性药品（小容量注射剂）的制备和过滤最终灭菌的反应堆和加速器放射性药品（小容量注射剂）的灌装医用放射性核素发生器的物料准备和组装放射性药品配套药盒（冻干粉针剂）的物料准备、产品配制正电子类放射性药品自动合成环境（操作箱）即时标记放射性药品（小容量注射剂）的淋洗采取密闭方式（操作箱）生产无菌放射性药品的环境无菌体内植入制品的清洁和灭菌以及使用前需灭菌的体内植入制品清洁、分装与密封直接接触无菌药品的包装材料和器具的最终灭菌D级口服制剂的物料准备、产品配制和灌装或分装正电子类放射性药品制备的密闭设备外环境无菌体内植入制品的焊封直接接触非无菌药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装放射免疫分析药盒的生产第十六条　动态监测可能造成尘埃粒子计数器损坏、环境污染等危害时，可在设备调试、维护和模拟操作期间进行净化空气悬浮粒子和微生物测试。第十七条　放射性生产区空气净化系统的送风、压差应能有效防止放射性核素外溢。第十八条　贮存放射性物质的场所应安全可靠，具有防火、防盗、防泄漏等安全防护措施。第十九条　放射性物质包装容器如需重复使用，应有专用的去污处理场所。第二十条　企业应当根据生产需要配备制药用水制备系统或外购灭菌注射用水。外购灭菌注射用水的，应当对供应商进行审计，确定其资质和质量符合要求后方可购入。制药用水的贮存和使用应有防止微生物滋生的措施。第二十一条　企业应配备与放射性药品生产和质量控制相适应的仪器与设备。第四章　物料管理第二十二条　放射性物质和非放射性物质应严格分开存放。放射性物质应专库或专柜存放，专人保管，专册登记。第二十三条　物料、中间产品和成品在厂区内流转应有避免混淆和污染及辐射防护的措施。第五章　生产管理第二十四条　放射性工作区域应有明显的放射性标志。第二十五条　不同核素的药品不得在同一操作箱生产。生产含有同一核素的不同品种和规格的药品时，应采取有效防止污染和混淆的措施。第二十六条　即时标记放射性药品每日使用同一钼锝发生器一次洗脱液和相同批号配套药盒进行标记的同种制剂，可作为一批管理。如满足上述条件，钼锝发生器同一日淋洗多次，每次制备的制剂作为亚批管理。保证产品可追溯。第二十七条　放射性工作区与非放射性工作区的工作服不得混用，清洁工具应严格分开使用和存放。第二十八条　放射性工作区使用的工作服和其他器具，清洗前应进行放射性污染监测，已被污染的未去污前不得继续使用。第二十九条　成品外包装应贴有标签和放射性药品标志，并附产品说明书。根据辐射防护需要，内包装可以在生产前粘贴标签。第三十条　重复使用的包装容器，应按规定清洗。第六章　质量管理第三十一条　应当结合药品质量管理和辐射防护要求，运用风险管理方法确定放射性药品生产相关的确认和验证范围。第三十二条　使用自动合成设备和计算机软件控制系统生产放射性药品的，应进行确认或验证，一年至少验证一次。发生变更时，应进行重新验证。第三十三条　边检验边放行的放射性药品,应根据国家食品药品监督管理局制定的放射性药品质量控制指导原则，完成规定的检验和放行审核，符合规定后方可放行。第三十四条　放射性药品在检验前可贮存一段时间使其衰变到适合实验操作后尽快完成所有检验。第三十五条　企业应建立放射性药品追踪系统，及时发现和控制质量安全不良事件，并向临床相关人员提供必要的信息和技术指导。第三十六条　物料的留样量至少能满足鉴别需要。放射性成品留样量应当能够满足注册批准的质量标准2倍的全检量。放射性药品留样保存时间应在药品有效期后30天以上。第三十七条　企业应建立药品不良反应报告和监测管理制度，制定相应操作程序。发现患者受到放射性超剂量危害，或出现药品不良反应，应及时采取有效的措施控制，详细记录事件的经过、评价、调查和处理等有关情况，并按规定上报。第三十八条　对于边检验边放行的放射性药品，企业发现存在质量问题的，应立即通知使用单位停止使用。第三十九条　不合格产品、退回和召回的产品，应在质量管理部门监督下根据放射性有关规定进行处置。第七章　辐射安全管理第四十条　企业应当按照国务院《放射性同位素与射线装置安全和防护条例》的要求，加强放射性药品生产、销售、使用、运输、储存和安全管理，依法取得《辐射安全许可证》。第四十一条　应对生产、检验、维修等相关人员进行辐射剂量监测，按规定进行职业健康体检。第四十二条　从事放射性药品生产操作人员，应配备防护用品。第四十三条　应配备放射性废物专用容器，生产过程中产生的放射性废物、废液、废气的贮存和处理应符合国家有关规定。第八章　附则第四十四条　术语。（一）放射性核素发生器：是指可以从较长半衰期核素（母体）分离出由它衰变而产生的较短半衰期核素（子体）的一种装置。（二）放射性药品配套药盒：是指按工艺处方预先分装的含待标记配体、还原剂或氧化剂等组分，可直接加入放射性核素进行标记，快速制备放射性药品制剂的产品。（三）即时标记放射性药品：是指利用放射性核素发生器淋洗得到洗脱液，然后将其加入放射性药品配套药盒中制备而得到的一类放射性药品。（四）正电子类放射性药品：是指含有发射正电子的放射性核素的药品。

经国家食品药品监督管理局化妆品技术审评专家委员会审核，现批准4-(1-苯乙基)-1,3-苯二酚作为化妆品原料使用。特此公告。附件：4-(1-苯乙基)-1,3-苯二酚技术要求国家食品药品监督管理局2012年12月5日

（2012年10月31日兰州市第十五届人大常委会第六次会议通过　2012年11月28日甘肃省十一届人大常委会第三十次会议批准）第一章　总则第一条　为了加强药品和医疗器械流通监督管理，保证药品和医疗器械质量，保障人体健康和生命安全，根据《中华人民共和国药品管理法》、《医疗器械监督管理条例》等法律、法规，结合本市实际，制定本条例。第二条　本市行政区域内的药品和医疗器械经营、使用和监督管理活动，适用本条例。第三条　市、县（区）人民政府应当建立、健全药品和医疗器械流通监督管理协调机制和责任机制，统一组织协调本行政区域内药品和医疗器械流通的监督管理工作。第四条　市、县（区）药品和医疗器械监督管理部门（以下简称“药监部门”）主管本行政区域内药品和医疗器械流通的监督管理工作。其他有关行政管理部门应当按照各自职责，依法做好药品和医疗器械流通的相关监督管理工作。第五条　药品和医疗器械行业学会、协会应当加强行业自律，规范行业行为，组织开展技能培训、信息服务等工作。第六条　对在药品和医疗器械流通监督管理工作中做出突出贡献或者显著成绩的单位和个人，县级以上人民政府应当给予表彰、奖励。第二章　药品流通第七条　药品经营企业和使用单位应当从具有药品生产、经营资格的企业采购药品；但是采购没有实施批准文号管理的中药材除外。药品使用单位采购基本药物应当从基本药物集中采购中标的生产、批发企业购进。第八条　药品经营企业和使用单位应当按照国家规定，保障基本药物的配备和使用。第九条　市人民政府应当建立药品储备制度，保障发生灾情、疫情等突发事件时的药品供应。第十条　药品经营企业和使用单位采购药品，应当查验、索取、留存销售凭证和以下加盖供货单位印章的资料：（一）《药品生产许可证》或者《药品经营许可证》和营业执照复印件；（二）《药品生产质量管理规范》或者《药品经营质量管理规范》认证证书和药品的批准证明文件复印件;（三）药品销售法人授权委托书；（四）销售人员有效身份证明复印件；（五）外埠药品生产、经营企业相关备案资料；（六）其他应当查验、索取、留存的资料。第十一条　药品经营企业和使用单位采购中药材，应当索取和留存供货方的基本信息。第十二条　药品经营企业和使用单位采购药品，应当建立并执行进货检查验收和记录制度，进货检查验收应当验明药品合格证明和其他标识，不符合规定要求的，不得购进；记录应当真实，并保存至超过药品有效期一年，但不得少于三年。第十三条　药品生产、批发企业销售药品，应当开具标明购货单位名称、药品通用名称、生产厂商、剂型、规格、批号、数量、价格等内容的销售凭证，并加盖印章。药品零售企业销售药品，应当开具标明药品通用名称、生产厂商、批号、数量、价格等内容的销售凭证。严格执行销售记录制度，真实记载，并保存至超过药品有效期一年，但不得少于三年。第十四条　药品经营企业和使用单位应当按照药品标准和说明书要求，采取相应的冷藏、防冻、防潮、避光、通风、防虫、防尘、防鼠等措施储存、运输药品，建立药品监测、养护、运输记录，相关记录应当保存至超过药品有效期一年，但不得少于三年。第十五条　药品经营企业和使用单位应当定期对库存药品进行检查，对过期、被污染、变质等不合格药品，应当登记造册，按照环保部门的有关规定予以销毁并及时向当地药监部门报告。特殊药品的销毁，由药监部门监督实施。第十六条　药品使用单位向患者提供药品应当凭医师的处方，不得以开放式柜台自选、试用、义诊、义卖、咨询等方式销售或者变相销售药品。药品使用单位的内设机构及人员不得私自采购、使用药品。第十七条　药品生产、经营企业捐赠药品的，应当向受赠方提供药品生产或者经营许可证、药品批准证明文件的复印件、药品生产厂家或者法定机构出具的捐赠时的药品检验报告书复印件及国家规定的相关资料。不具备药品生产经营资格的其他捐赠者，应当向受赠方提供合法的药品采购凭证。受赠方应当按照相关规定进行检查验收，并建立验收记录。第三章　医疗器械流通第十八条　医疗器械经营企业和使用单位必须从具有合法资格的医疗器械生产、经营企业购进医疗器械，并验明产品合格证明。第十九条　医疗器械经营企业和使用单位采购医疗器械，应当查验、索取、留存销售凭证和以下加盖供货单位印章的资料：（一）《医疗器械生产企业许可证》或者《医疗器械经营企业许可证》和营业执照复印件；（二）《医疗器械注册证》和《医疗器械注册登记表》复印件；（三）医疗器械销售法人授权委托书；（四）销售人员有效身份证明复印件；（五）外埠医疗器械生产、经营企业相关备案资料；（六）其他应当查验、索取、留存的资料。第二十条　医疗器械经营企业和使用单位采购医疗器械应当建立进货检查验收制度。销售医疗器械应当建立销售记录。医疗器械采购验收、销售记录应当保存至超过有效期或者使用期限一年，并不得少于二年。植入性医疗器械的采购验收、销售记录应当永久保存。第二十一条　医疗器械经营企业和使用单位应当按照产品标准和说明书的要求储存、运输医疗器械，并建立医疗器械养护记录，相关记录应当保存不得少于二年。第二十二条　医疗器械使用单位使用无菌医疗器械，应当事先对接触医疗器械的内包装及有效期进行检查；内包装破损、标示不清、超过有效期的，不得使用。无菌医疗器械必须注明灭菌日期、灭菌批号。一次性使用无菌医疗器械的采购验收、销售记录，应当保存至超过产品有效期二年。第二十三条　医疗器械使用单位使用植入性医疗器械，应当建立并永久保存以下使用记录：（一）患者姓名、性别、年龄、住址、通讯地址、联系电话、病历号、手术时间、手术医师；（二）产品名称、注册证号、产品编号、规格型号、生产日期、生产批号、有效期；（三）生产企业名称、注册地址、生产地址、生产企业许可证号；（四）供货单位名称及其许可证号。患者要求提供前款规定的使用记录的，医疗器械使用单位应当提供。第二十四条　医疗器械使用单位对一次性使用的医疗器械不得重复使用；使用过的，应当按照国家有关规定销毁，并作记录。第二十五条　医疗器械经营企业和使用单位不得经营、使用经检验不符合标准的医疗器械。第二十六条　医疗器械经营企业不得向个人销售高风险植入性医疗器械。医疗器械使用单位内设机构及人员不得私自采购、使用医疗器械。第四章　监督管理第二十七条　市、县（区）药监部门履行药品和医疗器械产品安全监督管理职责时，依法行使下列职权：（一）进入生产经营场所实施现场检查，抽查检验药品和医疗器械；（二）查阅、复制相关的合同、票据、账簿等资料，对有证据证明可能危害人体健康的药品和医疗器械的相关资料，可以查封、扣押；（三）查封、扣押不符合法定要求的药品和医疗器械；（四）查封存在危害人体健康和生命安全重大隐患的生产经营场所；（五）法律、法规规定的其他职权。第二十八条　药品和医疗器械经营企业和使用单位的从业人员应当符合有关法律法规的规定，具有相应的学历或者技术职称，参加有关行政主管部门组织的业务考核，其中直接接触药品和医疗器械的从业人员必须每年进行健康检查。第二十九条　药品和医疗器械的经营、使用不得有以下行为：（一）出租、出借、转让经营许可和质量认证文件；（二）采用搭售等方式向公众赠送处方药或者甲类非处方药；（三）采用邮售、互联网交易的方式向公众销售处方药；（四）不凭处方销售处方药；（五）为从业人员或者他人以本企业的名义经营药品和医疗器械提供场所或者资质证明文件及票据等便利条件；（六）以举办培训班和医疗保健讲座等方式，进行药品和医疗器械异地现货销售活动；（七）以食品、保健品以及消毒、灭菌用品等非药品冒充药品销售使用；（八）法律、法规禁止的其他行为。第三十条　市药监部门应当加强药品和医疗器械流通电子网络监控及其制度建设，推进药品和医疗器械流通管理网络信息化。药品和医疗器械经营企业和使用单位应当按照国家、省、市有关规定，将药品和医疗器械经营和使用情况纳入电子监管系统。第三十一条　药品和医疗器械经营企业和使用单位应当依法执行政府价格政策，按照规定明码标价。市、县（区）药监部门对发现的药品和医疗器械价格违法行为，应当及时移送同级价格行政主管部门查处。价格行政主管部门应当向社会公布依法实行政府定价和政府指导价的药品价格，加强日常监督检查，及时查处价格违法行为。第三十二条　发布药品和医疗器械广告应当依法取得广告批准文号，广告内容应当以法定部门批准的说明书为准，不得擅自篡改。第三十三条　广告发布者、广告经营者受委托代理、发布药品和医疗器械广告的，应当查验《药品广告审查表》或者《医疗器械广告审查表》原件，按照审查批准的内容发布，并将该《药品广告审查表》或《医疗器械广告审查表》复印件保存二年备查。第三十四条　外埠药品和医疗器械生产、经营企业在本市设立办事机构，应当向市药监部门进行备案，不得现货销售药品和医疗器械。市药监部门应当定期在本部门网站公布外埠药品和医疗器械生产、经营企业在本市设立办事机构的基本情况。第三十五条　药品和医疗器械经营企业同时经营其他商品的，应当将药品和医疗器械与其他商品隔离，并将药品和医疗器械分区域、分柜台储存、陈列，并设置明显标识。第三十六条　药品和医疗器械使用单位设置的药房（柜），应当符合规范化药房设置规定，设置标准由市药监部门会同市卫生部门制定并予以公布。第三十七条　市药监部门应当建立药品和医疗器械质量安全诚信等级公示制度，对违反法律、法规规定以及相关行业规范，存在不良从业行为的，市药监部门应当通过新闻媒体予以公告，并计入诚信档案。第三十八条　药品和医疗器械使用单位集中招标采购药品和医疗器械，药监部门应当配合同级卫生行政主管部门对竞标企业资质及是否有违法行为进行审查，并出具符合资质的证明。不具备合法资质及有违法行为被查处尚未结案的企业，不得参与竞标。第三十九条　药品和医疗器械经营企业和使用单位发现可能与用药、用械有关的严重不良反应，必须及时向市、县（区）药监部门报告。第四十条　药品和医疗器械经营企业和使用单位发现其经营、使用的药品和医疗器械存在安全隐患，应当立即停止销售、使用，主动召回相关产品。第四十一条　县级以上药监部门应当在药品、医疗器械经营企业和使用单位的显著位置公开举报电话。公民、法人或者其他组织对药品、医疗器械流通中的违法行为，有权向县级以上药监部门投诉、举报。县级以上药监部门应当建立投诉、举报快速反应处理机制和举报奖励制度。投诉、举报事项不属于本部门职责的，应当移送相关部门处理，并告知投诉、举报人。第四十二条　药监部门依法履行监督检查等职权时，执法人员不得少于二人，并应当主动出示执法证件。监督检查人员少于二人或者未出示合法证件的，被监督检查单位有权拒绝。药品和医疗器械经营企业和使用单位接受药监部门监督检查时，应当予以配合，不得拒绝和隐瞒。第五章　法律责任第四十三条　药品经营企业和使用单位违反本条例第七条第一款的规定，从无《药品生产许可证》、《药品经营许可证》的企业购进药品的，由县级以上药监部门依照《药品管理法》第八十条的规定处罚。第四十四条　违反本条例第十条、第十一条、第十九条的规定，未索取和留存相关资料及信息的，由县级以上药监部门予以警告，责令限期改正；逾期不改正的，处以一千元以上一万元以下的罚款。第四十五条　违反本条例第十二条、第十三条、第十四条、第二十条、第二十一条、第二十二条、第二十三条的规定，没有相关记录或者未按规定时间保存记录的，由县级以上药监部门予以警告，责令限期改正；逾期不改正的，处以一千元以上一万元以下的罚款。第四十六条　违反本条例第十六条、第十七条规定的，由县级以上药监部门予以警告，并对责任单位处以一万元以上三万元以下的罚款。第四十七条　违反本条例第十八条的规定，从无《医疗器械生产企业许可证》、《医疗器械经营企业许可证》的企业购进医疗器械的，由县级以上药监部门依照《医疗器械监督管理条例》第三十九条、第四十二条的规定处罚。第四十八条　违反本条例第二十四条的规定，重复使用一次性医疗器械的，或者对应当销毁却未进行销毁的，由县级以上药监部门依照《医疗器械监督管理条例》第四十三条的规定处罚。第四十九条　违反本条例第二十五条规定的，由县级以上药监部门责令停止经营和使用经检验不符合标准的医疗器械，限期改正；逾期不改正的，依照《医疗器械监督管理条例》第三十九条、第四十二条的规定处罚。第五十条　违反本条例第二十六条规定的，由县级以上药监部门责令改正，没收违法经营使用的医疗器械和违法所得，并处以违法所得一倍以上三倍以下罚款。第五十一条　违反本条例第二十八条规定的，由县级以上药监部门予以警告，责令限期改正，并处以二千元以上二万元以下的罚款。第五十二条　违反本条例第二十九条第（一）项、第（五）项规定的，依照《药品管理法》第八十二条的规定予以处罚。第五十三条　违反本条例第二十九条第（二）项、第（三）项规定的，由县级以上药监部门予以警告，责令限期改正；逾期不改正或者情节严重的，处以赠送或者销售药品货值金额一倍以上三倍以下的罚款。第五十四条　违反本条例第二十九条第（四）项规定的，由县级以上药监部门予以警告，责令限期改正；逾期不改正或者情节严重的，处以一千元以下的罚款。第五十五条　违反本条例第二十九条第（六）项、第（七）项规定的，由县级以上药监部门没收违法销售的药品和医疗器械及违法所得，并处以违法销售的药品和医疗器械货值金额二倍以上五倍以下的罚款。第五十六条　违反本条例第三十二条、第三十三条规定的，由县级以上药监部门及时移送工商行政主管部门处理，并责令广告主暂停该药品和医疗器械在辖区内的销售、使用，同时责令更正，经县级以上药监部门监督更正后方可继续销售、使用。第五十七条　违反本条例第三十四条的规定，现货销售药品和医疗器械的，依照《药品管理法》第七十三条、《医疗器械监督管理条例》第三十八条的规定处罚。第五十八条　违反本条例第三十五条规定的，由县级以上药监部门予以警告，责令限期改正。第五十九条　违反本条例第三十七条的规定，一年内不良从业记录五次以上的，由县级以上药监部门责令停业整顿。第六十条　违反本条例规定，一年内被处以三次以上罚款的，由县级以上药监部门责令停业整顿。第六十一条　药品和医疗器械经营企业和使用单位及其从业人员对药监部门作出的行政处罚决定不服的，可以依法申请行政复议或者提起行政诉讼，逾期不申请行政复议或者提起行政诉讼，又不履行行政处罚决定的，由作出行政处罚决定的机关申请人民法院强制执行。第六十二条　药监部门、其他有关部门及其工作人员，在药品和医疗器械流通监督管理工作中有下列行为的，由其上级主管机关或者监察机关依法给予行政处分；构成犯罪的，追究刑事责任：（一）违反本条例第四十二条的规定，滥用本条例第二十七条职权的；（二）违反本条例第三十一条、第三十二条的规定，对价格违法行为和广告违法行为查处不力的；（三）违反本条例第三十七条、第四十一条的规定，对不良从业行为监管不力、对投诉举报处理不力的；（四）其他滥用职权、徇私舞弊、玩忽职守的。第六章　附则第六十三条　本条例所称的药品和医疗器械经营企业，是指依法成立并经营药品和医疗器械的批发企业和零售企业。本条例所称的药品和医疗器械使用单位，是指依法成立并使用药品和医疗器械的医疗机构、计划生育技术服务机构、采供血机构、疾病预防控制机构、医疗美容保健机构和戒毒机构。第六十四条　本条例自2013年3月1日起施行。

附件：药品定期安全性更新报告审核要点（试行）　　一、药品基本信息　　1.药品基本信息是否完整；如不完整，缺少哪些信息；　　二、国内外上市情况　　2.药品是否在欧美国家上市；如是，在哪些上市国家，有条件批准的上市条件、注册申请未获管理部门批准的原因、因药品安全性或疗效原因而撤回注册申请等情况如何；　　3.国外的适应症、治疗人群、剂型、剂量是否与国内有显著差异，具体差异如何；　　三、因药品安全性原因而采取措施的情况　　4.药品在报告期内是否因安全性原因而采取了措施;如是，采取的措施及理由；　　四、药品安全性信息的变更情况　　5.药品说明书中的安全性信息是否在报告期内有过变更；如是，主要变更内容有哪些；　　6.我国药品说明书中的安全性信息是否与国外的有显著差异，是否会对药品总体安全性评价有影响；　　五、用药人数估算资料　　7.国内外用药人数、估算方法及合理性；　　8.如有不良反应发生率的资料，其发生率是多少；　　六、药品不良反应报告信息　　9.报告期内的不良反应报告数量，其中严重不良反应数及主要表现，新的且严重的不良反应主要表现、报告数及其累积数；　　10.对于死亡病例、新的且严重的病例和其他需要关注的病例，其不良反应性质、临床意义、发生机制与报告频率如何；　　11.报告期内是否发生了群体不良事件；如是，其报告、调查与处置情况如何；　　七、安全性相关的研究信息　　12.企业如果开展或者资助了安全性相关研究，其研究方法和主要结果如何；　　13.是否有药品相关的安全性研究文献；其主要安全性信息是否提示药品存在新的、严重的安全性问题；　　八、其他信息　　14.对于治疗严重或危及生命疾病的药品，是否收到药品缺乏疗效的报告；如是，请说明；　　15.在数据截止日后，是否收到新的重要的安全性信息；如是，请说明；　　16.企业是否制定了风险管理计划；如是，请说明主要措施及成效；　　17.企业是否针对药品、某一适应症或者某一安全性问题进行了比较全面的专题分析；如是，请简要说明主要论据与结论；　　九、药品安全性分析评价结果　　18.现有数据提示药品有何新的且严重的药品不良反应，对总体安全性评价是否有影响；　　19.已知不良反应的特点、发生率是否发生变化；　　20.药物相互作用、特殊人群用药与长期用药等是否有新的安全性信息；　　十、结论　　21.与既往累积数据以及药品说明书不一致的安全性相关内容；　　22.企业拟采取的风险管理措施或已采取的措施。　　

药品定期安全性更新报告撰写规范　　一、前言　　本规范是指导药品生产企业起草和撰写《定期安全性更新报告》的技术文件，也是药品不良反应监测机构评价《定期安全性更新报告》的重要依据。　　本规范是一个原则性指导文件，提出了撰写《定期安全性更新报告》的一般要求，但实际情况多种多样，不可能面面俱到，对具体问题应从实际出发研究确定。　　本规范主要参考了ICH E2C（R1）《上市药品定期安全性更新报告（Periodic Safety Update Reports for Marketed Drugs，PSUR）》，依据当前对《定期安全性更新报告》的认识而制定。随着药品生产企业定期总结药品安全的经验积累，以及科学技术的不断发展，本规范也将适时进行调整。　　二、基本原则与要求　　（一）关于同一活性物质的报告　　药品生产企业可以遵循化学药和生物制品按照相同活性成分、中成药按照相同处方组成报告《定期安全性更新报告》。在一份《定期安全性更新报告》内，可以根据药物的不同给药途径、适应症（功能主治）或目标用药人群进行分层。　　（二）关于数据汇总时间　　《定期安全性更新报告》的数据汇总时间以取得药品批准证明文件的日期为起点计，上报日期应当在数据截止日后60日内。可以提交以国际诞生日为起点计的《定期安全性更新报告》，但如果上述报告的数据截止日早于我国要求的截止日期，应当补充这段时期的数据并进行分析。　　（三）关于报告格式　　《定期安全性更新报告》包含封面、目录和正文三部分内容。　　封面包括产品名称、报告类别（定期安全性更新报告），报告次数、报告期，获取药品批准证明文件时间，药品生产企业名称、地址、邮编及传真，负责药品安全的部门、负责人及联系方式（包括手机、固定电话、电子邮箱等），报告提交时间，以及隐私保护等相关信息（参见附表1）。　　目录应尽可能详细，一般包含三级目录。　　正文撰写要求见本规范第三部分“主要内容”。　　（四）关于电子提交　　药品生产企业应当通过国家药品不良反应监测系统报告《定期安全性更新报告》。通过该系统在线填报定期安全性更新报告提交表（参见附表2），《定期安全性更新报告》作为提交表的附件上传。　　（五）关于报告语言　　药品生产企业应当提交中文《定期安全性更新报告》。合资、外资企业和进口药品的境外制药厂商可以提交公司统一的用英文撰写的《定期安全性更新报告》，但同时应当将该报告中除病例列表（Line Listings）和汇总表（Summary Tabulations）外的其他部分和公司核心数据表（Company Core Data Sheet，CCDS）翻译成中文，与英文原文一起报告。　　三、主要内容　　《定期安全性更新报告》的主要内容包括：药品基本信息、国内外上市情况、因药品安全性原因而采取措施的情况、药品安全性信息的变更情况、用药人数估算资料、药品不良反应报告信息、安全性相关的研究信息、其他信息、药品安全性分析评价结果、结论、附件。　　（一）药品基本信息　　本部分介绍药品的名称（通用名称、商品名称）、剂型、规格、批准文号、活性成分（处方组成）、适应症（功能主治）和用法用量。　　（二）国内外上市情况　　本部分简要介绍药品在国内外上市的信息，主要包括：　　1．获得上市许可的国家和时间、当前注册状态、首次上市销售时间、商品名等（参见附表3）；　　2．药品批准上市时提出的有关要求，特别是与安全性有关的要求；　　3．批准的适应症（功能主治）和特殊人群；　　4．注册申请未获管理部门批准的原因；　　5．药品生产企业因药品安全性或疗效原因而撤回的注册申请。　　如果药品在我国的适应症（功能主治）、治疗人群、剂型和剂量与其他国家存在差异，应予以说明。　　（三）因药品安全性原因而采取措施的情况　　本部分介绍报告期内监管部门或药品生产企业因药品安全性原因而采取的措施和原因，必要时应附加相关文件。如果在数据截止日后、报告提交前，发生因药品安全性原因而采取措施的情况，也应在此部分介绍。　　安全性措施主要包括：　　1．暂停生产、销售、使用，撤销药品批准证明文件；　　2．再注册申请未获批准；　　3．限制销售；　　4．暂停临床研究；　　5．剂量调整；　　6．改变用药人群或适应症（功能主治）；　　7．改变剂型或处方；　　8．改变或限制给药途径。　　在上述措施外，采取了其他风险控制措施的，也应在本部分进行描述。　　（四）药品安全性信息的变更情况　　本部分介绍药品说明书中安全性信息的变更情况，包括：　　1．本期报告所依据的药品说明书核准日期（修订日期），以及上期报告所依据的药品说明书核准日期（修订日期）；　　2．药品生产企业若在报告期内修改了药品说明书中的安全性相关内容，包括适应症（功能主治）、用法用量、禁忌症、注意事项、药品不良反应或药物相互作用等，应详细描述相关修改内容，明确列出修改前后的内容；　　3．如果我国与其他国家药品说明书中的安全性信息有差别，药品生产企业应解释理由，说明地区差异及其对总体安全性评价的影响，说明药品生产企业将采取或已采取的措施及其影响；　　4．其他国家采取某种安全性措施，而药品生产企业并未因此修改我国药品说明书中的相关安全性资料，应说明理由。　　（五）用药人数估算资料　　本部分应尽可能准确地提供报告期内的用药人数信息,提供相应的估算方法。当无法估算用药人数或估算无意义时，应说明理由。　　通常基于限定日剂量来估算用药人数，可以通过患者用药人日、处方量或单位剂量数等进行估算；无法使用前述方法时，也可以通过药品销量进行估算。对所用的估算方法应给予说明。　　当自发报告、安全性相关研究提示药品有潜在的安全性问题时，应提供更为详细的报告期用药人数信息。必要时，应按照国家、药品剂型、适应症（功能主治）、患者性别或年龄等的不同，分别进行估算。　　如果《定期安全性更新报告》包含来源于安全性相关研究的药品不良反应数据，应提供相应的用药人数、不良反应发生例数以及不良反应发生率等信息。　　（六）药品不良反应报告信息　　本部分介绍药品生产企业在报告期内获知的所有个例药品不良反应和药品群体不良事件。　　1．个例药品不良反应　　报告期内国内外发生的所有个例药品不良反应首次报告和随访报告都应报告，不仅包括自发报告系统收集的，也包括上市后研究和其他有组织的数据收集项目发现的及文献报道的。对于文献未明确标识药品生产企业的，相关企业都应报告。　　新药监测期内和首次进口五年内的药品，所有药品不良反应需以病例列表和汇总表两种形式进行汇总分析；其他药品，新的或严重药品不良反应需以病例列表和汇总表两种形式进行汇总分析，已知的一般药品不良反应，只需以汇总表形式进行汇总分析。　　（1）病例列表　　以列表形式提交个例药品不良反应，清晰直观，便于对报告进行分析评价，也有助于排除重复报告。　　一个患者的不良反应一般在表格中只占一行。如果一个病例有多个药品不良反应，应在不良反应名称项下列出所有的药品不良反应，并按照严重程度排序。如果同一患者在不同时段发生不同类型的不良反应，比如在一个临床研究中间隔数周发生不同类型的不良反应，就应在表格的不同行中作为另一个病例进行报告，并对这种情况做出相应说明。　　病例列表中的病例按照不良反应所累及的器官系统分类排列。病例列表的表头通常包括以下内容（参见附表4）：　　①药品生产企业的病例编号。　　②病例发生地（国家，国内病例需要提供病例发生的省份）。　　③病例来源，如自发报告、研究、数据收集项目、文献等。　　④年龄和性别。　　⑤怀疑药品的日剂量、剂型和给药途径。　　⑥发生不良反应的起始时间。如果不知道确切日期，应估计从开始治疗到发生不良反应的时间。对于已知停药后发生的不良反应，应估算滞后时间。　　⑦用药起止时间。如果没有确切时间，应估计用药的持续时间。　　⑧对不良反应的描述。　　⑨不良反应结果，如痊愈、好转、未好转、不详、有后遗症、死亡。如果同一患者发生了多个不良反应，按照多个结果中最严重的报告。　　⑩相关评价意见。需要考虑合并用药、药物相互作用、疾病进展、去激发和再激发情况等因素的影响；假如药品生产企业不同意报告者的因果关系评价意见，需说明理由。　　为更好地呈现数据，可以根据药品剂型或适应症（功能主治）不同，使用多个病例列表。　　（2）汇总表　　对个例药品不良反应进行汇总，一般采用表格形式分类汇总（参见附表5）。当病例数或信息很少不适于制表时，可以采用叙述性描述。　　汇总表不包含患者信息，主要包含不良反应信息，通常按照不良反应所累及的器官系统分类排序汇总。可以按照不良反应的严重性、说明书是否收载、病例发生地或来源的不同等分栏或分别制表。　　对于新的且严重的不良反应，应提供从药品上市到数据截止日的累积数据。　　(3)分析个例药品不良反应　　本部分对重点关注的药品不良反应，如死亡、新的且严重的和其他需要关注的病例进行分析，并简要评价其性质、临床意义、发生机制、报告频率等。如果报告期内的随访数据对以往病例描述和分析有重要影响，在本部分也应对这些新数据进行分析。　　2.药品群体不良事件　　本部分介绍报告期内药品群体不良事件的报告、调查和处置情况。　　（七）安全性相关的研究信息　　本部分介绍与药品安全相关的研究信息，包括非临床研究信息、临床研究信息和流行病学研究信息。本部分根据研究完成或发表与否，按已完成的研究、计划或正在进行的研究和已发表的研究进行介绍。　　1．已完成的研究　　由药品生产企业发起或资助的安全性相关研究，对其中已完成的，药品生产企业应清楚、简明扼要地介绍研究方案、研究结果和结论，并提交研究报告。　　2．计划或正在进行的研究　　由药品生产企业发起或资助的安全性相关研究，对其中计划实施或正在实施的，药品生产企业应清楚、简明扼要地介绍研究目的、研究开始时间、预期完成时间、受试者数量以及研究方案摘要。　　如果在报告期内已经完成了研究的中期分析，并且中期分析包含药品安全有关的信息，药品生产企业应提交中期分析结果。　　3．已发表的研究　　药品生产企业应总结国内外医学文献（包括会议摘要）中与药品安全有关的信息，包括重要的阳性结果或阴性结果，并附参考文献。　　（八）其他信息　　本部分介绍与疗效有关的信息、数据截止日后的新信息、风险管理计划及专题分析报告等。　　1.与疗效有关的信息　　对于治疗严重或危及生命疾病的药品，如果收到的报告反映患者使用药品未能达到预期疗效，这意味着该药可能对接受治疗的人群造成严重危害，药品生产企业应对此加以说明和解释。　　2.数据截止日后的新信息　　本部分介绍在数据截止日后，在资料评估与准备报告期间所接收的新的重要安全性信息，包括重要的新病例或重要的随访数据。　　3.风险管理计划　　药品生产企业如果已经制订了风险管理计划，则在此介绍风险管理计划相关内容。　　4.专题分析报告　　药品生产企业如果针对药品、某一适应症（功能主治）或某一安全问题进行了比较全面的专题分析，应在此对分析内容进行介绍。　　（九）药品安全性分析评价结果　　本部分重点对以下信息进行分析。　　1.已知不良反应的特点是否发生改变，如严重程度、不良反应结果、目标人群等。　　2.已知不良反应的报告频率是否增加，评价这种变化是否说明不良反应发生率有变化。　　3.新的且严重的不良反应对总体安全性评估的影响。　　4.新的非严重不良反应对总体安全性评估的影响。　　5.报告还应说明以下各项新的安全信息：药物相互作用，过量用药及其处理，药品滥用或误用，妊娠期和哺乳期用药，特殊人群（如儿童、老人、脏器功能受损者）用药，长期治疗效果等。　　（十）结论　　本部分介绍本期《定期安全性更新报告》的结论，包括：　　1.指出与既往的累积数据以及药品说明书不一致的安全性资料；　　2.明确所建议的措施或已采取的措施，并说明这些措施的必要性。　　（十一）附件　　《定期安全性更新报告》的附件包括：　　1.药品批准证明文件；　　2.药品质量标准；　　3.药品说明书；　　4.参考文献；　　5.其他需要提交的资料。　　四、名词解释　　1.数据截止日：纳入《定期安全性更新报告》中汇总数据的截止日期。　　2.报告期：上期与本期《定期安全性更新报告》数据截止日之间的时间段为本期《定期安全性更新报告》的报告期。　　　　附件：　　1.药品定期安全性更新报告封面页　　2.定期安全性更新报告（PSUR）提交表　　3.国内外上市情况汇总表　　4.个例药品不良反应病例列表　　5.个例药品不良反应汇总表　　

山东省食品药品监督管理局：你局《关于含麻黄碱类复方制剂零售有关问题的请示》（鲁食药监市〔2012〕212号）收悉。经研究，现答复如下：一、公安部、卫生部和我局《关于加强含麻黄碱类复方制剂管理有关事宜的通知》（国食药监办〔2012〕260号，以下简称《通知》）中要求查验购买者的身份证，系指购买者合法有效的身份证件，包括居民身份证、军人证件、护照等。二、按照《通知》要求，单位计量麻黄碱类药物含量大于30mg（不含30mg）的含麻黄碱类复方制剂被列入必须凭处方销售的处方药管理，此类药品中原属于非处方药的，其包装、标签和说明书的修改工作应当在2013年2月28日前完成。2013年2月28日前上市的使用原包装、标签和说明书的药品，可按原销售方式售完为止，但一次销售不得超过2个最小包装；2013年2月28日前上市但已使用修改后的包装、标签和说明书的药品，应当按照《通知》要求，严格凭处方销售。特此函复。国家食品药品监督管理局药品安全监管司2012年10月17日

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）、公安厅（局）、卫生厅（局）：近年来，含麻黄碱类复方制剂被违法犯罪分子通过各种手段骗购，从正常药用渠道流失被用于制毒的问题屡禁不止，影响社会安定和危害公众身体健康，并造成不良的国际影响。为此，药品监管、公安、卫生等相关部门先后采取多种措施，加强含麻黄碱类复方制剂的监管，防止从药用渠道流失，取得了一定的成效。但是近一段时期以来，制毒犯罪分子又采取雇佣人员多次购买的方式，向部分地区药品零售企业骗购含麻黄碱类复方制剂，造成不同程度的药品流失，同时少数药品零售企业片面追逐利益，存在违规销售行为。因此，必须对这类行为进行严厉打击，坚决遏制这一违法犯罪行为的蔓延。现将有关事项通知如下：一、将单位剂量麻黄碱类药物含量大于30mg（不含30mg）的含麻黄碱类复方制剂，列入必须凭处方销售的处方药管理。医疗机构应当严格按照《处方管理办法》开具处方。药品零售企业必须凭执业医师开具的处方销售上述药品。含麻黄碱类复方制剂每个最小包装规格麻黄碱类药物含量口服固体制剂不得超过720mg，口服液体制剂不得超过800mg。相关药品生产企业应当在2013年2月28日前完成上述药品的标签、说明书和包装的修改工作，未完成的2013年3月1日后不得销售。2013年2月28日前上市的药品，按原销售方式售完为止。二、药品零售企业销售含麻黄碱类复方制剂，应当查验购买者的身份证，并对其姓名和身份证号码予以登记。除处方药按处方剂量销售外，一次销售不得超过2个最小包装。药品零售企业不得开架销售含麻黄碱类复方制剂，应当设置专柜由专人管理、专册登记，登记内容包括药品名称、规格、销售数量、生产企业、生产批号、购买人姓名、身份证号码。药品零售企业发现超过正常医疗需求，大量、多次购买含麻黄碱类复方制剂的，应当立即向当地食品药品监管部门和公安机关报告。三、含麻黄碱类复方制剂生产企业应当切实加强销售管理，严格管控产品销售渠道，确保所生产的药品在药用渠道流通。凡发现多次流失或流失数量较大的含麻黄碱类复方制剂，其生产企业所在地省级食品药品监管部门应消减其生产企业相关品种的麻黄碱类原料药购用审批量，削减幅度原则上不少于上一年度审批量的50%。各省（区、市）公安机关应当按照国家食品药品监管局和公安部《关于生产含麻黄碱类复方制剂所需麻黄碱类原料药购用审批的指导意见》（国食药监安〔2009〕417号）的规定，继续做好审批前的协助核查工作。四、各级食品药品监管部门要认真贯彻执行本通知要求，严格含麻黄碱类复方制剂的监督检查，发现市场销售出现异常的，要及时提醒，坚决纠正；对违反规定的要通报批评，严肃处理。对违反规定销售造成含麻黄碱类复方制剂流入非法渠道的药品生产、经营企业，应当按照《药品管理法》、《国务院关于加强食品等产品安全监督管理的特别规定》等有关法律规定，给予吊销《药品生产许可证》、《药品经营许可证》的处罚。对涉嫌构成犯罪的，要及时移送公安机关处理。本通知所称含麻黄碱类复方制剂是指含有《易制毒化学品管理条例》所附品种目录中麻黄碱类物质的药品复方制剂。国家食品药品监督管理局中华人民共和国公安部中华人民共和国卫生部2012年9月4日

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：　　为进一步加强药用辅料生产和使用管理，保证药品质量，依据《中华人民共和国药品管理法》及其实施条例等法律法规，国家食品药品监督管理局组织制定了《加强药用辅料监督管理的有关规定》。现印发你们，请督促行政区域内相关企业遵照执行，并做好监督检查工作。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　国家食品药品监督管理局　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　2012年8月1日　　　　　　　　　　　　 加强药用辅料监督管理的有关规定　　药用辅料是药品的重要组成部分，直接影响药品的质量。为进一步加强药用辅料生产、使用的监管，确保药品质量安全，依据《中华人民共和国药品管理法》及其实施条例、《国务院关于加强食品等产品安全监督管理的特别规定》、《药品生产监督管理办法》、《药品注册管理办法》、《药品生产质量管理规范》等相关法律法规规章，特规定如下：　　一、药品制剂生产企业必须保证购入药用辅料的质量　　（一）药品制剂生产企业是药品质量责任人。必须切实加强药品生产质量管理，确保药品质量安全。必须严格药用辅料使用的管理，按照药品监督管理部门核准的处方工艺，使用符合要求的药用辅料生产药品。凡因违法违规使用药用辅料引发的药品质量问题，药品制剂生产企业必须承担主要责任。　　（二）药品制剂生产企业必须健全质量管理体系。应确保质量管理部门有效履行质量保证和质量控制职责，企业负责人及其他部门人员不得干扰或妨碍质量管理部门履行职责。确定药用辅料供应商应进行审计并经企业质量管理部门批准。　　（三）药品制剂生产企业应加强药用辅料供应商审计。应按照《药品生产质量管理规范（2010年修订）》有关要求，对药用辅料生产企业定期进行质量评估，对药用辅料生产企业的质量体系进行质量审计和回顾分析，并建立所有购入药用辅料及供应商的质量档案。　　（四）药品制剂生产企业必须对所使用的药用辅料质量严格把关。凡购入的药用辅料，都必须按照药品批准注册时核准的质量标准进行检验，确保符合药用要求。对已颁布国家药品标准的药用辅料，必须符合国家药品标准的要求。　　（五）药品制剂生产企业应与主要药用辅料供应商签订质量协议。随时掌握所使用药用辅料的变更情况，研究和评估变更对药品质量的影响，并按照《药品注册管理办法》的要求进行申报。　　二、药用辅料生产企业必须保证产品的质量　　（六）药用辅料生产企业必须对产品质量负责。应严格执行《药用辅料生产质量管理规范》，健全企业质量管理体系，加强对生产所用原材料的供应商审计，严格原材料质量控制，按照产品注册核准的处方工艺组织生产，规范产品批号的编制，保证产品质量稳定。对未取得批准文号且历史沿用的药用辅料，应按照与药品制剂生产企业合同约定的质量协议组织生产。　　（七）药用辅料生产企业必须保证产品质量。应按注册批准的或与药品制剂生产企业合同约定的质量标准，对每批产品进行全项检验，合格后方可入库、销售。对已颁布国家药品标准的药用辅料，必须符合国家药品标准的有关要求。产品放行前，所有生产文件和记录，包括检验数据均应经质量管理部门审查并符合要求，不符合要求不得放行出厂。　　（八）药用辅料生产企业应配合药品制剂生产企业开展供应商审计。若发生生产工艺、原材料来源等可能影响药用辅料质量的变更时，应主动开展相应的评估，及时通报药品制剂生产企业。　　三、药品监督管理部门对药用辅料实施分类管理　　（九）药用辅料实施分类管理。对新的药用辅料和安全风险较高的药用辅料实行许可管理，即生产企业应取得《药品生产许可证》，品种必须获得注册许可；对其他辅料实行备案管理，即生产企业及其产品进行备案。实行许可管理的品种目录由国家食品药品监督管理局组织制定，分批公布。　　对实施许可管理的药用辅料，生产企业应按要求提交相关资料。经省级药品监督管理部门按照《药用辅料生产质量管理规范》的要求进行生产现场检查，动态抽样检验，并经国家食品药品监督管理局审核合格后，予以注册。国家食品药品监督管理局对辅料注册申请的审核应与相应的药物制剂进行关联。　　对实施备案管理的药用辅料，由生产企业提交相关资料，报所在地省级药品监督管理部门备案。省级药品监督管理部门可根据需要进行现场检查和抽样检验。　　药用辅料许可及备案的相关要求另行制定。进口药用辅料参照此规定，报国家食品药品监督管理局许可或备案。　　（十）严格药品注册申报对药用辅料的要求。药品制剂生产企业申报药品注册时，应提交所使用的药用辅料种类、供应商、质量标准及供应商审计结果等资料；对变更药用辅料种类的补充申请，应进行相应的研究，提交研究资料和供应商审计结果，报国家食品药品监督管理局审批后方可使用；对不改变辅料种类仅变更供应商的，需提交相应研究资料及供应商审计结果，向省级药品监督管理部门备案后方可使用。　　（十一）加强药用辅料标准管理。国家食品药品监督管理局组织国家药典委员会开展药用辅料质量标准制修订工作，发布药用辅料国家药品标准，研究制定药用辅料推荐标准。各级药品监督管理部门依据国家药品标准进行监督检查。　　四、药品监督管理部门必须加强药用辅料生产使用全过程监管　　（十二）地方各级药品监督管理部门应落实监管责任。要加强对本行政区域内药品制剂生产企业的日常监管，重点检查药品制剂生产企业是否按核准的工艺处方生产；是否按供应商审计的要求对药用辅料生产企业进行审计；是否按要求对所使用的药用辅料按相应质量标准进行检验；是否未经批准擅自变更药用辅料；供应商发生变化时是否按要求进行了备案等。　　（十三）地方各级药品监督管理部门应加强药用辅料生产监管。对本行政区域内药用辅料生产企业开展日常监督，或根据在药品制剂生产企业监督检查中发现的问题，对药用辅料生产企业进行延伸检查。重点检查药用辅料的生产是否符合《药用辅料生产质量管理规范》；是否严格控制原材料质量；是否按照核准或备案的工艺进行生产；是否建立完善的批号管理制度和出厂检验制度。对不接受检查的，药品制剂生产企业不得使用其生产的药用辅料。　　（十四）各级药品监督管理部门应加强对药用辅料的监督抽验。根据监督检查的情况，明确抽验重点，细化抽验范围和要求。抽验范围应涵盖药用辅料生产企业和药品制剂生产企业等药用辅料的使用单位。对以往监督检查和抽验中发现问题的企业和机构，要加大抽验频次和检查力度。　　（十五）各级药品监督管理部门要加大查处力度。发现药品制剂生产企业、药用辅料生产企业在药用辅料生产、使用方面违法违规的，应按《中华人民共和国药品管理法》、《国务院关于加强食品等产品安全监督管理的特别规定》等有关规定对相关企业和责任人进行查处，情节严重的，依法从严从重处理。构成犯罪的，移送公安机关，依法追究刑事责任。　　五、注重基础数据建设，建立诚信管理机制　　（十六）建立药用辅料数据库。药品制剂生产企业应根据药品监督管理部门核准的药用辅料使用情况，填报在产品种的药用辅料使用信息，并通知和协助药用辅料生产企业填报药用辅料生产信息，报各自所在地省级药品监督管理部门。国家食品药品监督管理局和省级药品监督管理部门汇总相关信息，建立药用辅料数据库，全面掌握药用辅料生产、使用的动态情况。　　（十七）建立药用辅料生产企业信用档案。各省级药品监督管理部门应建立药用辅料生产企业信用档案，公开对药用辅料生产企业的检查、抽验情况，供药品制剂生产企业选用药用辅料时参考。　　（十八）鼓励社会公众参与监督管理。支持行业协会、第三方机构和公众对药用辅料生产使用过程中的违法违规行为进行监督和举报，共同维护药品及药用辅料质量安全。有关行业协会应当加强行业自律，推动行业诚信建设，推进分类管理，引导规范药品制剂生产企业和药用辅料生产企业诚信守法，依法经营。　　本规定由国家食品药品监督管理局负责解释，自2013年2月1日起执行。