河北省药品监督管理局关于进一步落实药品上市许可持有人直接报告不良反应主体责任的通知

各市（含定州、辛集市）市场监督管理局，雄安新区管委会党政办公室，省药品监测评价中心：

为进一步完善药品不良反应监测制度，落实药品上市许可持有人（包括持有药品批准文号的药品生产企业，以下简称持有人）不良反应报告主体责任，国家药品监督管理局发布《关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》（2018年第66号，以下简称《66号公告》），已于2019年1月1日正式施行。为配合《66号公告》实施，国家局建设了持有人直报系统，同步上线试运行。

通过省局持续推进，截至五月下旬，我省157家药品制剂企业中，已有118家申请注册入网，注册入网率为75.16%。企业维护、更新产品信息6589条（涉及6589个药品批准文号）。目前全省仍有近40家制剂企业未注册入网，2000多个产品信息未录入。我省持有人通过直报系统上报药品不良反应报告19847份（在全国各省中排名第七位），共收到国家药品不良反应监测中心反馈药品不良反应报告26140份，上报的报告占反馈报告总数的比例为75.93%。共收到91家省内持有人提交的药品不良反应监测2018年度汇总分析报告91份；经省药品监测评价中心审核，已提交的汇总分析报告中，大部分持有人尚不能通过监测数据全面分析评价产品安全性，未能进行有效的风险识别并采取风险控制措施。

为贯彻实施好《66号公告》，进一步推动我省药品上市许可持有人（以下简称持有人，含药品生产企业和进口药品代理商）落实直接报告药品不良反应主体责任，现就有关事项通知如下：

一、充分认识建立药品上市许可持有人直接报告不良反应制度的重大意义

建立持有人直接报告不良反应和不良事件制度是推动“上市许可持有人制度”全面实施、落实上市许可持有人法律责任、加强药品全生命周期管理和提高药品上市后监管成效的重要内容。2017年10月，中办国办印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号，以下简称《意见》），提出要建立持有人直接报告不良反应和不良事件制度，要求持有人承担不良反应和不良事件报告的主体责任，隐瞒不报或逾期报告的，依法从严惩处。2018年1月，原国家食品药品监督管理总局发布《关于适用国际人用药品注册技术协调会二级指导原则的公告》（2018年第10号），明确了药品不良反应监测适用《E2A：临床安全数据的管理：快速报告的定义和标准》、《E2D：上市后安全数据的管理：快速报告的定义和标准》、《M1：监管活动医学词典（MedDRA）》和《E2B：临床安全数据的管理：个例安全报告传输的数据元素》四个指导原则的时间节点，加快了药品不良反应监测与国际接轨的步伐。《66号公告》的发布是落实《意见》要求的重要举措，对提高药品全生命周期管理水平、严防严控药品安全风险、保障患者用药安全都具有重要意义。各级监管部门、监测机构要充分认识《66号公告》实施的重要意义，认真学习、深刻理解、熟练掌握，结合本地区监管工作实际，抓好贯彻落实。

二、持续做好《66号公告》的宣贯和直报系统的使用培训

省局将分批分期组织省内持有人开展《66号公告》的宣贯和直报系统使用培训，进一步指导持有人落实《66号公告》等直报制度相关工作。各市监管部门和监测机构也要结合本地区工作实际，制定《66号公告》宣贯和培训计划，层层负责、统筹推进，全面做好辖区内有关单位的宣贯和培训，特别要加强对辖区内持有人的培训和指导，确保持有人入网注册，具备落实直报制度的能力，能够使用直报系统，维护更新产品信息，及时接收反馈数据，及时上报药品不良反应报告。

省药品监测评价中心要做好直接报告系统运行的相关技术工作，加强对持有人账户和产品信息的动态管理，做好相关信息的审核工作，及时解决和处置用户注册和系统运行中出现的问题，为全省药品不良反应报告和监测工作合理有序开展提供必要的保障。

三、继续推动持有人注册入网并上报药品不良反应报告，切实将《66号公告》各项要求落到实处

各市要积极推动省内所有持有人于2019年6月30日前全部完成入网注册（网址：http://daers.adrs.org.cn），及时维护产品信息；并按照国家局《关于发布个例药品不良反应收集和报告指导原则的通告》（2018年第131号）要求，主动开展个例不良反应收集和反馈数据接收工作，将自主收集及监测机构反馈的药品不良反应报告进行规整评价后按时限要求上报至直报系统。持有人上报至直报系统的药品不良反应报告数量应不少于同期监测机构反馈的报告数量。

注射剂类药品生产企业必须按照《66号公告》要求，建立健全药品不良反应监测体系，指定药品不良反应监测负责人，设立专门机构，配备专职人员，建立健全相关管理制度，切实落实直接报告药品不良反应工作；持续开展药品风险获益评估，并采取有效的风险控制措施。

疫苗类药品生产企业要按照河北省委、省政府《关于改革和完善疫苗管理体制的实施方案》（冀办发〔2019〕21号）要求，设置专门机构、配备专职人员，主动收集、跟踪并分析疫苗预防接种异常反应，及时将异常反应报告省疾病预防控制中心和省药品监测评价中心，及时将异常反应汇总分析和质量分析报告提交省药监局。

自2020年开始，省内所有持有人应汇总年度药品不良反应监测体系运行情况、不良反应报告情况、风险识别与控制情况、上市后研究情况等信息，每年3月31日前撰写并提交上一年度药品上市后不良反应监测年度总结报告。今年要每半年提交一次药品不良反应监测数据汇总分析报告，报送至省药品监测评价中心。

持有人还应根据分析评价结果，判断风险程度，制定并采取积极有效的风险控制措施。持有人所采取的风险控制措施应当向省局报告，并向省药品监测评价中心报告不良反应详细情况以及风险评估情况。对于持有人采取修改说明书以及暂停药品生产、销售、使用或者召回等风险控制措施的，持有人应当主动向社会公布。

四、开展持有人落实不良反应监测主体责任的监督检查

省局化学药品生产监管处和中药民族药监管处承担持有人直接报告不良反应工作的监管责任，制定年度监督检查计划，将持有人落实直报制度的情况纳入日常监管工作。各市市场监管局药品生产监管相关处室也要根据本《通知》要求相应制定年度监督检查计划，配合省局对持有人药品不良反应监测工作开展情况进行日常检查，并监督企业实施。对持有人未按要求进行注册入网和维护产品信息，未建立药品不良反应监测体系和相关管理制度，未主动收集并按照时限要求报告药品不良反应，上报不良反应报告数量与接收反馈报告数量差距较大，未提交药品不良反应监测年度总结报告和药品定期安全性更新报告，未根据分析评价结果主动采取有效风险控制措施的，应当进行重点检查；对发现存在重大安全隐患或者违规行为的，开展有因检查；对持有人委托开展药品不良反应监测工作的，组织对受托部门进行延伸检查。

五、严厉查处持有人不履行直接报告责任的行为

对持有人违反《药品不良反应报告和监测管理办法》（卫生部81号令）和《66号公告》相关规定，特别是在2019年7月1日后仍未注册入网和维护产品信息，未建立有效的药品不良反应监测体系和相关管理制度，未主动收集并按照时限要求报告药品不良反应报告的，由省局相关处室依法予以查处。对持有人严重违反相关规定、不能控制药品安全风险的，对隐瞒不报、逾期未报告、提供虚假报告造成严重人身伤害、死亡或者造成恶劣影响的，对风险信息公布不及时、不完整、不准确的，责令暂停相关产品销售，直至依法撤销药品批准证明文件。

附件：

关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告.pdf

河北省药品监督管理局

2019年6月14日