药品上市持有人变更工作流程

一、审评过程中变更持有人

1.1 法规要求

根据药品注册申请审评期间变更工作程序（试行），药审业〔2022〕597号 ：

药品上市许可申请审评期间的变更

仅发生药品注册申请人主体变更的，受让方应当向药审中心提出补充申请。该申请与药品上市许可申请关联，一并送局审批，原上市许可申请审评时限不变。

申报资料参照《国家药监局关于发布〈药品上市后变更管理办法（试行）〉的公告》（2021年第 8 号）附件 4 整理，对应项目无相关信息的可在项下注明“不适用”并说明理由。

其中，境内生产的药品，还应当提交药品注册申请人和生产企业相应的《药品生产许可证》及其变更记录页。

审评期间的补充申请收费标准参照《国家药监局关于重新发布药品注册收费标准的公告》（2020年第75号）等要求执行，境内生产无需技术审评的补充申请注册费为0.96万元。

1.2 办理流程（仅持有人变更，生产地址不变）

（1）确认转让的品种后，转让双方需签署《药品上市许可持有人转让协议》，在申报持有人变更时需要提供一份此协议的原件。

（2）新持有人和生产企业签订生产协议和质量协议。

（3）新持有人根据B证办理所需资料要求省局办理B证。

（4）生产企业办理C证增项。

（5）新申请人根据申报资料的要求，向国家局提出持有人变更的补充申请。

二、药品上市后变更持有人

2.1 法规要求

根据药品上市后变更管理办法（2021年8号文）：

第七条 申请变更药品持有人的，药品的生产场地、处方、生产工艺、质量标准等应当与原药品一致；发生变更的，可在持有人变更获得批准后，由变更后的持有人进行充分研究、评估和必要的验证，并按规定经批准、备案后实施或报告。

第八条 申请变更境内生产药品的持有人，受让方应当在取得相应生产范围的药品生产许可证后，向国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称药审中心）提出补充申请。其中，申请变更麻醉药品和精神药品的持有人，受让方还应当符合国家药品监督管理局确定的麻醉药品和精神药品定点生产企业的数量和布局要求。

申报资料参照《国家药监局关于发布〈药品上市后变更管理办法（试行）〉的公告》（2021年第 8 号）附件 4 整理，对应项目无相关信息的可在项下注明“不适用”并说明理由。

根据药品注册管理办法审批类变更的补充申请审评时限为六十日，补充申请合并申报事项的，审评时限为八十日，其中涉及临床试验研究数据审查、药品注册核查检验的审评时限为二百日；

根据《国家药监局关于重新发布药品注册收费标准的公告》（2020年第75号）等要求执行，境内生产无需技术审评的补充申请注册费为0.96万元。

2.2 办理流程

（1）新持有人根据B证办理所需资料要求向省局申请办理B证。

（2）生产企业办理C证增项。

（3）新持有人根据申报资料的要求，向国家局提出持有人变更的补充申请。

三、《药品生产许可证》B证及C证办理流程及注意事项

3.1 法规要求

《药品生产监督管理办法》（2020年第47号）第七十七条对药品生产许可证的分类码含义进行了说明：

分类码是对许可证内生产范围进行统计归类的英文字母串。大写字母用于归类药品上市许可持有人和产品类型，包括：A代表自行生产的药品上市许可持有人、B代表委托生产的药品上市许可持有人、C代表接受委托的药品生产企业、D代表原料药生产企业；小写字母用于区分制剂属性，h代表化学药、z代表中药、s代表生物制品、d代表按药品管理的体外诊断试剂、y代表中药饮片、q代表医用气体、t代表特殊药品、x代表其他。

《国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》（2023年第132号）

一、严格委托生产的许可管理

（一）申请人拟委托生产药品、申请办理药品生产许可证（以下称B类许可证）或者申请B类许可证许可事项变更的，各省、自治区、直辖市药品监督管理部门（以下简称省级药品监管部门）应当按照《药品生产监督管理办法》（市场监管总局令第28号）、《国家药监局关于实施新修订〈药品生产监督管理办法〉有关事项的公告》（2020年第47号），严格审核申请材料，严格审核受托生产企业所在地省级药品监管部门出具的药品GMP符合性检查告知书、同意受托生产的意见。

（二）各省级药品监管部门应当按照《药品生产监督管理办法》《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》（以下简称《持有人监管规定》）和本公告有关规定对申请人开展现场检查，重点检查申请人关键岗位人员配备和在职在岗情况、质量管理体系建设和运行情况、对委托生产的管理情况等内容，确认申请人具备履行药品质量安全主体责任的能力。符合规定的，方可核发B类许可证或者批准相关变更。

委托生产无菌药品的，持有人的生产负责人、质量负责人、质量受权人均应当具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少三年无菌药品生产和质量管理的实践经验。

（三）受托生产企业所在地省级药品监管部门应当严格审查企业接受委托生产的申请材料，并按照药品GMP符合性检查有关要求组织开展现场检查，出具药品GMP符合性检查告知书；或者结合既往检查和风险研判情况，依据对同一剂型或者同一生产线的检查结果提供相关药品GMP符合性检查告知书。

受托生产企业所在地省级药品监管部门应当在签收申请材料后15个工作日内，依据药品GMP符合性检查结果出具是否同意受托生产的意见。现场检查、企业整改、技术审查和评定等所需时间不计入期限。

对于在新建车间或者新建生产线受托生产的、尚未获得上市许可的品种，可以根据许可检查的结果出具是否同意受托生产的意见。根据受托生产企业所在地省级药品监管部门出具的同意受托生产的意见，委托方所在地省级药品监管部门可以受理B类许可证核发申请或者相关变更申请。

（四）各省级药品监管部门应当通过事前沟通等方式，指导申请人在完成支持药品上市注册的药学、药理毒理学和药物临床试验等研究，确定质量标准，完成商业规模生产工艺验证，并做好接受药品注册核查检验等准备工作后，再提出药品生产许可证的核发申请或者增加生产范围的申请。

（五）根据药品上市注册需要，新核发的药品生产许可证或者药品生产许可证新增生产范围、相应生产范围暂无产品取得上市许可的，应当在药品生产许可证相应生产范围后标注“（仅限注册申报使用）”。

申报上市许可的申请未能获得批准的，省级药品监管部门应当督促申请人在6个月内申请注销药品生产许可证或者申请核减相关生产范围。

3.2 办理流程

1、委托方和受托方在同一省的（可免除同意受托生产意见）

（1）目前大多省局生产处要求，办理B证时品种需已完成工艺验证批3个月稳定性试验，若需进行BE，则BE备案完成（各省稍有差别）方可办理。

（2）受托方生产许可证应有相应剂型的生产范围。

（3）同省可免除同意受托生产意见，委托方申请B证的核发，B证核发后受托方再申请C证的核发。省级药品监管部门对申请材料进行审查，并对受托方生产药品的车间和生产线开展现场检查。

2、委托方和受托方不在同一个省的（需办理同意受托生产意见）

（1）首先，受托方应该先向其所在地省级药品监管部门提交相关材料，所在地省级药品监督管理部门对受托方生产药品车间及生产线进行现场检查，省局出具受托方是否符合受托品种生产的条件和同意受托生产的意见。

（2）待受托方所在地省级药品监督管理部门出具受托方是否符合受托品种生产条件的结论和同意受托生产的意见之后，委托方再向委托方所在地省级药品监管部门提交申请B证相关材料，委托方所在地省级药品监督管理局对委托方组织现场检查，再结合受托方所在地省级药品监管部门出具的意见，委托方省药品监督管理局决定是否核发B证。

（3）待委托方所在地省级药品监督管理部门最终审批后，受托方向受托方省局申请C证。

3.3 办理B、C证需要的资料

根据国家药监局关于实施新修订《药品生产监督管理办法》有关事项的公告（2020年 第47号）中的要求及结合各省局要求提供资料。

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