《关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》（2023年第132号）解读

CIO专家-黑参发布日期：2023-12-26 阅读：4055

2023年10月23日，国家药监局发布了《关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》（2023年第132号），目的是为进一步落实药品上市许可持有人（以下简称持有人）委托生产药品质量安全主体责任，保障药品全生命周期质量安全，加强持有人委托生产监督管理工作。主要内容包括：严格委托生产的许可管理、强化委托生产的质量管理、强化委托生产的监督管理等。为更好的理解该文件发布的目的以及持有人如何对文件要求做好准备，有必要追溯到NMPA早前发布的相关文件。

早在2022年3月31日，NMPA发布公开征求《药品上市许可持有人检查要点（征求意见稿）》（以下简称“征求意见稿”）意见。该征求意见稿共50条检查内容，包含了持有人总体要求、机构与人员、生产管理、物料管理、文件与记录管理、销售管理、药品上市后研究及风险管理、疫苗上市许可持有人检查、停产报告、年度报告、责任赔偿等内容。征求意见稿的内容基本涵盖了作为持有人应该建立的质量体系，可以说是对持有人建立药品全生命周期质量体系最基本的要求。

2022年12月29日，国家药监局发布《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》（2022年第126号）。公告内容包括：关键岗位职责及要求、持有人质量管理要求、持有人质量管理机制、监督管理。从持有人落实质量主体责任的内容看，该文件是基于征求意见稿的内容，重点强调了人员配置及职责、侧重于质量管理体系的建立，与征求意见稿相比，未提及生产管理、物料管理、文件管理、文件与记录管理、销售管理等具体要求。很明显该公告对持有人的要求有重点，但不全面。

2023年10月23日国家药监局发布《关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》（2023年第132号）及2023年10月24日国家药监局综合司发布《药品上市许可持有人委托生产现场检查指南》（药监综药管〔2023〕81号）。该公告和指南是对前期公告的补充和完善，真正确立了持有人落实主体责任需要做的工作及监管的检查要点。132号公告是126号公告的增强版，重点强调委托生产方面的管理，在126号公告的基础上新增了部分内容，下面仅对新增内容进行解读。

一、严格委托生产的许可管理

严格委托生产的许可管理方面包含三方面内容：

第一是加强药品监督管理部门核发或变更B证的管理，也是针对目前部分B证企业未具备履行持有人质量安全责任主体的能力加强监管。对B证的管理主要有两点，一是受托生产企业要有GMP符合性检查通知书和当地药监部门同意受托意见。二是对持有人自身的合规要求。合规要求方面以《药品上市许可持有人委托生产现场检查指南》配合发布，给持有人完善质量体系提供指导，该指南内容与国家局2022年发布的上市许可持有人检查要点（征求意见稿）基本要求大体一致，细节略有增加。持有人如按征求意见稿要求已经建立了质量体系，根据检查指南内容完善即可，也就说征求意见稿要求是持有人质量体系的基础，只是在此基础之上，132号公告要求监管部门重点检查人员、资质的真实性、质量体系运行的有效性，使委托生产真正达到生产过程及质量可控。所以持有人一定要建立真实的组织机构、配备全职具备相应资质人员，建立有效的质量体系，这也是严格委托生产许可管理的最低要求。

第二是中药注射剂、多组分生化药的监督管理，对于此类品种的委托生产，药品管理法中没有不许委托的说法，但确属高风险品种，此次公告重点提出了委托生产的要求：对生产、质量管理人员的实践经验、委托品种的生产历史记录、委托品种的药学、质量研究、原材料的质量体系建立，对原材料生产过程的审计、产品的不良反应检测、以及每年接受检查等各方面进行控制。以上要求单从品种的药学、质量研究方面看，大多数品种几乎相当于二次开发，持有人能达到上述要求的不多，实际上几乎是让持有人自动放弃委托生产。确实有附加值高的、组分明确的产品需要委托生产，也建议提前与药监部门事先沟通。

第三是受托生产企业存在不良信用记录情形的管理，要求持有人主动上报受托生产企业不良记录信息，派员驻厂监督，对受托生产企业GMP符合情况、检验能力、前期违法违规整改情况进行评估上报。这一规定是严格了受托生产企业的选择，持有人作为责任主体应该对持有的药品质量负责，选择信誉度高、不良记录少的受托生产企业即是履行质量责任的第一步，所有的监管都是被动的，从风险管理的角度讲，选择好的受托生产企业也能够降低质量风险。

二、强化委托生产的质量管理

强化委托生产的质量管理方面又一次强调了部门、人员、职责、质量体系、受托生产企业审计、质量协议签订、供应商管理、药品上市放行管理、药品上市后变更控制管理，较126号公告新增委托检验管理、药品共线生产管理、生物制品、中药注射剂、多组分生化药管理。可以看出上述内容在各公告及指南中反复被提到，可以说是监管必查的内容。新增的委托检验方面，持有人如果委托受托生产企业进行检验，在审计受托生产企业时也要对实验室的检验能力进行审计，委托检验时可以派员对受托检验的全过程进行监督，也可以对受托检验产品的检验记录全面的审核，是否需要派员驻厂根据产品风险及对受托方检验能力评估而定。新增共线生产方面，要求制定污染及交叉污染的控制措施，持有人委托生产会进行共线的风险评估和清洁验证，按照经过验证的清洁规程操作可避免线上污染。共线的风险评估是动态管理，受托生产企业如果新增共线品种，必须事先通知持有人进行风险评估，根据评估结果确定是否需要设置必要的检测项目。新增生物制品、中药注射剂、多组分生化药管理方面，提出要对生产用原料药建立质量体系、对供应商审计、派员驻厂、产品抽检等，那么针对以上要求需要在原有体系上新增的管理文件及操作规程。

三、强化委托生产的监督管理

自该公告发布后，各省收紧了B证的核发，对已核发B证的企业加强政策宣贯，部分省已开始组织对持有人生产负责人、质量负责人进行了考试，该公告对已核发B证的，组织机构、质量体系健全的持有人影响较小，对于持有人人员资质不符合要求、重要岗位非全职人员、质量体系不健全、委托生产失控等，需要进行自查整改。

由此可见，持有人应该真正认识到质量安全主体责任的含义，变被动为主动，不论是自身合规体系的建立还是对委托产品的认知以及受托生产企业质量保证能力识别都应有足够的认识。目前可能是B证的寒冬期，但也是淘汰赛，真正有实力的、懂得合规生产的持有人最终会渡过这个寒冬，从这场竞争中脱颖而出。