新版药品GMP指南无菌制剂上册变化带来的几点思考

新版无菌制剂结合过去十几年国内外制药行业的具体实践，吸收和借鉴法规指南的关键变化，汇编成比上版增加近一倍内容的指导性指南，给企业带来了福音。本次将无菌制剂上册前后两版进行了详细对比后，个人有一些思考，汇总如下，仅代表个人看法。

1.增加并细化了人员管理内容，进一步强调了人员管理的重要性

人是一切行动的因素，也是一切行动的结果。无菌制剂，人员带来的微生物影响无疑是比较大的，指南内在生产管理章节3.2.5、人员卫生章节4.2、4.3等都对人员的行为和管理进行了细致讲解，人员章节的内容增加了一倍，更详细、更规范、更具有指导性。

内容涵盖人员培训、人员资质等，企业应建立工作资质确认的规定；洁净区员工操作资质的有效期规定等。

洁净服的管理增加了洁净服测试和确认的项目，清洗验证项目内应考虑清洗后粒子水平，评估最大清洗和灭菌次数等。

2.各工艺流程步骤中，增加了并细化了验证要点，强调了验证的重要性

灭菌前微生物污染水平检查方法发生变化，强调运用经验证的方法检查微生物污染水平，更符合实际；同时，耐热菌检查方法发生了变化。

在各工艺流程步骤章节中，设备确认部分均附带验证要点，比之前更详细；验证再次被突显出来。

3.清洁和消毒体系以章节形式体现，更彰显了无菌制剂管理中，清洁和消毒是维护无菌环境的重要措施

洁净环境的管理和维护，在无菌制剂中尤为重要。清洁和消毒从之前的小节介绍，变为单独的章节介绍，内容上增加了1.5倍。

论述了“目前并没有具体的文献或资料报道消毒剂的耐受性，有的消毒剂残留不易清洁，消毒剂轮换不如使用消毒剂和杀孢子剂轮换”这种论点，这是目前行业特别关注和探讨的，也是行业之前实际在消毒过程中的烦恼，现给出了观点。

给出了杀菌效果测试的方法，较第一版更合理、规范、内容全面，在无菌制剂企业中，这个也是必做的项目。

清洁和消毒体系建立，这一小节是增加的内容，对A、B级，C、D级，停产后恢复，清洁保留时间，消毒方式等进行了讲解。并以应用场景举例形式，指导开展工作。

清洁和消毒频率以风险角度进行分析，并展示风险评估实例。

4.强调了过滤系统在无菌保障中的关键性

引入了最终灭菌产品过滤系统中的减菌过滤，之前版本无菌制剂都是除菌过滤，并没有细说减菌过滤，新版对减菌过滤进行了规范讲解，并与除菌过滤做出了区别。

引入了减菌过滤器重复使用的定义，这个是旧版没有的，批次间的冲洗，批次间的冲洗和灭菌，批次间的清洗、保存和灭菌，这些都属于重复使用。

除菌过滤器的验证中，细化了可提取物与浸出物内容，涵盖了可提取物风险评估、试验研究、安全性评估等。

同时，将过滤器的选择、使用、完整性检测、销毁等全过程进行了优化，更富有逻辑性。除菌过滤的验证，实例更规范。

其它过滤方面内容基本差不多，过滤系统是无菌制剂无菌保障的关键。

5.环境监测更贴合实际

环境监测引入了国内外的监测频率，进行对比。

环境监测引入了先决条件，并对取样点选择、评估、频率等详细讲解。

环境监测引入了风险评估，并以实例展示。

引入快速微生物监测方法，这是近几年兴起的新方法。

6.引入了灯检的新理念、新做法

增加两段法灯检，并以典型两段法灯检流程示意图等形式讲解。

灯检工进行资质确认，虽然在老版也有讲解，但是新版更细致。

缺陷分类、建库，建立灯检阳性标品，进行人员考核，这个也是在新版中强调的，通过监测可见异物来源改善生产工艺。

以实例形式将人工灯检和全自动灯检性能对比，证实自动检测系统的有效性。

灯检章节内容变化还比较大，特别是两段法灯检，在实际中确实存在这样的情况。

7.包装系统密封性方法更具有可操作性

增加了各种检测方法所适应的产品。

包装系统密封性验证以各种实例形式展开，运用微生物侵入法、色水法、真空衰减法、高压放电法等验证，更具体、更有可操作性。

包装系统密封性一直是关注的重点，这版将各检测法列举得详细，指导性特别不错，而且还分析了密封完整性的风险控制以及方法。

8.风险评估更具有指导性

新版GMP指南在各章节中，都体现出了风险评估的内容，细化到各个部分，而不再是广泛而粗略的评估，指导性不够。

各风险评估均是以实例形式列举出来，有的企业甚至可以直接引用此方法，可操作性、可指导性更强。

9.引入了PLC控制内容，并明确需要确认的项目，更符合现代化管控的措施

新设备、新控制理念在引入药品行业，工业4.0更让机械代替了人工。

在每个工艺过程的步骤中，相关设备的确认上，都附带了控制系统的确认。

10.增加了一次性使用技术和免洗物料章节，与行业接轨

在药物早期的研究和临床小批量生产阶段，一次性使用技术优势可见，新版指南用一个章节讲述此方面，也是保证药物在研发阶段的质量，保证与后续生产阶段能够接轨。

以上仅代表个人的观点和思考，还有不少内容进行了更细致的规范，更符合国内外法规，更贴切现在的行业实际，本篇章仅是将与上版对比中部分变化的内容进行了粗略罗列和分析，做出个人看法，更多细节内容读者可以自行查阅。

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