如何建立合适的药品质量标准（制剂篇）

CIO专家-百部发布日期：2023-08-28 阅读：2458

药品质量标准的制订是药品研发工作的重要内容之一，合适的质量标准，能够良好地反映药品的内在特性及质量，并对药品起到监控和警戒的作用，保证药品在有效期内安全有效。

质量标准的制订从来不是一拍脑门就能确定的事情，需要在药物研发过程中对药品质量进行全面、深入地研究，充分考虑药品的剂型特点、用法、制备工艺、药品规格、原料药特性、复方/多方制剂不同成分之间的相互作用、辅料与主成分之间的相互作用、特殊辅料对药品质量的影响，并结合各个阶段的稳定性研究结果进行制订。

质量标准包括检测项目、检测方法、限度（也叫可接受标准）和其他内容四个部分。其中，其他内容主要指物料信息、杂质信息表（如有）、贮存条件与有效期、文件变更历史，为相对次要部分；检测项目、检测方法和限度为质量标准的重要组成部分。

1．检测项目

质量标准的检测项目应在对药品进行充分的质量研究的基础上，根据药品的特性确定。申报中国的质量标准一般分为性状、鉴别、检查和含量测定，而申报美国的质量标准没有专门的区分，但检测项目基本一样。

① 性状：制剂的性状包括样品的外形和颜色。

片剂应描述压制片或包衣片及其颜色，以及片子的性状、片面有无刻痕或商标记号等。同时，申报中国品种还应描述除去包衣后片芯的颜色。例如：本品为淡棕色薄膜包衣片，椭圆形，一面为“xxx”，另一面空白，除去包以后显白色或类白色。Beige, Film Coated, Oval shaped tablets; one side debossed “xxx”, and other side blank.

硬胶囊剂则应描述内容物的颜色、性状等。例如：磷酸奥司他韦-本品为灰色和淡黄色双色胶囊，内容物为白色至黄白色粉末，可含有块状物。

溶液剂需要对颜色进行描述，一般为澄明液体、混悬液或粘稠性溶液。例如：葡萄糖酸钙锌口服溶液-本品为无色至淡黄色液体或黏稠液体，气芳香，味甜。

② 鉴别：根据《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》，制剂的鉴别项至少采用两种以上不同类的方法，制剂的鉴别需要排除辅料干扰，如果制剂规格较小，需要衡量鉴别方法的灵敏度和专属性。一般采用UV法确定最大和最小吸收波长以及色谱法对比主峰保留时间，亦可根据化学反应原理使用化学反应法进行鉴别。

③ 检查：制剂各剂型的检查项目及其限度，参考《中国药典》四部0100制剂通则下各剂型规定，同时，还需要考虑原料药性质（值得注意的是，近年来FDA越来越关注晶型、粒径对制剂溶出行为等质量属性的影响，建议研发者进行晶型、原料药粒径的研究）、处方工艺（处方中是否含有抗氧化剂、抑菌剂、稳定剂、助溶剂、防腐剂等；制剂工艺过程中是否使用有机溶剂）及稳定性考察结果（如水分含量是否对溶出、有关物质有影响，是否需要对水分进行控制并增加干燥剂），制定其他检查项。此外，根据主成分在处方中的占比，检查含量均匀度或片重差异。口服片剂、胶囊剂、颗粒剂、缓控释制剂、肠溶制剂和透皮贴剂等剂型还需要检查溶出度/释放度、有关物质；注射剂必须检查pH值，并根据实际情况确定是否控制异常毒性、升压物质和降压物质。

④ 含量测定：采用专属、准确的方法对制剂的含量进行测定。

2．检测方法

外观检测项一般采用目测法，固体制剂需要将样品平铺在白色背景下不同角度进行检查，液体制剂检测过程中的白色背景要求不反光，采用自上而下透视，检测角度应一致。

鉴别、检查、含量测定项各检测项目的具体操作细则则参考《中国药典分析检测技术指南》相关规定，根据具体样品的实际情况确定合适配样浓度、检测方法参数，并整理起草具体的检测操作规程，给予检测操作规程编号。一般而言，质量标准中的检测方法即指相应的方法编号。

3．限度（可接受标准）

可接受标准的确定应充分考虑药物的安全性和有效性，衡量药品在生产、流通和使用等各个环节的影响，同时，考虑分析方法的检测误差。限度应合理、可行并能反映产品特征和质量变化的可接受标准，能够有效地控制产品批间质量的一致性和生产工艺的稳定性。常规的检测项的限度可以参考现行版药典、已有品种注册标准及相关指导原则，有关物质和残留溶剂的限度可以参考ICH Q3。需要注意的是，限度的确定需要结合稳定性研究结果进行评估。笔者曾经参与的一个仿制药品种，对于制剂中某个已知杂质，参考该品种的各国药典标准，该杂质限度定为“不得过1.0%”，在稳定性检测过程中，该已知杂质增长趋势缓慢，加速6M测定结果＜0.2%，远远小于拟定限度。项目申报后FDA认为该杂质限度拟定不合理，建议根据自身产品检测数据修改限度（设想若后续生产过程中，某批次样品该杂质检出0.8%，这个时候，它是符合标准的，但是实际上，该批次是不正常的）。

4．其他

关于“贮存条件”，应根据影响因素考察结果拟定合适的包装材料、存放温度以及根据稳定性数据拟定合适的贮存条件。

关于“有效期”，应根据稳定性研究所选择的包装材料、存放温度以及稳定性数据拟定合适的有效期，一般为2年，如有稳定性研究数据支持，可以更新有效期。

质量标准的制定是一个不断思考、调整和完善的过程。作为药品研发工作者，应通过多批产品数据积累、结果分析、经验总结以及根据新技术的发展，不断地优化质量标准，使其更有效地控制产品质量，确保产品安全。