ADA 2023：2型糖尿病治疗应该从联合疗法开始，还是二甲双胍单药治疗开始并逐渐添加其他药物？

最近的第83届美国糖尿病协会(ADA)科学会议上再次关注了这个问题，2型糖尿病治疗应该从联合疗法开始, 还是二甲双胍单独治疗开始并逐渐添加其他药物？两位糖尿病领域知名的临床医生和研究者进行了辩论。Ralph A. DeFronzo医生提出应在诊断时进行联合疗法，而David M. Nathan医生则反驳说，顺序疗法是更好的选择。

Ralph A. DeFronzo-"糖尿病八重奏"：联合疗法解决多种潜在缺陷

DeFronzo表示，联合疗法的药物至少必须能够纠正潜在的胰岛素抵抗和β细胞功能衰竭，否则我们将无法取得成功。此外，这些药物还应该能够提供对心血管、肾脏和脂肪肝疾病的保护，因为治疗糖尿病不仅仅是控制血糖。

最近的美国数据显示，一半的糖尿病患者糖化血红蛋白（A1c）水平超过7％，四分之一的患者保持在8％以上。DeFronzo表示，在糖代谢控制方面，我们的工作做得并不好，失败的原因之一是2型糖尿病的复杂病理生理机制，包括八个主要缺陷，他称之为“可怕的八重缺陷”：胰岛素分泌减少、肠道促胰岛素效应、肌肉葡萄糖摄取减少、脂肪解散增加、肾脏葡萄糖重吸收、肝脏葡萄糖产生增加、胰高血糖素分泌增加和神经递质功能紊乱。他说，糖尿病有八个问题，所以需要多种药物联合使用，而不仅仅是降低A1c的药物。DeFronzo还表示，这些药物必须在2型糖尿病自然史的早期开始使用，以预防渐进性β细胞功能衰竭。他指出了英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS），该研究首先使用了磺酰脲类药物格列吡嗪，然后再加用二甲双胍。每种药物都使A1c一开始下降，但在3年内又升高。到15年时，65%的参与者正在使用胰岛素。最近，GRADE研究研究了在二甲双胍基础上A1C未达标的患者中添加四种不同降糖药物（格列美脲、西他列汀、利拉鲁肽或长效胰岛素）的效果。他观察到：在研究期间，所有参与者都显示出初始的A1c下降，然后逐渐失败，再次证明阶梯式治疗是不起作用的。他的中心中所有的2型糖尿病患者都使用“DeFronzo algorithm”进行治疗，该算法包括三个药物类别：胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂、钠葡萄糖共转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂和吡格列酮，因为它们每个都针对了“可怕的八重缺陷”中的多个缺陷。

“明显长期无效的药物是二甲双胍和磺酰脲类药物，”他强调道。他说，有几项研究证明了联合疗法的疗效。在DURATION 8研究中，艾塞那肽和达格列净联合应用在2年内降低A1c、心血管事件和全因死亡率方面优于单独使用任一药物。而在为期5年的VERIFY研究中，早期使用维达格列汀加二甲双胍的联合疗法在降低A1c方面优于先给患者使用二甲双胍，后期再添加维达格列汀。

DeFronzo自己进行的EDICT研究涉及新发现的2型糖尿病患者，比较了最初联合使用二甲双胍、吡格列酮和埃塞那肽与常规的顺序加用疗法（二甲双胍、格列吡嗪和胰岛素胰岛素长效型）的效果。主要终点为A1水平低于6.5%的患者比例，联合疗法与顺序疗法分别为70%对29%，联合疗法与顺序方法相比差别非常强大”（P < 0.00001）。联合疗法几乎使胰岛素敏感性和β细胞功能恢复正常，而常规疗法则没有。此外，DeFronzo团队的Qatar研究比较了艾塞那肽加吡格列酮与基础胰岛素在2型糖尿病患者（病程约10年，A1c大于7.5%，同时使用磺酰脲类药物加二甲双胍）中的疗效，结果显示联合疗法的A1c为6.2%，而胰岛素组为7.1%。DeFronzo指出，2022年的美国糖尿病协会《糖尿病医疗护理标准》中增加了新内容。虽然仍然支持阶梯式疗法，但该文件还表示“有数据支持初始联合疗法以更快地达到血糖目标和更持久的血糖效果。”引用的两个参考文献是EDICT和VERIFY。他总结道：“最后，美国糖尿病协会已经接收到这个信息。”

Nathan医生-顺序疗法：更安全，更多数据，更低成本 

Nathan医生指出，美国糖尿病协会的护理标准继续建议将二甲双胍作为2型糖尿病的一线治疗药物，“因为它在降低A1c方面的高疗效，在作为单药物治疗时几乎没有低血糖风险，体重中性且有可能轻度减重，安全性好且价格低廉。”他强调，他并不是在“反对在存在共病（如心血管或慢性肾脏疾病）需要使用经证实有效的药物时早期或甚至初始联合疗法。”但是内森指出，这些患者并不是2型糖尿病患者的大多数。他列出了四个选择传统顺序疗法而不是初始联合疗法的主要论点。

首先，“可以确定加用各种药物的效果，而初始联合疗法则无法确定单个药物的益处。”第二，传统顺序疗法可以评估单个药物的副作用。内森指出：“按照Defronzo的算法，你把一切都扔给患者，如果他们出现恶心、呕吐或腹泻，你就不会知道是哪种药物引起的…如果他们出现过敏反应，你也不会知道是哪种药物。”内森是波士顿马萨诸塞州综合医院的临床研究中心和糖尿病中心的主任。第三，传统顺序疗法“促进了个体化选择药物的能力，这正是我们努力实现的。而初始联合疗法显然限制了这一点。”。第四，顺序疗法简洁而经济高效，而初始联合疗法成本高昂，优势最多也是适度的。支持传统顺序疗法的大数据相对较多，而支持初始联合疗法的数据相对较少。

Nathan补充说，当他搜索相关的随机对照临床试验的文献时，他发现有16项研究初始联合疗法与单药治疗比较的试验，但只有三项研究了联合疗法与顺序疗法的比较。除了EDICT和VERIFY之外，很少有研究实际上包括我们在实践中使用的顺序疗法。此外，他观察到，除了VERIFY研究外，大多数研究的持续时间都不到半年。在VERIFY研究中，最初A1c低于7.0%的患者比例之间有20%的差异，但到了12个月时，这个差异缩小到了只有5%-6%。因此，内森提醒道，观察时间非常重要。“我们必须非常谨慎...六个月几乎不足以观察到A1c的平衡...对于研究2型糖尿病这样一种长期、慢性、逐渐发展的疾病，你确实需要足够长的时间才能有临床意义。”

内森承认Defronzo的EDICT研究是“进行得很好”且“持续时间足够长”，研究人员确实研究了单药治疗与顺序疗法的比较。然而，他指出这是一项小规模的研究，有249名患者，而且退出率很高，三联疗法组有58%的患者仍然留在研究中，而常规治疗组则有68%。“这有点问题，”内森指出。在2年时，常规治疗组的A1c水平为6.5%，而三联疗法组为6.0%。“就A1c而言，这都是在非常平坦的并发症曲线上，”他观察到。接受顺序疗法（磺脲类药物和胰岛素）的患者低血糖和体重增加的比率更高，而接受联合三联疗法的患者则更容易出现胃肠道副作用和水肿。然而，最显著的差异是成本：顺序疗法的平均批发价格约为每月85美元，而初始联合疗法的成本为1310美元。据内森计算，对于美国约150万新发2型糖尿病患者来说，这个差异意味着每年额外花费约220亿美元。

尽管目前的顺序疗法还有很多需要改进的地方...但初始联合疗法通常只经过短暂的、临床不足的试验。因此，我认为仍然需要顺序疗法，他总结道。我们需要进行样本量足够、持续时间可接受的研究，然后才能将初始/早期联合疗法作为标准治疗方法。

总结：

Defronzo医生更多的是从疗效方面去考虑问题，诊断时就开始联合治疗，以最快最大的实现多方面获益。而Nathan医生更多的是从安全性和价格因素去考虑问题，并认为联合疗法目前证据较少。这两种方法，各有利弊，如果是你，选择什么方法？

参考资料：

1. ADA 2023

2. Medscape

*本文转载自微信公众号 - - 新药研发沧海笑

相关文件下载、服务及学习课程：

合规文库：药品临床综合评价管理指南 （2021年版试行）

合规培训：药品注册必备知识点

委托定制：药品注册申请

联系专家，获取专家指导意见：e邀专家

*以上文章仅代表作者个人观点