BCG: 新型疗法(New Modality)的机会和风险

New Modality(新型疗法）给追求新兴技术的生物制药公司创造了前所未有的机会，但同时也带来了新的风险。本文介绍企业如何利用新型疗法差异化并创造价值，如何投资新型疗法、以及如何通过建立平台方法获得协同。

前言

生物制药行业正经历着一场革命，在肿瘤和其他未满足需求极高的疾病领域，出现了一波创新和新型疗法。传统的药物平台，如小分子治疗和单克隆抗体，在医疗行业已经成熟；在过去20年中出现的新型疗法包括基因和细胞治疗、RNA药物和复杂的生物制品。其中许多已经取得了科学突破，并将获批上市。其他一些已经进入市场，并且在R&D资源和商业销售方面与传统药物竞争。到目前为止，新型疗法的年销售额（不包括mRNA）已经达到了约200亿美元，使生物制药公司的总市值增加了超过3000亿美元。

新兴技术为疾病带来新的治疗方法，这为积极追求它们的生物制药公司创造了前所未有的机会，并使后来者处于劣势。然而，这些新的潜在的高回报疗法也是高风险的。有些新型疗法的临床失败率很高，有些遇到巨大的商业化挑战。例如，基因和细胞治疗非常昂贵；Zolgensma是一种用于脊髓性肌萎缩症的基因治疗产品，在美国每剂的价格约为250万美元。

对于生物制药/技术公司、投资者以及生态系统中的其他参与者来说，新颖的治疗方法需要各方对R&D的风险和回报、运营和制造模式、商业化、定价和报销进行综合考虑。为了确保能够在竞争获得优势，公司必须了解市场已有的治疗方法的成熟度，以及治疗模式和疾病领域选择的决定性因素。

行业的新拐点

经过几十年的发展，新型疗法正在达到一个拐点。仅在2021年，就有约10万篇期刊文章报道这些新疗法。大约有4,000项新疗法的临床试验（92%处于早期阶段）正在进行中。在过去的20年里，大约有1,500家新型疗法和技术的公司成立，其中约有150家公司已经上市。尽管中国正在快速发展，但美国和欧洲仍然是药物研发活动的主要中心。在投资方面，新型疗法已吸引了2500亿美元的公开资本市场和1,000亿美元的私有资本市场的投资。

根据治疗方法的成熟程度将其分为三类，反映了其技术先进程度、临床应用情况、商业成熟度和竞争力。在过去的20年里，已开发出超过17种新型疗法，分为成熟型、进阶型和新兴型，见图1。

成熟型（Mature)。包括小分子药物、重组蛋白和单克隆抗体，它们是许多现有治疗的基础，已经经过临床验证，并被广泛使用。特别是小分子药物，已应用于超过30,000个产品。在它们的下一个增长阶段，这些疗法将扩展到其他疾病领域，包括更复杂的作用机制，或改善便利性（例如，通过新的输送技术，使给药更容易或更少频繁）。先进的技术如人工智能，可能加速这些领域的突破。

进阶型(Advancing)。这些疗法在过去20到30年中出现，许多已经通过了最初的概念验证，通过了晚期临床试验，并开始商业化。它们包括RNAi治疗（2019年创造了27亿美元的销售额）、抗体-药物偶联物和其衍生物，如抗体-放射性药物偶联物（20亿美元）、双特异性抗体及其衍生物（17亿美元）、CAR-T细胞疗法（7.43亿美元）和基因疗法（5亿美元，主要是基于AAV的体内治疗）。但是，每种疗法在产生重大销售额之前都面临着重大挑战。

新兴疗法(Emerging)。这些疗法仍处于概念验证阶段（在临床前或早期临床试验中初步证明其疗效和安全性），仅有少数已经开展了关键性研究或获得了监管批准。它们包括溶瘤病毒、基于mRNA的疗法和疫苗、干细胞、体内基因编辑（例如CRISPR / Cas、ZEN、TALEN或其他巨核酸酶）、微生物组治疗、PROTAC和其他一些疗法。这些疗法仍处于概念验证阶段，通常专注于较狭窄的适应症，如血液肿瘤或晚期实体肿瘤。尽管这些疗法具有很高的研发风险，但它们也可以通过针对新疾病机制和克服前两类疗法面临的挑战来解决未满足的医疗需求。因此，它们可以为当前的治疗标准带来革命性的变革。

新型疗法可给生物制药公司带来差异化机会 

新型疗法可通过以下四种方式为企业创造价值。

超越肿瘤和罕见病，扩大治疗领域

新型疗法最初主要应用在肿瘤和罕见遗传病上，这些领域医疗的未满足需求极高。这些疾病过去被认为是无法治愈或难以治疗的。目前大约有针对约180种疾病的700项基因疗法的临床试验正在进行中。例如，AADC缺陷是一种非常罕见的遗传病，AAV-hAADC基因治疗展示出初步的有效性。由于这些疾病的患者数量非常少，虽然新型疗法可以治愈疾病，但市场可能无法支持多个竞争对手。

新型疗法的产品管线可以超越肿瘤和罕见病，扩展至作用机制相似的其他疾病，例如，从免疫肿瘤学扩展到免疫性疾病，或者从像AADC缺陷这样的罕见神经疾病扩展到更常见的神经疾病，如帕金森病。从长远来看，大部分新型疗法将被用于治疗人群更广的疾病，包括代谢性疾病、神经疾病、传染病和呼吸道疾病（见图2）。这可从越来越多的非肿瘤和非罕见病的疾病的临床前和早期阶段的药物管线数量得到证明。

新型疗法可利用新的作用机制治疗疾病而差异化

新型疗法可以利用新的作用机制治疗疾病，例如可以通过基因编辑永久地影响人类基因，或者可以将多种治疗效应组合成一种新的治疗方法。溶瘤病毒疗法能够同时杀死肿瘤细胞、阻止血管生成，并激活对肿瘤的先天或适应性免疫。

新型疗法还可以应用到传统治疗没有覆盖的领域。目前大约600项抗体药物偶联物（ADC）试验，包括约75种作用机制，其中约30种针对目前尚无疗法的疾病。

新型疗法通过提高疗效或便利性而差异化 

即使不通过新的作用机制发挥作用，新型疗法仍可以通过提高有效性或便利性来改进治疗。例如，CD19抗原是多种疗法的常见靶点，如ADC、CAR-T细胞、单克隆抗体和新型抗体。然而，一些新的疗法显著的改善治疗效果。

新型疗法还可通过持久甚至永久的治疗效果而增加价值。例如，Roctavian是一种针对血友病A的AAV递送基因疗法，一次注射可以提供4到6年的治疗效果，而之前的治疗只能持续3天。Inclisiran（一种RNAi治疗，针对PCSK9基因）每6个月一次，用于心血管疾病的治疗，而传统的单克隆抗体需要每月注射。

新型疗法通过对现有治疗的补充和协同而创造价值

新型疗法通常不会替代传统的小分子化合物和抗体，而是对现有治疗的补充和增效。例如，病毒溶瘤和个性化mRNA癌症疫苗都能够激活内源性免疫细胞清除癌细胞，将它们与PD-1靶向免疫疗法结合使用可能会产生更大的疗效。这样的协同作用可以使生物制药公司利用新型疗法实现更好的临床效果和更好的患者预后。

投资新型疗法的策略

现有的新型生物科技平台将为行业的细分领域创造巨大机会，而后来者将处于劣势。现有玩家在竞争中有多种选择，例如与小型竞争对手合作或收购、或者开发内部的相关能力等。抓住这些机会需要进行深入的技术、适应症和靶点分析。

了解挑战

企业需要了解新型疗法所面临的挑战。每种都有疗法都有其自身的技术问题。例如，在过去三年中，由于安全问题，FDA已经停止了20多项基因治疗的临床试验。目前大多数新型疗法还处于概念验证阶段，这意味着研发风险比较高。许多新型疗法的技术仍需改进方可充分释放其潜力，而这过程需要多长时间是不可预测的。经过多年的开发，基因和RNA疗法仍然缺乏高效、安全和器官特异性的递送系统。

新型疗法的生物技术平台与传统平台有着不同的生产制造和运营要求。基因治疗和溶瘤病毒治疗仍面临大规模生产效率和一致性的挑战。同样，自体CAR-T细胞疗法和个性化mRNA癌症疫苗都需要新的生产工作流程。此外，商业、定价和报销模型需要充分考虑以覆盖基因和细胞疗法等新型疗法由于生产和个性化带来的高成本。

平衡风险与收益

企业需要权衡投资新型疗法的风险和潜在回报，首先从技术选择开始。没有单一的答案，但是必须思考在常见病和罕见病之间的权衡。公司还必须评估特定疗法的成熟度、开发障碍以及对现有治疗可以增加的价值。例如，一种新型技术可能提供治愈的方案或者说完全替代当前的治疗方案，而另一种技术可能只可为现有治疗方案提供辅助，带来的好处微乎其微。

企业还需要确定选择哪些疾病和适应症。直接的“低垂果实”疾病可以作为概念验证，而“热点”疾病可能更少风险，因为靶点成熟而明确，临床试验设计相对容易。但是，风险较小意味着竞争更激烈。相比之下，“月球着陆”指标带来的竞争更少，但风险更高。同时，一些新型疗法与现有平台和销售渠道具有潜在的协同效应，这可能为其他靶点或联合疗法创造机会。

建议合作伙伴关系是另一个选择，无论是有针对性的联盟还是并购。大多数前25家生物制药公司在新型疗法方面都有一定的投资。有些企业通过内部研发，但大多数企业则通过对特定的领域的并购和许可。因此，在小型生物技术公司和大型成熟企业之间形成了一种伙伴关系网络。然而，许多正在开发有前景的新型疗法的小公司仍是独立的，可以与现有的生物制药公司合作。

最后，公司应该考虑下游的生产制造和运营。根据其制造技术的成熟程度和相关供应链的复杂性，公司需要在建立内部制造能力和外包之间的权衡。此外，专业玩家也有可能成为新型疗法的制造商，为生态系统带来机会。

建立平台方法促进协同

新型疗法的成功不仅需要特定领域的研发知识，还需要在注册、生产制造、供应链管理和商业化方面的经验，这可能需要多年的时间才能发展起来。然而，一旦公司为一种新型疗法开发了这些能力，就可以将它们应用于其他相关新型疗法中去。因此，平台方法可以帮助公司建立多种疗法并在它们之间产生协同效应。以下是四个开发平台，每个平台都有其自己的特定要求(见图3)。

蛋白/抗体平台。开发单克隆抗体、双特异性抗体、融合蛋白等复杂生物制品平台所需的能力，是支持其他新型疗法例如溶瘤病毒和CAR-T细胞平台的核心。该平台的建立需要强大的抗体生成、筛选和工程能力。建立蛋白/抗体平台的公司可以通过快速生成抗体、攻克具有挑战性的生物靶点、开发专有的格式或模式(即利用专有的软件或技术来生产或存储生物药物的数据)、产生更好的治疗效应、高产制造和降低免疫原性来获得竞争优势。

小分子、放射性和RNA疗法平台。第二个主要平台是小分子、放射性和RNA疗法。公司可以采用人工智能以加速小分子发现，小核酸/寡核苷酸合成、工程和mRNA生成/修饰的过程。公司还可能需要更强大的下一代测序技术，以制定个体化的癌症治疗方案，例如mRNA疫苗。

病毒和递送平台。该平台需要建立基因、溶瘤病毒和细胞疗法的关键能力，并且需要对病毒的基因工程、生产和免疫原性（用于体内治疗）有深入的理解。专注于病毒和递送平台的公司还需要开发新型非病毒递送系统，例如脂质纳米粒和类病毒颗粒的能力，以在基因治疗、mRNA和基因编辑领域竞争。

细胞工程平台。该平台专注于多种细胞类型的细胞培养和工程，包括干细胞和终末分化细胞。化学、制造和控制至关重要。由于在这些领域存在问题，公司近期经历了多次失败。

新型疗法正在催生药物未来如何发挥作用的new idea。其中一个或多个可能成为下一个能够改变某种疾病治疗领域的畅销药物。然而，这些新疗法正处于不同的成熟度，具有不同的研发风险、不同的未满足需求，以及不同的商业应用潜力。公司需要制定一个根据其特定产品组合和自身优势而量身定制战略，平衡风险和回报，分配好资源以最大化潜在价值。

总结

生物制药行业正经历着一场革命，特别在肿瘤和其他未满足医学需求极高的疾病领域，出现了不少新型疗法。这给积极追求新兴技术的生物制药公司创造了前所未有的机会，但同时也带来了新的风险。为了取得竞争优势，企业必须了解不同新型疗法的成熟度，并做出选择哪些新型疗法和疾病领域的战略决策。企业可以使用多种方法在新型疗法中创造价值——例如，通过治疗新的疾病、提供更有效或便利的治疗方法，或者研发与传统药物互补的药物。一旦公司建立了某种新型疗法的能力，它就可以通过一个平台方法将它们应用到其他相关的疗法上，从而产生协同效应。新型疗法正在激发行业对未来药物可能发挥的作用的新思考。建议公司需要从今天开始为未来做计划。

*本文转载自微信公众号 - - 新药研发沧海笑

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