纯B证企业如何建立符合监管要求的药物警戒体系？

一、纯B证企业建立药物警戒体系的困惑？

我国的药品不良反应监测体系的建立和发展起步较晚，随着2019年将“药物警戒”写入新《药品管理法》，标志着药物警戒在国内的正式实施；伴随着MAH制度的全面实施，很多企业或机构纷纷加入，那么纯B证企业如何构建符合监管要求的药物警戒体系呢?相信大多数B证企业都有上述的困惑，那么今天我们一起学习探讨一下，希望对大家能有一些启发或帮助。

二、监管要求

1.法规要求

①《药品管理法》第十二条 国家建立药物警戒制度，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制。

第八十条　药品上市许可持有人应当开展药品上市后不良反应监测，主动收集、跟踪分析疑似药品不良反应信息，对已识别风险的药品及时采取风险控制措施。

②《药品生产监督管理办法》第四十一条 药品上市许可持有人应当建立药物警戒体系，按照国家药品监督管理局制定的药物警戒质量管理规范开展药物警戒工作。

第五十七条 监督检查时，药品上市许可持有人和药品生产企业应当根据检查需要说明情况、提供有关材料：（四）药物警戒机构、人员、制度制定情况以及疑似药品不良反应监测、识别、评估、控制情况。

③《药品不良反应报告和监测管理办法（卫生部令第81号）》第十三条　药品生产、经营企业和医疗机构应当建立药品不良反应报告和监测管理制度。药品生产企业应当设立专门机构并配备专职人员，药品经营企业和医疗机构应当设立或者指定机构并配备专（兼）职人员，承担本单位的药品不良反应报告和监测工作。

④《药物警戒质量管理规范》第三条 持有人和申办者应当建立药物警戒体系，通过体系的有效运行和维护，监测、识别、评估和控制药品不良反应及其他与用药有关的有害反应。

关注点：通过上述梳理，我国药物警戒法规体系越趋完善，逐步形成药物警戒全生命周期管理的理念，对于MAH落实药物警戒主体责任越来越明确，MAH搭建符合监管要求的药物警戒体系对于B证申请或后续运营至关重要。

2.检查要求

① 《药物警戒检查指导原则》：2022年4月15日国家药监局关于印发《药物警戒检查指导原则》的通知（国药监药管〔2022〕17号），标志着药物警戒检查的专门指导性文件正式发布，要求各省级药品监督管理部门督促指导本行政区域内药品上市许可持有人进一步完善药物警戒体系，规范开展药物警戒活动，确保持续符合《药物警戒质量管理规范》，切实履行药物警戒主体责任。

② 缺陷风险等级：药物警戒检查发现的缺陷分为严重缺陷、主要缺陷和一般缺陷，其风险等级依次降低；重复出现前次检查发现缺陷的，风险等级可以升级。

③ 评定标准：

检查结论和综合评定结论分为：

*符合要求：未发现严重缺陷项和主要缺陷项，一般缺陷项0~9项。

*不符合要求：

严重缺陷项1项及以上。

未发现严重缺陷项，主要缺陷项10项及以上。

未发现严重缺陷项，主要缺陷项0~9项，且总缺陷项25项及以上。

*基本符合要求：其余情形。

关注点：

①目前海南、黑龙江、广西、山西、陕西、江苏、四川等省已发布药物警戒检查要点细则或指南，并逐步展开药物警戒专项检查；

②截止目前，山西、江西省已发布2023年药物警戒专项检查通知；

③检查未通的后果：根据《药品管理法》第126条：责令限期改正，给予警告；逾期不改正的，处十万元以上五十万元以下的罚款；情节严重的，处五十万元以上二百万元以下的罚款，责令停产停业整顿直至吊销药品批准证明文件、药品生产许可证、药品经营许可证等；对法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入百分之十以上百分之五十以下的罚款，十年直至终身禁止从事药品生产经营等活动。

三、药物警戒体系建立

据现阶段药物警戒工作委托市场调研发现，单个上市后品种全部委托药物警戒工作费用在10~20万，具体费用与各品种特性、第三方CRO公司情况相关，但有一点需关注的是，无论是否药物警戒工作委托，MAH均需建立符合自身特点的药物警戒体系，指定或配备药物警戒负责人，即使在集团内委托也需要，同时委托后的法律责任仍由MAH负责，下面谈谈针对B证企业自己干或委托药物警戒工作的体系建设一般考量：

1）自己干

①搭架构

*指定一名符合资质要的药物警戒负责人（可由符合资质要求的管理人员兼任）；

*成立药品安全委员会（一般由法人或主要负责人、药物警戒负责人、其他相关部门负责人组成）；

*成立专门的药物警戒部（建议单独设置）；

*至少配备一名专职人员（根据产品类型、数量、公司规模配置）。

②建制度

MAH需建立覆盖所有药物警戒活动的质量管理体系，包括但不限于以下内容：

*组织机构与职责类文件：包括公司组织机构图、药物警戒体系组织机构图、药品安全委员会、药物警戒部组织机构图及各部门、人员职责文件等；

*药物警戒管理性文件:主要包括药物警戒体系管理要素文件，建立质量保证和质量控制系统；

*药物警戒程序性文件：主要包括药物警戒活动相关的流程操作等。

③配资源

MAH建立药物警戒体系除配备相关的机构与人员、建立体系文件外，还需配备符合电子递交要求的药物警戒系统（临床阶段必须，上市后可只用直报系统）、医学编码词典（如：MedDRA词典【收费】、WHO-ART【免费】等。

2）委托

前面已经讲述了，无论药物警戒工作是否委托，MAH均需建立药物警戒体系，与自己干不同的地方主要包括：

①架构方面：专职人员可以暂时简配或不配；其他同自己干；

②制度方面：主要建立药物警戒组织机构、管理性文件以及委托管理和委托监督管理等相关文件，程序性文件一般不用建立，可审核第三方CRO公司的即可；

③资源方面：在选择外包公司时考察其药物警戒体系建立和能力水平，一般MAH不用配备药物警戒系统，委托给CRO处理，但涉及MedDRA词典版权问题，一般仍需MAH购买MedDRA词典版权，若使用WHO-ART编码不需要购买。

关注点：

①一般情况下，B证企业前期品种较少，采取委托的方式比自己组建团队的费用可能低一些；

②无论药物警戒工作是否委托，药物警戒负责人需配备，药物警戒体系需建立，MAH承担主体责任。

四、药物警戒检查常见问题

1）机构与人员方面

①人员无正式任命文件（如：药物警戒负责人任职证明文件）；

②药物警戒负责人未在直报系统中登记；

③药品安全委员会成员组成未满足要求，如：未包含法定代表人或主要负责人、生产部门人员等；

④未制定年度培训计划并实施；

⑤药物警戒负责人或专职人员专业未满足；

⑥岗位职责制定不全或与法规要求不符；

⑦未对销售人员进行药物警戒相关知识培训。

2）质量管理方面

①制度和规程文件不够全面，不能覆盖所有药物警戒活动；

②未建立药物警戒内审制度并开展内审；

③未在直报系统中及时更新产品信息、说明书批件等信息；

④个别程序文件内容未及时根据国家发布指南或规范要求更新等问题；

⑤未制定药物警戒数据处理程序。

3）监测和报告方面

①个例报告收集途径不全面；

②部分药品不良反应报告和监测工作程序不完善，可操作性不强；

③个例报告撰写不规范，评价不准确，流程不合规；

④个例报告原始记录设计不合理，部分报告无法追溯到原始记录；

⑤个例报告收集过程中未检索外文文献数据库；

⑥对报告收集人员未进行培训或培训不到位；

⑦对监管部门反馈的数据信息存在延期下载回复或未回复情况。

4）风险识别与评估方面

①定期安全性更新报告（PSUR)撰写不规范；

②未制定PSUR报告递交计划表；

③PSUR报告未经药物警戒负责人审核批准；

④未建立信号检测程序并开展信号检测工作；

⑤实际信号检测的方法与文件规定不符；

⑥未按要求对研究中发现的新信息和药品安全问题进行评估或报告；

⑦未及时处理监管部门提出的药品安全信号，信号评价工作执行不到位。

5）风险控制方面

①未对存在的风险进行评估处理，未对存在的重要风险产品制定并实施药物警戒计划；

②说明书更新程序未建立；

③未单独制定药品聚集性事件处理程序。

关注点：据上海市药品不良反应监测中心检查统计分析发现：

①95%的企业存在质量管理文件与记录方面的问题；

②84%的企业存在机构与人员方面的问题；

③78%的企业存在监测与报告方面的问题；

④53%的企业存在风险识别与评估方面的问题；

⑤15%的企业存在风险控制方面的问题。

以上为本期“纯B证企业如何建立符合监管要求的药物警戒体系？”包含的内容。如果您有药物警戒体系建立的需求或困惑，您可以联系CIO在线咨询！-CIO合规保证组织为药品上市许可持有人（MAH）提供药品全生命周期的药物警戒服务。

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