中药：注册路径更明确、不必要的研究试验可减免----《中药注册管理专门规定》浅析

2023年春节刚过，疫情消退，万物复苏，国家药监局2月10日就颁布了《中药注册管理专门规定》（以下简称《专门规定》），取代了实施十余年的《中药注册管理补充规定》，中药行业从此迎来了充满阳光的春天，这一规定进一步落实了加快推进完善“中医药理论、人用经验和临床试验”三结合的中药审评证据体系，体现中药注册管理的新理念和新思路，加强了对中药研制的指导，具有较强的实操性。中药注册的路径更加清晰明确了，这一规定将在今年7月1日起实施，这势必会极大的促进中药行业的发展和创新，特别是激发中药研发的积极性，将会在境内外掀起中药研发与注册的热潮，极大的促进中医药健康高质量发展，让中药创新成果更好地惠及广大民众，同时也为我国的文化自信增加了新的内涵。

一、迈开了贯彻落实中央中医药发展一系列指示精神的重要一步

近年来，习近平总书记多次对中医药工作作出重要指示，随着《药品管理法》《中医药法》的修订与颁布，《中共中央 国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》、《国务院办公厅关于加快中医药特色发展的若干政策措施》陆续发布，全国中医药大会召开，我国中医药传承创新发展迈进了崭新的时代。该《专门规定》的颁布实施就是落实中央对中医药发展大政方针的具体行动，强调了传承与创新并重，改革、完善审评证据体系和疗效结局指标，建立符合中药特点的安全性评价要求，强化中药研制全过程的质量控制，保障中药资源的可持续利用，是贯彻中央改革精神的具体规定，对持观望、彷徨、困惑的从业者指明了研发方向，开拓了研发思路，具有很强的可操作性，使研发者、审评者和监管者都有了方向和统一的思路，强调了中药的特殊性，必将有利于中药行业的守正创新、传承健康高速发展。

优先审评审批的情形更加明确。对临床定位清晰且具有明显临床价值的5种情形中药新药等的注册申请实行优先审评审批，除了用于重大疾病、新发突发传染病、罕见病防治、临床急需而市场短缺、儿童用药外，对新发现的药材及其制剂，或者药材新的药用部位及其制剂，以及药用物质基础清楚、作用机理基本明确的中药也纳入优先审评的范围。这必将对临床急需药品、儿童用药和新药材、物质基础清楚、激励明确的这些新药的上市提速，倒逼企业走中药创新之路。

二、提出了中药独特的“三结合”审评原则的具体实施路径和操作方法

中药是中华民族的瑰宝，是几千年来中华民族战胜疾病的有效手段，它与其他药品的共同点虽然都是以临床价值为导向，用于人体疾病的预防、治疗、诊断的药品，但它既不同于成分明晰的化学药，也不同于采用发酵工程、细胞工程、基因工程等生物技术制成的生物制品，而是首先具有丰富的临床人用经验的药品，是劳动人民实践的结晶，其人用经验又蕴含着重要的有效性和安全性信息。人类认识世界总是先有实践后有理论，“临床-实验室-临床”是中药新药研发的主要路径和特点。因此，《规定》遵循中药研制规律和特点，不断强化“以临床价值为导向、重视人用经验、全过程质量控制”等研制理念，将中药的生产工艺、质量标准、药效学、毒理学、临床研究等各研制内容有机结合，结合药品安全性、有效性、质量可控性的基本要求，建立起兼顾药品基本要求，具有中药特点的审评审批体系。

该《专门规定》既细化了2020年版《药品注册管理办法》中有关中药部分的章节内容，又使企业在执行《中药注册分类与申报资料要求》时有章可循，全方位、系统地构建了中药研制、审评、注册管理体系。《专门规定》是介于《药品注册管理办法》和系列药品研制技术指导原则之间的规范性文件，内容既涉及中药注册方面的行政管理事务，又涉及中药审评审批专业技术内容。对于中药注册管理而言，《药品注册管理办法》与《专门规定》是“一般”与“特殊”的关系。前者吸纳了药品审评审批制度改革成果，明确了药品注册管理工作的基本要求，对药品注册的基本制度、基本原则、基本程序和各方主要责任义务等作出了明确规定，对支持中药传承和创新作了原则性的规定。而《专门规定》强调了中药的特殊性，基于中药自身特点，将药品安全、有效、质量可控的一般性要求及注册管理的一般性程序，与中药自身的特殊性相结合。在遵守前者规定的基础上，《专门规定》进一步对中药注册管理的各项要求进行细化和明确，彰显中药的特点和优势。

三、修正了对中药审评的唯成分论，强调中医药理论的引领与初心

《专门规定》共十一章，82条。有总则、中药注册分类与上市审批、人用经验证据的合理应用、中药创新药、中药改良型新药、古代经典名方中药复方制剂、同名同方药、上市后变更、中药注册标准、药品名称和说明书、附则等。

《专门规定》明确了中药注册分类、研制路径和模式，建立适合中药研制情形的简化审批、优先审批、附条件审批、特别审批的相应规定。不再以物质基础作为划分注册类别的依据，确立了人用经验证据的合理应用，明确了中药人用经验的具体内涵，以及作为支持中药安全性、有效性证据的合规性和药学研究要求；明确了合理使用人用经验证据支持注册申请，合理豁免非临床安全性研究及部分临床试验的情形；引入真实世界证据作为支持产品上市的依据；对医疗机构中药制剂应用人用经验的情形进行明确。

四、中药人用经验可以作为审评注册的重要证据

祖先传授下来的中医药不是空穴来风，而是祖祖辈辈临床实践的总结，虽然其成分尚未全部被搞清楚，虽然治病的机理尚未完全被诠释，但其疗效是实践证明了的，实践是检验真理的唯一标准，不能因为没有搞清成分或机理就否认实践的存在，人用经验理应受到充分的尊重！中医药学极其注重临床实践，中医药具有悠久的人用经验和数据，人用经验反映了中药的实践性特点。中药研制一般具有“源于临床，用于临床”的特点，中药新药在上市前多数已有一定的人用经验。将已有的中药人用经验整合入中药的审评证据体系，长期以来一直是业界的呼声，也是药品监管部门积极探索构建符合中药特点的审评技术评价体系的切入点。2021年以来，国家药监局加快了构建“三结合”的中药审评证据体系步伐。《专门规定》充分重视“人用经验”对中药安全性、有效性的支撑，设立专章，对中药人用经验的具体内涵，作为支持中药安全性、有效性证据的合规性、药学研究要求，以及人用经验证据支持注册申请的情形等进行明确，促进了“三结合”审评证据体系的加快建立和完善；同时，还明确注册申请人可根据中药人用经验对中药安全性、有效性的支持程度和不同情形，在研制时可选择不同的临床研究路径，将极大地激发中药新药研制的活力。

这一规定，也必将促进企业去开展循证医学临床的研究和真实世界研究，有望带动从事这方面研究的CRO行业迅猛发展。

五、按注册分类逐一指明了研发的方向，减免了不必要的试验研究

根据中药特点分别规定了研制创新药时，临床、药学及药理毒理方面的相应要求，涉及明确中药复方组方要求，新药材及其制剂、提取物及其制剂研究基本原则和要求等。

对于处方中不含以下毒性药味：砒石（红砒、白砒）、砒霜、水银、生马前子、生川乌、生草乌、生白附子、生附子、生半夏、生南星、生巴豆、斑蝥、青娘虫、红娘虫、生甘遂、生狼毒、生藤黄、生千金子、生天仙子、闹阳花、雪上一枝蒿、红升丹、白降丹、蟾酥、洋金花、红粉、轻粉、雄黄的创新药品种，可以免做I期临床;替代或减去处方中的上述毒性药味，按照相关技术要求开展与原药品进行药学、非临床有效性和/或者非临床安全性的对比研究。替代或者减去处方中已明确毒性药味的，可与安慰剂对照开展III期临床试验。处方不含毒性药味或者不含有经现代毒理学证明有毒性、易导致严重不良反应的中药饮片，采用传统工艺，不用于孕妇、儿童等特殊人群，且单次给药毒性试验和一种动物的重复给药毒性试验未发现明显毒性的，一般不需提供另一种动物的重复给药毒性试验，以及安全药理学、遗传毒性、致癌性、生殖毒性等试验资料，该规定也降低了部分毒理试验的研究费用，必将受到业界的欢迎。

来源于临床实践的中药新药，人用经验能在临床定位、适用人群筛选、疗程探索、剂量探索等方面提供研究、支持证据的，可免做II期临床试验。来源于医疗机构制剂的中药新药，如处方组成、工艺路线、临床定位、用法用量等与既往临床应用基本一致，且可通过人用经验初步确定功能主治、适用人群、给药方案和临床获益等的，可不开展非临床有效性研究。如处方组成、提取工艺、剂型、直接接触药品的包装等与该医疗机构中药制剂一致的，在提供该医疗机构中药制剂的药学研究资料基础上，可不提供剂型选择、工艺路线筛选、直接接触药品的包装材料研究等研究资料。

明确了改良型新药研发的基本原则，并针对改剂型、改变给药途径、增加功能主治、改变工艺或辅料等引起药用物质基础或药物吸收、利用明显改变等改良型新药情形，分别提出研制要求。不仅要“改”，而且要“良”凡是改了并且良的，国家是鼓励和支持的！

特别是鼓励运用适合产品特点的新技术、新工艺改进已上市中药，已上市中药生产工艺或者辅料等的改变引起药用物质基础或者药物的吸收、利用明显改变的，应当以提高有效性或者改善安全性等为研究目的，开展相关的非临床有效性、安全性试验及 II 期临床试验、III 期临床试验，按照改良型新药注册申报，这为多年来，已上市中药，特别是一些部颁标准品种或者国标品种以及保健药品整顿后的国药准字B类产品，均存在不同程度的生产工艺不稳定、实际生产工艺与注册工艺不一致、质量标准不严谨等情况，给出了一个合理、合法的“出口”，让企业不再提心吊胆的生产，可以投入人力物力财力认认真真做改良，并且还给予“改良型新药”的待遇，势必激励企业改良创新的步伐，为解决历史遗留问题指明了方向。

明确了古代经典名方制剂的注册管理总体要求、研制基本要求、审评模式，以及该类制剂上市后的研究要求。古代经典名方中药复方制剂处方中不含配伍禁忌或者药品标准中标有剧毒、大毒及经现代毒理学证明有毒性的药味，均应当采用传统工艺制备，采用传统给药途径，功能主治以中医术语表述。该类中药复方制剂的研制不需要开展非临床有效性研究和临床试验。药品批准文号给予专门格式。

明确了同名同方药的研制基本原则，规定了对照同名同方药的选择要求，以及同名同方药开展临床试验以及豁免临床试验的条件。对照同名同方药有充分的有效性和安全性证据，同名同方药的工艺、辅料与对照同名同方药相同的，或者同名同方药的工艺、辅料变化经研究评估不引起药用物质基础或者药物吸收、利用明显改变的，一般无需开展非临床安全性研究和临床试验。

提出中药上市后变更的总体要求；明确了变更规格、生产工艺及辅料、适用人群、用法用量、处方药味等常见变更情形的研制要求；明确替代或减去国家药品标准处方中的毒性药味或处于濒危状态药味、将处方中按新药批准的提取物由外购变更为自行提取、删除主治或者适用人群范围等特殊变更情形的研制要求。

明确中药注册标准的研制目标，支持探索建立整体质量控制方法和持续完善中药质量标准体系；明确企业内控标准与注册标准的关系。

明确中药通用名称的命名要求，对已上市中药的说明书“禁忌”、“不良反应”“注意事项”等完善提出了3年的完善期，不可以一直“尚不明确”，否则不予再注册。对含毒性中药饮片的中药、主治为证候的中药复方制剂以及来源于古代经典名方中药复方制剂的说明书均作出了针对性的有关要求。

主要包括天然药物、境外已上市而境内未上市产品、中药注射剂等的研制要求，以及医疗机构中药制剂的注册管理有关规定。

六、用新思维新技术实现中药创新、评价中药临床疗效指标实现多元化

推动中药高质量发展，要善于传承、勇于创新。中医药具有历史悠久的临床实践，为中药研发提供了宝贵经验和指导理论；同时，中药的创新发展，也需要充分运用现代科学技术。中药的传承与创新是相互统一、相互依存、相互促进的关系。《专门规定》明确中药新药研制应当注重体现中医药原创思维及整体观，鼓励运用传统中药研究方法和现代科学技术研究、开发中药；支持研制基于古代经典名方、名老中医经验方、医疗机构中药制剂等具有丰富中医临床实践经验的中药新药。

鼓励中药创新药临床试验在符合伦理学要求的情况下优先使用安慰剂对照，或者基础治疗加载的安慰剂对照，可以理解为不必用已上市的同类产品做对照，这也可以节省临床试验费用。已上市中药申请变更用法用量或者增加适用人群范围，功能主治不变且不改变给药途径，人用经验证据支持变更后的新用法用量或者新适用人群的用法用量的，可不开展II期临床试验，仅开展III期临床试验。

《专门规定》基于中医药在临床中发挥的作用和特点，明确了中药的疗效评价应当结合中医药临床治疗特点，并非完全按照西医的各项疾病指标进行评价，确定了与中药临床定位相适应、体现其作用特点和优势的疗效指标；广泛挖掘中医药临床价值，列举了可作为中药疗效评价的8种情形，对疾病痊愈或者延缓发展、病情或者症状改善、患者与疾病相关的机体功能或者生存质量改善、与化学药品等合用增效减毒或者减少毒副作用明显的化学药品使用剂量等情形均可以作为临床疗效的判定依据。鼓励将真实世界研究、新型生物标志物、替代终点决策、以患者为中心的药物研发、适应性设计、富集设计等用于中药疗效评价。

丰富了以临床价值为导向的多元化中药临床疗效评价方法，促进了中医药独特的评价方法与体系的建立，为中药新药研制拓展思路。

众所周知，在中药审评审批制度改革初期的几年内，每年获批的中药新药不足10个，研发热情锐减、投资不受追捧、企业创新的动力不足，随着改革的深入，按中药特点获批的中药新药逐渐增多，在过去的2022年，国家药监局共批准7个中药新药上市，其中4款中药新药集中在2022年12月获批上市。2021年是中药新药爆发元年，当年12个中药新药获批上市，创5年来新高。尽管2022年获批中药新药较2021年有所下滑，但国内药企对中药新药研发热情持续升温。总之，该《专门规定》在2023年年初颁布是非常及时的，也是非常实用的！是传承精华、守正创新高质量发展中医药迈出的坚实的一步，将极大的促进中药新药的研发激情和活力，必将增强海内外中医药人坚守中医药文化的自豪感和自信心，同时可以期待未来在人类命运共同体战胜疾病方面有更多更大中医药的贡献。

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