揭开PV部门的神秘面纱：药品上市前的药物警戒工作

很多从事药学的同仁对不良反应的定义，都会有比较深刻的理解，但是说到药物警戒，可能就会觉得有距离感了，其实这两者紧密相连。药品安全性的管理从不良反应监测到药物警戒工作，是一个发展的过程。那么他们有什么不同呢？药物警戒又是什么呢？

我们先从法律法规获取药物警戒的定义。2019年修订和施行的《药品管理法》第十二条描述到“国家建立药物警戒制度，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制。”2021年发布和施行的《药物警戒质量管理规范》第一条描述到“为规范药品全生命周期药物警戒活动，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国疫苗管理法》等有关规定，制定本规范。”第二条描述到“药物警戒活动是指对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制的活动。”总结来说就是，药物警戒是针对药品的全生命周期，对药品不良反应及其他用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制的过程。

这里先解释一下药品的全生命周期。药品从非临床实验中获得了相应的数据支持后，该药品相应的临床试验申请将被提交至国家药品审评中心（CDE），经过严格的审评审批，还需要得到临床试验中心机构和伦理的严格批准，才可以开展人体临床试验，这是药品生命周期的开始，这个日期叫国际研发诞生日（DIBD）。在完成了人体临床试验之后，获得了CDE批准上市，可以在市场上销售，这个日期叫国际诞生日（IBD）。那么药品全生命周期是指从获得批准开始人体临床试验，到药品上市，再到上市后广泛人群使用，甚至最后退市的过程。

根据药品全生命周期的，药物警戒的工作内容可以分为上市前和上市后，接下来本文将分别对上市前和上市后的药物警戒分别进行介绍。

对于上市前的药物，它的特点在于，人们对于药品的认知，仅限于非临床实验的数据或少量的人体临床试验数据，药品的潜在风险是一个很大的未知数，所以在上市前的阶段，药物警戒是一个逐个击破的过程，在临床试验过程中进行详细的监测，每识别一个风险，都需要针对它进行评估和控制。

在DIBD后，开展人体临床试验前，CDE要求递交研发期间风险管理计划（DRMP），这个是药物警戒的第一个工作。如果是创新药，则需要针对非临床实验和同类药物获知的一些风险情况，对人体临床试验可能出现的风险提出控制措施，这就是CDE要求申办者对受试者临床试验安全的保护。对于仿制药来说，有已经上市的药物作为参考，可以更好的评估药物的风险，因此，风险控制措施可以参照原研药物的进行准备。同时，在向CDE申请临床试验的时候，还需要提供试验方案和研究者手册（IB），试验方案中的安全性部分内容和IB中的不良事件部分是需要PV协助审核的，特别是在试验中出现严重不良事件（SAE）需要判断是否为非预期不良反应（SUSAR），判断是否预期的依据，就来自IB和方案的规定。

在开展临床试验的过程中，临床试验质量管理规范（GCP）要求申办者记录SAE，并且对SAE进行分析，如果满足SUSAR报告的条件则需要按照法规要求，草拟报告递交CDE。除了向监管部门递交报告，如适用，对于内部还有SAE分析，分析出现的SAE是否有类似的情况，另外还有SAE一致性核查，保证PV数据库SAE的数据和临床数据库的数据是一致的，以便后期进行分析时不会出现矛盾的情况。如果我们临床试验的PV工作是外包给CRO公司开展工作，需要进行供应商筛选，起草和签署药物警戒协议，上述提及的这个协议与CRO之间的是全方面约定他在临床试验执行过程当中的药物警戒的合作，满足我们的报告时限，和我们交换数据，所有细节的内容。还需要定期进行审查，了解CRO是否按照协议要求完成工作，因为法规规定即使持有人外包了PV工作，但是责任是不能外包的，责任仍然是由持有人担负。

在临床试验结束时，会针对临床试验项目撰写临床试验总结报告（CSR），里面有部分安全性的内容，也是需要PV审核的。在药品上市时，会有配套的药物说明书需要撰写，其中的警示语、禁忌、不良反应和注意事项部分都是需要PV协助审核和提供意见的。

除了临床试验相关的工作，每年申办者还需要向CDE递交研发期间安全性更新报告（DSUR），这个报告是以产品为单位的，把一个年度内的所有开展的项情况目，发现的风险，处理的不良事件和分析情况整理成报告，提供给监管机构，便于监管机构了解正在研发产品的安全性情况。

完成了以上的临床试验后，证明药品是安全有效的，就可以上市供医生和患者选用。但是药物警戒的工作并不会结束，而是会持续进行，甚至进入一个难度升级的阶段。因为临床试验是有方案规定使用人群，而且对使用药物的人群有十分严谨的限制条件。但是上市后药品面对的人群是多样化的，而且临床试验的用药人数与上市后使用药物的人数相比是九牛一毛的，可能有部分不良反应或者风险未在临床试验中体现，需要持续的药物警戒工作，监测、识别、评价和控制风险。所以对于上市后的药物警戒工作可以说是一个细水长流的过程。

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