预防用疫苗临床试验不良反应　分级标准指导原则　前　　言　　疫苗系一类特殊的药品，通常用于健康人群的预防疾病。大多数预防性疫苗的各阶段临床试验均选择健康的受试者，并且多数疫苗用于健康儿童，因此，在预防性疫苗临床研究过程中，对安全性方面的考虑尤为重要，其要求应高于一般治疗性药物。　　标准化的不良反应评价分级标准，已逐渐被广泛用于评估治疗用药物在特定疾病的患者人群中的安全性，但这些分级标准适用于患者，本身的疾病过程经历了轻度、中度或重度临床和实验室指标异常的不良事件，故其参数可能并不适于健康志愿者。本指导原则针对预防性疫苗制定不良反应分级标准的目的，就是最大程度地降低健康受试者在临床试验中的风险，本不良反应分级标准中所采用参数的界定值，系基于已上市疫苗临床试验中所获得的经验和已公开的信息，并结合当前国情的考虑。　　一、概述　　本指导原则适于创新性预防性疫苗，并适用于临床试验的受试者为健康成人及青少年时，对试验中发生的临床和实验室指标异常的严重程度即不良反应强度进行评估，并可作为一般预防性疫苗临床试验设计中规定的破盲标准，以及作为是否停止临床研究的参考。同时，本指导原则提供的统一不良反应分级标准也有助于预防性疫苗的同一临床试验不同试验组间或不同临床试验间的安全性数据的比较。　　预防性疫苗的临床试验应严格遵守《药物临床试验质量管理规范》（GCP）并符合相关的法规要求，管理法规要求疫苗临床研究中发生的不良事件需接受有关管理当局的监查和相关主体（注册申请人、伦理委员会和研究人员）的监控，并适时备报。　　预防性疫苗的临床试验研究者必须适时、全面、客观而准确地记录所有安全性观察值及相关数据，从而进行不良事件或不良反应的评价，注册申请人必须监测临床研究的全程进展，本不良反应的分级标准有助于进行安全性监控，并及时做出判断和按要求适时报告。　　本指导原则及已发布的疫苗临床试验相关指导原则的目的旨在为预防性疫苗进行临床试验的安全性评估时提供参考，本文中不良反应的分类和分级标准为临床研究中安全性资料的完整性提供补充。　　二、基本内容　　本指导原则提供的预防性疫苗临床试验中不良反应的分级指标包括两部分（详见毒性分级表），第一部分为临床指标（局部反应、全身反应、生命体征检测）；第二部分为实验室指标（血生化、血常规、尿常规检测），但并非涵盖所有预防性疫苗临床试验中所需观察的安全性指标，对于一些开发中的特殊疫苗可能需要增加额外的监控指标，或修改表中参数的具体界定值。例如，额外的参数基于临床前毒理研究的安全性提示或先前类似已上市产品的经验。　　不同疫苗在进行临床试验时，可根据疫苗的特性，从本文的不良反应分级表中选择适合的观察指标。根据疫苗的各自特征和疾病流行情况，进行合理的安全性监测与评价。　　（一）不良反应分级表　　1．临床观察指标（表1～3） 表1局部反应分级表局部反应轻度（1级）中度（2级）严重（3级）潜在的生命危胁（4级）疼痛不影响活动影响活动或多次使用非麻醉性止痛药影响日常活动或多次使用麻醉性止痛药急诊或住院皮肤粘膜红，瘙痒弥散，斑丘疹样皮疹，干，脱屑泡状，潮湿，脱屑或溃疡脱皮性皮炎，累及粘膜，或多型性红斑，或疑似Stevens-Johnsons综合症硬结*30 mm坏疽或剥脱性皮炎红*30 mm坏疽或剥脱性皮炎肿**30 mm或限制日常活动坏疽疹（注射部位）30 mm瘙痒注射部位微痒注射肢中度痒全身痒*除了最直接地通过测量直径来分级评价局部反应，还要记录测量结果的发展变化。**肿的评价和分级应根据功能等级和实际测量结果 表2生命体征分级表生命体征*轻度（1级）中度（2级）严重（3级）潜在的生命危胁（4级）发热，腋温*37.1～37.5℃37.6～39.0℃>39.0℃口温**37.7～38.538.6～39.5℃39.6～40.5℃＞40℃心动过速（次/min）101～115116～130>130由于心率不齐就急诊或住院心动过缓（次/min）50～5445～49155由于严重高血压就急诊或住院高血压（舒张压mmHg）***91～9596～100>100由于严重高血压就急诊或住院低血压（收缩压）mmHg***85～8980～8425需气管插管*引自中国预防接种手册，受试者应在静止状态进行检测** 口温；检测前没有喝热的或冷的饮料或吸烟*** 血压异常的判断需与使用疫苗前的基线血压值对比，进行具体分析。 表3全身反应分级表全身反应轻度（1级）中度（2级）严重（3级）潜在的生命危胁（4级）变态反应瘙痒无皮疹局部荨麻疹广泛荨麻疹，血管性水肿严重变态反应头痛不影响活动，无需治疗一过性，稍有影响活动，需治疗（多次使用非麻醉性止痛药）严重影响日常活动，初始麻醉剂治疗有反应顽固性，重复麻醉剂治疗。急诊或住院疲劳、乏力正常活动减弱＜48小时，不影响活动正常活动减弱20%～50%＞48小时，稍影响活动正常活动减弱＞50%，严重影响日常活动，不能工作不能自理，急诊或住院恶心、呕吐1～2次/24小时，摄入基本正常且不影响活动2～5次/24小时，摄入显著降低，或活动受限24小时内＞6次，无明显摄入，需静脉输液由于低血压休克需要住院或其他途径营养腹泻轻微或一过性，2～3次稀便/天，或轻微腹泻持续小于1周中度或持续性，4～5次/天，或腹泻＞1周＞6次水样便/天，或血样腹泻，直立性低血压，电解质失衡，需静脉输液＞2L低血压休克，需住院治疗肌肉痛不影响日常活动非注射部位肌肉触痛，稍影响日常活动重度肌肉触痛，严重影响日常活动症状明显，肌肉坏死，急诊或住院咳嗽一过性，无需治疗持续咳嗽，治疗有效阵发咳嗽，治疗无法控制急诊或住院其它不适或临床上的不良反应(依据相应的判断标准)不影响活动稍有影响活动不需药物治疗严重影响日常活动需要药物治疗2、实验室指标(表4～6)由于实验室所有指标作为参考标准须依据所规定的正常值而定, 因此需提供规定的正常值范围来证明其合理可行性，以下仅供参考。 表4血生化指标分级表血清轻度（1级）中度（2级）严重（3级）潜在的生命危胁（4级）肝功能－ALT,AST由影响因素引起的升高1.25～2.5 ×ULN*2.6～5×ULN5.1～10×ULN>10×ULN肌酐1.1～1.5×ULN1.6～3.0×ULN3.1～6×ULN>6×ULNBUN1.25～2.5×ULN2.6～5×ULN5.1～10×ULN>10×ULN胆红素:由影响因素引起的升高但功能检查正常1.1～1.5×ULN1.6～2.0×ULN2.0～3.0×ULN>3.0×ULN胆红素:由影响因素引起的升高伴随肝功能检查指标的升高1.1～1.25×ULN1.26～1.5×ULN1.51～1.75×ULN>1.75×ULN胰酶-淀粉酶，脂肪酶1.1～1.5×ULN1.6～2.0×ULN2.1～5.0×ULN>5.0×ULNCPK-mg/dL1.25～1.5×ULN1.6～3.0×ULN3.1～10×ULN>10×ULN*“ULN”：为正常值范围之上限#在毒性评价和结论中的临床症状需与每项实验室参数共同描述，并在研究中进行监查 表5血液检查分级表血液轻度（1级）中度（2级）严重（3级）潜在的生命危胁（4级）血红蛋白（女性）（g/dL）12.0～13.010.0～11.98.0～9.95.0血红蛋白（男性）（gm/dL）12.5～14.510.5～12.48.5～10.45.0白细胞升高（个/mm3）>13,000/mm313,000～15,000/mm315,000～30,000/mm3>30,000白细胞降低（个/mm3）2500～35001500～24991000～14991.25×ULN局部促凝血酶原激酶时间－由影响因素引起的延长1.0～1.2×ULN1.21～1.4×ULN1.41～1.5×ULN>1.5×ULN**“ULN”：为正常值范围之上限 表6尿液检查分级表尿轻度（1级）中度（2级）严重（3级）潜在的生命危胁（4级）蛋白微量1+2+>2+尿糖微量1+2+>2+血细胞（镜检）每个高倍视野下的红细胞数（rbc/hpf）1～1011～50>50或/和密布血细胞住院治疗或需输入浓缩血细胞　　以上表中的分级指标并不推荐用于所有疫苗临床试验的健康志愿者的安全性监测，也不代表涵盖了所有安全性的监测指标，建议选取适宜的监测指标用于相应的预防性疫苗的临床试验受试者。　　鉴于健康婴幼儿的部分生理指标与成人明显不同，建议在具体应用时结合临床研究的具体情况进行相应的调整。　　（二）不良反应强度分级的一般评估原则　　对于上面分级表中未涉及的临床异常情况，按照下列标准对不良反应进行强度分级评估：　　1级　轻度　短时间的不适（＜48小时），无需医疗；　　2级　中度　轻度到中度限制日常活动，不需要或只需要少量的医疗干预；　　3级　重度　显著地限制日常活动，需要日常生活照顾，需要医疗，可能需要住院；　　4级　危及生命　极度限制日常活动，显著地需要日常生活照顾，需要医疗和住院；　　（三）严重的或危及生命的不良反应　　预防性疫苗的临床研究中，发生由临床医师认定的任何严重的或危及生命的临床事件，其强度均被认为是4级，包括：癫痫、昏迷、手足抽搐、糖尿病酮酸中毒、弥散性血管内凝血、弥散性瘀斑、麻痹或瘫痪、急性精神病、严重抑郁症等。　　严重的或罕见的不良反应常需要大量样本的临床研究才能发现，有时可能需通过上市后进行进一步评价。但在上市前的临床研究中，应尽可能的增大样本量，以期发现少见或罕见的严重不良反应。而作为主要适用人群为健康个体并包括婴幼儿的疫苗而言，对其安全性的要求较其他药品更为严格，考虑更为慎重。如在必要的情况下，还可进行以安全性观察指标作为临床评价终点的临床研究，样本量最低则需符合统计学的要求。　　国家食品药品监督管理局将根据预防性疫苗临床研究的情况，适时对本指导原则进行修订和完善。

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：为规范疫苗研发行为，指导疫苗研究单位科学地开展研究工作，根据《药品管理法》、《药品管理法实施条例》及《药品注册管理办法》，我局组织制定了《预防用疫苗临床前研究技术指导原则》、《生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则》、《联合疫苗临床前和临床研究技术指导原则》、《多肽疫苗生产及质控技术指导原则》、《结合疫苗质量控制和临床研究技术指导原则》和《预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则》等6个技术指导原则，现印发给你们，并请转发辖区内各有关单位。国家食品药品监督管理局二○○五年十月十四日预防用疫苗临床前研究技术指导原则前言由病毒、细菌或其他病原微生物为起始材料，经培养增殖制成的减毒、灭活的病原体，或再经纯化、裂解、亚单位（包括细菌类毒素）等方法处理制备的富含免疫原性，刺激机体产生特异性免疫学反应而达到预防某种疾病的产品，为预防用疫苗。本指导原则适用于用病毒、细菌或其他病原微生物制备的预防用疫苗，其目的是为该类制剂提供一个共同的原则，指导制定临床前研究的方案，和确定具体的研究内容。一、基本原则（一）应符合国家《药品管理法》等相关法律法规的要求；（二）对所预防的疾病的流行情况进行研究,包括疾病的危害程度所涉及的人群及病原的型和亚型等；（三）对研制该类制品用于预防疾病的有效性、安全性及必要性进行分析；（四）应对该制品用于预防该疾病的利益风险比进行研究。根据该制品的预防方案可能达到的效果及可能出现的副作用或危害，对总体的利弊权衡进行评价，并提出拟采取避免或减少其危害性或副作用的措施。这种评价将是该方案能否获得批准的重要依据之一。二、用于疫苗研究用的菌毒种研究疫苗所用的菌毒种必须证明为引起本病的细菌、病毒或其他病原体，如该菌毒株分离自人体，下述内容必须清楚。（一）菌毒株名称及来源：1．菌毒株名称2．菌毒株来源（1）分离菌毒株的宿主一般情况；（2）发病地点、发病日期；临床确诊日期、实验室确诊日期；病人病程及病人转归。3．菌毒株分离原样本：咽试子、漱口液、痰液、血液、粪便、尿液、尸解标本的组织名称；取样日期；取样时病人的病期。4．鉴于人类的血液在同一时间内较少感染多种病毒或细菌，而咽试子、漱口液、痰液、尿液、粪便等样品难免污染其他外源因子，因此用病人血液分离的菌、毒株较适宜用于研究疫苗。5．分离菌、毒株的其他自然样本名称、来源、数量、取样方法等。（二）菌、毒株分离过程1．用细胞分离病毒，所用细胞名称、代次、来源应清楚，应进行细胞无菌检测、支原体和外原因子等检测；病毒分离不宜使用肿瘤原性的细胞系。尽可能使用非肿瘤原性细胞，如人二倍体细胞或Vero细胞等。2．用动物分离病毒，对所用动物名称、品系、级别、年龄、接种途径、饲养条件和制备毒种的动物脏器名称等须详细记载；如再适应到细胞，则还应参照上述对分离用细胞的要求。3．确定分离菌株所用培养基名称、种类，以及分离培养的温度和条件。（三）菌、毒株分离传代特性应包括样品处理方法、首次盲传确证菌毒株阳性代次、菌毒株确证检定方法、每代培养天数、病毒滴度、滴定方法、动物是否发病或死亡等资料。（四）菌毒种建立和保存应包括原始菌毒种代次、滴度，添加的保护剂的名称和浓度、存储条件等资料；原代菌毒种是指已适应到可生产疫苗的细胞或培养基，可稳定传代、保留抗原性、并经过检定可用于疫苗生产的菌毒种。种子批的建立应符合现行版《中国药典》“生物制品制品检定用菌毒种管理规程”的要求，应对种子批进行菌毒种的传代和限定代次的研究，以证明主种子和工作种子批在规定代次内的生物学特性与原始菌毒种的一致性。（五）菌毒种的检定1．鉴别试验：可采用血清学、生物学、核酸序列分析等方法证明为该菌毒种。明确该病原体及其它相关生物分子的基因序列及结构，并与我国主要流行株的核苷酸和氨基酸同源性进行分析以及明确其血清型、亚型和/或基因型，对该种基因型或血清型的流行情况进行分析，若存在不同的血清型或基因型，应对所选择的血清型或基因型与其它血清型或基因型交叉反应或交叉保护性进行分析和研究。2．无菌检查：按照现行版《中国药典》的要求进行，应符合规定。3．外源因子检查：按照现行版《中国药典》的相关要求进行，应符合规定，取样量应足够检测试验的需要。4．扩增能力和感染性滴度：应能达到按生产工艺要求顺利生产合格疫苗的要求。应建立测定菌毒种扩增能力和感染性滴度的方法和标准，并提供这些扩增能力和感染性滴度与疫苗有效性之间的相关性数据。5．免疫原性检查：菌毒种的免疫原性是衡量该疫苗是否有效的重要指标，应制定和建立测定菌毒种免疫原性的有效方法和标准，以评估该候选菌毒种能否进行疫苗生产。6．减毒特性（1）如研制减毒活疫苗应对原始菌毒株的生物学、血清型、基因型和免疫原性进行研究；减毒方法、减毒过程、减毒程度和减毒后的生物学、血清型、基因型和免疫原性，并进行减毒前后的特性对比，尤其要对减毒后的安全性和免疫原性作出确切的结论；（2）应建立减毒特性指标的验证方法、动物模型和减毒后安全性的标准以及检测和警戒毒力回复的依据等；（3）对制备注射剂的减毒活疫苗，除一般的外源因子检测外，还应验证无逆转录病毒的污染。该验证方法可采用PERT法；（4）如已知该病毒具有嗜神经毒性，其验证要求可参考《IABS Scientific workshop on neurovirulence test for live virus vaccines,WHO,31 January 2005》。三、疫苗的生产工艺研究（一）建立菌毒种库应建立三级种子库。对种子库的遗传稳定性进行分析，明确该种子库可以传代的次数。生产用菌毒种、细胞和涉及生产的工艺技术应注意专利，应进行相关专利查询。（二）生产用细胞和/或培养基1．生产用细胞应符合现行版《中国药典》中“生物制品生产用动物细胞基质制备及检定规程”的要求，如用传代细胞系应建立三级细胞库；2．生产用培养基尽可能避免使用动物来源和可能引起人体不良反应的原材料，禁止使用来自疯牛病疫区的牛源性原材料。（三）疫苗原液生产工艺的研究1．生产工艺的主要技术参数的确定（1）病毒与细胞的接种比例、MOI的最佳参数、细胞培养和病毒培养的最佳温度、培养时间和收获时间。菌毒种的接种量，培养和发酵条件等技术参数的研究确定；（2）灭活剂的选择和依据；（3）灭活或裂解条件及灭活或脱毒效果的验证，灭活效果验证的依据、方法；灭活效果的验证，应采用尽可能敏感的细胞或培养基和方法进行；（4）原液的浓缩和/或活性抗原的提取纯化等工艺研究：纯化和提取工艺中各种条件进行优化，纯化和提取工艺对抗原活性成分是否影响，应建立稳定的纯化工艺，包括纯化时的回收率、抗原活性和纯度等的稳定性；并制定相应的质控指标和检测方法，按GMP要求在符合GMP要求的生产环境下生产；（5）初步确定起始投料、原液、半成品和成品的产出比的理论数据。2．疫苗对佐剂的要求目前能用于疫苗的佐剂多为氢氧化铝，而铝佐剂通常使疫苗产生的抗体滞后，且增加注射局部的副反应机率。如疫苗的抗原能满足免疫的需要，则不加佐剂为宜。如果在终制品中使用佐剂，则对以下问题应进行研究，对于已经明确有佐剂效应或者已经商品化的佐剂，只需提供该类制剂的组分或化学组成，国内外使用该类制剂的情况，无需再进行毒理和安全性研究。若国内外均未使用过该类佐剂,则必须对其作用原理、安全性及佐剂效应进行详细的研究并建立切实可行的评价方法。（四）疫苗的配方研究应对疫苗的配方进行研究，如疫苗中添加的稳定剂成分，缓冲液、佐剂、以及冻干疫苗的赋形剂成分等是否对疫苗造成影响。四、药理、毒理和生物分布疫苗不同于一般的化学药品，药理、毒理的实验要求具有特殊性，因此，该制品的药理学试验主要包括发生作用的原理、生物效价与剂量的关系、免疫程序和接种途径与效果的关系等；在毒理学方面主要考虑接种部位和全身的病理反应、以及机体对该疫苗的非期望的免疫应答反应和这种反应的持续时间。由于以上各方面是互相关联的，因此，应综合考虑药理、毒理和免疫原性或生物效价的因素。应建立适当的试验及检测方法来评价疫苗的免疫原性或生物效价，如果有动物模型或可建立动物模型的，可以采用动物模型直接评价疫苗的生物效价，如：对一些有动物模型的感染性疾病，可以采用病原体的攻击实验来评价该疫苗的保护效果。而且要建立剂量与生物效价的关系，通过实验优化免疫程序和接种途径。若无法建立动物模型，应建立能验证该疫苗有效性的体外实验进行评价。灭活疫苗的生物分布较难检测和评价。减毒活疫苗的生物分布应建立敏感的动物模型，可测定接种疫苗后的病毒血症（或菌血症）以及持续时间，排毒（菌）方式和途径，对是否呈现体内复制及感染的器官组织细胞应进行详细的研究。五、质量控制及检定的要求（一）生产过程中质量监控标准的建立及要求在生产工艺的各个环节和步骤中的产品均应建立相应的监控标准，以便后续工艺的进行,保证产品的质量、工艺的稳定性。（二）产品的质量检定与要求1．外观检查：根据样品的特征建立外观的质量标准。2．pH值检测：可根据一般生物制品的要求建立标准，一般为7.2±0.5。3．纯度：主要用于评价纯化制品中含有有效成分的量和杂质的最低限量，制定相应标准，通常可测定有效抗原在疫苗中的绝对值或测定主要杂质的量推算有效抗原在疫苗中的相对值。4．宿主细胞DNA和蛋白残留量检测：采用传代细胞生产疫苗，应限制疫苗中的宿主细胞DNA和蛋白残留量，进行方法研究时应建立相应的标准品，并对检测试剂的敏感性和特异性进行验证。疫苗中残余宿主细胞DNA及蛋白残留量可参考现行版《中国药典》的相关要求。5.无菌检查：应符合现行版《中国药典》的相关要求。6．热原或细菌内毒素检查：可参照现行版《中国药典》的相关要求进行；也可以用其它方法检测疫苗中的热原物质。7．抗生素检测：预防用疫苗在生产过程中不得添加青霉素或其他β内酰氨类抗生素；如在生产过程中添加除上述以外的其他抗生素，应建立相应的检测方法并规定抗生素残留量的要求。8．灭活效果的验证：由于制备疫苗的病原体一般均对人类致病，因此应建立有效的灭活方法对该制品中的病原体进行灭活，并应对灭活效果进行验证；在成品检定中应建立灭活剂残留量检测的方法和限度标准。9．异常毒性检查：应符合现行版《中国药典》的相关要求。10．稳定性试验：是指疫苗在常规保存温度下的稳定性试验。由于稳定性试验的结果直接与制品的效期有关，且试验观察时间较长，因此应在生产工艺确定后尽早留样进行，定期取样测定制品效力和其他相关的质量指标；对稳定性试验结果与加速稳定性试验数据进行分析对比，可为正式产品的有效期确定提供依据。11．效力试验（生物效价）：由于用于预防的疫苗是通过机体的免疫应答反应发生作用的，因此应评价其体液免疫和细胞免疫的生物效价。在评价体液免疫效价时，应选择实验动物的品系，建立检测动物血清抗体的诊断试剂，并对该类试剂进行验证，可以计算小鼠ED50以及抗体产生的滴度，如有必要和可行，还应当建立评价抗体质量的方法，对抗体的性质进行评价，如亚型测定及抗原中和位点分析等；在评价细胞免疫效价时，应当建立检测评价细胞免疫的方法（如特异性CTL反应的方法或Elispot方法等），也可通过对细胞因子的定量检测评价其细胞免疫情况，如属于常规检定项目，该类方法应稳定、重复性好、可操作性强，并制定相应的质量标准。若有动物模型，可进行动物保护性实验。12．佐剂的质量评价：如最终制品含有佐剂，则应建立佐剂含量以及与之结合率的检测方法，并制定相应质量标准。13．疫苗标准品或参考品的研究：对于一种新疫苗而言，建立检测疫苗的效力、免疫原性或毒性用标准品或参考品对判断验室研究阶段与批量投产后的疫苗质量是否一致以及临床试验的评价是非常重要的。六、临床研究用样品要求（一）申请临床试验用的疫苗，按照国家GMP的要求,在符合现行中国药品GMP的生产条件下生产的。（二）临床试验用疫苗样品应尽量使用与临床前研究相同批的疫苗,其批量一般不少于1000人份，并能满足临床试验对疫苗量的要求。（三）进行临床试验的疫苗必须由中国药品生物制品检定所进行质量复核。生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则前言本指导原则适用于已经取得生产文号的生物制品生产过程等发生变更的管理技术指导原则，所指生物制品生产过程变更是指生产者对已获国家药品管理当局批准的生产全过程中的任何过程所进行的任何变动。包括从开始生产至终产品的全过程，及与生产相配套的辅助设施。其中包括原液制备，半成品配制及成品分装等；变更后需重新申报按新药管理的或重新申请生产文号的不包括在此范围之内。本指导原则首先以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，并应符合国家的相关要求，如国家现行GMP规范要求。一、原则（一）任何生产过程的改动都是以提高产品的安全性和有效性为基本出发点，在提高或至少不改变最初国家批准产品安全性和有效性的基础上进行相关改进。（二）拟进行生产过程变更的生产企业应向SFDA提出申请，并递交相关方案和资料，提供证明资料，说明该变更不引起产品质量的内在变化，由SFDA组织专家进行审查并确定变更的类型及应递交的相关材料。二、概述（一）生产过程变更：根据其对终产品质量的影响，一般分为以下3种情况。1、变更引起产品内在质量发生改变的，需要按新药申报程序进行申报为I类，请参考《药品注册管理办法》附件4药品补充申请注册事项及申报资料要求；2、变更可能对产品的安全和有效性有影响的为II类，需报SFDA审批；3、一般不影响产品安全性和有效性的为III类，需报SFDA备案。详见下表。生产变更分类表生产变更内容类型一、主要原辅材料原料或起始原材料I培养基或其主要成份II关键原辅料的来源II牛血清及胰酶等II二、菌毒种库及细胞库原始种子库I主代种子库II工作种子库III三、生产工艺减少或增加工艺步骤II病毒灭活方法变更I培养时间变更II分离、纯化方法变更II参数变更II缓冲液III生产规模改变II四、配制防腐剂II佐剂（新佐剂除外）II赋型剂II稳定剂II稀释剂（新稀释剂除外）III五、成品检定方法I质量标准I六、主要生产设备（如消毒、冻干、分装、发酵罐血液制品生产用离心机、压滤机）一般生产设备II（二）生产过程变更均应进行相关的技术评价，并应进行验证。1．原材料或起始原材料*变更理由说明；*变更后产品有效成分生物学改变情况的研究数据；*变更前、后的有效成分情况的改变、质量标准异同及质量检定报告；*至少连续3批中间产品、原液、成品的质量分析报告及质量标准的修订；*生产过程中有效成分检测及稳定性的数据。2．培养基主要成份*变更前、后的培养基成份改变情况、检测方法及质量标准和检定报告；*培养基成份改变对产品有效成分生物学影响的技术数据和验证资料；*非BSE牛源地的证明材料。3．菌毒种、细胞株主代种子库*种子库制备、分析、检定资料；*连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间品、成品的分析、生物学检测；*应进行必要的安全、有效性研究，包括临床试验。4．生产工艺部分变更，如增加、减少分离步骤或由精制改为柱层析*变更原因说明；*工艺验证资料；*连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间品及终产品的分析、生物学检测；*两种工艺条件下产品主要有效成分生物有效性和质量的比较及稳定性研究；*应根据生产工艺变更的具体情况，进行必要的安全、有效性研究，必要时进行临床试验。5．病毒灭活方法变更*变更原因说明；*病毒灭活验证资料；*连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间品及终产品的分析、生物学检测；*根据情况进行适当的临床试验。6．培养时间改变*变更原因说明；*培养时间的优化研究资料；*变更前、后主要有效成分生物学变化的研究；*连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间产品、原液及终产品的分析、检测及稳定性研究资料；*根据情况进行适当的临床试验。7．分离、纯化方法的变更*变更说明；*验证资料；*变更前、后主要有效成分生物学变化的研究；*变更前、后连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间产品、原液及终产品的分析、检测及稳定性研究资料；*应进行适当的临床试验。8．缓冲液、参数改变；*变更原因及变更前后缓冲液组成对比；*变更前后主要有效成分生物学变化数据资料；*连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间品及终产品的分析、生物学检测及稳定性研究资料；*应进行适当的临床试验。9．生产规模改变（单批10倍以上规模）*关键设备、工艺变更后的验证资料；*两种生产规模连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间品及终产品的分析、生物学检测的对比数据；*新规模条件下产品质量的稳定性研究；*根据情况进行适当的临床试验。10．主要生产设备的变更（如消毒、冻干、分装、发酵罐、血液制品生产用离心机、压滤机）*变更原因说明；*变更后的设备和工艺验证资料；*变更前、后主要技术参数的对比，及变更后的关键指标检测；*变更前、后连续3批产品生产与质量分析资料；*必要时进行稳定性研究；11．防腐剂、佐剂、辅料；*变更原因说明；*变更后防腐剂、佐剂、辅料的配制方法及质量标准；*变更前、后产品主要有效成分生物有效性的对比研究资料；*变更后产品的质量标准；*稳定性研究；*必要时进行适当的临床试验。联合疫苗临床前和临床研究技术指导原则前言联合疫苗是指含有二个或多个活的、灭活的生物体或者提纯的抗原，由生产者联合配制而成，用于预防多种疾病或由同一生物体的不同种或不同血清型引起的疾病。如果将载体疫苗和偶联疫苗的载体菌或偶联的载体成分所引起的疾病也作为其适应症时，则载体疫苗和偶联疫苗也属于联合疫苗。在本指导原则中根据联合疫苗的研究经验和结果，提出了有关临床前研究和临床研究中应注意的问题和要求。论及的内容不可能面面俱到，在实际应用中可能会遇到许多技术问题，对于特定问题和特定的制品，应视具体问题具体研究决定。本指导原则亦将随科学技术发展和经验积累而逐步完善。一、联合疫苗研究开发中应考虑的问题联合疫苗的研发过程中，应对联合后疫苗各组分间的相互作用，以及防腐剂、佐剂和非活性成分等对联合后活性成分的影响等进行研究。应证明联合后的疫苗在安全性和有效性方面至少与单价疫苗是相等的。（一）组分间的相容性以往的经验表明，单价疫苗在联合后会使疫苗的安全和效力发生改变。有时联合疫苗中的某种成分会对其他的一种或多种活性组分起到抑制或增强的作用，例如：当全细胞百日咳疫苗与灭活脊髓灰质炎疫苗（IPV）联合后会使百日咳的效力下降；另外，当用活疫苗配制联合疫苗时，可产生病毒间或病毒亚型间的免疫干扰，其免疫应答比单病毒组分疫苗的免疫应答要低；由活疫苗配制的联合疫苗，也可能发生组分间的重组反应，可能使减毒活疫苗毒力回复。因此，在开展临床试验前，应对联合疫苗中各组分间的相容性进行验证。应采用适宜的理化、生化和生物学检测方法，对制品的特性和组分的完整性进行测定。为了进一步证明组分间的相容性，在临床前的研究中，应采用适当的动物模型，确定联合后对各组分的效力和免疫原性是否有影响。还应当考虑到联合疫苗中的每一组分都有可能通过联合使毒力回复。因此，应当测定组分在单价时和联合时是否有恢复变异的趋势。同时，还应评价制品的再悬浮的影响，以及容器和瓶塞与联合疫苗是否相匹配。（二）防腐剂对联合疫苗的影响防腐剂或稳定剂有可能改变疫苗的效力，如DTP-IPV中的硫柳汞可抑制IPV的效力；应考虑防腐剂对组分毒性逆转的影响，还应考虑定量测定各成分或抗微生物物质的残余量，以及进行防腐剂对成品抗污染能力的研究。（三）佐剂对联合疫苗的影响应研究佐剂与其他组分间的相容性及对每一成分的吸附度，同时还应考虑多个组分若同时吸附时的吸附效率和动力学。对于未被吸附（游离）的组分在配制后吸附情况，例如未被吸附的组分是否会被吸附；已吸附的组分是否会被解离下来，即研究存放时间对佐剂吸附抗原的影响等。对于以前未被吸附过的组分，应研究吸附后对检测方法和检测结果是否会产生影响，应了解对鉴别试验或热原试验方面的影响。（四）非活性成分对联合疫苗的影响在配方的开发阶段，应当测定不同的缓冲液、盐类、稳定剂（比如乳糖、明胶、山梨醇等）以及其他化学因素是否对疫苗的安全性、纯度或效力产生有害的相互作用。（五）稳定性和有效期在稳定性和有效期的研究时，应使用三批成品考核实际贮存时间内制品的稳定性，以制定该制品的有效期。由于疫苗的有效期是从成品的效力试验开始计算的，所以还应考虑以下三个方面对疫苗有效期的影响，即生产过程中和配制前每一组分的保存时间、效力试验开始前后的联合疫苗的保存时间。联合疫苗的有效期的开始时间应当是从测定联合疫苗中的第一个组分的最后一次有效的效力试验开始（或合格）之日。按有效期最短的组分确定联合疫苗的有效期，即应综合考虑各组分的有效期。所制定的成品有效期应当确保制品在其总有效期内（即有效期开始前的贮存期加上成品的有效期）各组分都是稳定和合格的。二、联合疫苗生产中应考虑的问题生产过程中应考虑的主要问题是生产的一致性，即生产的稳定性，应证明在已确定的生产条件下生产出的产品是稳定和一致的。（一）连续批的数量和规模用于稳定性研究的成品最好是用连续三批原液配制的，应在规模化的生产设施中进行，至少有一批是在大规模生产状态下生产的，以表明该生产工艺在其生产规模改变时是否会对产品的安全、纯度和效力产生影响，尤其对于吸附类产品和不易再悬浮的产品，其成品的质量有可能受到吸附效率或者联合步骤的影响。（二）单价组分混合时应考虑的问题在配制联合疫苗时每一种抗原应至少使用三批，但对已获生产文号的抗原（单价疫苗）可少于三批，没有必要对联合疫苗中所有组分的连续批进行联合配比的测定，但应当证明疫苗中每一抗原组分的生产一致性。可采用下述联合配比方法的距阵表或采用随机采样法，例如：X、Y、Z等组分配制的联合疫苗可采用每一组分的第一批联合后得到成品为第一批，即X1+Y1+Z1+...N1配制得到最终成品为批号1，X2+Y2+Z2+...N2配制得到最终成品为批号2，X3+Y3+Z3+...N3配制得到最终成品为批号3。采用这种方式配制可减少成品的批数。三、联合疫苗检定中应考虑的问题（一）一般要求对生产的每一批制品都要进行检测，证明其质量达到了相应的质量标准，以保证制品在安全、纯度和效力方面的质量。如果目前尚无令人满意的联合疫苗检测方法，应尽快开发新的检测方法，以测定每一种组分的含量或效价。（二）效力试验应当测定联合疫苗中各有效组分的效力，其效价应当达到单价制品的规程要求。如果不能达到规程要求时，应证明其效价降低是由于联合疫苗中组分间的相互作用所致，并证明降低的效价不会导致人群免疫后低的免疫应答。如果已经证明后序的生产工艺对原液的效价没有影响时，可以用对原液的效价测定代替对成品的效价测定，但冻干制品必需对成品进行效价测定。对含有佐剂的疫苗，抗原的吸附度对制品的效价会产生较大的影响，因此应测定成品的效力。效力试验应能证实组分间的相互作用使某一种组分对其他组分产生增强或减弱作用。效力试验可以用动物免疫原性试验，对每一种抗原的免疫应答以及应答的质量都应进行研究，这些研究应当包括测定抗体的分类、亲和力、亲和性、抗体动态变化或功能，例如测定中和靶抗原或毒素的能力。最好是用动物试验比较联合疫苗与单个抗原的免疫应答情况，以确定是否发生了免疫应答的增强或抑制现象。同样，也应在动物免疫原性研究中测定活疫苗株之间的免疫干扰现象。对于一个新的疫苗或者联合疫苗中含有人体未曾使用过的新抗原，只要有动物模型，就应当首先用动物模型对其保护力进行研究。保护力试验应当采用拟预防疾病的有毒株来攻击。应当按照经统计学和经科学验证的试验步骤对试验结果进行确认，并应详细描述。此项试验应在产品的开发早期进行。（三）鉴别试验应对联合疫苗中每一活性组分进行检定，目的是证明制品的内容物与其标签的标示相一致。（四）无菌检查联合疫苗中的各组份以及成品疫苗均应符合无菌试验的要求。对含有残余抗生素、含有未曾使用过的防腐剂或含有颗粒状佐剂的制品，对其半成品和成品的无菌试验应进行研究，并建立适宜于这些制品的无菌试验方法。（五）纯度试验联合疫苗中每一种组分均应达到该组分的纯度要求，如Hib－DTP偶联疫苗中的Hib组分，即使与已知含有内毒素的DTP配制成联合疫苗，也应当符合Hib制品热原试验的要求。在此种情况下则不要求对成品进行热原检查。此外，对组分进行纯度测定用的SDS-PAGE检测，也不适用于成品。四、联合疫苗临床研究中应注意的问题联合疫苗的临床研究与其他疫苗一样首先应遵循《药品临床试验管理规范》（GCP）的要求。由于联合疫苗是多组分的，在临床研究中对于安全性和有效性的研究与单一成分的疫苗有所不同，应注意以下几方面的问题。（一）安全性研究一般来讲，联合疫苗的安全性研究是与同时在不同部位接种联合疫苗中的每一种单价组分疫苗进行比较，例如，接种DTP-HB疫苗与分别接种DTP和HB疫苗进行比较。临床试验应是随机的，且应设对照组，如分别在不同部位同时注射联合疫苗中所含有的单价组份疫苗的对照。临床试验中应观察接种后的不良反应，还应进行跟踪研究，应在临床研究开始前确定不良反应的判定标准和跟踪研究方案。一般灭活疫苗应进行7天的主动监测，活疫苗应进行14天以上的主动监测，还应进行30天电话随访或采用调查表的方式。观察的不良反应包括全身反应如：发热、不适、头疼、呕吐、哭闹，及红斑、硬结、疼痛、触痛等局部反应；以及不常见或罕见的不良反应。（二）免疫原性研究应当对联合疫苗中所有组分的免疫原性进行研究。应当将联合疫苗的免疫原性与分别同时接种在不同部位的各单价组分疫苗的免疫原性进行比较，如果联合疫苗中的某些组分是已获生产文号的，那么，该已获得文号的单组份疫苗可以用于免疫原性研究的对照组。联合疫苗中的每一种血清型或组分在联合疫苗中均应有相应的免疫原性要求。在临床试验方案中应包含各组分免疫原性与其保护性之间关系研究的要求。评价每一组分的免疫原性的参数是非常关键的，应广泛征求有关专家的意见，确定评价疫苗免疫原性的参数以及各参数的合格标准。一般来讲，抗体水平和血清阳转对于临床保护性只起一定的参考作用。应当注重抗体的质量而不是仅仅是抗体的量，例如，抗体的亲和性、功能、抗原决定族的识别位点以及其他规定的参数对确定应答抗体的质量是非常重要的。免疫原性比较研究的目的旨在证明联合疫苗接种后各组份疫苗的免疫应答与同时分别接种联合疫苗中的各单组份疫苗后的免疫应答之间是否有显著区别。研究的设计应能证明联合疫苗与原单价疫苗的免疫原性相一致，应能证明和排除在临床上抗体几何平均滴度（GMTs）和/或者血清阳转率方面的显著性差别，同时应考虑测定方法和受试者的内在变化的影响。临床试验方案中应对联合疫苗接种后各单组份疫苗的免疫应答与直接接种单组份疫苗的免疫应答可能存在的显著差别作出明确的定义，在试验假设中应清楚地表明哪些差别是将被排除的，并且以此来计算出受试人群的大小。应当对任何观测到的差别评价其临床相关性，对每一个组分在免疫剂量或免疫程序上的改变，均应有临床数据作为其改变的依据。用于临床验证的制品批数可以比用于生产一致性研究的批数少。但是，在某些情况下，例如制品中含有未获生产文号的组分时，临床验证时应使用更多的批数，应至少有一批是用于生产一致性研究的制品，并且，应采用制备联合疫苗的同批单价疫苗进行接种的对照组试验，以避免由于批间的不同而引起免疫原性的不同。对所使用的疫苗批间的差异要进行分析。因此，临床试验也应考虑以上因素对临床研究结果的影响。（三）有效性研究每一组分的有效性均应经过临床试验得到证明。比较理想的临床试验是前瞻性的、随机的和有对照的。评价有效性所使用的判定终点，一般是疾病的发病率，但也可以是已经确定了的“保护性相关指标”。疫苗有效性试验中所使用的保护性相关指标，应为经过充分验证的和临床试验证明的可以保护该疾病的实验室参数。如果一个免疫学的保护性相关指标在能够确定质和量的相互关系时，就可以代替流行病学指标。具有一定滴度的某些类别的抗体与保护性具有相关性，例如免疫后破伤风抗毒素的中和抗体单位大于0.01IU/ml时，则认为可保护受试者免于破伤风的发生。如果联合疫苗中的单组分疫苗的保护性效力是经过证实的，这一研究结果可以作为参考资料来支持联合疫苗的研发。在临床试验时，可采用与单价组份疫苗的桥接试验来比较联合疫苗中这组份疫苗的保护性效力。如果联合疫苗免疫后产生的抗体水平低于单价组分疫苗，但仍能达到保护性作用的，应提供相应的数据或资料证明其保护的有效性及持久性。在评价制品有效性时，一般不选用病例对照试验（case-control）。由于该试验在许多方面有可能产生偏差，因此，在采用该方法时，应在试验方案中详尽地阐述如何降低偏差和采取的纠正措施。一般来说，测定多价血清型的联合疫苗中每一个血清型的效力是比较困难的。因此可采用相应的替代方案。应当根据目标人群中相应血清型疾病的发病率设计此类疫苗有效性的临床试验。如果临床试验的判定终点是以该疫苗所预防的各型疾病发病率的总和时，该试验应当具有相当的规模，即确保发病率低的血清型仍能有一定数量人群的数据，以评价其有效性。对于多价血清型的联合疫苗，由于缺乏足够数量的病例而不能够进行临床有效性的评价时，在某些情况下，可以用免疫原性的数据推断其有效性。如果在临床上已经证明了血清学和有效性存在着相关关系时，可以使用免疫原性数据推断其有效性。（四）数据统计临床研究中很重要的一个问题是确定受试人群的大小。现在尚无计算联合疫苗临床试验受试人群大小的标准，评价主要基于统计学、临床学和基础科学的评价结果。多数联合疫苗的临床试验均以在不同部位分别接种各组分疫苗或接种各组份混合后疫苗为试验的对照组，受试者应当随机地分配到各疫苗组。按照受试者的特性（如：年龄或者到达试验点的日期）分组的方法不符合随机分配的原则。为了证明联合疫苗与单价疫苗等效性的临床试验，应当设计一个拒绝有区别的假设试验，而不是传统意义上的无区别的“无效”假设试验。为了证明发生率和比例相同或等价时，采用单侧检验是适宜的，因临床试验的目的在于证明注射联合疫苗与分别注射的单价组分疫苗无明显差异。如果要证明联合疫苗优于分别注射的单价组分疫苗，应当设计一个检验差异的临床试验，而不是一个检验等价的试验。对于免疫应答，一般分析接种后的GMT或GMR（应答率的几何均值），通常是为了排除联合疫苗和分别注射的单价组分疫苗间在临床上有意义的差别。对于要排除事先规定的差别的临床试验规模，应计算考虑受试人群的大小。如果联合疫苗的免疫应答未显示明显地低于分别注射的单价疫苗，那么，可采用双侧的生物等价检验来分析GMT。理想的设计是联合疫苗诱导所产生的抗体滴度既不比预先规定的量太低也不会太高。临床结果分析时，应同时进行血清的阳转率与抗体滴度的分析比较研究。在没有保护性替代指标的情况下，如果没有阳转率与GMT间的分析和评价是很难得出结论。如果已经建立了保护性免疫的替代指标，在评价联合疫苗和分别注射的单价组分疫苗间的差别时，就应当考虑保护性免疫替代指标。对于评价常见的不良反应，试验组中联合疫苗为一个接种部位，而对照组为二个或多个接种部位，这种对比分析试验不是双盲的。因此，在分析时应将单部位接种的反应（联合疫苗组）与多部位接种（对照组）当中反应最严重的一点进行比较。还应考虑到在个体内的不同组分间的相互作用。对于不常见的不良反应的评价，临床试验中应根据疫苗目标人群的大小来确定受试人群的大小。对于罕见的不良反应的评价，受试人群的规模应当足够大，如果未观察到不良反应，可认为在目标人群中发生的可能性也很低。总之，联合疫苗的研发和临床试验不同于一般疫苗，除一般要求以外，还应充分考虑多种组分联合后产生的相互作用对联合后疫苗的安全性和有效性的影响，以及是否产生毒性逆转或重组。在临床试验时，应采用联合疫苗中各组分分别但同时接种作为对照组，由于对照组是多部位接种，给不良反应的评价带来了困难，同时还应充分考虑各组分在体内的相互作用而产生的影响。因此，不能简单地采用一种固定的模式研究联合疫苗的安全性和有效性。多肽疫苗生产及质控技术指导原则前言多肽疫苗是按照病原体抗原基因中已知或预测的某段抗原表位的氨基酸序列，通过化学合成技术制备的疫苗。传统疫苗一般由两种方式制备，一种为能诱发免疫力却不致病的减毒疫苗，例如黄热病、脊髓灰质炎和麻疹疫苗或卡介苗；另一种为灭活疫苗（例如百日咳杆菌、狂犬病毒、伤寒杆菌）。多肽疫苗由于完全是合成的，不存在毒力回升或灭活不全的问题。特别是一些还不能通过体外培养方式获得足够量的抗原的微生物病原体。有些虽能进行体外培养，但这些病原体有潜在致病性和免疫病理作用等涉及安全性与有效性的问题。多肽作为体内引起效应细胞免疫应答形成的免疫原，将成为一种新型的疫苗，但还有很多理论和技术问题要继续研究，目前尚无多肽疫苗获准上市。因此，应采取适当可行的途径对这种潜能疫苗进行生产及质控，并在其生产过程中积累经验，为此，应加强咨询和论证，以便提出一个确保安全有效而又适合实际的申报资料。同时，对每个方案中各个阶段的操作过程、中间及最终产品的制备，务必制定标准操作规程和质控标准，并予严格实施。一、多肽疫苗的化学合成首先应该确定天然抗原的氨基酸序列，选择和确定寻找有效肽段的方法，并寻找该肽段所针对的抗原决定簇。其次应选择合适的合成方法。合成中等大小的多肽也会涉及众多反应，每加入一个氨基酸需多次反应，在一个氨基酸的α氨基与另一个氨基酸的羧基缩合形成肽链之前，必须使其中一个形成高反应的活化状态，这个选择自然落到羧基上，合成因而从C到N端。如果A氨基酸的C端与B氨基酸的N端缩合产生2肽A－B，则A的N端及B的C端必须保护起来，才能转化成在A－B之间形成特异性肽的形式。此外，氨基肽的侧链基团也能与活化羧基反应，因此也必须保护起来。这些侧链保护基团必须能耐受除去α－氨基保护基团的条件，这样才能生成新的氨基基团使肽链得以继续延长。合成结束后必须除去所有的保护性基团以得到所需的多肽。多肽的合成循环包括了一系列的反应，每一循环生成一个新肽键。主要有两个合成策略：片段浓缩法和固相合成法（merrifield法）。片段浓缩法是经典的合成技术。首先合成数条小肽，经纯化和去保护后结合成较长的肽，直到最后所需的序列。在固相合成法是将肽链一端结合于固相载体上的方法。通过在N－末端逐步加上氨基酸的方法合成肽段。另外也引入一些新进展包括改良的保护基因、新的固相载体、脱保护及侧链功基保护等新方法。在疫苗合成领域中，由于肽链联接或装配到需要的结构（TADPs）及免疫原性构架（MAPs）所用技术的引进，加上肽链经脂质或碳水化合物的修饰作用，使得合成问题变得更加复杂。目前多应用固相法，特别是在选择和确定有效抗原表位研究方面，是合成多肽疫苗的一条可供选择的途径。二、多肽疫苗的生产工艺及质控（一）应提供研制某一疫苗的详细资料，包括选择特定抗原决定簇的理由、对抗原决定簇的检定，以及对载体、表位连接、结合剂、肽的呈递方式及佐剂等的选择理由及其相应证据。（二）应说明每条肽段所针对的抗原表位。内容包括对每个表位来源的说明，当不止一个表位时，应说明把不同表位相互结合到一个已知序列内的理由，此外还应对表位的类型（B、Th、Tc等）及特殊组合方式进行说明。（三）应当提供肽链合成的详细资料。内容包括：原料的来源和特性、使用的方法学、氨基酸的连接和脱保护，进入下一步连接的判断标准，任何加入的修饰基团（例如糖基化，脂质化）的详细情况。如果采用了液体合成法，应当提供包括对中间体有特殊说明的流程图。（四）如果肽单体为中间产物，应当对其分离鉴定并提供下述确证依据。1．主要肽顺序与预期的结构相同，例如，目标氨基酸按需要的顺序排列；修饰（脂化及糖基化）情况；2．对肽单体中的主要杂质（可能情况下对次要杂质）应分离鉴定。验证纯度时应采用多种技术对其理化特性尽可能多地检查，特别要注意检测生产或纯化过程中可能加入的物质；3．连续多批产品的肽质量应保持一致。（五）对肽单体或肽衍生物应建立适当的标准。对肽的纯度、总杂质、每种主要及次要杂质都应规定限度要求。（六）如果不能对肽单体进行全面鉴定，应提供相应说明。（七）应对肽的稳定性进行评价，并制定适当的贮存期。（八）偶联物偶联物中多肽及其它成分除了达到适当的要求外，还应符合下列规定：1．对偶联物进行验证，其含量应能重复并保持一致，当不止一种肽结合到同一载体上时，应对每一种肽所占比例进行控制并能重复制备；2．最大限度降低副反应并控制到能重复的水平，这些副反应包括载体之间的交联，载体表面浓缩的未结合的偶联剂，以及对未参与结合的偶联剂的灭活等；3．有证据表明偶联物未改变抗原序列；4．应当考虑机体对载体蛋白或其诱导免疫反应的潜在临床影响；5．当同一载体用于几种疫苗或一种疫苗的几种不同表位时，应考虑特异性表位抑制的可能性，并进行调查；6．应当最大限度地降低残余溶剂或副产品的含量，并设定相应限定要求；7．应当设定适宜的可接受的标准，合适的参考制品可能是必要的。（九）载体肽可以联接或结合到载体上，选择载体时应谨慎，因为对载体的免疫应答可能会掩蔽对肽的免疫应答。目标人群中的一部分可能对某一载体存在过敏反应或某些载体有刺激自身免疫的危险，应避免选择这些载体。载体应有自已的档案材料及相应标准，它包括：载体的鉴定，生产一致性的证据，蛋白质的安全性以及与蛋白质、脂多糖、多聚体、脂质体等相关的一些特征试验。例如，聚合体和脂多糖应当具有可重复的分子量范围，脂多糖具有一致的单糖组分，脂质体具有一致的结构、组分。对不同成分及杂质应鉴别定性并加以定量测定，对于生物来源的载体应当采取措施，确保检测不出感染因子。（十）聚合、烷化或载体合成肽无论是与聚合肽构架（例如MAP）结合的肽，或肽单体合成后再进一步形成的聚合肽或烷化肽（例如，通过未端半胱氨酸的氧化作用），也无论是单一肽链或与其它肽链的聚合，都应有相应的证据，表明反应过程达到了最后可重复的阶段。（十一）佐剂、防腐剂及其他添加成分为方便操作、增强稳定性、延长保存期以及修饰免疫原的类型和免疫原性，原则上可在免疫原中选择添加许多成分。这些成分其特性变化较大，从小分子物质到大分子菌体成分及合成聚合物等各不相同，有作为非特异免疫增强剂的成分，特异性免疫激活作用的成分及直接作用于不同免疫细胞的成分。其中许多会产生自身的毒性，而且可能因与抗原联合使用而显著改变免疫反应，从而引起安全性方面的其它顾虑。传统佐剂是在矿物胶基础上制成-氢氧化铝、磷酸铝或磷酸钙，到目前为止批准使用的佐剂鲜为他类。对已获批准的以铝盐及钙盐为基础的佐剂，其标准应达到药用等级（不含重金属离子，质量恒定，具有恒定的结合特征）。由于灭菌可能会改变佐剂的结合特征，对不同批次佐剂应以可重复、持续的方式处理。对于添加剂，应提供所有成分的明确说明，阐述使用的理由。每种成分应具有适当的分析标准要求，终配方中应限定不同成分混合物的含量。此外，应全面评价配方的抗原及毒性特征，特别注意不同成分的混合可能会导致抗原发生不良的修饰作用。如果在疫苗中加入防腐剂，应确定其含量，该用量应既不对疫苗中的各个成分产生不良作用，也不应引起人体副反应。单剂量制剂不应添加防腐剂。（十二）稳定性进行充分的稳定性研究是研制疫苗的一项重要内容。因此应确定配方的稳定性，并以此建立合适贮存条件下的最大货架期。为确保每种成分的有效性，应对到期产品的免疫原性及安全性进行实时稳定性研究。三、产品的质量与检定要求保证多肽制品的一致性极其重要，应广泛使用分析技术。应对疫苗生产工艺的各个环节和步骤的各种成分（无论以单独或偶联方式）均应建立相应的监控标准，包括原材料质控，加工过程的质控和终产品的质控，以保证终产品安全有效。除应符合常规的安全试验（如无菌、热原试验及异常毒性试验），针对合成多肽的特点应考虑：（一）纯度：高效液相色谱（HPLC）、毛细管电泳（CE）、阳离子或阴离子色谱、等电聚焦，依据分子大小的鉴别技术（分子筛层析，还原、非还原SDS－PAGE电泳），根据疏水性的鉴别技术（反相或疏水作用层析）等相应分析的技术。（二）理化性质均一性的确定：氨基酸序列分析（N/C末端）、肽图、MS以及氨基酸组成（AAA）分析。（三）产品相关的杂质（四）与生产过程相关的杂质（五）人为修饰的检测（六）效力试验效力试验并非一定反映出在人体内的作用机制或功能活动。但是在合适情况下应包括有关疫苗功能的适宜试验。效力试验的主要目的是通过测定生物活性的方法，确认各批之间的一致性。因此应考虑活体外及活体内免疫性和抗原性测定试验。这种试验应将制品同时与参考品做比较，而且试验结果经过统计学检验。由于疫苗的作用模式会改变，有关这类试验的细节应区别对待，不能一概而论。但是应确定试验结果的可信限，以便确定方法本身固有的变异，为每批制品的平均值提供一个可信限幅度，并由此确定接受的标准及限值，为此应建立适宜的参考制剂。（七）生物效价测定（八）建立内部参考品：建立适当的参考品对实现这些标准也是必要的。此外，选取合适的一批中间产品及终产品（最好是选择经过临床评价的制品），就其化学成分、纯度及生物学活性进行全面检定，而后保存下来作为化学或生物参考品，可依此制定每批产品的标准要求。（九）佐剂、保护剂及其他添加成分：如果使用铝或钙的化合物作为佐剂，其用量不应超过常规用量范围（每人用剂量的铝佐剂含量应不超过1.25mg，钙佐剂含量应不超过1.3mg）。对保护剂及其他添加剂应确定相应的质量控制标准。四、临床前安全评价临床前安全评价的主要目的是确定新药制品是否引起意外或不良的效应。但推荐供化学药使用的临床安全及毒性试验对于合成肽疫苗不甚相关。动物毒性试验会产生种属特异性方面的问题，因此，多肽疫苗的安全评价应考虑诸多因素。有必要采取灵活的方法评价合成肽疫苗的临床前安全性，应当充分考虑使用合成肽疫苗所产生不良免疫病理反应的各种可能性。必须确保使用的肽序列不具有明显的不良药理活性。因此，应筛查单体肽固有的毒性或药理作用。也应考虑由聚合或偶合而产生的作用的可能性。一种多肽可能有意想不到的次要活性，而这一活性可能会由于上述反应而得到放大并产生危害。因此，应全面检查多肽及其偶合物的药理活性。抗肽抗体可能与人体组织产生意想不到的交叉反应，也可引发自身免疫反应。因此，应使用人体组织测定疫苗的最后配方及佐剂是否产生意外的交叉抗体。偶合或聚合反应能产生新的表位，而仅仅评价肽单体不能解决该问题。毫无疑问安全试验是必要的，但选择何种试验则应依靠实际情况而定，并应咨询有关质控当局。对于临床前安全性试验，应广泛使用生物学、生物化学、免疫学、毒理学及组织病理学等适当的研究技术，在适当的情况下，可采用多个相关剂量并包括急性及慢性试验。结合疫苗质量控制和临床研究技术指导原则前言结合（以蛋白为载体的细菌多糖类）疫苗是指采用化学方法将多糖共价结合在蛋白载体上所制备成的多糖-蛋白结合疫苗，用于提高细菌疫苗多糖抗原的免疫原性，如b型流感嗜血杆菌结合疫苗、脑膜炎球菌结合疫苗和肺炎球菌结合疫苗等。结合疫苗的生产及质量控制应符合国家有关规定和中国药品GMP要求。其制造及检定方法的标准操作规范、验证和修订应获得国家食品药品监督管理局的批准或认可。本原则适用于多糖-蛋白结合疫苗生产的质量控制和临床研究。应根据疫苗生产用菌种的生物安全防护等级分类，在相应的生物安全防护条件下进行各项生产用菌种的操作。生产操作和质量检验人员必须经过严格的职业培训，并应采取适宜的防护措施，例如免疫接种相应的疫苗。必须制订详细的和切实可行的紧急处理措施，确保一旦发生细菌溢出、渗漏等其它细菌播散事故时，可最大限度地控制和避免危害人身和环境的安全。一、结合疫苗生产的质量控制原则（一）多糖抗原生产的质量控制1．生产用菌种和培养基：生产用菌种须经国家食品药品管理当局批准方可用于制备多糖抗原。应采用种子批系统。从原始种子批传代、扩增后冻干保存为主种子批。从主种子批制备工作种子批。主种子批和工作种子批菌种的各种特性应与原始种子批一致。工作种子批用于生产。应验明各级菌种库菌种的记录、来源、历史和生物学特性，并进行各项必需的生物学特性鉴定。如：形态、培养特性、生化反应和血清学试验等。必要时可采用核磁共振（1H或13C）、核苷酸序列分析等特殊鉴定方法。培养基成分应尽可能避免使用动物源性材料，禁止使用来自疯牛病疫区的牛源性材料。应通过监测细菌的生长速度、pH值和多糖的产量，保证不同批或不同培养罐中细菌生长的均一性。应在培养过程中及杀菌前取样进行纯菌试验，可采用革兰氏染色镜检和平皿划线接种培养等。若发现染有杂菌应废弃。2．精制纯化多糖：精制纯化多糖应逐批进行鉴别试验、纯度和分子大小测定。应制定多糖纯度的合格标准。通常应在－20℃以下储存精制纯化后的多糖，以维持其稳定性。为控制精制纯化多糖的质量所进行的测定包括：（1）鉴别试验：通常应用血清学反应进行多糖鉴别试验；（2）分子大小分布：应采用凝胶过滤或高效液相色谱（HPLC）等适宜方法测定纯化多糖的分子大小分布，并建立相应的KD值合格标准，不同批纯化多糖的KD值应保持一致；（3）采用冻干保存的纯化多糖,其水分含量应合格；（4）多糖含量：应采用特定的方法测定糖含量，如磷含量测定、唾液酸含量测定和核糖含量测定等方法；（5）杂蛋白含量：应采用Lowry法、BCA法等方法测定纯化多糖中蛋白杂质的含量，应同时采用相应的国家标准品作蛋白测定对照；（6）核酸杂质含量：应采用紫外260nm测定等方法测定纯化多糖中核酸杂质含量；（7）应采用家兔热原试验或鲎试验定量测定方法测定纯化多糖中的热原质及内毒素含量；3．修饰处理后的多糖：多糖与载体蛋白结合前通常需先经化学修饰，即活化（例如可采用溴化氰活化多糖）。应采用适宜的方法检测化学修饰的效果,即活化度测定；另外，可采用凝胶过滤或高效液相色谱等适宜方法测定活化后多糖的分子大小分布，以确保多糖－蛋白结合反应的批间一致性。（二）载体蛋白的质量控制载体蛋白生产用菌种和培养基的质控原则与多糖抗原生产用菌种和培养基的质控原则相同。结合疫苗常用的载体蛋白包括有：破伤风类毒素、白喉毒素无毒变异蛋白（CRM197）和B群脑膜炎球菌外膜蛋白等。如果采用已有国家标准的破伤风类毒素和白喉类毒素等作为载体，其各项质量指标应符合现行版《中国药典》的要求，尤其要注意确保载体蛋白的纯度。采用国外已通过临床试验验证的安全有效的CRM197蛋白、B群脑膜炎球菌外膜蛋白等作为载体，应参照国外相应的质量标准，对其特性和纯度进行质量复核：（1）可采用HPLC法等适宜方法测定CRM197蛋白的纯度，其纯度应在90%以上；应确保CRM197蛋白的氨基酸序列正确无误。如果与白喉类毒素在同一车间生产，应建立能区分CRM197蛋白和白喉毒素的方法，并应符合中国药品GMP要求。（2）可采用SDS-PAGE图谱分析测定纯化后B群脑膜炎球菌外膜蛋白复合物的组成；其脂多糖的含量不应超过8%；家兔热原试验应合格。采用上述以外的其它蛋白作为载体，应参照上述蛋白载体质量标准要求，结合其自身特点建立相应的质量标准，并进行严格的质量检测和复核。可采用血清学方法进行载体蛋白的鉴别试验。用于检测载体蛋白理化特性的常用方法包括：SDS-PAGE图谱分析、等电聚焦分析、HPLC测定、氨基酸分析、氨基酸序列分析、旋光度测定、荧光分光光谱分析、肽图谱分析和质谱分析等。如果载体蛋白与多糖结合前需进行活化处理，应建立测定蛋白活化程度的方法，以确保批与批之间的一致性。（三）多糖-蛋白结合物原液的质量控制不同的结合疫苗可能采用不同的多糖-蛋白结合工艺，但均需要进行多步反应。为了确保多糖-蛋白结合物的稳定性、安全性和批间一致性，应建立相应的质量控制方法。由于结合反应可能影响多糖的结构，多糖-蛋白结合后（单价结合物未混合前）应进行多糖的鉴别试验。此外，还应对纯化后的多糖-蛋白结合物进行以下检测：1．应采用适宜的检测方法，确证多糖-蛋白结合物原液经过纯化后，多糖-蛋白结合反应中所使用的试剂（如溴化氰、ADH和EDAC等化学试剂）已被清除；2．如果化学结合反应产生了独特的结合标志（例如某一独特的氨基酸），可通过测定该标志物定量分析多糖—蛋白结合反应的程度，也可将结合物中多糖/蛋白比作为判断结合反应的一个间接标志；3．残留的活化功能基团：结合物中多糖或载体蛋白均应不再残留有活化后未结合的功能基团；4．结合及未被结合的多糖含量：结合多糖为结合疫苗中的免疫保护抗原。未被结合的游离多糖不得超过一定比例。可直接测定游离多糖的含量，或先将结合多糖和未结合多糖分离后测定结合多糖的含量。将结合多糖和游离多糖分离的方法包括沉淀、凝胶过滤、超滤或超离等方法；5．蛋白含量：可采用HPLC等适宜方法测定多糖-蛋白结合物中结合蛋白和未结合蛋白的含量；6．多糖/蛋白比：分别测定结合物中结合多糖和结合蛋白的含量；7．分子大小分布：结合物原液应逐批进行相对分子大小的测定，可采用凝胶过滤或液相色谱等方法进行测定，所建立的方法应能将多糖-蛋白结合物与未结合的多糖、蛋白区分开；8．无菌试验应合格；9．结合物中载体蛋白的毒性试验：如果采用破伤风类毒素和白喉类毒素作为载体蛋白，应按现行版《中国药典》的要求，对多糖-蛋白结合物进行破伤风类毒素和白喉类毒素的毒性试验；10．可对结合物进行热原试验及内毒素含量测定。疫苗原液在稀释、分装前可加入适宜和适量的佐剂、防腐剂及保护剂。多价结合疫苗既可在各单价结合物原液混合后加入佐剂、防腐剂及保护剂，也可在各单价结合物原液中加入佐剂、防腐剂及保护剂后再混合。稀释分装前无菌试验应合格。（五）成品的质量检定1．鉴别试验：通常采用多糖的特异性抗体进行免疫学测定；2．无菌试验：成品中不得检出细菌或真菌等微生物；3．多糖含量：可采用化学显色、色谱分析（包括HPLC）或符合国家规定的免疫学方法（例如速率比浊法或ELISA）进行测定；4．残留水分：如果结合疫苗为冻干制品，应采用适宜方法测定水分，残余水分应不超5．毒素含量：可采用家兔热原试验或鲎试验定量测定内毒素含量；6．佐剂含量：如果疫苗使用了佐剂，应采用适宜的方法检测成品中佐剂的含量，所使用的佐剂及其用量应符合国家有关规定。如果所使用的佐剂为铝佐剂，每人用剂量中的佐剂含量应不超过1.25mg；7．防腐剂含量：选择防腐剂时应该考虑防腐剂的稳定性，应避免选择可能与疫苗成分产生相互作用的防腐剂。如果疫苗中加入了防腐剂，应采用符合国家规定的方法测定成品中防腐剂的含量。所加入的防腐剂及其含量应符合国家有关规定，即应不破坏疫苗的免疫效果，也不会损害人体健康；8．异常毒性试验，应符合现行版《中国药典》的要求；9．pH值测定：pH值对结合疫苗的稳定性、安全性及免疫保护效果影响很大，应根据临床研究和稳定性试验的结果确定最适pH值范围。成品应逐批进行pH值测定，冻干制品应采用批准的稀释剂复溶后进行pH值测定；10．外观检查应符合规定要求；11．稀释剂：应对复溶疫苗用稀释剂进行检定。必须采用疫苗生产厂家提供的、符合国家规定的稀释剂。（六）其他结合疫苗的包装、标签、配送、运输和储存均应符合中国药品GMP要求及国家有关规定。结合疫苗的标签上应标明：每一人用剂量中所含多糖抗原（血清群、型别）和载体蛋白；每一人用剂量中每一结合物的含量；储存和运输的适宜温度（2-8℃）；如果疫苗为冻干疫苗，应标明疫苗复溶后应迅速接种；冻干疫苗应标明疫苗复溶所采用的稀释剂名称及体积。稳定性试验应考虑的因素包括：结合疫苗逐渐解聚的特性，导致多糖分子量变小、与蛋白载体结合的多糖含量减少、结合物分子变小以及游离多糖含量增加。加速稳定性试验的结果不能替代实时稳定性试验。如果生产工艺的改变可能影响产品的稳定性，应进行稳定性试验对新方法进行验证。二、结合疫苗的临床研究为评价结合疫苗的安全性和免疫原性，应按国家规定的要求进行结合疫苗的临床研究。由于结合疫苗（尤其是多价结合疫苗）生产工艺相对复杂，影响因素较多，出现批间差异的可能性相对较大。因此，多价结合疫苗宜采用多批疫苗进行临床研究。如果生产工艺发生重大改变，或是将多价疫苗作为一种新联合疫苗的组分时，应考虑重新进行临床研究。如果结合疫苗的生产工艺或剂量、剂型发生了变化，应及时向国家食品药品监督管理局报告，由国家食品药品监督管理局根据具体情况组织专家进行再评估，评估的内容包括：发生的变化是否会影响结合疫苗的质量、批间一致性、结构完整性和免疫原性。应考虑到多个细微改变可能产生的累积效应。必要时，结合疫苗的临床研究中可设置多糖疫苗对照组。如果偶联疫苗的适应证包括载体蛋白来源细菌所导致的疾病，可设置载体菌疫苗对照组。应采用适宜的血清学标准评估结合疫苗的免疫保护效果，应对测定IgG抗体所采用的方法进行标准化，从而验证其功能抗体与IgG抗体的相关性，此外，还可通过临床研究，证明结合疫苗能诱导多糖疫苗无法诱导的免疫记忆反应。预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则前言疫苗系一类特殊的药品，通常用于健康人群的预防疾病。大多数预防性疫苗的各阶段临床试验均选择健康的受试者，并且多数疫苗用于健康儿童，因此，在预防性疫苗临床研究过程中，对安全性方面的考虑尤为重要，其要求应高于一般治疗性药物。标准化的不良反应评价分级标准，已逐渐被广泛用于评估治疗用药物在特定疾病的患者人群中的安全性，但这些分级标准适用于患者，本身的疾病过程经历了轻度、中度或重度临床和实验室指标异常的不良事件，故其参数可能并不适于健康志愿者。本指导原则针对预防性疫苗制定不良反应分级标准的目的，就是最大程度地降低健康受试者在临床试验中的风险，本不良反应分级标准中所采用参数的界定值，系基于已上市疫苗临床试验中所获得的经验和已公开的信息，并结合当前国情的考虑。一、概述本指导原则适于创新性预防性疫苗，并适用于临床试验的受试者为健康成人及青少年时，对试验中发生的临床和实验室指标异常的严重程度即不良反应强度进行评估，并可作为一般预防性疫苗临床试验设计中规定的破盲标准，以及作为是否停止临床研究的参考。同时，本指导原则提供的统一不良反应分级标准也有助于预防性疫苗的同一临床试验不同试验组间或不同临床试验间的安全性数据的比较。预防性疫苗的临床试验应严格遵守《药物临床试验质量管理规范》（GCP）并符合相关的法规要求，管理法规要求疫苗临床研究中发生的不良事件需接受有关管理当局的监查和相关主体（注册申请人、伦理委员会和研究人员）的监控，并适时备报。预防性疫苗的临床试验研究者必须适时、全面、客观而准确地记录所有安全性观察值及相关数据，从而进行不良事件或不良反应的评价，注册申请人必须监测临床研究的全程进展，本不良反应的分级标准有助于进行安全性监控，并及时做出判断和按要求适时报告。本指导原则及已发布的疫苗临床试验相关指导原则的目的旨在为预防性疫苗进行临床试验的安全性评估时提供参考，本文中不良反应的分类和分级标准为临床研究中安全性资料的完整性提供补充。二、基本内容本指导原则提供的预防性疫苗临床试验中不良反应的分级指标包括两部分（详见毒性分级表），第一部分为临床指标（局部反应、全身反应、生命体征检测）；第二部分为实验室指标（血生化、血常规、尿常规检测），但并非涵盖所有预防性疫苗临床试验中所需观察的安全性指标，对于一些开发中的特殊疫苗可能需要增加额外的监控指标，或修改表中参数的具体界定值。例如，额外的参数基于临床前毒理研究的安全性提示或先前类似已上市产品的经验。不同疫苗在进行临床试验时，可根据疫苗的特性，从本文的不良反应分级表中选择适合的观察指标。根据疫苗的各自特征和疾病流行情况，进行合理的安全性监测与评价。（一）不良反应分级表1．临床观察指标（表1～3）表1 局部反应分级表局部反应轻度（1级）中度（2级）严重（3级）潜在的生命危胁（4级）疼痛不影响活动影响活动或多次使用非麻醉性止痛药影响日常活动或多次使用麻醉性止痛药急诊或住院皮肤粘膜红，瘙痒弥散，斑丘疹样皮疹，干，脱屑泡状，潮湿，脱屑或溃疡脱皮性皮炎，累及粘膜，或多型性红斑，或疑似Stevens-Johnsons综合症硬结*30 mm坏疽或剥脱性皮炎红*30 mm坏疽或剥脱性皮炎肿**30 mm或限制日常活动坏疽疹（注射部位）30 mm-瘙痒注射部位微痒注射肢中度痒全身痒-*除了最直接地通过测量直径来分级评价局部反应，还要记录测量结果的发展变化**肿的评价和分级应根据功能等级和实际测量结果表2生命体征分级表生命体征*轻度（1级）中度（2级）严重（3级）潜在的生命危胁（4级）发热，腋温*37.1～37.5℃37.6～39.0℃>39.0℃-口温**37.7～38.538.6～39.5℃39.6～40.5℃＞40℃心动过速（次/min）101～115116～130>130由于心率不齐就急诊或住院心动过缓（次/min）50～5445～49155由于严重高血压就急诊或住院高血压（舒张压mmHg）***91～9596～100>100由于严重高血压就急诊或住院低血压（收缩压）mmHg***85～8980～8425需气管插管*引自中国预防接种手册，受试者应在静止状态进行检测** 口温；检测前没有喝热的或冷的饮料或吸烟*** 血压异常的判断需与使用疫苗前的基线血压值对比，进行具体分析表3全身反应分级表全身反应轻度（1级）中度（2级）严重（3级）潜在的生命危胁（4级）变态反应瘙痒无皮疹局部荨麻疹广泛荨麻疹，血管性水肿严重变态反应头痛不影响活动，无需治疗一过性，稍有影响活动，需治疗（多次使用非麻醉性止痛药）严重影响日常活动，初始麻醉剂治疗有反应顽固性，重复麻醉剂治疗。急诊或住院疲劳、乏力正常活动减弱＜48小时，不影响活动正常活动减弱20%～50%＞48小时，稍影响活动正常活动减弱＞50%，严重影响日常活动，不能工作不能自理，急诊或住院恶心、呕吐1～2次/24小时，摄入基本正常且不影响活动2～5次/24小时，摄入显著降低，或活动受限24小时内＞6次，无明显摄入，需静脉输液由于低血压休克需要住院或其他途径营养腹泻轻微或一过性，2～3次稀便/天，或轻微腹泻持续小于1周中度或持续性，＞6次水样便/天，或血样腹泻，直立性低血压，电解质失衡，需静脉输液＞2L低血压休克，需4～5次/天，或腹泻＞1周住院治疗肌肉痛不影响日常活动非注射部位肌肉触痛，稍影响日常活动重度肌肉触痛，严重影响日常活动症状明显，肌肉坏死，急诊或住院咳嗽一过性，无需治疗持续咳嗽，治疗有效阵发咳嗽，治疗无法控制急诊或住院其它不适或临床上的不良反应(依据相应的判断标准)不影响活动稍有影响活动不需药物治疗严重影响日常活动需要药物治疗-2、实验室指标(表4～6)由于实验室所有指标作为参考标准须依据所规定的正常值而定, 因此需提供规定的正常值范围来证明其合理可行性，以下仅供参考。表4血生化指标分级表血清轻度（1级）中度（2级）严重（3级）潜在的生命危胁（4级）肝功能－ALT,AST由影响因素引起的升高1.25～2.5 ×ULN*2.6～5×ULN5.1～10×ULN>10×ULN肌酐1.1～1.5×ULN1.6～3.0×ULN3.1～6×ULN>6×ULNBUN1.25～2.5×ULN2.6～5×ULN5.1～10×ULN>10×ULN胆红素：由影响因素引起的升高但功能检查正常1.1～1.5×ULN1.6～2.0×ULN2.0～3.0×ULN>3.0×ULN胆红素：由影响因素引起的升高伴随肝功能检查指标的升高1.1～1.25×ULN1.26～1.5×ULN1.51～1.75×ULN>1.75×ULN胰酶-淀粉酶，脂肪酶1.1～1.5×ULN1.6～2.0×ULN2.1～5.0×ULN>5.0×ULNCPK-mg/dL1.25～1.5×ULN1.6～3.0×ULN3.1～10×ULN>10×ULN*“ULN”：为正常值范围之上限#在毒性评价和结论中的临床症状需与每项实验室参数共同描述，并在研究中进行监查表5血液检查分级表血液轻度（1级）中度（2级）严重（3级）潜在的生命危胁（4级）血红蛋白（女性）（g/dL）12.0～13.010.0～11.98.0～9.95.0血红蛋白（男性）（gm/dL）12.5～14.510.5～12.48.5～10.45.0白细胞升高（个/mm3）>13,000/mm313,000～15,000/mm315,000～30,000/mm3>30,000白细胞降低（个/mm3）2500～35001500～24991000～14991.25×ULN局部促凝血酶原激酶时间－由影响因素引起的延长1.0～1.2×ULN1.21～1.4×ULN1.41～1.5×ULN>1.5×ULN**“ULN”：为正常值范围之上限表6尿液检查分级表尿轻度（1级）中度（2级）严重（3级）潜在的生命危胁（4级）蛋白微量1+2+>2+尿糖微量1+2+>2+血细胞（镜检）每个高倍视野下的红细胞数（rbc/hpf）1～1011～50>50或/和密布血细胞住院治疗或需输入浓缩血细胞以上表中的分级指标并不推荐用于所有疫苗临床试验的健康志愿者的安全性监测，也不代表涵盖了所有安全性的监测指标，建议选取适宜的监测指标用于相应的预防性疫苗的临床试验受试者。鉴于健康婴幼儿的部分生理指标与成人明显不同，建议在具体应用时结合临床研究的具体情况进行相应的调整。（二）不良反应强度分级的一般评估原则对于上面分级表中未涉及的临床异常情况，按照下列标准对不良反应进行强度分级评估：1级轻度短时间的不适（＜48小时），无需医疗；2级中度轻度到中度限制日常活动，不需要或只需要少量的医疗干预；3级重度显著地限制日常活动，需要日常生活照顾，需要医疗，可能需要住院；4级危及生命极度限制日常活动，显著地需要日常生活照顾，需要医疗和住院；（三）严重的或危及生命的不良反应预防性疫苗的临床研究中，发生由临床医师认定的任何严重的或危及生命的临床事件，其强度均被认为是4级，包括：癫痫、昏迷、手足抽搐、糖尿病酮酸中毒、弥散性血管内凝血、弥散性瘀斑、麻痹或瘫痪、急性精神病、严重抑郁症等。严重的或罕见的不良反应常需要大量样本的临床研究才能发现，有时可能需通过上市后进行进一步评价。但在上市前的临床研究中，应尽可能的增大样本量，以期发现少见或罕见的严重不良反应。而作为主要适用人群为健康个体并包括婴幼儿的疫苗而言，对其安全性的要求较其他药品更为严格，考虑更为慎重。如在必要的情况下，还可进行以安全性观察指标作为临床评价终点的临床研究，样本量最低则需符合统计学的要求。国家食品药品监督管理局将根据预防性疫苗临床研究的情况，适时对本指导原则进行修订和完善。

（1993年7月13日，经国家工商行政管理局发布；2005年9月28日国家工商行政管理总局《关于按照新修订的《广告管理条例施行细则》调整有关广告监管规章相应条款的决定》修订）《化妆品广告管理办法》已经国家工商行政管理局局务会议通过，现予发布，自一九九三年十月一日起施行。化妆品广告管理办法第一条　为加强对化妆品广告的管理，保障消费者的合法权益，根据《广告管理条例》的有关规定，制定本办法。第二条　凡利用各种媒介或者形式在中华人民共和国境内发布的化妆品广告，均属本办法管理范围。本办法所称的化妆品，是指以涂擦、喷洒或者其它类似的办法，散布于人体表面任何部位（皮肤、毛发、指甲、口唇等），以达到清洁、消除不良气味、护肤、美容和修饰目的的日用化学工业产品。本办法所称的特殊用途化妆品，是指用于育发、染发、烫发、脱毛、美乳、健美、除臭、祛斑、防晒的化妆品。第三条　化妆品广告内容必须真实、健康、科学、准确，不得以任何形式欺骗和误导消费者。第四条　化妆品广告的管理机关是国家工商行政管理局和地方各级工商行政管理机关。第五条　广告客户申请发布化妆品广告，必须持有下列证明材料：（一）营业执照；（二）《化妆品生产企业卫生许可证》；（三）《化妆品生产许可证》；（四）美容类化妆品，必须持有省级以上化妆品检测站（中心）或者卫生防疫站出具的检验合格的证明；（五）特殊用途化妆品，必须持有国务院卫生行政部门核发的批准文号；（六）化妆品如宣称为科技成果的，必须持有省级以上轻工行业主管部门颁发的科技成果鉴定书；（七）广告管理法规、规章所要求的其它证明。第六条　广告客户申请发布进口化妆品广告，必须持有下列证明材料：（一）国务院卫生行政部门批准化妆品进口的有关批件；（二）国家商检部门检验化妆品合格的证明；（三）出口国（地区）批准生产该化妆品的证明文件（应附中文译本）。第七条　广告客户对可能引起不良反应的化妆品，应当在广告中注明使用方法，注意事项。第八条　化妆品广告禁止出现下列内容：（一）化妆品名称、制法、成份、效用或者性能有虚假夸大的；（二）使用他人名义保证或者以暗示方法使人误解其效用的；（三）宣传医疗作用或者使用医疗术语的；（四）有贬低同类产品内容的；（五）使用最新创造、最新发明、纯天然制品、无副作用等绝对化语言的；（六）有涉及化妆品性能或者功能、销量等方面的数据的；（七）违反其它法律、法规规定的。第九条　广告经营者承办或者代理化妆品广告，应当查验证明，审查广告内容。对不符合规定的，不得承办或者代理。第十条　有下列情况之一的，工商行政管理机关可以责令广告客户或者广告经营者停止发布广告：（一）化妆品引起严重的皮肤过敏反应或者给消费者造成严重人身伤害等事故的；（二）化妆品质量下降而未达到规定标准的；（三）营业执照、《化妆品生产企业卫生许可证》或者《化妆品生产许可证》被吊销的。第十一条　广告客户或者广告经营者违反本办法第三条规定的，依据《广告管理条例施行细则》（以下简称《细则》）第十七条规定予以处罚。第十二条　广告客户违反本办法第五条、第六条规定，或者广告证明出具者出具非法、虚假证明的，依据《细则》第二十四条规定予以处罚。第十三条　广告客户违反本办法第七条、第八条第（五）、（六）项规定的，依据《细则》第二十条规定予以处罚。第十四条　广告客户或者广告经营者违反本办法第八条第（一）、（二）、（三）、（七）项规定的，依据《细则》第二十一条规定予以处罚；违反本办法第八条第（四）项规定的，依据《细则》第十八条规定予以处罚。第十五条　广告经营者违反本办法第九条规定的，依据《细则》第二十五条规定予以处罚。第十六条　本办法规定的行政处罚，可以单独或者合并使用。对停止发布广告的处罚决定，当事人必须立即履行。第十七条　本办法由国家工商行政管理局负责解释。第十八条　本办法自一九九三年十月一日起施行。

《易制毒化学品管理条例》已经2005年8月17日国务院第102次常务会议通过，现予公布，自2005年11月1日起施行。总理　温家宝二００五年八月二十六日易制毒化学品管理条例第一章　总则第一条　为了加强易制毒化学品管理，规范易制毒化学品的生产、经营、购买、运输和进口、出口行为，防止易制毒化学品被用于制造毒品，维护经济和社会秩序，制定本条例。第二条　国家对易制毒化学品的生产、经营、购买、运输和进口、出口实行分类管理和许可制度。易制毒化学品分为三类。第一类是可以用于制毒的主要原料，第二类、第三类是可以用于制毒的化学配剂。易制毒化学品的具体分类和品种，由本条例附表列示。易制毒化学品的分类和品种需要调整的，由国务院公安部门会同国务院食品药品监督管理部门、安全生产监督管理部门、商务主管部门、卫生主管部门和海关总署提出方案,报国务院批准。省、自治区、直辖市人民政府认为有必要在本行政区域内调整分类或者增加本条例规定以外的品种的，应当向国务院公安部门提出，由国务院公安部门会同国务院有关行政主管部门提出方案，报国务院批准。第三条　国务院公安部门、食品药品监督管理部门、安全生产监督管理部门、商务主管部门、卫生主管部门、海关总署、价格主管部门、铁路主管部门、交通主管部门、工商行政管理部门、环境保护主管部门在各自的职责范围内，负责全国的易制毒化学品有关管理工作；县级以上地方各级人民政府有关行政主管部门在各自的职责范围内，负责本行政区域内的易制毒化学品有关管理工作。县级以上地方各级人民政府应当加强对易制毒化学品管理工作的领导，及时协调解决易制毒化学品管理工作中的问题。第四条　易制毒化学品的产品包装和使用说明书，应当标明产品的名称（含学名和通用名）、化学分子式和成分。第五条　易制毒化学品的生产、经营、购买、运输和进口、出口，除应当遵守本条例的规定外，属于药品和危险化学品的，还应当遵守法律、其他行政法规对药品和危险化学品的有关规定。禁止走私或者非法生产、经营、购买、转让、运输易制毒化学品。禁止使用现金或者实物进行易制毒化学品交易。但是，个人合法购买第一类中的药品类易制毒化学品药品制剂和第三类易制毒化学品的除外。生产、经营、购买、运输和进口、出口易制毒化学品的单位，应当建立单位内部易制毒化学品管理制度。第六条　国家鼓励向公安机关等有关行政主管部门举报涉及易制毒化学品的违法行为。接到举报的部门应当为举报者保密。对举报属实的，县级以上人民政府及有关行政主管部门应当给予奖励。第二章　生产、经营管理第七条　申请生产第一类易制毒化学品，应当具备下列条件，并经本条例第八条规定的行政主管部门审批，取得生产许可证后，方可进行生产：（一）属依法登记的化工产品生产企业或者药品生产企业；（二）有符合国家标准的生产设备、仓储设施和污染物处理设施；（三）有严格的安全生产管理制度和环境突发事件应急预案；（四）企业法定代表人和技术、管理人员具有安全生产和易制毒化学品的有关知识，无毒品犯罪记录；（五）法律、法规、规章规定的其他条件。申请生产第一类中的药品类易制毒化学品，还应当在仓储场所等重点区域设置电视监控设施以及与公安机关联网的报警装置。第八条　申请生产第一类中的药品类易制毒化学品的，由国务院食品药品监督管理部门审批；申请生产第一类中的非药品类易制毒化学品的，由省、自治区、直辖市人民政府安全生产监督管理部门审批。前款规定的行政主管部门应当自收到申请之日起60日内，对申请人提交的申请材料进行审查。对符合规定的，发给生产许可证，或者在企业已经取得的有关生产许可证件上标注；不予许可的，应当书面说明理由。审查第一类易制毒化学品生产许可申请材料时，根据需要，可以进行实地核查和专家评审。第九条　申请经营第一类易制毒化学品，应当具备下列条件，并经本条例第十条规定的行政主管部门审批，取得经营许可证后，方可进行经营：（一）属依法登记的化工产品经营企业或者药品经营企业；（二）有符合国家规定的经营场所，需要储存、保管易制毒化学品的，还应当有符合国家技术标准的仓储设施；（三）有易制毒化学品的经营管理制度和健全的销售网络；（四）企业法定代表人和销售、管理人员具有易制毒化学品的有关知识，无毒品犯罪记录；（五）法律、法规、规章规定的其他条件。第十条　申请经营第一类中的药品类易制毒化学品的，由国务院食品药品监督管理部门审批；申请经营第一类中的非药品类易制毒化学品的，由省、自治区、直辖市人民政府安全生产监督管理部门审批。前款规定的行政主管部门应当自收到申请之日起30日内，对申请人提交的申请材料进行审查。对符合规定的，发给经营许可证，或者在企业已经取得的有关经营许可证件上标注；不予许可的，应当书面说明理由。审查第一类易制毒化学品经营许可申请材料时，根据需要，可以进行实地核查。第十一条　取得第一类易制毒化学品生产许可或者依照本条例第十三条第一款规定已经履行第二类、第三类易制毒化学品备案手续的生产企业，可以经销自产的易制毒化学品。但是，在厂外设立销售网点经销第一类易制毒化学品的，应当依照本条例的规定取得经营许可。第一类中的药品类易制毒化学品药品单方制剂，由麻醉药品定点经营企业经销，且不得零售。第十二条　取得第一类易制毒化学品生产、经营许可的企业，应当凭生产、经营许可证到工商行政管理部门办理经营范围变更登记。未经变更登记，不得进行第一类易制毒化学品的生产、经营。第一类易制毒化学品生产、经营许可证被依法吊销的，行政主管部门应当自作出吊销决定之日起5日内通知工商行政管理部门；被吊销许可证的企业，应当及时到工商行政管理部门办理经营范围变更或者企业注销登记。第十三条　生产第二类、第三类易制毒化学品的，应当自生产之日起30日内，将生产的品种、数量等情况，向所在地的设区的市级人民政府安全生产监督管理部门备案。经营第二类易制毒化学品的，应当自经营之日起30日内，将经营的品种、数量、主要流向等情况，向所在地的设区的市级人民政府安全生产监督管理部门备案；经营第三类易制毒化学品的，应当自经营之日起30日内，将经营的品种、数量、主要流向等情况，向所在地的县级人民政府安全生产监督管理部门备案。前两款规定的行政主管部门应当于收到备案材料的当日发给备案证明。第三章　购买管理第十四条　申请购买第一类易制毒化学品，应当提交下列证件，经本条例第十五条规定的行政主管部门审批，取得购买许可证：（一）经营企业提交企业营业执照和合法使用需要证明；（二）其他组织提交登记证书（成立批准文件）和合法使用需要证明。第十五条　申请购买第一类中的药品类易制毒化学品的，由所在地的省、自治区、直辖市人民政府食品药品监督管理部门审批；申请购买第一类中的非药品类易制毒化学品的，由所在地的省、自治区、直辖市人民政府公安机关审批。前款规定的行政主管部门应当自收到申请之日起10日内，对申请人提交的申请材料和证件进行审查。对符合规定的，发给购买许可证；不予许可的，应当书面说明理由。审查第一类易制毒化学品购买许可申请材料时，根据需要，可以进行实地核查。第十六条　持有麻醉药品、第一类精神药品购买印鉴卡的医疗机构购买第一类中的药品类易制毒化学品的，无须申请第一类易制毒化学品购买许可证。个人不得购买第一类、第二类易制毒化学品。第十七条　购买第二类、第三类易制毒化学品的，应当在购买前将所需购买的品种、数量，向所在地的县级人民政府公安机关备案。个人自用购买少量高锰酸钾的，无须备案。第十八条　经营单位销售第一类易制毒化学品时，应当查验购买许可证和经办人的身份证明。对委托代购的，还应当查验购买人持有的委托文书。经营单位在查验无误、留存上述证明材料的复印件后，方可出售第一类易制毒化学品；发现可疑情况的，应当立即向当地公安机关报告。第十九条　经营单位应当建立易制毒化学品销售台账，如实记录销售的品种、数量、日期、购买方等情况。销售台账和证明材料复印件应当保存2年备查。第一类易制毒化学品的销售情况，应当自销售之日起5日内报当地公安机关备案；第一类易制毒化学品的使用单位，应当建立使用台账，并保存2年备查。第二类、第三类易制毒化学品的销售情况，应当自销售之日起30日内报当地公安机关备案。第四章　运输管理第二十条　跨设区的市级行政区域（直辖市为跨市界）或者在国务院公安部门确定的禁毒形势严峻的重点地区跨县级行政区域运输第一类易制毒化学品的，由运出地的设区的市级人民政府公安机关审批；运输第二类易制毒化学品的，由运出地的县级人民政府公安机关审批。经审批取得易制毒化学品运输许可证后，方可运输。运输第三类易制毒化学品的，应当在运输前向运出地的县级人民政府公安机关备案。公安机关应当于收到备案材料的当日发给备案证明。第二十一条　申请易制毒化学品运输许可，应当提交易制毒化学品的购销合同，货主是企业的，应当提交营业执照；货主是其他组织的，应当提交登记证书（成立批准文件）；货主是个人的，应当提交其个人身份证明。经办人还应当提交本人的身份证明。公安机关应当自收到第一类易制毒化学品运输许可申请之日起10日内，收到第二类易制毒化学品运输许可申请之日起3日内，对申请人提交的申请材料进行审查。对符合规定的，发给运输许可证；不予许可的，应当书面说明理由。审查第一类易制毒化学品运输许可申请材料时，根据需要，可以进行实地核查。第二十二条　对许可运输第一类易制毒化学品的，发给一次有效的运输许可证。对许可运输第二类易制毒化学品的，发给3个月有效的运输许可证；6个月内运输安全状况良好的，发给12个月有效的运输许可证。易制毒化学品运输许可证应当载明拟运输的易制毒化学品的品种、数量、运入地、货主及收货人、承运人情况以及运输许可证种类。第二十三条　运输供教学、科研使用的100克以下的麻黄素样品和供医疗机构制剂配方使用的小包装麻黄素以及医疗机构或者麻醉药品经营企业购买麻黄素片剂6万片以下、注射剂1.5万支以下，货主或者承运人持有依法取得的购买许可证明或者麻醉药品调拨单的，无须申请易制毒化学品运输许可。第二十四条　接受货主委托运输的，承运人应当查验货主提供的运输许可证或者备案证明，并查验所运货物与运输许可证或者备案证明载明的易制毒化学品品种等情况是否相符；不相符的，不得承运。运输易制毒化学品，运输人员应当自启运起全程携带运输许可证或者备案证明。公安机关应当在易制毒化学品的运输过程中进行检查。运输易制毒化学品，应当遵守国家有关货物运输的规定。第二十五条　因治疗疾病需要，患者、患者近亲属或者患者委托的人凭医疗机构出具的医疗诊断书和本人的身份证明，可以随身携带第一类中的药品类易制毒化学品药品制剂，但是不得超过医用单张处方的最大剂量。医用单张处方最大剂量，由国务院卫生主管部门规定、公布。第五章　进口、出口管理第二十六条　申请进口或者出口易制毒化学品，应当提交下列材料，经国务院商务主管部门或者其委托的省、自治区、直辖市人民政府商务主管部门审批，取得进口或者出口许可证后，方可从事进口、出口活动：（一）对外贸易经营者备案登记证明（外商投资企业联合年检合格证书）复印件；（二）营业执照副本；（三）易制毒化学品生产、经营、购买许可证或者备案证明；（四）进口或者出口合同（协议）副本；（五）经办人的身份证明。申请易制毒化学品出口许可的，还应当提交进口方政府主管部门出具的合法使用易制毒化学品的证明或者进口方合法使用的保证文件。第二十七条　受理易制毒化学品进口、出口申请的商务主管部门应当自收到申请材料之日起20日内，对申请材料进行审查，必要时可以进行实地核查。对符合规定的，发给进口或者出口许可证；不予许可的，应当书面说明理由。对进口第一类中的药品类易制毒化学品的，有关的商务主管部门在作出许可决定前，应当征得国务院食品药品监督管理部门的同意。第二十八条　麻黄素等属于重点监控物品范围的易制毒化学品，由国务院商务主管部门会同国务院有关部门核定的企业进口、出口。第二十九条　国家对易制毒化学品的进口、出口实行国际核查制度。易制毒化学品国际核查目录及核查的具体办法，由国务院商务主管部门会同国务院公安部门规定、公布。国际核查所用时间不计算在许可期限之内。对向毒品制造、贩运情形严重的国家或者地区出口易制毒化学品以及本条例规定品种以外的化学品的，可以在国际核查措施以外实施其他管制措施，具体办法由国务院商务主管部门会同国务院公安部门、海关总署等有关部门规定、公布。第三十条　进口、出口或者过境、转运、通运易制毒化学品的，应当如实向海关申报，并提交进口或者出口许可证。海关凭许可证办理通关手续。易制毒化学品在境外与保税区、出口加工区等海关特殊监管区域、保税场所之间进出的，适用前款规定。易制毒化学品在境内与保税区、出口加工区等海关特殊监管区域、保税场所之间进出的，或者在上述海关特殊监管区域、保税场所之间进出的，无须申请易制毒化学品进口或者出口许可证。进口第一类中的药品类易制毒化学品，还应当提交食品药品监督管理部门出具的进口药品通关单。第三十一条　进出境人员随身携带第一类中的药品类易制毒化学品药品制剂和高锰酸钾，应当以自用且数量合理为限，并接受海关监管。进出境人员不得随身携带前款规定以外的易制毒化学品。第六章　监督检查第三十二条　县级以上人民政府公安机关、食品药品监督管理部门、安全生产监督管理部门、商务主管部门、卫生主管部门、价格主管部门、铁路主管部门、交通主管部门、工商行政管理部门、环境保护主管部门和海关，应当依照本条例和有关法律、行政法规的规定，在各自的职责范围内，加强对易制毒化学品生产、经营、购买、运输、价格以及进口、出口的监督检查；对非法生产、经营、购买、运输易制毒化学品，或者走私易制毒化学品的行为，依法予以查处。前款规定的行政主管部门在进行易制毒化学品监督检查时，可以依法查看现场、查阅和复制有关资料、记录有关情况、扣押相关的证据材料和违法物品；必要时，可以临时查封有关场所。被检查的单位或者个人应当如实提供有关情况和材料、物品，不得拒绝或者隐匿。第三十三条　对依法收缴、查获的易制毒化学品，应当在省、自治区、直辖市或者设区的市级人民政府公安机关、海关或者环境保护主管部门的监督下，区别易制毒化学品的不同情况进行保管、回收，或者依照环境保护法律、行政法规的有关规定，由有资质的单位在环境保护主管部门的监督下销毁。其中，对收缴、查获的第一类中的药品类易制毒化学品，一律销毁。易制毒化学品违法单位或者个人无力提供保管、回收或者销毁费用的，保管、回收或者销毁的费用在回收所得中开支，或者在有关行政主管部门的禁毒经费中列支。第三十四条　易制毒化学品丢失、被盗、被抢的，发案单位应当立即向当地公安机关报告，并同时报告当地的县级人民政府食品药品监督管理部门、安全生产监督管理部门、商务主管部门或者卫生主管部门。接到报案的公安机关应当及时立案查处，并向上级公安机关报告；有关行政主管部门应当逐级上报并配合公安机关的查处。第三十五条　有关行政主管部门应当将易制毒化学品许可以及依法吊销许可的情况通报有关公安机关和工商行政管理部门；工商行政管理部门应当将生产、经营易制毒化学品企业依法变更或者注销登记的情况通报有关公安机关和行政主管部门。第三十六条　生产、经营、购买、运输或者进口、出口易制毒化学品的单位，应当于每年3月31日前向许可或者备案的行政主管部门和公安机关报告本单位上年度易制毒化学品的生产、经营、购买、运输或者进口、出口情况；有条件的生产、经营、购买、运输或者进口、出口单位，可以与有关行政主管部门建立计算机联网，及时通报有关经营情况。第三十七条　县级以上人民政府有关行政主管部门应当加强协调合作，建立易制毒化学品管理情况、监督检查情况以及案件处理情况的通报、交流机制。第七章　法律责任第三十八条　违反本条例规定，未经许可或者备案擅自生产、经营、购买、运输易制毒化学品，伪造申请材料骗取易制毒化学品生产、经营、购买或者运输许可证，使用他人的或者伪造、变造、失效的许可证生产、经营、购买、运输易制毒化学品的，由公安机关没收非法生产、经营、购买或者运输的易制毒化学品、用于非法生产易制毒化学品的原料以及非法生产、经营、购买或者运输易制毒化学品的设备、工具，处非法生产、经营、购买或者运输的易制毒化学品货值10倍以上20倍以下的罚款，货值的20倍不足1万元的，按1万元罚款；有违法所得的，没收违法所得；有营业执照的，由工商行政管理部门吊销营业执照；构成犯罪的，依法追究刑事责任。对有前款规定违法行为的单位或者个人，有关行政主管部门可以自作出行政处罚决定之日起3年内，停止受理其易制毒化学品生产、经营、购买、运输或者进口、出口许可申请。第三十九条　违反本条例规定，走私易制毒化学品的，由海关没收走私的易制毒化学品；有违法所得的，没收违法所得，并依照海关法律、行政法规给予行政处罚；构成犯罪的，依法追究刑事责任。第四十条　违反本条例规定，有下列行为之一的，由负有监督管理职责的行政主管部门给予警告，责令限期改正，处1万元以上5万元以下的罚款；对违反规定生产、经营、购买的易制毒化学品可以予以没收；逾期不改正的，责令限期停产停业整顿；逾期整顿不合格的，吊销相应的许可证：（一）易制毒化学品生产、经营、购买、运输或者进口、出口单位未按规定建立安全管理制度的；（二）将许可证或者备案证明转借他人使用的；（三）超出许可的品种、数量生产、经营、购买易制毒化学品的；（四）生产、经营、购买单位不记录或者不如实记录交易情况、不按规定保存交易记录或者不如实、不及时向公安机关和有关行政主管部门备案销售情况的；（五）易制毒化学品丢失、被盗、被抢后未及时报告，造成严重后果的；（六）除个人合法购买第一类中的药品类易制毒化学品药品制剂以及第三类易制毒化学品外，使用现金或者实物进行易制毒化学品交易的；（七）易制毒化学品的产品包装和使用说明书不符合本条例规定要求的；（八）生产、经营易制毒化学品的单位不如实或者不按时向有关行政主管部门和公安机关报告年度生产、经销和库存等情况的。企业的易制毒化学品生产经营许可被依法吊销后，未及时到工商行政管理部门办理经营范围变更或者企业注销登记的，依照前款规定，对易制毒化学品予以没收，并处罚款。第四十一条　运输的易制毒化学品与易制毒化学品运输许可证或者备案证明载明的品种、数量、运入地、货主及收货人、承运人等情况不符，运输许可证种类不当，或者运输人员未全程携带运输许可证或者备案证明的，由公安机关责令停运整改，处5000元以上5万元以下的罚款；有危险物品运输资质的，运输主管部门可以依法吊销其运输资质。个人携带易制毒化学品不符合品种、数量规定的，没收易制毒化学品，处1000元以上5000元以下的罚款。第四十二条　生产、经营、购买、运输或者进口、出口易制毒化学品的单位或者个人拒不接受有关行政主管部门监督检查的，由负有监督管理职责的行政主管部门责令改正，对直接负责的主管人员以及其他直接责任人员给予警告；情节严重的，对单位处1万元以上5万元以下的罚款，对直接负责的主管人员以及其他直接责任人员处1000元以上5000元以下的罚款；有违反治安管理行为的，依法给予治安管理处罚；构成犯罪的，依法追究刑事责任。第四十三条　易制毒化学品行政主管部门工作人员在管理工作中有应当许可而不许可、不应当许可而滥许可，不依法受理备案，以及其他滥用职权、玩忽职守、徇私舞弊行为的，依法给予行政处分；构成犯罪的，依法追究刑事责任。第八章　附则第四十四条　易制毒化学品生产、经营、购买、运输和进口、出口许可证，由国务院有关行政主管部门根据各自的职责规定式样并监制。第四十五条　本条例自2005年11月1日起施行。本条例施行前已经从事易制毒化学品生产、经营、购买、运输或者进口、出口业务的，应当自本条例施行之日起6个月内，依照本条例的规定重新申请许可。附表：易制毒化学品的分类和品种目录第一类1.1—苯基—2—丙酮2. 3,4—亚甲基二氧苯基—2—丙酮3.胡椒醛4.黄樟素5.黄樟油6.异黄樟素7.N—乙酰邻氨基苯酸8.邻氨基苯甲酸9.麦角酸*10.麦角胺*11.麦角新碱*12.麻黄素、伪麻黄素、消旋麻黄素、去甲麻黄素、甲基麻黄素、麻黄浸膏、麻黄浸膏粉等麻黄素类物质*第二类1.苯乙酸2.醋酸酐3.三氯甲烷4.乙醚5.哌啶第三类1.甲苯2.丙酮3.甲基乙基酮4.高锰酸钾5.硫酸6.盐酸说明：一、第一类、第二类所列物质可能存在的盐类，也纳入管制。二、带有*标记的品种为第一类中的药品类易制毒化学品，第一类中的药品类易制毒化学品包括原料药及其单方制剂。

　　第一条　为规范药品注册所需现场核查及药品注册检验抽样的行为，核实药品注册申报资料的真实性，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》和《药品注册管理办法》，制定本程序与要求。　　第二条　现场核查，是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请品种的研制、生产情况及条件进行实地确证，以及对品种研制、生产的原始记录进行审查，并做出是否与申报资料相符评价的过程。　　药品注册检验抽样，是指药品监督管理部门为药品注册检验目的，对所受理药品注册申请的试制样品进行现场取样、封样、通知检验的过程。　　第三条　国家食品药品监督管理局委托省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）（以下简称省级药品监督管理部门）对所受理药品注册申请组织进行现场核查和药品注册检验抽样工作。　　第四条　国家食品药品监督管理局根据审查需要，对所受理进口药品及其他药品注册申报资料中涉及的境外研制、生产情况及条件组织进行现场核查和药品注册检验抽样工作。　　第五条　研制工作跨省进行的药品注册申请，现场核查工作由受理该申请的省级药品监督管理部门组织进行，研制现场所在地省级药品监督管理部门应当协助进行。　　第六条　现场核查项目包括：药学研究、药理毒理研究、临床试验、样品试制。根据审查需要，对临床试验用药物制备的情况以及条件进行现场核查。　　药品注册检验抽样在现场核查时一并进行。不需要进行现场核查的，可另行安排。　　第七条　在新药临床试验审批阶段已经进行现场核查的项目，研制、生产情况及条件没有变化的，进入新药生产审批阶段后可不再对该药品重复进行核查。　　临床试验用药物制备情况以及条件的实地确证，可与该新药生产审批阶段的现场核查一并进行。　　第八条　从事现场核查及药品注册检验抽样的人员，应当具备相应的专业知识，并经过药品管理法律、法规、规章和药品注册现场核查、药品抽样相关知识的培训。　　第九条　现场核查的启动。　　（一）药品注册申请人（以下简称申请人）在提出药品注册申请时，提交《药品研制情况申报表》（见附件1、2），说明所完成的试验项目、涉及的主要设备仪器、原料药（药材）来源、试制场地、委托研究或者检测的项目及承担机构等情况。同时提交研制原始记录。　　（二）药品监督管理部门受理药品注册申请后，对申报资料和研制原始记录进行审查。根据审查情况，确定实地确证时间及人员，发出《药品注册现场核查通知书》，提前两天告知申请人，并按时进行实地确证。需要单独派员进行药品注册检验抽样的，确定时间和人员后，发出《药品注册检验抽样通知书》。申请人如果对实地确证或抽样的时间及人员提出变更、人员回避的要求，理由正当的，应当采纳。　　（三）研制原始记录审查和实地确证亦可同时进行。　　第十条　现场核查的内容。　　（一）管理制度制定与执行情况：是否建立了与药品研制质量管理有关的制度及其执行情况。　　（二）研制人员：药品研制的主要试验人员及其分工，所承担试验研究的项目、研究时间、试验报告者等与申报资料、现场记录是否一致。　　（三）研制设备、仪器：药学、药理毒理、临床等研究现场的设备、仪器能否满足研究所需，与《药品研制情况申报表》是否一致。应对设备型号、性能、使用记录等进行核查。　　（四）试制与研究记录：试验研制方案及其变更、试验研制记录的时间、试验操作者签名是否与申报资料一致；工艺研究及其确定工艺的试验数据、时间是否与申报资料一致；供药理毒理研究、药品标准研究、稳定性研究和注册检验等所用样品的试制，临床试验用药物的制备等各项研制记录与申报资料是否一致；临床试验的试验数据与申报资料是否一致。　　（五）研制、生产情况及条件与有关规定是否相符合。包括临床试验用药物制备条件和申请生产用样品生产条件是否符合《药品生产质量管理规范》要求等。　　（六）原料购进、使用情况：　　1．化学原料药重点核查：主要原料、中间体购进凭证、数量、使用量及其剩余量，重要辅料的来源；　　2．化学药品制剂重点核查：原料药的来源（供货协议，发票，药品批准证明文件复印件）、数量、检验报告书、使用量及其剩余量；　　3．中药重点核查：药材和提取物的来源（购货凭证或者说明）、数量、产地、药品标准、检验报告书；　　4．生物制品重点核查：　　（1）生产及检定菌毒种、细胞来源、历史、检定、数量、传代稳定性以及三级库的建立、保存和管理的资料；　　（2）生产用动物、生物组织或细胞、原料血浆的来源、收集及质量控制等研究资料；　　（3）培养液及添加剂成分的来源和质量标准；　　（4）生产用其他原料的来源和质量标准。　　（七）样品试制及留样情况：详细核查工艺研究、标准研究、稳定性研究、药品检验、临床试验等各个阶段的样品数量、贮存条件、留样、使用或销毁记录，重点核查样品试制量是否能满足所从事研究需要的数量。　　（八）各项委托研究合同及有关证明性文件。　　（九）现场核查人员可以对研制现场场地、设备、仪器情况和原料、中间体、成品、研制记录等照相或者复制，作为现场核查报告的附件。　　第十一条　现场核查的实施。　　（一）现场核查由药品监督管理部门按规定组织人员实施。根据所受理申请的情况，可以组织相关专家参与核查。现场核查组由2人以上组成，一般不超过4人。　　（二）现场核查人员可以向被核查机构的实验人员就申报品种相关情况进行询问。必要时，现场核查人员可以对研制现场的场地、设备、仪器以及相关文件、凭证和原始记录等进行照相或者复制，并要求被核查机构负责人在有关说明和复制件上签字盖章。　　（三）药品注册申报负责人员与药品研制的主要试验人员应在核查现场回答与被核查品种有关的问题。　　（四）核查结束后，现场核查人员应根据核查情况填写《药品研制情况核查报告表》（附件3、4），由现场核查人员、被核查机构相关人员签字并加盖其公章。　　（五）现场核查结论综合评价的原则：　　1．研制、生产情况及条件经实地确证以及对研究过程中原始记录进行审查后与申报资料一致的，结论为一致。　　2．研制、生产情况及条件经实地确证以及对研究过程中原始记录进行审查后与申报资料不一致的，结论为不一致。　　3．研制、生产情况及条件经实地确证以及对研究过程中原始记录进行审查后与申报资料不完全一致的，暂不做出是否一致的结论，核查人员须详细描写核查情况，提出处理意见。药品监督管理部门视情况根据《药品注册管理办法》有关规定，可以要求被核查机构按照其申报资料的项目、方法和数据重复试验或指定第三方机构依申请人提供的方法重复试验。　　第十二条　药品注册检验抽样应当按照原国家药品监督管理局制定的《药品抽样指导原则》进行，操作应当规范，保证抽样的代表性，抽样过程不应影响所抽样品的质量。　　第十三条　药品注册检验抽样应当在申请人存放申请注册药品的场所进行。所抽样品批次必须经申请人检验合格。抽样步骤：　　（一）检查样品的贮藏环境是否符合要求；　　（二）确定抽样批号，检查该批样品的内、外包装是否完整，标签名称、规格、批号、有效期、试制单位是否与申报资料相应内容一致；　　（三）核实该批药品的总量，按随机抽样原则和方法抽取完整包装的样品（原料药用适宜的工具抽取），分为3份（或2份），用“药品注册检验样品封签”（样式见附件5）将所抽样品签封。　　（四）“药品注册检验样品封签”由抽样人员和被抽样机构有关人员签字，并加盖药品监督管理部门受理审查专用章和被抽样机构公章。　　（五）抽样人员应当在现场按要求填写《药品抽样记录及凭证》。被抽样机构应当仔细核对后，由负责人签名并加盖公章。　　第十四条　抽样批数按以下原则执行：新药临床试验的审批为1至3批，生产的审批为连续3批；已有国家标准药品的审批为连续3批；进口药品注册的审批为3批。抽取样品的数量一般应为样品全检用量的3倍量，贵重药品为2倍量。　　第十五条　受理药品注册申请的药品监督管理部门对抽取的样品应当进行确认，开具《药品注册检验通知书》，将封签的样品、《药品抽样记录及凭证》、与药品注册检验相关的申报资料，在5日内送达指定的药品检验所。　　第十六条　现场核查人员要遵守以下纪律：　　（一）认真履行职责，实事求是，工作规范，确保现场核查的公正性和真实性。　　（二）核查人员与申报品种有利益关系的，必须回避。　　（三）廉洁公正，不得接受被核查机构的馈赠、宴请，不得参与被核查机构组织的消费性活动，严格遵守各项廉政规定。　　（四）对核查和抽样中所涉及的研究资料和数据负有保密义务。附件：附件1药品研制情况申报表附件2药品研制情况申报表附件3药品研制情况核查报告表附件4药品研制情况核查报告表附件5药品注册检验样品封签（样式）

医疗机构制剂注册管理办法（试行）

医疗机构制剂配制监督管理办法（试行）

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：加快发展现代物流，对于我国应对经济全球化的形势，提高我国经济运行质量和效益，优化资源配置，改善投资环境，增强企业竞争力和促进先进生产力的发展具有重要意义。为进一步推进我国现代物流的发展，在全国范围内尽快形成物畅其流、快捷准时、经济合理、用户满意的社会化、专业化的现代物流服务体系，2004年8月，经国务院批准，国家发展和改革委员会等九部门联合印发的《关于促进我国现代物流业发展的意见》强调：对促进现代物流发展，各地区、各部门要高度重视，努力探索，结合实际，制定相应的政策措施。发展药品现代物流，是深化药品流通体制改革，促进药品经营企业规模化、规范化和进一步规范药品流通秩序的重要措施。对促进药品生产、经营企业的结构调整，提高药品生产、经营企业的管理水平和效益，将会起到积极的作用，同时也有助于提高我国的药品监管水平。为推进这项工作开展，现提出如下意见：一、各级药品监督管理部门要提高对加强和发展药品现代物流的认识，要从社会主义市场经济体制改革与建设的角度来认识加强药品监管、促进药品现代物流的重要性。近几年我局通过严格控制药品经营企业准入标准和实施《药品经营质量管理规范》认证等工作，淘汰了一部分条件差、水平低的药品经营企业，促进了一批药品经营企业扩大发展。但是规范化、规模化的现代药品大流通体系还未真正形成。造成药品经营企业规模小、数量多、地域性强、经营水平低等情况存在的主要原因之一是药品流通体制问题。推行药品现代流通模式，促进医药商业现代化，是改变我国药品流通现状、规范我国药品流通秩序的治本之策。对此，各级药品监督管理部门必须给予高度重视，要适应改革和发展的需要，要从监督管理的角度促进药品现代物流有一个较快的发展。二、对于申请新开办药品批发的企业，要按照《药品经营许可证管理办法》和《药品经营质量管理规范》的规定，坚持药品批发企业的现代物流准入条件，坚持药品批发企业要具有适合药品储存和实现药品入库、传送、分检、上架、出库等现代物流系统的装置和设备，具有独立的计算机管理信息系统，能覆盖企业药品的购进、储存、销售各环节管理以及经营全过程的质量控制。三、鼓励具有药品现代物流条件的药品批发企业通过兼并、重组、联合发展，促进规范化、规模化，使企业做大做强。允许其接受已持有许可证的药品企业委托进行药品的储存、配送服务业务。委托和被委托的药品批发企业要向省级药品监督管理部门申请。跨辖区申请委托的，委托企业和被委托企业均要向被委托企业所在地省级药品监督管理部门申请，并向委托企业所在地省级药品监督管理部门备案。委托储存、配送的药品范围要与委托方企业的经营范围相一致。接受委托的药品经营企业必须具备委托储存、配送药品特性要求的储存、配送条件。双方应签订有效的合同，合同应包括委托储存、配送药品的范围，质量责任，委托期限等内容。药品监督管理部门执行药品经营质量管理规范的跟踪检查应包括对受委托方企业的检查。四、允许有实力并具有现代物流基础设施及技术的企业为已持有许可证的药品企业开展第三方药品现代物流配送，第三方药品现代物流企业应在不同区域设有储运设施，能够为药品企业提供跨（区、市）的药品储存、配送服务。仓储、运输条件要优于《开办药品批发企业验收实施标准（试行）》中相关条件的要求。五、积极支持具有现代物流基础设施及技术的药品企业参与农村药品配送，在农村“两网”建设中实现更大规模、更大区域的集中配送、连锁经营。通过发展现代流通方式，使农村药品流通由分散化转变为流通渠道集中、透明、规范，保证供应到农村的药品安全、有效、及时。六、加强药品监督管理信息化建设。现代物流的重要特征就是信息流与现代储运业务的紧密结合。药品现代物流企业要具备先进的管理技术和手段，要采用互联网技术实现资源共享、数据共用、信息互通。药品监督管理部门要加强信息化的建设，逐步使药品监管信息与药品企业的信息有机地结合起来。要加强药品经营许可软件的管理和使用，加强使用人员的管理和培训，加强现代药品物流的监管。七、加强药品监督管理，促进药品现代物流发展，是一项政策性强、技术要求高、难度大的工作。要在认识药品的商品性同时，把握药品的特殊性。各地要积极探索，加强调查研究，本着积极、稳妥、慎重的原则开展试点工作。国家局也将通过各地的试点和积累的经验，在总结完善的基础上予以规范。国家食品药品监督管理局二○○五年四月十九日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

（2004年12月9日中华人民共和国国务院、中华人民共和国中央军事委员会令第425号公布　自2005年1月1日起施行）第一条　为了加强军队药品监督管理，根据《中华人民共和国药品管理法》（以下简称药品管理法）的规定，制定本办法。第二条　军队药品监督管理工作，由中国人民解放军总后勤部（以下简称总后勤部）卫生部负责，国务院药品监督管理部门依照本办法的规定履行监督管理职能。各总部、军兵种、军区后勤（联勤）机关卫生部门分别负责本系统、本单位的药品监督管理工作。第三条　总后勤部卫生部、军区联勤部的药品检验机构（以下称军队药品检验机构），承担军队依法实施药品审批和药品质量监督检查所需的药品检验工作。第四条　军队药品供应保障机构按照规定的保障范围，负责军队医疗机构所需药品的供应保障。军队药品供应保障机构未经总后勤部卫生部或者军兵种、军区后勤（联勤）机关卫生部门和国务院药品监督管理部门批准，不得向地方药品经营企业和医疗机构供应药品。第五条　军队用于防治战伤和军事特殊环境引发疾病的药品，为军队特需药品。军队特需药品的研究、审批、配制、供应管理办法由总后勤部另行制定。第六条　军队特需药品限于军队内部使用。地方医疗机构因特殊情况需要使用军队特需药品的，应当经省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门审核同意并经总后勤部卫生部批准。军队特需药品需要转化为民用药品的，应当经总后勤部卫生部审核同意，并由国务院药品监督管理部门依照药品管理法的规定办理。第七条　军队实行战备药品储备制度。军队药品供应保障机构和医疗机构负责战备药品储备以及战备药品的更新。遇有突发事件等紧急情况时，经总后勤部或者军兵种、军区批准，可以动用战备药品储备；必要时，总后勤部可以商请国务院有关部门紧急调用国家储备药品和企业药品。第八条　军队药品供应保障机构购进药品，应当建立并执行进货检查验收制度，验明药品合格证明和其他标识；不符合规定要求的，不得购进；符合规定要求的，由军队药品检验机构按照总后勤部卫生部的规定进行质量检验。军队药品检验机构不能承担的药品检验，应当委托省级以上人民政府药品监督管理部门设置或者确定的药品检验机构检验。第九条　军队医疗机构购进药品，应当建立并执行进货检查验收制度，有真实、完整的药品购进记录。药品购进记录应当注明药品的通用名称、剂型、规格、批号、有效期、生产厂商、供货单位、购货数量、购进价格、购货日期以及国务院药品监督管理部门规定的其他相关内容。第十条　军队科研、医疗机构研制的民用新药，应当经总后勤部卫生部审核同意，由国务院药品监督管理部门批准。第十一条　军队医疗机构配制制剂，应当符合国务院药品监督管理部门规定的条件。对符合配制制剂条件的，总后勤部卫生部或者军区联勤部卫生部应当予以批准，并发给国务院药品监督管理部门统一印制的《医疗机构制剂许可证》。军队医疗机构未取得《医疗机构制剂许可证》的，不得配制制剂。第十二条　军队医疗机构配制的制剂，应当是本单位临床需要而市场上没有供应的品种，并经总后勤部卫生部或者军区联勤部卫生部批准，发给制剂批准证明文件。根据军事保障任务，需要扩大配制制剂范围的，由总后勤部卫生部批准。军队医疗机构配制的制剂应当依照规定进行质量检验；检验合格的，凭医师处方在本医疗机构使用。特殊情况下，经总后勤部卫生部批准，可以在指定的军队医疗机构之间调剂使用。第十三条　地方医疗机构需要使用军队医疗机构配制的制剂的，应当经省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准。军队医疗机构需要使用地方医疗机构配制的制剂的，应当经总后勤部卫生部或者军区联勤部卫生部批准。地方医疗机构提供本医疗机构配制的制剂给军队医疗机构使用的，应当经省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准。军队医疗机构配制的制剂，不得在市场销售。第十四条　战时军队医疗机构配制制剂的管理办法，由总后勤部另行制定。第十五条　总后勤部卫生部、军区联勤部卫生部应当根据国家和军队药品抽查检验计划对军队使用的药品进行抽查检验；列入国家药品抽查检验计划的，抽查检验结果在国家药品质量公告上公布。第十六条　军队药品供应保障机构和医疗机构应当适时了解本单位供应、使用的药品质量、疗效和反应。发现可能与用药有关的严重不良反应，应当依照国务院药品监督管理部门会同国务院卫生主管部门制定的有关规定办理。第十七条　总后勤部卫生部或者军区联勤部卫生部应当组织对已经批准军队医疗机构配制的制剂进行调查；对疗效不确定、不良反应大或者其他原因危害人体健康的制剂，应当撤销其制剂批准证明文件。已被撤销制剂批准证明文件的制剂，不得配制或者使用；已经配制或者使用的，由总后勤部卫生部或者有关总部、军兵种、军区后勤（联勤）机关卫生部门监督销毁或者处理。第十八条　严禁以军队单位或者军队人员的名义、形象或者利用军队装备、设施等从事药品广告宣传。禁止对军队特需药品、军队医疗机构配制的制剂进行广告宣传。第十九条　总后勤部卫生部或者有关总部、军兵种、军区后勤（联勤）机关卫生部门根据需要可以在军队内部聘请药品监督员，协助卫生部门开展药品监督管理工作。第二十条　军队医疗机构使用假药、劣药的，没收其使用的假药、劣药，责令改正；对主要负责人、负有责任的主管人员和其他直接责任人员，依照《中国人民解放军纪律条令》的规定，给予处分；构成犯罪的，依法追究刑事责任。第二十一条　军队医疗机构未取得《医疗机构制剂许可证》配制制剂的，没收违法配制的制剂；对主要负责人、负有责任的主管人员和其他直接责任人员，依照《中国人民解放军纪律条令》的规定，给予处分；构成犯罪的，依法追究刑事责任。第二十二条　军队医疗机构擅自扩大配制制剂范围或者配制假劣制剂的，责令停止配制，没收违法配制的制剂；撤销有关制剂批准证明文件；情节严重的，吊销《医疗机构制剂许可证》；对主要负责人、负有责任的主管人员和其他直接责任人员，依照《中国人民解放军纪律条令》的规定，给予处分；构成犯罪的，依法追究刑事责任。第二十三条　军队单位明知或者应知属于假劣药品而为其提供运输、保管、仓储等便利条件的，没收运输、保管、仓储所得；对主要负责人、负有责任的主管人员和其他直接责任人员，依照《中国人民解放军纪律条令》的规定，给予处分；构成犯罪的，依法追究刑事责任。第二十四条　军队药品供应保障机构擅自向地方药品经营企业和医疗机构供应药品的，责令改正；对主要负责人、负有责任的主管人员和其他直接责任人员，依照《中国人民解放军纪律条令》的规定，给予处分。第二十五条　军队医疗机构涂改、倒卖、出租、出借《医疗机构制剂许可证》或者制剂批准证明文件的，责令改正；对主要负责人、负有责任的主管人员和其他直接责任人员，依照《中国人民解放军纪律条令》的规定，给予处分；情节严重，有《医疗机构制剂许可证》或者制剂批准证明文件的，由原发证部门予以吊销或者撤销；构成犯罪的，依法追究刑事责任。军队其他单位伪造《医疗机构制剂许可证》的，按照前款规定予以处理。第二十六条　军队医疗机构隐瞒有关情况或者提供虚假材料申请《医疗机构制剂许可证》或者制剂批准证明文件的，有关部门不予受理或者不予批准，对主要负责人、负有责任的主管人员和其他直接责任人员，依照《中国人民解放军纪律条令》的规定，给予处分；申请人在1年内不得再次申请《医疗机构制剂许可证》或者该制剂批准证明文件。第二十七条　军队医疗机构以欺骗、贿赂等不正当手段取得《医疗机构制剂许可证》或者制剂批准证明文件的，吊销《医疗机构制剂许可证》或者撤销制剂批准证明文件；对主要负责人、负有责任的主管人员和其他直接责任人员，依照《中国人民解放军纪律条令》的规定，给予处分；构成犯罪的，依法追究刑事责任；申请人在3年内不得再次申请《医疗机构制剂许可证》或者该制剂批准证明文件。地方医疗机构未经批准使用军队特需药品或者军队医疗机构制剂的，依照药品管理法第八十条的规定给予处罚。地方医疗机构未经批准向军队医疗机构提供本医疗机构配制的制剂的，依照药品管理法第八十四条的规定给予处罚。第二十八条　军队医疗机构未经批准使用地方医疗机构制剂的，责令改正，没收违法使用的制剂；对主要负责人、负有责任的主管人员和其他直接责任人员，依照《中国人民解放军纪律条令》的规定，给予处分。第二十九条　军队医疗机构将其配制的制剂在市场销售的，责令改正，没收违法销售的制剂；对主要负责人、负有责任的主管人员和其他直接责任人员，依照《中国人民解放军纪律条令》的规定，给予处分；情节严重的，由原发证部门吊销《医疗机构制剂许可证》。第三十条　军队药品检验机构出具虚假检验报告，构成犯罪的，依法追究刑事责任；不构成犯罪的，责令改正，给予警告；对主要负责人、负有责任的主管人员和其他直接责任人员，依照《中国人民解放军纪律条令》的规定，给予处分；情节严重的，依法撤销其检验资格；出具的检验结果不实，造成损失的，应当承担相应的赔偿责任。第三十一条　军队药品供应保障机构和医疗机构的负责人、药品采购人员、医师等有关人员收受药品生产企业、药品经营企业或者其代理人给予的财物或者其他利益的，依照《中国人民解放军纪律条令》的规定，给予处分；情节严重的，对具有执业证书的有关人员，由原发证部门吊销其执业证书；构成犯罪的，依法追究刑事责任。第三十二条　军队医疗机构、药品供应保障机构违反药品管理法和本办法，给药品使用者造成损害的，依法承担赔偿责任。第三十三条　军队单位或者军队人员违反本办法规定从事药品广告宣传的，责令改正；对主要负责人、负有责任的主管人员和其他直接责任人员，依照《中国人民解放军纪律条令》的规定，给予处分。第三十四条　军队卫生部门违反药品管理法和本办法，对不符合规定条件的军队医疗机构发给《医疗机构制剂许可证》、不符合军队特需药品条件而发给药品批准证明文件的，由其上级主管机关责令改正；对主要负责人、负有责任的主管人员和其他直接责任人员，依照《中国人民解放军纪律条令》的规定，给予处分；构成犯罪的，依法追究刑事责任。第三十五条　本办法规定的处罚，除本办法另有规定的外，由总后勤部卫生部或者有关总部、军兵种、军区后勤（联勤）机关卫生部门决定并执行。国务院药品监督管理部门和省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门发现军队单位和人员违反本办法的，应当通知总后勤部卫生部和有关总部、军兵种、军区后勤（联勤）机关卫生部门，并可以提出处理建议；总后勤部卫生部和有关总部、军兵种、军区后勤（联勤）机关卫生部门应当及时查处，并将结果告知国务院药品监督管理部门和有关省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门。第三十六条　军队对国家实行特殊管理的药品的采购供应办法，依照国家有关规定执行。第三十七条　中国人民武装警察部队的药品监督管理工作参照本办法执行。第三十八条　本办法自2005年1月1日起施行。

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：　　根据党中央、国务院关于加快社会信用体系建设的要求，按照“以监督为中心，监、帮、促相结合”的工作方针，国家食品药品监督管理局制订了《药品安全信用分类管理暂行规定》（以下简称《暂行规定》），现印发给你们，并将有关事项通知如下：　　一、充分运用监管手段，发挥各级食品药品监督管理部门在药品市场信用体系建设中的推动、规范、监督、服务作用，引导并推动药品市场信用体系建设健康发展，是各级食品药品监督管理部门的一项重要工作，请各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）根据《暂行规定》的精神，结合本地区实际情况，制订相应的具体实施方案并抓紧实施。　　二、为了推动《暂行规定》的贯彻落实，现确定黑龙江省、江苏省、四川省、重庆市、内蒙古自治区、宁夏回族自治区食品药品监督管理局为药品安全信用分类管理重点联系单位。请这6家单位将这项工作列入重要工作日程，切实推进这项工作深入发展，并将工作进展中取得的经验和存在的问题及时报我局药品市场监督司。其它省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）对此项工作也要认真落实，并随时就工作进展情况及时与我局沟通。随着工作的发展，我局将把工作开展得好的省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）增列为我局重点联系单位，以利全面推动该项工作深入发展。　　联 系 人：邢勇　王磊　　联系电话：68313344—0928，0938　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　国家食品药品监督管理局　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 二○○四年九月十三日　　　　　　　　　　　　　药品安全信用分类管理暂行规定　　　　　　　　　　　　　　　　第一章　　总　则　　第一条　为充分发挥药品、医疗器械监督管理职能，强化药品、医疗器械生产、经营企业和研制单位的信用意识，促进形成统一开放、公平竞争、规范有序的市场环境，依据药品、医疗器械监督管理法律法规，制定本规定。　　第二条　药品安全信用分类管理单位包括药品、医疗器械生产、经营企业和研制单位。　　第三条　国家食品药品监督管理局对各级食品药品监督管理部门开展信用分类管理工作进行指导和监督。　　县级以上食品药品监督管理部门依据法定职责和工作权限，负责本辖区内的药品安全信用分类管理工作。　　第四条　药品安全信用分类管理工作包括：建立药品、医疗器械生产经营企业和研制单位的信用信息档案，根据信用等级标准划分信用等级，并按照信用等级给予相应的奖惩。　　第五条　各省（区、市）食品药品监督管理部门可以根据本辖区的实际情况，制定相应的具体实施方案，可根据辖区内的行业协会组织建设情况，发挥其在药品安全信用分类管理工作中的作用。　　　　　　　　　　　第二章　信用信息档案的建立和交流　　第六条　药品安全信用信息档案的主要内容包括：　　（一）药品、医疗器械生产、经营企业和研制单位登记注册信息：单位名称、注册地址、生产（经营）地址、法定代表人（负责人）及其身份证号码、企业类型、生产经营范围、生产经营方式、生产的具体品种、注册资金、生产经营期限以及生产、经营许可证或相关证照编号等。　　（二）对药品、医疗器械生产、经营企业和研制单位的日常监管信息：食品药品监督管理部门对药品、医疗器械生产、经营企业和研制单位在开发、生产、经营药品、医疗器械的日常监管中，发现的违反药品、医疗器械监督管理法律、法规、规章和政策规定的行为。　　第七条　药品安全信用信息档案不包括以下内容：　　（一）药品、医疗器械生产、经营企业和研制单位的商业秘密和技术秘密；　　（二）药品、医疗器械监督管理法律、法规、规章和各项政策调整范围之外的行为。　　第八条　各级食品药品监督管理部门应根据工作权限采集和记录相关信用信息，并建立药品安全信用信息档案。　　上级食品药品监督管理部门应对下级食品药品监督管理部门开展药品安全信用分类管理工作进行指导和监督。　　第九条　各级食品药品监督管理部门记录的药品安全信用信息，应以行政处罚决定书、文件通知、专项通知书等形式或者电子文档形式，按照药品安全信用等级评定工作的工作分工，及时告知药品、医疗器械生产、经营企业和研制单位所在地省级食品药品监督管理部门。　　第十条　药品安全信用信息档案实行专人负责制。具体操作人员必须认真细致核对相关内容。　　　　　　　　　　　　　　　　第三章　信用等级　　第十一条　药品安全信用等级分为守信、警示、失信、严重失信四级。　　第十二条　确定药品安全信用等级的原则为：　　（一）以是否有因违反药品、医疗器械监督管理法律、法规和规章等而被处以刑事或者行政处罚作为信用等级划分的主要标准；　　（二）以违法行为情节的轻重和主观过错的大小作为信用等级划分的辅助标准。　　第十三条　守信等级：正常运营的药品、医疗器械生产、经营企业和研制单位在一年内无违法违规行为。　　第十四条　警示等级：　　（一）因违法违规行为受到警告，被责令改正的；　　（二）因《药品管理法实施条例》第八十一条规定的行为受到处罚的。　　第十五条　失信等级：　　（一）因实施同一违法行为被连续警告、公告两次以上的；　　（二）被处以罚款、没收违法所得、没收非法财物或者被撤销药品、医疗器械广告批准文号的。　　第十六条　严重失信等级：　　（一）连续被撤销两个以上药品、医疗器械广告批准文号的；　　（二）被撤销批准证明文件、责令停产停业、暂扣生产（经营）许可证、暂扣营业执照的；　　（三）药品企事业单位拒绝、阻挠执法人员依法进行监督检查、抽验和索取有关资料或者拒不配合执法人员依法进行案件调查的；　　（四）因违反药品、医疗器械监督管理法律、法规构成犯罪的。　　第十七条　药品安全信用等级采用动态认定的方法。食品药品监督管理部门应当按照药品安全信用等级划分标准，对已经达到某一信用等级的药品、医疗器械生产、经营企业和研制单位，作出相应的认定。　　第十八条　被认定为警示等级的，在随后一年内无违法违规行为的，调升到守信等级。　　第十九条　被认定为失信等级的，在随后一年内无违法违规行为的，调升到警示等级。　　第二十条　被认定为严重失信等级的，在随后一年内无违法违规行为的，调升到失信等级。　　　　　　　　　　　　　　第四章　激励与惩戒　　第二十一条　食品药品监督管理部门对被认定为守信等级的，给予政策支持；对被认定为警示、失信或者严重失信等级的，采取防范、提示、加强日常和专项监管等措施予以惩戒。　　第二十二条　被认定为守信等级的药品、医疗器械生产、经营企业和研制单位，食品药品监督管理部门可以：　　（一）除专项检查和举报检查之外，适当减少或者免除日常监督检查的项目；　　（二）定期公告其无违法违规行为的记录；　　（三）在法律、法规允许的范围内，适当优先办理行政审批、审核手续。　　第二十三条　被认定为警示等级的药品、医疗器械生产、经营企业和研制单位，食品药品监督管理部门可以：　　（一）结案后进行回查；　　（二）公示违法记录。　　第二十四条　被认定为失信等级的药品、医疗器械生产、经营企业和研制单位，食品药品监督管理部门可以：（一）结案后进行回查；（二）增加日常监督检查的频次；（三）公示违法记录。　　第二十五条　被认定为严重失信等级的药品、医疗器械生产、经营企业和研制单位，食品药品监督管理部门可以：　　（一）结案后进行回查；　　（二）列为重点监督检查对象，进行重点专项监督检查；　　（三）增加日常监督检查的频次；　　（四）公示违法记录。　　　　　　　　　　　　　　　第五章　监督和责任　　第二十六条　各级食品药品监督管理部门应当充分运用监督管理手段，建立并实施药品安全信用分类管理制度，在药品市场信用体系建设中发挥推动、规范、监督、服务作用。　　第二十七条　违反本规定，采集、记录、公示的信息不真实，或者故意将虚假信息记入药品安全信用信息档案，造成损失和不良影响的，按有关规定追究具体责任人和主管领导的责任。　　　　　　　　　　　　　　　第六章　　附　则　　第二十八条　本规定由国家食品药品监督管理局负责解释。　　第二十九条　本规定自发布之日起施行。