根据《福建省医疗机构制剂规程修订工作方案》（闽药监药注函〔2022〕238号）的要求，我局已组织完成第三批医疗机构制剂规程的审评工作，形成了94个医疗机构制剂拟公示规程。为确保标准的科学性、合理性和适应性，现向社会公示，公示期为10个工作日。请相关单位及时下载公示稿，纸质版加盖公章寄送至医疗机构制剂规程修订办公室。对标准中存疑之处，按照《福建省医疗机构(中药)制剂质量标准制定指导原则与技术要求（试行）》及《福建省医疗机构（化学药）制剂质量标准制订的指导原则和技术要求（试行）》认真研究，开展验证，如需修改方法或调整限值，应提供满足《指导原则与技术要求》的相关验证材料，同时附实验数据及相关说明，按《医疗机构制剂规程意见建议反馈表》的要求填写反馈内容。反馈来函需加盖公章，并同时发送电子材料至指定邮箱，期满未反馈意见视为无异议。联系人：陈超联系电话：0591-87510997电子信箱：chenchao@fjifdc.org.cn联系地址：福建省药品监督管理局医疗机构制剂规程修订办公室，福州市鼓楼区东浦路156号展企大厦6楼邮编：350001附件：1、福建省医疗机构制剂规程（第三批）公示稿　　　2、医疗机构制剂规程意见建议反馈表福建省医疗机构制剂规程（化学药第三批）公示稿：薄荷水苯酚滴耳液地塞米松冰片乳膏地塞米松磷酸钠乳膏地塞米松新霉素糊地锌油搽剂碘酊碘甘油碘化钾口服溶液儿咳口服溶液复方苯甲酸搽剂复方苯甲酸软膏复方碘口服溶液复方枸橼酸口服溶液复方间苯二酚洗剂复方克林霉素搽剂复方硫磺洗剂（Ⅱ）复方硫洗剂复方氯霉素洗剂复方硼砂洗剂复方氢化可的松酊复方氢化可的松乳膏复方水合氯醛口服溶液复方水杨酸酊复方水杨酸间苯二酚酊复方锌硼散（Ⅰ）复方锌硼散复方樟薄液甘油口服溶液硅油乳膏含酚炉甘石洗剂护肤粉磺胺嘧啶银乳膏(Ⅰ)甲癣涂剂克氯乳膏硫代硫酸钠洗剂硫磺乳膏硫酸镁搽剂硫酸镁口服溶液氯倍他索尿素乳膏氯地乳膏（Ⅱ）氯地乳膏（I）硼酸滴耳液硼酸洗剂硼酸氧化锌散扑粉氢化可的松二甲基亚砜搽剂氢松鱼石糊曲安奈德乳膏曲尿乳膏乳膏基质（Ⅰ）水合氯醛口服溶液水杨酸搽剂水杨酸硫磺软膏水杨酸软膏氧化锌洗剂（Ⅱ）樟颠口服溶液足粉福建省医疗机构制剂规程（中药第三批）公示稿：畅脉乐胶囊（Ⅰ）畅脉乐胶囊（Ⅱ）吊膏肚液散复方生发养发酊复方银杏通脉胶囊复方栀子根颗粒活络水己金排石颗粒加味金黄散接骨消肿散抗骨质增生搽剂抗敏灵散利胆排石合剂林如高正骨水隆力福胶囊.doc脉管胶囊尿感合剂芪葛颈舒合剂芪红通脑合剂乳消胶囊三黄清脑合剂蛇伤胶囊伸筋散舒筋止痛水胃血宁合剂温胃散消癥合剂醒鼻凝胶滴鼻剂益心健脑胶囊痔疮熏洗液紫白膏白及糖浆保肾口服液参术散柴苓定眩合剂

各设区市、赣江新区、省直管试点县（市）市场监督管理局、卫生健康委员会、医疗保障局，有关医疗器械注册人、经营企业，医疗器械使用单位：　　按照《国家药监局 国家卫生健康委 国家医保局关于做好第三批实施医疗器械唯一标识工作的公告》（2023年第22号）要求，部分第二类医疗器械在今年将作为第三批品种实施唯一标识，为做好实施工作，现将有关事项通知如下。一、实施品种按照《国家药监局 国家卫生健康委 国家医保局关于做好第三批实施医疗器械唯一标识工作的公告》，部分临床需求量较大的一次性使用产品、集中带量采购中选产品、医疗美容相关产品等部分第二类医疗器械作为第三批医疗器械唯一标识实施品种，具体产品目录见附件。鼓励其他第二类医疗器械实施唯一标识。二、主要工作安排对列入第三批实施唯一标识产品目录的医疗器械，注册人应当按照时限要求有序开展以下工作：（一）唯一标识赋码2024年6月1日起生产的医疗器械应当具有唯一标识；此前已生产的第三批实施唯一标识的产品可不具有唯一标识。生产日期以医疗器械标签为准。（二）唯一标识注册系统提交2024年6月1日起申请注册的，注册申请人应当在注册申报资料中“标签样稿”部分提交产品最小销售单元的产品标识；2024年6月1日前已受理或者获准注册的，注册人应当在产品延续注册或者变更注册时，在注册申报资料中提交产品最小销售单元的产品标识。产品标识不属于注册审查事项，产品标识的单独变化不属于注册变更范畴。（三）唯一标识数据库提交2024年6月1日起生产的医疗器械，在产品上市销售前，注册人应当按照相关标准或者规范要求将产品最小销售单元、更高级别包装的产品标识和相关数据上传至唯一标识数据库，确保数据真实、准确、完整、可追溯。对于已在国家医保局医保医用耗材分类与代码数据库中维护信息的医疗器械，要在唯一标识数据库中补充完善医保医用耗材分类与代码字段，同时在医保医用耗材分类与代码数据库维护中完善唯一标识相关信息，并确认与唯一标识数据库数据的一致性。当产品最小销售单元的产品标识相关数据发生变化时，注册人应当在产品上市销售前，在唯一标识数据库中进行变更，实现数据更新。产品最小销售单元的产品标识变化时，应当按照新增产品标识在唯一标识数据库上传数据。三、有关要求注册人要切实落实主体责任，按照医疗器械唯一标识系统规则、标准和时间节点，对产品创建和赋予唯一标识，完成唯一标识数据库数据上传工作，向下游企业或者使用单位提供唯一标识信息，实现产品全程可追溯，并对数据的真实性、准确性、完整性负责。鼓励基于唯一标识建立健全追溯体系，做好产品召回、追踪追溯等有关工作。对于因《医疗器械分类目录》动态调整导致产品管理类别发生变化的情况，注册人应当按照调整后管理类别的要求实施唯一标识。经营企业要在经营活动中积极应用唯一标识，做好带码入库、出库，实现产品在流通环节可追溯。要探索与医疗器械注册人、使用单位、监管部门的协同机制，及时反馈对接应用过程中存在的问题。医疗机构要在临床使用、支付收费、结算报销等临床实践中积极应用唯一标识，做好全程带码记录，实现产品在临床环节可追溯。发码机构要制定针对本机构的唯一标识编制标准及指南，指导注册人开展唯一标识创建、赋码工作，并验证唯一标识在流通、使用环节可识读性。省药品监督管理局负责督促本省医疗器械注册人积极开展实施工作，按要求开展产品赋码、数据上传和维护工作；加强与江西省卫生健康委员会、江西省医疗保障局沟通，推动三医联动，协调研究解决数据在实施过程中的有关问题；组织开展政策宣传和相关培训，探索唯一标识在医疗器械全生命周期监管和追溯等工作中的应用，同时做好与国家药品监督管理局的工作衔接。各设区市（含赣江新区、省直管试点县）市场监督管理局要督促相关医疗器械经营企业落实唯一标识在经营环节的系统建设工作，鼓励其他医疗器械经营企业参与实施唯一标识系统的运用。省卫生健康委指导全省医疗机构积极应用唯一标识，加强医疗器械在临床应用中的规范管理。省医保局加强医保医用耗材分类与代码与医疗器械唯一标识的关联使用，推动目录准入、支付管理、带量采购等的透明化、智能化。会同省药品监督管理局、省卫生健康委员会研究解决医疗器械唯一标识信息化系统数据连接和衔接出现的问题，同时做好与国家医疗保障局的工作衔接。各有关单位和企业应及时沟通实施过程中的重要问题，有针对性的提出意见、建议，保障医疗器械唯一标识实施工作稳步、有序推进。特此通知。联系人：江西省药品监督管理局　康明　0791-88158033江西省卫生健康委员会　樊成　0791-86251821江西省医疗保障局　熊雄　0791-86313276附件：第三批实施医疗器械唯一标识的产品目录江西省药品监督管理局　江西省卫生健康委员会　江西省医疗保障局2024年5月15日第三批实施医疗器械唯一标识的产品目录依据《医疗器械分类目录》列出以下品种（103个）：一、01有源手术器械一级产品类别二级产品类别管理类别01超声手术设备及附件03超声手术设备附件II类部分02激光手术设备及附件02医用激光光纤II03高频/射频手术设备及附件01高频手术设备II类部分03氩保护气凝设备II04高频/射频用电极及导管II类部分05射频消融设备用灌注泵II09内窥镜手术用有源设备01内窥镜手术用有源设备II类部分10其他手术设备03电动吻合器II类部分04手术动力系统II二、02无源手术器械一级产品类别二级产品类别管理类别13手术器械-吻（缝）合器械及材料01吻合器（带钉）II类部分02吻合器（不带钉）II类部分03内窥镜用吻（缝）合器械（不带钉）II04血管缝合装置II类部分07不可吸收缝合线II三、03神经和心血管手术器械一级产品类别二级产品类别管理类别13神经和心血管手术器械-心血管介入器械04导管消毒连接器II12穿刺针II14导管鞘II15扩张器II17球囊扩张导管用球囊充压装置II18连接阀II25延长管II四、04骨科手术器械一级产品类别二级产品类别管理类别07骨科用锥01介入术用骨锥II12骨科用有源器械01骨科动力手术设备II02配套工具II类部分13外固定及牵引器械02外固定支架II类部分14基础通用辅助器械01微创骨导引器II02骨水泥器械II类部分03植骨器械II类部分16关节外科辅助器械01骨水泥定型模具II类部分17脊柱外科辅助器械03注射推进装置II类部分04椎体成形导引系统II05纤维环缝合器械II06椎体后缘处理器II13脊柱手术通道器械II15配套工具II类部分18骨科其他手术器械02颅骨矫形器械II五、06医用成像器械一级产品类别二级产品类别管理类别01诊断X射线机02泌尿X射线机II04口腔X射线机II类部分16内窥镜辅助用品06内窥镜用活检袋II07内窥镜咬口、套管II类部分六、07医用诊察和监护器械一级产品类别二级产品类别管理类别10附件、耗材03体表电极II04脉搏血氧传感器II05导电膏II七、08呼吸、麻醉和急救器械一级产品类别二级产品类别管理类别05呼吸、麻醉、急救设备辅助装置07雾化设备/雾化装置II06呼吸、麻醉用管路、面罩03气管内插管/气管套管II04食道气管插管II05喉罩II06口咽/鼻咽通气道II07支气管堵塞器II08鼻氧管II类部分09呼吸道用吸引导管（吸痰管）II八、09物理治疗器械一级产品类别二级产品类别管理类别03光治疗设备01激光治疗设备II类部分02光动力激光治疗设备II类部分04强脉冲光治疗设备II05红光治疗设备II06蓝光治疗设备II九、10输血、透析和体外循环器械一级产品类别二级产品类别管理类别03血液净化及腹膜透析设备06腹膜透析设备II04血液净化及腹膜透析器具04腹膜透析器具II类部分十、12有源植入器械一级产品类别二级产品类别管理类别01心脏节律管理设备10起搏系统分析设备II11心脏节律管理程控设备II12连接器套筒II02神经调控设备07测试刺激器II08测试延伸导线II09神经调控程控设备II03辅助位听觉设备02体外声音处理器II03辅助位听觉调控设备II04其他01植入式心脏收缩力调节设备II类部分十一、14注输、护理和防护器械一级产品类别二级产品类别管理类别01注射、穿刺器械01注射泵II类部分04笔式注射器II07注射器辅助推动装置II类部分02血管内输液器械01输液泵II类部分12药液用转移、配药器具II05非血管内导（插）管02经鼻肠营养导管II03导尿管II类部分04直肠管（肛门管）II类部分05输尿管支架II类部分06引流导管II07扩张导管II08造影导管II09测压导管II06与非血管内导管配套用体外器械01颅脑外引流收集装置II02胸腔引流装置II05负压引流海绵II类部分06负压引流封闭膜II12造口、疤痕护理用品02疤痕修复材料II14医护人员防护用品01防护口罩II02防护服II十二、16眼科器械一级产品类别二级产品类别管理类别03视光设备和器具03视觉治疗设备II04眼科测量诊断设备和器具01眼科激光诊断设备II类部分05眼科治疗和手术设备、辅助器具04眼科冷冻治疗设备II06眼科治疗和手术辅助器具II类部分07眼科植入物及辅助器械14义眼片II类部分15人工晶状体、人工玻璃体植入器械II类部分16囊袋张力环植入器械II类部分十三、18妇产科、辅助生殖和避孕器械一级产品类别二级产品类别管理类别01妇产科手术器械05妇产科用扩张器、牵开器II类部分10子宫输卵管造影、输卵管通液器械II类部分04妇产科治疗器械02妇科假体器械II类部分07辅助生殖器械01辅助生殖导管II02辅助生殖穿刺取卵/精针II03辅助生殖微型工具II十四、19医用康复器械一级产品类别二级产品类别管理类别01认知言语视听障碍康复设备07助听器II十五、22临床检验器械一级产品类别二级产品类别管理类别01血液学分析设备02血细胞分析仪器II11采样设备和器具04静脉血样采血管II相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据《甘肃省中藏药材地方标准审定发布工作规范（试行）》《甘肃省药品监督管理局关于进一步规范省级中药标准制修订工作的通知》，我局组织完成了百合制桔梗等12个甘肃省中药炮制规范及冰糖草等10个甘肃省中药材标准的起草研究、复核和专家审核审定工作，现予以公示，公示期为1个月。公示期间，相关单位或个人如对公示内容有异议，请将书面意见反馈至指定电子邮箱。 联系人：倪琳  任兴德联系电话：0931-7822969  0931-7617410电子邮箱：gsmpazcc@163.com附件：1.百合制桔梗等12个甘肃省中药炮制规范　　　2.冰糖草等10个甘肃省中药材标准甘肃省药品监督管理局2024年5月13日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据《国家药监局 国家中医药局 国家卫生健康委 国家医保局关于结束中药配方颗粒试点工作的公告》（2021年第22号）要求和《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》规定，为加强中药配方颗粒管理，我局组织医药专家、相关企业研究起草了盐韭菜子等43种省级中药配方颗粒质量标准（征求意见稿），现予公示、征求意见，并于2024年8月15日前将意见建议反馈至省药品监管局。联系人：药品注册管理处联系电话：0971—8865625电子邮箱：qhsyjjypzcc@126.com附件：盐韭菜子等43种省级中药配方颗粒质量标准（征求意见稿）青海省药品监督管理局2024年5月13日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

省局各检查分局，有关直属单位：为进一步贯彻落实《国家药监局关于发布〈药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定〉的公告》（2022年第126号）和《国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理的公告》（2023年第132号）要求，省局研究制定了《山东省委托生产药品上市许可持有人落实主体责任实施细则》，已经省局党组会审议通过，现印发给你们，请认真组织贯彻实施。山东省药品监督管理局2024年5月15日山东省委托生产药品上市许可持有人落实主体责任实施细则第一章　总则第一条　为进一步落实委托生产的药品上市许可持有人(以下简称B证持有人）药品质量安全主体责任，保障药品全生命周期质量安全，根据《中华人民共和国药品管理法》《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》（以下简称《规定》）、《国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》（以下简称《公告》）、《药品上市许可持有人委托生产现场检查指南》（以下简称《检查指南》）等有关规定，制定本实施细则。第二条　本实施细则适用于山东省内B证持有人依法落实药品质量安全主体责任行为及其监督管理。第三条　B证持有人应当具备保障药品安全性、有效性和质量可控性的质量管理、风险防控和责任赔偿等能力，依法对药品全生命周期的质量安全承担主体责任。B证持有人应当加强对其委托开展药品生产、经营、药物警戒等活动的单位的管理，保证受托单位依照协议履行质量保证义务并依法承担相应责任。第四条　B证持有人应当根据委托生产品种的情况，配备足够的资源、人员等，加强对关键人员的培训，定期对受托生产企业进行审核，确保委托生产过程及药品质量持续符合法定要求。第五条　B证持有人和受托生产企业应当加强沟通配合，建立完善沟通机制保证双方质量管理体系有效衔接。当变更控制、偏差、检验结果超标或超趋势、质量投诉、药品不良反应等方面出现争议时，双方应当及时开展沟通协商，确保在合法合规、风险可控的范围内妥善解决，共同保障药品质量安全。药品质量出现异常时，双方要第一时间控制风险、排查原因、全面整改，采取有效风险控制措施。第二章　落实主体责任要求第六条　B证持有人严格落实药品管理相关法律法规要求，建立覆盖药品研制、生产、经营、使用全过程的质量管理体系并持续改进，建立药品质量目标，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。第七条　B证持有人应当依法取得《药品生产许可证》、药品批准证明文件，按照规定通过药品GMP符合性检查后方可上市销售药品。当住所（经营场所）、法定代表人、企业负责人、质量负责人、质量受权人、生产负责人等发生变化时，应当严格按照药品生产许可登记要求进行变更。B证持有人获批药品生产许可证后，不得擅自变更或降低药品监管部门许可验收时的标准和条件。当放行上市产品的数量增加时，企业应当加强硬件建设、配备充足人员、加强信息化管理、提高质量管理水平等确保满足上市放行产品的质量管理要求。药品上市许可申请未能获得批准的，申请人应当在6个月内申请注销药品生产许可证或者申请核减相应生产范围。药品生产许可批准后，长期未申报药品上市许可申请且设施、设备、人员等明显不满足药品生产许可及注册要求的，参照上述要求执行。第八条　B证持有人应当设立职责清晰、与所持有药品相适应的管理机构，配备与药品生产经营规模相适应、足够数量的管理和操作人员，确保满足所持有药品品种类型、品种数量、生产批次等质量管理的实际需求。B证持有人应当设置独立的质量管理部门，明确其履行全过程质量管理职责、参与所有与质量有关的活动、负责审核所有与质量管理有关的文件。第九条　法定代表人、企业负责人对药品质量全面负责，企业负责人应当按照《规定》《公告》《检查指南》要求落实全过程质量管理主体责任。企业负责人应当具备医药相关领域工作经验，熟悉药品管理相关法律法规和规章制度，具备较强的法律意识、责任意识、质量意识、风险意识，定期研究质量管理主体责任落实措施，切实履行职责。第十条　企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人等关键岗位人员应当为B证持有人全职人员，并符合相关质量管理规范要求。质量负责人和生产负责人不得互相兼任。企业关键人员的资质、职责要求按照《规定》执行。关键人员不得有药品相关法律法规规定的禁止从事药品生产经营活动的情形。委托生产无菌药品的，B证持有人的生产负责人、质量负责人、质量受权人均应当具有至少5年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少3年无菌药品生产和质量管理的实践经验。委托生产中药注射剂、多组分生化药的，B证持有人的生产负责人、质量负责人、质量受权人应当具备同类型制剂产品3年以上生产和质量管理的实践经验。B证持有人可以依据委托生产品种特点、生产规模、受托生产企业数量等实际情况设置多个质量受权人，分工明确，覆盖所有上市产品的放行职责。临时转授权的，转受权人员应当符合质量受权人的相关资质，经企业法定代表人或者企业负责人批准，并以书面形式规定转授权范围、事项及时限，原质量受权人仍需承担相应责任。第十一条　鼓励B证持有人自建质量控制实验室开展检验，人员、设备、设施应当与产品性质和生产规模相适应，确保产品按规定完成全部检验项目。委托受托生产企业开展检验的，应当对受托生产企业的人员、设备、设施、质量管理情况等进行现场考核，确认其具有完成受托检验的能力。B证持有人应当对受托检验的全过程进行监督，委托生产生物制品、中药注射剂、多组分生化药的，每年应按规定抽取部分批次进行检验结果比对，确认受托生产企业检验能力满足产品要求。原则上，B证持有人或者受托生产企业不得再委托第三方检验；但个别检验项目涉及使用成本高昂、使用频次较少的专业检验设备，B证持有人可以委托具有资质的第三方检验机构进行检验；B证持有人应当对第三方检验机构资质和能力进行审核，与之签订委托检验协议，并向区域检查分局报告。第十二条　委托开展生产、经营、药物警戒等工作的，应当与受托方签订委托协议及质量协议，B证持有人与受托方质量体系应当紧密衔接，共同构成覆盖药品全生命周期的质量管理体系。委托储存、运输药品的，B证持有人应当对受托方质量保证能力和风险管理能力进行评估，按照有关规定与受托方签订委托协议和质量协议，并定期审核受托企业的储存、运输管理情况，确保储存、运输过程符合药品经营质量管理规范和药品的贮藏条件要求。第十三条　B 证持有人应当对委托生产的全过程进行指导和监督，确保受托生产企业能够按照注册工艺生产出符合注册标准的药品。不得通过质量协议转移依法应当由B证持有人履行的义务和责任。第十四条　B证持有人应当按照要求建立培训管理制度，制定培训方案或者计划，对药品全生命周期涉及人员开展上岗前培训和继续培训，内容应当包括理论实践、法律法规、岗位职责、操作技能等。开展委托生产时，应当确保受托生产企业人员能够持续满足生产产品的需求。B证持有人的关键人员应当熟练掌握药品法律法规和相关文件要求，熟悉所持有药品的质量属性、工艺特点、风险特征，持续强化培训，提升业务水平和履职能力，按照要求通过培训考试系统进行个人履职能力评估，接受监管部门组织的监督检查、风险交流等活动中开展的现场评估抽查，并定期评估培训效果。第十五条　B证持有人应当履行药品上市放行责任，制定药品上市放行规程，审核受托生产企业制定的出厂放行规程，明确药品的上市放行标准，对药品生产企业出厂放行的药品检验结果和放行文件、关键生产记录和偏差控制情况严格审核。应当审核药品生产过程符合GMP、核准生产工艺以及原辅包符合法定要求，检验结果符合国家药品标准。符合规定的，经质量受权人签字后方可放行上市。当作出不予上市放行决定时，B证持有人应当立即告知受托生产企业。当药品放行后，发现存在不符合国家药品标准或者经药品监管部门核准的生产工艺要求等风险时，委托双方应当及时采取相应的风险控制措施。第十六条　B证持有人应当按照要求建立药品上市后变更控制体系，制定内部变更分类原则、变更事项清单、工作程序和风险管理要求，并认真实施；应当结合产品特点，联合受托生产企业开展相关研究、评估和必要的验证后，确定变更管理类别，经批准、备案后实施或者在年度报告中载明。B证持有人应当严格按照监管部门注册审核批准信息制定品种工艺规程，并加强变更管理。药品的生产场地、处方组成、生产工艺、生产设备、质量标准等与该产品生产工艺信息表及注册申报资料不一致的情形均应当列为变更事项。委托生产产品相关变更的风险程度由B证持有人评估确定，受托生产企业在变更实施前应当经B证持有人审核批准。第十七条　B证持有人应当在汇总上一年度药品的生产销售、上市后研究、风险管理等情况基础上，同时增加委托品种共线、双方质量争议及受托生产企业出现的负面信息等情况，形成年度报告。药品年度报告需经企业法定代表人或者企业负责人（或者其书面授权人）批准后在规定时限内报告，确保药品年度报告的信息真实、准确、完整和可追溯，符合法律、法规及有关规定要求。不得将重大变更或中等变更拆分成微小变更通过年度报告而代替审批或备案。第十八条　B证持有人应当建立药物警戒体系，按照要求开展药物警戒工作。应当定期考察本单位的药品质量、疗效和不良反应，发现疑似不良反应的，及时按照要求报告。当收到产品相关质量的投诉时，B证持有人应当会同受托生产企业对产品投诉进行调查；B证持有人根据自查情况，对涉及质量投诉的产品采取相应的处置措施。委托开展药物警戒相关工作的，应当考察、遴选具备相应药物警戒条件和能力的受托企业，签订委托协议，定期对受托企业进行审核，确保药物警戒活动持续符合要求。药物警戒负责人资质、职责要求按照《规定》执行，保证药物警戒体系有效运行和持续改进，规范开展药物警戒活动。第十九条　B证持有人应当建立责任赔偿的相关管理程序和制度，并具有责任赔偿能力相关证明或者相应的商业保险购买合同。责任赔偿能力应当与产品的风险程度、市场规模和人身损害赔偿标准等因素相匹配。第二十条　B证持有人应当建立并实施药品追溯制度，按要求自建或者委托第三方建设信息化追溯系统，保证受托生产企业建立与受托生产的药品品种和规模相适应的信息化追溯管理体系，并按照规定向药品监督管理部门提供追溯数据。第二十一条　B证持有人是控制风险和消除隐患的责任主体，应当建立药品召回体系，制定药品召回管理程序，明确与受托生产企业的责任分工。药品存在质量问题或其他安全隐患的，B证持有人应当立即通知相关药品经营企业和医疗机构停止销售和使用，召回已销售的药品，必要时立即告知受托生产企业停止生产，并按要求及时将药品召回和处理情况向区域检查分局报告。B证持有人根据调查结果，制定纠正预防措施，涉及受托生产企业时，督促其及时完成，确保药品质量缺陷或安全风险及时消除。药品生产企业、药品经营企业、医疗机构应当配合，确保产品的及时召回及风险有效控制。第二十二条　B证持有人应当制定药品上市后风险管理计划，制定要求可参考《山东省药品上市后风险管理计划撰写指南》，主动开展药品上市后研究，进一步确证药品的安全性、有效性和质量可控性，加强对已上市药品的持续管理。对附条件批准的药品，应当采取相应的风险管理措施，并在规定期限内按照要求完成相关研究。第二十三条　B证持有人应当制定药品安全事件处置方案，并组织开展培训和应急演练。发生与药品质量有关的重大安全事件，B证持有人应当要求受托生产企业立即对有关药品及其原料、辅料以及直接接触药品的包装材料和容器、相关生产线等采取有效措施进行处置，并立即报告省药监局和有关部门。B证持有人应当按照应急处置有关要求开展风险处置，有效预防、积极应对、及时控制和消除风险隐患。第二十四条　B证持有人应当结合产品风险定期组织对质量管理、生产管理、经营使用、上市后研究、药物警戒监测等情况进行回顾分析，原则上每季度不少于1次风险研判，制定纠正预防措施，持续健全质量管理体系。第二十五条　B证持有人应当定期对质量管理体系运行情况进行自检或者内审，包括对受托生产企业的监督审核。根据《山东省药品生产经营企业风险自查报告管理办法》要求，对法律法规及标准、规范要求实施情况进行全面风险自查，并按规定进行报告。第二十六条　B证持有人应当按照规定保障药品的生产和供应，及时收集汇总分析药品供求信息。对列入国家实施停产报告的短缺药品清单的药品，计划停止生产的，应当在计划停产实施6个月前向省局报告；非预期停产的，B证持有人应在3日内报告省局。必要时，向国家药品监督管理部门报告。第三章　质量管理体系第二十七条　委托生产时应当对受托生产企业的生产条件、技术水平、质量管理、企业信用等情况进行考察，按照质量优先、合规首选的原则，确认受托生产企业具备受托生产的条件和能力，具备持续符合药品GMP以及满足委托生产药品的生产质量管理要求。鼓励B证持有人选择便于加强药品质量管理和风险防控的药品生产企业进行委托生产。第二十八条　B证持有人与受托生产企业应当建立覆盖全过程的文件体系，建立完善双方沟通机制，确保双方质量体系有效衔接，防止出现职责交叉或者职责不清、文件系统遗漏等问题无法确保全过程信息完整、可追溯。B证持有人应当按照《药品委托生产质量协议指南》向受托生产企业提供必要的技术资料，相关注册信息发生变更时，B证持有人应当及时告知受托生产企业，如有需要，应当对受托生产企业进行培训。对受托生产企业制定的相关文件、记录进行审核批准，按要求保存与委托生产品种直接相关的生产质量文件和记录。第二十九条　受托生产企业存在以下情形的，B证持有人应当考虑终止委托生产或者更换受托生产企业：（1）严重违法、违规行为被查处的；（2）出现重大药品质量安全事件的；（3）质量体系不能正常运行，药品生产过程控制、质量控制的记录和数据不真实的；（4）共线品种风险高，对于已识别的风险未及时采取有效的风险控制措施，无法保证产品质量的；（5）拒不配合开展变更、偏差管理、召回、投诉处理等工作的；（6）有严重违法失信记录的；（7）出现多批次产品抽检不合格的；（8）其他应当终止委托生产的情形。B证持有人应当通过合同约定等方式确保终止委托生产活动后，委托双方技术资料交接、留样产品的管理及稳定性考察等内容，继续按照法律法规和合同要求完成相关活动。第三十条　B证持有人应当至少每年对受托方进行1次审核，同时根据品种、剂型、生产情况，结合药品安全风险警示信息以及既往检查、检验、不良反应监测、投诉举报等情况确定对受托生产企业的审核类型及审核频次。特殊品种（如生物制品、中药注射剂、多组分生化药、无菌药品等高风险品种、儿童用药等重点品种）应基于风险管理的原则适当增加审核频次，每年应当不少于2次。发现严重质量安全风险等情况时，B 证持有人应当立即对受托生产企业开展有因审核。第三十一条　B证持有人应当对委托生产药品的生产过程进行指导和监督，按照国家药品标准和经核准的处方、工艺进行生产，确保受托生产过程持续符合GMP要求。生物制品、中药注射剂、多组分生化药必须按照要求入驻受托生产企业进行现场指导和监督，鼓励其他品种基于风险开展现场监督。派驻人员应当具有相关领域生产和质量管理的实践经验、熟悉产品生产工艺和质量控制要求。派驻人员工作职责及B证持有人抽样检验等相关要求应当在质量协议中明确。生物制品、中药注射剂、多组分生化药委托生产的，B证持有人持续提升全过程质量管理水平，相关工作按照《公告》要求执行。第三十二条　B证持有人应当根据受托生产药品的特性、工艺和预定用途等因素，确认受托生产企业的厂房设施、设备等生产条件和能力能满足委托生产需要；监督受托生产企业按计划对厂房设施和设备进行维护，并结合受托生产药品开展必要的确认与验证。第三十三条　对于共线生产的，双方应当根据《药品共线生产质量风险管理指南》进行评估，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，制定可行的污染控制措施，排查污染和交叉污染风险。B证持有人应当定期对受托生产企业执行污染控制措施的情况进行检查，并根据风险评估情况设置必要的检验项目、开展检验，确保药品质量安全。对共线生产风险评估报告进行审核和批准。B证持有人对持有品种的共线生产可行性和可控性负主体责任，审核批准受托生产企业共线生产风险评估报告，定期审核共线生产风险控制措施，确保有效控制共线生产的污染和交叉污染风险。任何一方发生可能影响受托生产药品质量的变更时，应当及时书面告知对方，B证持有人应当全面评估，按程序审核批准变更申请、报告。第三十四条　B证持有人应当履行物料（原辅料、药包材）管理的主体责任，对物料供应商进行选择、管理和审核，建立合格供应商档案，必要时受托生产企业可以参与质量审核过程。B证持有人应当基于风险明确物料分级管理原则及现场审核要求。通过评估确定审核主体、方式、内容、周期，原则上关键物料的现场审核周期不超过3年。B证持有人应当加强对受托生产企业物料管理活动的监督，确保受托生产企业履行协议规定的义务，受托生产企业在物料管理过程中发现异常情况的，及时报告B证持有人。第三十五条　B证持有人应当制定产品返工、重新加工、回收活动的管理制度，对受托品种建立的相关文件经双方审核批准，并对以上活动进行监督。第三十六条　B证持有人应当确认受托生产企业在完成必要的确认和验证（包括厂房设施、设备和公用系统等）后，方可进行产品的生产工艺验证；工艺验证、清洁验证的方案和报告经双方批准。第三十七条　B证持有人应当通过质量协议明确物料和中间产品的检验责任。相关检验由受托生产企业完成时，应当确保受托生产企业进行方法学的验证、转移或者确认，方案和报告应当经Ｂ证持有人审核批准。任何一方发现检验结果超标或检验结果超趋势的，应当立即通知对方，双方共同对产品质量问题进行分析和处理。第三十八条　B证持有人应当确保留样样品储存条件和数量符合GMP要求，并按照规定进行记录。其中，受托生产企业进行成品、物料留样（包括留样方法和取样数量等）时，必须经持有人审核批准。对于留样过程发现的异常情况，Ｂ证持有人应当组织调查并采取风险控制措施。第三十九条　B证持有人不得将产品的上市放行工作授权给受托生产企业完成。受托生产企业负责产品的出厂放行。物料的放行职责应当在质量协议中予以明确，确保物料的放行符合要求。第四十条　双方应当明确物料和产品运输过程责任，防止混淆、差错、污染和交叉污染，确保物料和产品运输过程符合《药品经营和使用质量监督管理办法》。对于储存和运输有特殊要求的品种，确保全过程处于规定的储存条件，并按照规定做好监测记录。第四十一条　双方应当明确持续稳定性考察责任，确保按照约定实施，鼓励基于产品特点增加稳定性考察批次数。受托生产企业负责持续稳定性考察的，持续稳定性考察方案和报告经双方审核批准，鼓励B证持有人对稳定性考察样品的检验过程进行现场监督。第四十二条　B证持有人应当建立符合法律法规要求的偏差管理程序。对生产质量管理活动中发生的与委托生产产品相关的偏差，确保受托生产企业按照偏差处理程序进行处理。B证持有人应当对委托产品相关的偏差、检验结果超标、投诉、变更和产品质量回顾分析等发现的问题进行调查，采取必要的纠正和预防措施，并确保有效执行。第四十三条　B证持有人应当确保按照协议要求完成产品质量回顾分析，确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。第四十四条　B证持有人应当在质量协议中明确，受托生产企业在自检活动中发现的与受托产品相关的缺陷和采取的纠正和预防措施，应当及时向B证持有人报告。第四十五条　在委托生产期间，受托生产企业出现不良信用记录情形的，B证持有人应当及时进行审核并将审核情况报告区域检查分局。同时，B证持有人要派员驻厂对委托生产过程进行管理，确保生产过程持续符合药品GMP及法规要求。第四章　其他第四十六条　B证持有人和受托生产企业应当配合药品监督管理部门对本单位的监督检查和抽样检验，并配合对相关方的延伸检查。不得拒绝、逃避监督检查和抽样检验，伪造、销毁、隐匿有关证据材料，或者擅自动用查封、扣押物品。第四十七条　B证持有人应当组织对监督检查发现的缺陷进行整改，督促受托生产企业完成对自身缺陷的整改，B证持有人应对与委托生产药品生产质量管理相关的缺陷整改内容进行审核、确认，涉及影响批产品质量的，提出批产品处理意见。第四十八条　B证持有人及其关键人员应当依法对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等承担相应的法律责任。第五章　附则第四十九条　血液制品、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、药品类易制毒化学品依法不得委托生产；疫苗等有专门规定的，从其规定。本实施细则自2024年7月1日起施行。延伸阅读：《山东省委托生产药品上市许可持有人落实主体责任实施细则 》政策解读

一、制定背景为进一步贯彻落实《国家药监局关于发布〈药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定〉的公告》（2022年第126号）和《国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理的公告》（2023年第132号）要求，加强药品委托生产监管，夯实委托生产药品上市许可持有人（以下简称：B证持有人）药品质量安全主体责任，我局制定了规范性文件《山东省委托生产药品上市许可持有人落实主体责任实施细则》，并同步起草了配套的参考性文件《山东省委托生产药品上市许可持有人对受托生产企业遴选指南》《山东省委托生产药品上市许可持有人对受托生产企业审核指南》（以下简称“一细则、两指南”）。二、制定“一细则、两指南”目的和意义制定“一细则、两指南”，传递了严格监管和规范提升相结合的工作思路。《细则》对B证持有人的主体责任落实进行了全面细化，涵盖《遴选指南》《审核指南》原则要求。《遴选指南》《审核指南》为企业具体行为提供指导，供企业参考。“一细则、两指南”，细化了持有人落实主体责任的路径，引导B证持有人选择合规性好、质量管理体系稳定、生产匹配性强的药品生产企业并强化后续审核，确保委托生产质量管理体系持续有效衔接。三、《细则》主要内容《细则》共有五章四十九条。第一章为总则，明确了制定目的依据、适用范围、总体要求、委托双方配合等内容。第二章为落实主体责任的各项要求，包括资质要求、机构设置要求、企业关键人员资质经验要求、放行管理要求等内容。第三章为对B证持有人质量管理体系要求，明确了遴选原则、终止委托、过程监督、不良信息记录管理等内容。第四章为其他要求，明确了B证持有人配合检查及抽样要求、整改要求、承担的法律责任。第五章为附则，对特殊类别药品的要求进行了说明。四、《细则》主要特点一是细化B证持有人的人员配备及资质要求。明确B证持有人关键人员的资质、职责要求按照126号公告执行。B证持有人机构设置及人员配备应满足所持有药品品种类型、数量、生产批次生产质量管理的实际需求。B证持有人发生变更的，要不低于许可验收时的标准和条件，并始终具备质量管理、风险防控和责任赔偿等能力等。二是强化B证持有人对受托生产企业管理。明确生物制品、中药注射剂、多组分生化药等重点品种委托生产严格按照132号公告要求执行；发现严重质量安全风险等情况时，立即对受托生产企业开展有因审核；重点品种必须入驻受托生产企业进行现场指导和监督；明确派驻人员的资质要求并在双方质量协议中予以规定。三是加强委托生产风险的闭环管理。针对受托方存在不良信用记录的，B证持有人应当及时进行审核并将审核情况报告检查分局，同时派员驻厂。明确8类B证持有人应当考虑终止委托生产或者更换受托生产企业的具体情形，并明确终止委托生产活动的后续工作要求。

各有关单位：为进一步完善化妆品技术标准，中检院组织制定了《化妆品中非那西丁的检验方法（征求意见稿）》等7项检验方法（附件1～7），现公开征求意见。如有反馈意见，请填写《意见反馈表》（附件8），并于2024年6月10日前发送电子邮件至hzpbwh@nifdc.org.cn。附件：1.《化妆品中非那西丁的检验方法（征求意见稿）》及起草说明2.《化妆品中葡糖醛酸等14种原料的检验方法（征求意见稿）》及起草说明3.《化妆品中葡糖酸等3种原料的检验方法（征求意见稿）》及起草说明4.《化妆品中羟基癸酸的检验方法（征求意见稿）》及起草说明5.《化妆品中石棉的检验方法（征求意见稿）》及起草说明6.《牙膏中可溶氟、游离氟的检验方法（征求意见稿）》及起草说明7.《体外皮肤变态反应ARE-Nrf2荧光素酶LuSens试验方法（征求意见稿）》及起草说明8.《意见反馈表》中检院2024年5月15日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为贯彻落实国务院《关于进一步优化外商投资环境加大吸引外资投资力度的意见》的要求，指导和支持已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的预防用生物制品上市注册申请申报工作，细化落实《药品上市后变更管理办法（试行）》文件要求，我中心起草了《已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请申报资料要求（预防用生物制品）（征求意见稿）》，现通过中心网站公示并征求意见。诚挚欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，征求意见时限为自发布之日起1个月。您的反馈意见请以征求意见反馈表形式发送至以下联系人的邮箱：联系人：郭胜楠、刘敏邮箱：guoshn@cde.org.cn，liumin@cde.org.cn感谢您的参与和大力支持！国家药品监督管理局药品审评中心2024年5月15日已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请申报资料要求（预防用生物制品）（征求意见稿）一、总体要求已在境内上市的境外生产药品（预防用生物制品）转移至境内生产的，应当由境内申请人按照预防用生物制品3.3类提出药品上市注册申请。原则上，境内申请人/持有人应与境外持有人受控于同一质量管理体系。申请人应先开展充分评估，认为可以免除临床试验的，可直接提交上市许可申请；需开展临床桥接试验的，应提交临床试验申请。境内申请人（以下简称申请人）应按照《生物制品注册分类及申报资料要求》、《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD》（以下简称CTD）格式编号及项目顺序整理及撰写申报资料。在申请表的特别申明事项中，明确说明“申请境外生产药品转移至境内”，并注明已上市境外生产药品的批准文号。二、整体考虑（一）申报资料的简化原则本申报资料要求所称的疫苗，是指为预防、控制疾病的发生、流行，用于人体免疫接种的预防用生物制品。已在境内上市的境外生产疫苗转移至境内生产的，可提交境外生产疫苗的原注册申报资料，并提交转移至境内生产的相关研究资料，以支持其药品上市注册申请。申请人应结合转移至境内生产的实际情况，撰写境内开展的药学研究资料及可比性研究资料。结合风险评估和变更研究情况，可简化或免于提交相关非临床和/或临床研究资料。如简化或免于提供某些项目的相关信息或研究资料，该项目的编号和名称仍需保留，同时在该项目下注明“无相关研究内容”或“不适用”，并说明简化/免于提供的理由。（二）变更风险评估根据转移至境内生产的疫苗变更情况，申请人应参考ICH Q9-ICH Q12等相关指导原则，结合先验知识、工艺开发数据、生产平台数据、既往同类品种的生产经验、相关生产线生产经验及GMP符合性等，按照具体情况具体分析的原则开展风险评估，并对关联变更可能导致的累积效应开展综合评估。应考虑的风险因素包括但不限于：1.上市及生产成熟程度、技术受控程度：转移前疫苗开发期间的临床研究及上市后使用经验、境内申请人是否已有同类产品的生产经验、质量管理体系受控程度及差异情况、境外持有人是否具有其他全球生产场地转移的经验等；2.生产工艺方面：是否涉及复杂的生产工艺步骤，是否涉及稳定性易受转运影响的产物等；3.产品本身的特性及复杂程度：是否涉及新型佐剂、佐剂系统或特殊递送系统的复杂制剂体系等；4.关联变更的风险：是否涉及其他影响产品质量属性的重大变更等。变更风险评估结果不同，技术要求及申报资料要求也有所差别。申请人应在风险评估基础上做好完整的研究设计和研究计划。根据风险评估的结果合理判断划分拟进行的变更风险等级，以使变更策略、变更计划/方案、变更研究、变更实施等相关管理执行更加科学、合规、有效。原则上，除生产场地变更外，应不进行或尽量减少对疫苗产品质量属性产生不良影响的其他变更。建议生产用菌（毒）种、生产用细胞基质、制剂处方、生产用原辅料、佐剂、稀释剂、直接接触药品的包装材料等均与转移前保持一致。生产工艺应尽可能保持与转移前一致。对于原液及复杂制剂转移，应考虑进一步开展非临床和/或临床的桥接研究，以评估并确保变更后产品的质量和安全有效性不降低。申请减免相关研究的，应提供免除的理由。（三）关联变更在转移至境内生产的过程中，通常伴随关联变更。对于转移过程中不可避免的关联变更，申请人应提供变更依据、必要性以及对疫苗潜在影响的评估。当多个较低风险的变更事项关联时，可能导致整体变更的风险提升，建议关注多项关联变更对药品安全性、有效性和质量可控性产生的叠加影响。应参照《ICH Q5E：生物技术/生物制品在生产工艺变更前后的可比性》、《疫苗生产场地变更质量可比性研究技术指导原则》、《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》等相关变更指南的要求，提交转移前后产品全面的可比性研究资料；必要时需提供非临床和/或临床研究资料。（四）沟通交流在转移至境内生产的过程中，涉及的情形复杂多样，且涉及审评、核查、检验等环节的统筹协调。鼓励申请人按照《药品上市后变更管理办法（试行）》相关要求，就预期的变更情形、可比性研究方案和内容、需开展的检验核查等关键节点问题与相应药品监管部门及技术单位进行沟通，以合理设计转移的研究方案，加快和规范相关产品的转移工作。三、申报资料要求（一）模块一按照《M4模块一行政文件和药品信息》的原则撰写申报资料。基于简化要求，还需考虑以下几个方面的内容：1.已上市药品的批准证明性文件提供已在境内上市的境外生产药品的批准证明性文件及其附件，如药品进口注册证书、补充申请批件及备案信息、再注册批件等。2.转移至境内生产的证明性文件提供经公证的、境外生产药品转移方同意进行境内生产转移的文件，并附中文译本。提供境外持有人与境内申请人/生产企业关系的声明、受控于同一质量管理体系的声明及相关支持性文件。3.说明书、标签、质量标准、制造及检定规程提供转移前后疫苗说明书、标签、质量标准、制造及检定规程的差异情况以及修订说明。4.其他必要的证明性文件上述文件资料建议均放入模块一1.3产品信息相关材料中1.3.9其他产品信息相关材料。（二）模块二按照CTD格式提交资料，并结合境外转移至境内生产的实际，进行申报资料撰写和整理。所需提供的资料及特殊考虑如下：质量综述需提供转移前后整体对比汇总表/图，同时在各相关项目下提供转移前后对比研究的主要结果及结论。如发生了生产场地变更之外的关联变更，在对应项目下进行研究信息的汇总，包括但不限于变更依据、变更评估及相关可比性研究。非临床综述和临床综述可根据模块四、模块五的研究内容撰写。（三）模块三按照CTD格式提交资料，根据境外转移至境内生产疫苗的变更实际，进行申报资料撰写和整理。所需提供的资料及特殊考虑如下：1.生产用菌（毒）种和生产用细胞基质转移前后的生产用菌（毒）种、生产用细胞基质应保持一致。若涉及转移后在境内重新建立种子库的，转移后的菌（毒）种库、细胞库应与转移前境外产品采用相同的原始库和/或主库，并提供转移后种子库的全面检测及可比性研究资料。菌（毒）种库制备及质控应符合《中国药典》或整体不低于转移前疫苗的要求。如存在差异，请进行相关说明并提供支持性资料。若在境内重新建立主细胞库/主种子库的，应提供中检院对主细胞库/主种子库的复核检定报告。2.生产用原材料、辅料转移前后的生产用原材料及辅料应保持一致。若原辅料未变更，原辅料的质量研究资料可采用原注册申报资料，如3.2.P.4.3分析方法的验证、3.2.P.4.4质量标准制定依据等项目。若原辅料生产商变更，参照《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》等指南开展验证及可比性研究。提供与转移方原使用的原辅料进行对比的资料，并说明重要理化指标和质量标准的一致性。应在3.2.S.2.6、3.2.P.2.3生产工艺的开发以及3.2.R可比性研究部分相应部分予以明确提供原材料变更风险分析报告。对于特殊制剂的关键辅料生产商变更等情况，除药学可比性研究外，应提供必要的非临床和/或临床桥接研究资料。3.佐剂转移前后的佐剂应保持一致。若佐剂未发生任何变更，可采用原注册申报资料；如涉及，应提供运输稳定性研究资料。若存在佐剂转移，应参照相关上市后变更指导原则及佐剂相关指南开展转移前后的可比性研究，包括佐剂及疫苗制剂等不同阶段的比较研究，并应提供必要的非临床和/或临床桥接研究资料。相应研究资料放入3.2.P.3、3.2.A.3辅料部分。4.生产工艺及制剂处方研究转移前后的制剂处方应保持一致。提供主要生产设备、生产工艺、工艺参数、生产过程控制以及检测方法、生产规模等与转移前的详细对比资料，并结合图/表说明。提供转移后的生产及检定机构信息、生产设备、处方开发及处方组成，生产规模、生产工艺步骤及工艺参数、中间控制项目及限度、包装材料、原辅料供应商等详细资料。原则上，应提供至少连续三批商业化规模的验证研究资料，并提供转移前后的工艺控制能力的对比分析资料，以及与转移前历史数据的对比分析资料。若处方工艺、生产设备、直接接触药品的包装材料（如微针和雾化等）等均未变更，产品开发相关项目可采用原注册申报资料，如3.2.P.2.2.1处方开发过程、3.2.P.2.3生产工艺的开发等。5.特性鉴定转移前后疫苗质量特性应保持一致，并提供支持性资料。提供转移后多批次样品扩展的表征研究资料。包括结构确证、理化性质、疫苗效力及杂质水平等，并对批间一致性进行分析。提供转移前的历史批次结果、以及转移前后的可比性分析资料，以证明转移并未引起疫苗质量属性的改变。6.质量控制原则上，转移前后疫苗的过程控制及质量标准（包括检定项目、标准限度和分析方法）应符合《中国药典》要求，并整体不低于转移前疫苗的要求。如有差异，应提供相关说明以及支持性研究资料。提供对照品/参考品的研究资料，包括与转移前对照品/参考品的对比研究资料，新旧对照品/参考品的差异。若涉及检测场地的转移或其他质量标准变更，应提供支持方法学转移的技术资料。7.包装系统原则上，直接接触药品的包装材料和容器、给药装置应保持一致。提供转移前后直接接触药品的包装材料和容器、给药装置的对比资料。若直接接触药品的包装材料和容器、给药装置的供应商发生变更，应提供充分的变更依据以及相关研究数据。若直接接触药品的包装材料和容器、给药装置未发生变更，可结合生产工艺变更情况，提供包装系统相容性的原注册资料及其他变更研究资料。8.稳定性研究提供转移后至少三批疫苗中间品（如涉及）、原液及成品稳定性研究数据，并与转移前历史批次疫苗进行稳定性可比性研究。提供拟定的疫苗效期及支持性分析数据。（四）模块四应参照《疫苗生产场地变更质量可比性研究技术指导原则》等疫苗上市后变更指南提交境内外产品对比的非临床桥接研究资料。安全性方面通常考虑进行局部刺激性试验和过敏试验（口服疫苗除外），有效性方面可考虑进行动物免疫原性试验。如果质量分析对比结果不被接受或变更前后产品出现较大差异或可比性研究项目存在欠缺，可进行更多的安全性和/或有效性研究，如重复给药毒性研究等。（五）模块五在充分证明转移前后样品质量可比且必要的非临床桥接研究符合相关要求的基础上，一般不再要求开展临床试验，可免于提交临床资料。如开展了充分的药学对比研究和/或非临床桥接研究仍无法证明转移前后样品可比，可进一步考虑先申请开展临床桥接试验，并按要求提交符合上市注册申报相关资料。四、相关要求一、核查与检验根据《药品注册管理办法》、《药品注册核查检验启动工作程序（试行）》的规定，基于风险启动转移至境内生产药品的注册现场核查与注册检验。根据质量标准变更的风险程度，对于质量标准（包括检定项目、标准限度和分析方法）未产生影响的，可免于标准复核，并对转移后的疫苗进行全项检验。对于检定项目、分析方法和/或标准限度发生变更的，经充分风险评估后，可进行特定项目的标准复核，并对转移后的疫苗进行全项检验。在转移后符合《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》中等变更的前提下，可免于注册检验；并在疫苗批签发时对前三批样品进行原液和成品的全项检定。转移过程中常见的关联变更事项举例生产阶段关联变更生产用菌毒种重新制备工作库生产用细胞库重新制备工作库原材料、辅料、包材供应商变更佐剂供应商变更生产工艺生产规模生产设备（包括一次性设备）差异带来的参数调整根据《中国药典》等要求进行的相关适应性工艺改进质量控制检定方法的技术转移检验方法本地化的适用性验证稳定性研究贮藏、运输条件变更《已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请申报资料要求（预防用生物制品）（征求意见稿）》起草说明为指导和支持已在境内上市的境外生产药品（预防用生物制品）转移至境内生产的药品上市注册申请申报工作，根据《药品上市后变更管理办法（试行）》的要求，国家药监局药审中心组织起草了《已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请申报资料要求（预防用生物制品）》（以下简称《要求》）。现将起草情况说明如下：一、起草背景和目的2021年1月，国家药监局发布《药品上市后变更管理办法（试行）》（以下简称《办法》）。《办法》第十条规定：“已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的，应当由境内申请人按照药品上市注册申请的要求和程序提出申请，相关药学、非临床研究和临床研究资料（适用时）可提交境外生产药品的原注册申报资料，符合要求的可申请成为参比制剂。具体申报资料要求由药审中心另行制定”。并对《办法》第十条实施设置两年过渡期，截至2023年1月15日，境内持有人可继续按照原国家食品药品监督管理局发布的《关于印发药品技术转让注册管理规定的通知》（以下简称518号文）的要求办理，也可按照《办法》第十条要求申报。根据《办法》政策解读文件，已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的注册申请，可以简化申报资料要求，具体政策措施另行制定发布。此外，2023年8月，国务院印发《关于进一步优化外商投资环境加大吸引外资投资力度的意见》，提出优化已上市境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请的申报程序。为贯彻落实上述文件要求，做好相关政策衔接并强化全过程管理，特制定本《要求》，以指导和支持已在境内上市的境外生产预防用生物制品（即疫苗）转移至境内生产的上市申报工作。二、总体思路和定位根据《药品管理法》、《疫苗管理法》等规定，以《生物制品注册分类及申报资料要求》和《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》等变更指南为基础，本着合规性、科学性、适用性和灵活性相结合的原则，初步拟定了相关申报资料要求。已在境内上市的境外疫苗转移至境内生产主要为生产场地变更，并可能伴随其他关联变更。不同品种的转移过程不同，其风险考虑因素、技术评价要求以及所需开展的研究均存在差别。三、其他需说明的问题已在境内上市的境外疫苗的部分批件遗留问题可能在转移至境内的过程中会得以解决。如，转移后的疫苗为了适应《中国药典》及GMP等相关要求会进行优化，或在进行关联变更时进行其他工艺优化。对于未能完全完成的其他批件遗留问题，如需要继续深入研究，境内申请人应同步开展研究。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步落实《中共中央 国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》《国家药品监督管理局关于促进中药传承创新发展的实施意见》等对于鼓励中药二次开发、促进中药产业高质量发展的要求，指导申请人开展中药改良型新药的研究，促进中医药传承精华、守正创新，药审中心组织制定了《中药改良型新药研究技术指导原则（试行）》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。特此通告。附件：中药改良型新药研究技术指导原则（试行）国家药监局药审中心2024年5月13日中药改良型新药研究技术指导原则（试行）一、概述随着现代科学技术的进步，新技术、新工艺、新方法的应用，以及临床使用过程中对产品研究和认识的不断深入，围绕其临床应用优势和特点等开展中药改良型新药研究，推动已上市中药的改良与质量提升，对促进中药传承精华、守正创新、高质量发展具有重要意义。中药改良型新药应当以临床价值为导向，围绕临床应用优势和特点进行。基于有效性的改良，指提高已获批功能主治的有效性或者新增功能主治。基于安全性的改良，指不降低疗效的前提下，针对性地降低临床应用中已出现的安全性风险，最终提高获益风险比。基于依从性的改良，指患者难以使用或者不愿坚持使用的已上市中药，改良后在有效性、安全性不降低的情况下使其依从性得到实质性的提高。基于促进环境保护、提升生产安全水平等的改良，指在有效性、安全性不降低的前提下，对剂型、生产工艺、使用溶媒等进行改良，以减少环境污染、保障安全生产等。中药改良型新药的研发是在已上市中药基础上的再研究，应当基于对被改良中药的客观、科学、全面的认识，针对被改良中药存在的问题，或者在临床应用过程中新发现的治疗特点和潜力进行二次开发，应当遵循必要、科学、合理的原则，明确改良目的。多数情况下需要根据主要的改良情形，结合改良目的、工艺变化情况、被改良中药的研究基础等进行评估，开展相应的临床研究。本技术指导原则基于中药研发现状及实际研发需求，针对中药增加功能主治、改变已上市中药剂型、改变已上市中药给药途径，及已上市中药生产工艺或辅料等改变引起药用物质基础或药物吸收、利用明显改变等不同改良情形下的中药改良型新药研发的药学、药理毒理及临床研究相关技术要求进行阐述，以期为中药改良型新药研发提供技术指导和参考。本技术指导原则仅代表监管部门当前对中药产业特点和中药研发规律的认识，随着相关法规的更新和实践经验的积累，本技术指导原则也将随之更新与完善。二、关于“中药增加功能主治”中药增加功能主治是指增加新的主治病证或原主治病证下新的治疗目标等；或原功能主治为中医术语表述，改良后拟新增用于现代医学疾病的适应症。此外，针对原功能主治进一步精准限定疾病人群特征或疗效作用特点等，可参照中药增加功能主治研发。考虑以上改良情形大多来自于临床实践中的新发现，应当有中医药理论和人用经验的支持依据，以说明立题依据的合理性。对于拟增加的功能主治，一般应当提供非临床有效性研究资料；若中医药理论和人用经验支持依据充分的，可不提供非临床有效性研究资料。延长用药周期或者增加剂量的，应当提供非临床安全性研究资料。上市前已进行相关的非临床安全性研究且可支持其延长周期或者增加剂量的，可不进行新的非临床安全性研究。临床试验方面，对于人用经验支持依据充分的，可直接开展Ⅲ期临床试验。申请人不持有已上市中药申请增加功能主治的，除针对新功能主治的研究外，还应当参照同名同方药研究技术指导原则有关要求，开展相应研究。在临床试验申请前，申请人可按照相关程序提出与药审中心的沟通交流。三、关于“改变已上市中药剂型的制剂”指在给药途径不变的情况下改变剂型的制剂。结合临床治疗需求、药物理化性质及生物学性质，明确剂型选择的合理性依据。若涉及新的主治病证，还应当围绕拟增加的功能主治，说明新剂型选择的合理性和必要性。1.基于有效性的改良提高已获批功能主治有效性的，应当同时考虑改良对安全性的影响。应当通过药效学对比研究获得提示有效性提高的初步证据，并根据改良的具体情况考虑开展非临床安全性研究。应当按现行技术要求开展临床试验，至少开展Ⅲ期临床试验。原则上应当与被改良中药对照进行优效性设计，以说明针对原功能主治的有效性优于被改良中药。2.基于安全性的改良一般应当基于被改良中药的所有安全性信息和研究资料的分析，通过工艺、辅料或者剂型等的改变，降低安全性风险。通常应当进行药学对比研究。若改良涉及生产工艺、辅料等改变引起药用物质基础或药物吸收、利用明显改变，应当同时进行相关的非临床安全性对比研究。若被改良中药上市前及上市后均未进行相关的非临床安全性研究，且在应用过程中存在明显安全性担忧的，如处方含毒性药味或者现代研究发现有明显毒性的药味、临床上出现严重不良反应，应当考虑进行相关的非临床安全性研究。至少应当开展Ⅲ期临床试验，证实在有效性未降低的情况下，改良后较被改良中药显著地降低了重要的安全性风险，同时未增加新的不可接受的不良反应。3.基于依从性的改良一般不包括剂型的简单互改（如胶囊剂与片剂互改等），通常应当有相关依据说明改良后依从性可能得到实质性提高。可针对用法特殊而使用不便的制剂（如服用前需浸泡及煎煮处理等）进行改良；或针对特定人群（如吞咽困难者等）开发新的剂型等。鼓励开发符合儿童生长发育特征及用药习惯的儿童用新剂型。药理毒理方面参照“2.基于安全性的改良”相应要求开展研究。仅以提高依从性为改良目的者，若通过对比研究显示改剂型后药用物质基础和药物吸收、利用无明显改变，且被改良产品为临床价值依据充分的，如按药品注册管理要求开展临床试验后批准上市的品种、现行版《中华人民共和国药典》收载的品种以及获得过中药保护品种证书的品种（结束保护期的中药保护品种以及符合中药品种保护制度有关规定的其他中药保护品种），无需开展临床试验。不符合上述情况或被改良中药有明显安全性风险担忧的，如处方含毒性药味或现代研究发现有明显毒性的药味，且未进行临床试验，也未收集到临床使用的安全性数据，同时说明书安全信息项缺乏相关提示内容等情形，应当与药审中心沟通，制定适宜的研发策略。4.基于促进环境保护、提升生产安全水平等的改良一般应根据改良目的，开展相应研究，提供研究资料，说明改良后能够促进环境保护、提升生产安全水平等。药理毒理、临床方面可参照“3.基于依从性的改良”相应要求开展研究。四、关于“改变已上市中药给药途径的制剂”改变已上市中药给药途径的制剂，即不同给药途径或者不同吸收部位之间相互改变的制剂。其改良目的及立题依据可参考“改变已上市中药剂型的制剂”的相关要求。因改变给药途径可能伴随着工艺变化导致物质基础或者吸收部位的变化，通常应当按照中药新药的相关要求开展研究。五、关于“已上市中药生产工艺或辅料等改变引起药用物质基础或药物吸收、利用明显改变的”已上市中药生产工艺或辅料等的改变引起药用物质基础或者药物的吸收、利用明显改变的，应当以提高有效性或者改善安全性等为研究目的，开展相应研究工作，如药学、药理毒理试验及Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验。六、改良型新药药学研究基本要求改变剂型、改变给药途径、改变生产工艺或辅料的中药改良型新药应当围绕临床应用优势和产品特点分别说明新剂型、新给药途径、新生产工艺或新辅料选择的合理性，并根据研究情况，参照中药新药相关要求开展药学研究工作。生产工艺、辅料等发生改变的，应当说明相关变化情况，参照已上市中药药学变更研究技术指导原则相关要求进行研究、评估，提供研究资料。中药改良型新药的质量控制水平应当符合中药新药质量控制的要求，促进药品质量不断提升。七、说明书的撰写【功能主治】项撰写原则：对于无需开展临床试验的，原则上应与所选被改良中药保持一致。必要时可在原说明书范围内，按现行相关技术要求进行删减或规范表述。对于开展了临床试验的，应当根据临床试验结果确定说明书【功能主治】的表述。【用法用量】项撰写原则：一般应当与所选被改良中药保持一致。若被改良中药【用法用量】表述不规范，应当在原说明书范围内，结合临床试验或人用经验情况规范表述。对于开展了临床试验的，应当根据临床试验结果确定【用法用量】的表述。“警示语”、【不良反应】【禁忌】【注意事项】等安全信息项撰写原则：一般根据被改良中药最新的说明书撰写相关内容。对于被改良中药安全性相关内容存在不足或者缺失，影响安全合理用药的，应当按照《已上市中药说明书安全信息项内容修订技术指导原则（试行）》进行完善。对于开展了临床试验的，还应当根据临床试验结果，撰写相应的安全性内容。【临床试验】项撰写原则：对于开展了临床试验的，可视情况增加相应内容。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

1、问：化妆品安全评估报告存档备查的含义是什么？答：化妆品安全评估报告存档备查作为一项落实企业主体责任、减少企业在化妆品注册备案过程中资料提交工作量的创新性举措，并不是减免企业编制化妆品安全评估报告，更不是对产品安全评估要求的降低。企业应当在申请注册或进行备案前完成产品的安全评估，形成安全评估报告，可参考《化妆品安全评估报告自查要点》对安全评估报告完成自查，按照《化妆品安全评估资料提交指南》要求仅提交安全评估基本结论，安全评估报告留存在企业备查。监管部门如对企业开展检查发现问题时，将依法予以处置。2、问：化妆品终产品安全性测试的适用原则是什么？如何判定原料“含量较低”？答：充分考虑目前行业呼吁度及关切度较高的部分原料毒理学数据缺失、安全评估数据依然存在缺口的困难，《化妆品安全评估报告自查要点》按照《国家药监局关于发布优化化妆品安全评估管理若干措施的公告》（2024年第50号）要求，明确化妆品终产品安全性测试的适用原则。注册人、备案人或者安全评估人员需对原料评估的数据类型和相关的毒理学数据进行充分的研究，如经自行判定无法采用《化妆品原料使用数据指南》中任一数据类型进行评估，在按照风险评估程序进行完整的评估时，确实无法查询到原料的部分毒理学终点的相关数据，同时原料在配方中的含量较低，不具有祛斑美白或者防脱发等特殊功效，且上述情形的原料个数不超过配方中总成分个数的10%，此时可进行终产品安全性测试，对终产品的安全性进行综合评价分析。由于不同原料的结构和功能有较大差异，如配方中作用于产品的原料，当使用浓度为0.1%时可能对人体几乎无作用，对人体的安全风险较低；但某些作用于人体的原料在使用浓度为0.01%时可能对人体产生安全风险。因此，注册人、备案人或者安全评估人员需根据原料的结构特点、理化特性、产品类型、产品的作用部位和使用方法等因素对原料“含量较低”进行综合研判。3、问：化妆品终产品安全性测试的试验项目如何选择？实验室和试验报告的要求是什么？答：可以参照《化妆品注册和备案检验工作规范》针对不同类别产品设置的毒理学试验项目和/或人体试验项目（在满足伦理的前提下）开展终产品安全性测试，对产品的安全性进行综合评价分析。实验室和试验报告的要求需满足《化妆品注册和备案检验工作规范》的相关规定。4、问：如何正确理解和使用《已上市产品原料使用信息》？答：《已上市产品原料使用信息》（以下简称《原料信息》）是对我国批件有效期内的特殊化妆品中已使用，且未收录在《化妆品安全技术规范》、无国际权威化妆品安全评估机构评估报告的原料使用量的客观收录，并进行动态更新。未组织对所列原料进行系统评价，化妆品注册人、备案人在使用相关原料信息时，应当符合国家有关法律法规、标准、规范的相关要求，开展化妆品安全评估。化妆品注册人、备案人在进行产品生产时，若原料超出《原料信息》中的使用量，应按照《化妆品安全评估技术导则（2021年版）》开展安全评估，或按照《化妆品原料数据使用指南》使用其他原料数据类型。5、问：《已上市产品原料使用信息》的参照使用原则有哪些？答：参照使用原则一：相同作用部位的同一原料，若只有驻留类产品的原料使用量，淋洗类产品可参照驻留类使用。参照使用原则二：相同使用方法的同一原料，可按照（一）全身皮肤、躯干部位、面部、口唇、眼部的顺序，（二）全身皮肤、躯干部位、手足、头部、头发的顺序等两种情形，后面作用部位可参照前面作用部位的原料使用量，但产品作用部位为眼部且参考其他部位使用量时，需另外评估原料的眼刺激性。化妆品注册人、备案人应当结合产品使用方法和作用部位，正确使用原料使用量。为方便行业更好应用《已上市产品原料使用信息》（以下简称《原料信息》），给出以下几个代表性实例：实例1：用于头发的淋洗类产品如何使用《原料信息》？用于头发的淋洗类产品中原料使用量，可使用《原料信息》中的用于头发的淋洗类产品中该原料使用量；若无，可根据使用原则一，使用用于头发的驻留类产品中该原料使用量；若无，可根据使用原则二，使用用于全身皮肤或躯干部位或手足或头部的该原料使用量。实例2：用于眼部的驻留类产品如何使用《原料信息》？用于眼部的驻留类产品中原料使用量，可使用《原料信息》中的用于眼部的驻留类产品中该原料使用量，无需评估眼刺激性；若无，根据使用原则二，可使用用于全身皮肤或躯干部位或面部或口唇的该原料使用量，需另外评估眼刺激性。实例3：同时用于多个作用部位（含两个）的产品如何使用《原料信息》？同时用于多个作用部位（含两个）产品的原料使用量，可参照使用原则二，选择使用相同使用方法的上一级作用部位的使用量。如：同时用于躯干和面部的驻留类产品的原料使用量，可使用用于全身皮肤的驻留类产品中的原料使用量。若无可选择的使用量，应按照《化妆品安全评估技术导则（2021年版）》开展安全性评估或按照《化妆品原料数据使用指南》使用其他原料数据类型。来源：中国食品药品检定研究院相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。