关于公开征求《抗肿瘤药物说明书安全性信息撰写技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知

国内目前尚无针对说明书安全性信息（包括警示语、不良反应、禁忌和注意事项，以及其他项下与安全性信息相关的内容）的撰写指导原则，对说明书中的安全性相关信息缺少统一要求。不同药物中文说明书中安全性信息的呈现结构、撰写方式和涵盖内容无法标准化，给用药患者和处方人员带来困惑和误导。为进一步统一说明书安全性信息撰写规范，为安全用药提供保障，我中心组织起草了《抗肿瘤药物说明书安全性信息撰写技术指导原则》，经中心内部讨论，并征求部分企业意见，现形成征求意见稿。

我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起一个月。

您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：

联系人：相美亦、邹丽敏

联系方式：xiangmy@cde.org.cn， zoulm@cde.org.cn 

感谢您的参与和大力支持。

国家药品监督管理局药品审评中心

2023年6月30日

附件：

1、肿瘤药物说明书安全性信息撰写技术指导原则（征求意见稿）

2、《抗肿瘤药物说明书安全性信息撰写技术指导原则（征求意见稿）》起草说明

3、《抗肿瘤药物说明书安全性信息撰写技术指导原则（征求意见稿）》意见反馈表

肿瘤药物说明书安全性信息撰写技术指导原则

（征求意见稿）

一、概述

国内目前尚无针对说明书安全性信息（包括警示语、不良反应、禁忌和注意事项，以及其他项下与安全性信息相关的内容）的撰写指导原则，对说明书中的安全性相关信息缺少统一要求，创新药在起草说明书时缺乏基本的框架引导和撰写依据。境外已上市的进口产品在境内递交上市注册申请时通常以原产国批准的说明书作为撰写中文说明书的依据，但各国监管机构对说明书安全性信息的撰写要求存在很大的差异。在此背景下，审评部门核准说明书时缺乏统一的审核原则，不同药物中文说明书中安全性信息的呈现结构、撰写方式和涵盖内容无法标准化，即使同适应症同机制的药物中文说明书也不能遵循相同的撰写原则，给用药患者和处方人员带来困惑和误导。

本技术指导原则以原国家食品药品监督管理局2006年3月15日发布的《药品说明书和标签管理规定（局令第24号）》，2006年5月10日印发的《化学药品和生物制品说明书规范细则》为基准，按照药品审评中心2022年5月20日发布的《化学药品及生物制品说明书通用格式和撰写指南》的要求，结合抗肿瘤药物获益风险评价过程中的具体考虑，为抗肿瘤药物说明书中【警示语】、【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】的撰写原则、呈现结构、表述方式和/或数据来源提供标准和指导，并对说明书中其他项下可能涉及的安全性信息提出撰写建议。

本技术指导原则适用于以抗肿瘤为治疗目的的创新化学药品和治疗用生物制品，不适用于细胞治疗和基因治疗产品。本技术指导原则中的观点和建议仅代表药品审评机构现阶段的考虑，供药物研发的申请人和研究者参考，不具有强制性的法律约束力。应用本技术指导原则时，还请同时参考国际人用药品注册技术协调会（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）和其他国内已发布的相关技术指导原则。

二、警示语

（一）警示目的

对药物的严重不良反应或极其重要的治疗风险进行特别强调，确保临床医生在处方前或用药过程中知悉并给予特殊关注，尽可能避免风险的发生或尽早干预以降低风险程度。

（二）需要警示的情形

若存在对确保药物呈现正向的获益风险比至关重要的安全性信息，或者医护人员和患者在用药前必须充分知晓方可做出正确治疗决策的重要风险，应予以警示。原则上，警示语强调的安全性问题应在临床试验和上市后经验中已经观察到且与药物具有明确相关性。特殊情况下，根据机制分析和动物研究结果预测药物用于某类患者时将发生严重风险，或同机制/同靶点药物用药经验中表现出机制相关的严重安全性问题，且无充分证据表明本药物在临床应用中可避免相应的治疗风险，即使尚未在临床用药过程中观察到相关事件，也可考虑予以警示。

应将以下安全性信息写入抗肿瘤药物“警示语”部分：

1、导致死亡、永久残疾或者失能（例如严重的精神疾病）、出生缺陷等严重结局，且缺乏有效的预防和管理手段的不良反应。

2、未造成上述严重结局，但对患者生命造成严重威胁或对生活质量带来持久性严重影响，对药物的获益风险比带来实质性影响的不良反应。

需考虑是否将以下安全性信息写入抗肿瘤药物“警示语”部分：

1、必须采取非常规措施以降低致严重结局不良反应的发生率或其严重程度，方能确保药物的获益大于风险。例如：伴发特殊疾病或具有特殊基因突变的患者接受药物治疗后会发生严重结局，需在用药前排除特殊疾病或进行基因筛查；需要为患者配备非常规药物或设施以预防或治疗严重不良反应；等。

2、临床试验数据证明药物用于已批准或拟批准适应症以外的某一类患者中风险绝对大于获益，需尽量避免这类超适应症使用，可考虑在警示语中加以强调。

不同肿瘤对患者预期生存时间、生活质量的影响差异很大，因此某一类治疗风险对整体获益风险评价结论的影响也不尽相同。确定警示语内容时，必须充分考虑肿瘤的疾病特征和预期的治疗获益大小。

（三）撰写要求

警示语是对符合上述情形的药物严重不良反应及其严重安全性问题警告的摘要，警示语应采用黑字体，标题部分加粗以区别于正文。文字表述上应该尽量简洁。

标题：罗列需警示的风险名称。正文：按风险名称设小标题，小标题后根据已有的研究数据简述导致严重结局的相关事件及其发生率，高风险因素，预防和/或处理措施。若为根据机制分析、动物研究和/或同类产品用药经验提出的风险警示，可简要陈述风险机制。若获批多个适应症且不同适应症需警示内容不完全一致，可在陈述完共有警示内容后再按适应症分述其特有的警示内容。可与说明书中详述相关风险的其他章节进行交叉引用。

附1提供了一则警示语的示例。

三、不良反应

应在【不良反应】项下科学全面地呈现药物在临床试验和上市后用药经验中的安全性特征，关注不良反应的类型和发生率，突出高频、重要或特别关注的不良反应。【不良反应】部分应该提供以下信息：药物安全性数据的来源、药物整体安全性特征、最常发生的不良反应（按照美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准[CTCAE]评定的所有级别及≥3级不良反应）的发生率或发生频率、严重或特别关注的不良反应及其发生率或发生频率。

建议分为三个部分撰写。

（一）特别强调的不良反应

按照《化学药品及生物制品说明书通用格式和撰写指南》，【不良反应】项列于【注意事项】项前。必要时，可在

【不良反应】项起始处采用清单形式罗列出【注意事项】中需特别强调的不良反应的名称，以帮助阅读者快速了解药物的重要风险。可与【注意事项】交叉引用。

（二）临床试验经验

1、暴露情况

应概述临床试验中的整体暴露情况。关注接受药物治疗的整体受试者人数，可根据实际情况对其中获批适应症受试者人数、按照推荐剂量接受治疗的受试者人数、接受单药/联合方案治疗的受试者人数进行额外说明。关注暴露时间，必要时，可对按照推荐方案接受治疗的受试者的暴露周期数/时长进行总结（按固定周期给药时说明按计划接受所有周期治疗数的受试者人数或比例；需要持续给药时提供暴露时间超过一定时长[例如6/12/24个月]的受试者人数或比例）。

2、不良反应的具体呈现

《抗肿瘤药物说明书不良反应数据汇总指导原则》详细阐明了针对不良反应数据汇总原则的观点，并且明确抗肿瘤药物说明书中【不良反应】项下的安全性数据“可按每项临床试验单独总结，也可根据多项临床试验数据汇总进行估算”，申请人/上市许可持有人可以根据药物累积的安全性数据量和药物的安全性特征选择适宜的呈现方式，避免不必要的数据堆砌。适用时，可在呈现数据细节前对药物的安全性特征进行简要总结，例如：在各临床试验中所观察到的发生频率最高的药物不良反应有白细胞计数降低、中性粒细胞减少症、转氨酶升高、血小板计数降低和贫血；最常见的严重不良反应为肺部感染和间质性肺病；导致剂量暂停、剂量下调和永久停药的最主要的不良反应为肺部感染和间质性肺病。必要时，可以提供临床试验中的实验室检查结果异常事件列表作为不良反应的补充。治疗用生物制品应该提供“免疫原性”相关信息，包括抗药抗体（ADA）和中和性抗体的发生情况，以及抗药抗体对药物药代动力学、药效学、安全性和有效性的影响。需要持续使用至疾病进展或不能耐受的抗肿瘤药物，应关注不良反应的发生率和严重程度与治疗时长之间的相关性。

①如采用对每项临床试验单独总结的呈现方式：通常仅对关键性注册研究的安全性数据进行单独总结。在安排临床研究的撰写顺序时考虑适应症之间的相关性。为便于理解，建议简要说明每项临床试验的设计原则和受试者的一般情况。采用适宜的呈现方式（文字、列表或两者相结合），对药品的高频不良反应、高频CTCAE≥3级不良反应、严重不良反应（包括导致死亡的不良反应）、导致剂量调整/永久停药的不良反应及其发生率进行陈述。随机对照研究应同时提供试验组和对照组的数据便于比较。不同药物的说明书可采用不同的不良反应发生率对“高频”进行定义，可将接受试验药物的受试者中不良反应发生率高于基于医学判断的某一数值作为呈现的依据，也可将试验组相比对照组不良反应发生率升高的程度作为呈现的依据。

②如采用多项临床试验数据汇总的呈现方式：原则上，应将安全性数据截止日期前所有可提供安全性数据的临床试验中接受至少一次药物治疗的受试者均纳入分析范围，可根据临床试验实际纳入人群及给药方案与已批准/拟批准适应症及用法用量的关系，确定不良反应汇总分析的数据来源。可按照不良反应的发生频率进行分类表述，建议采用国际医学科学组织委员会（CIOMS）推荐的分类方式，即：十分常见（≥10％），常见（1％～10％，含1％），偶见（0.1％～1％，含0.1％），罕见（0.01％～0.1％，含0.01％），十分罕见（＜0.01％）。也可提供汇总后发生率高于某一数值的各项不良反应及其具体发生率。建议按照MedDRA系统器官分类（SOC）、首选术语（PT）、较低级别或特殊的术语列表呈现，提供CTCAE所有级别和≥3级不良反应的相关信息，对导致死亡结局的不良反应进行特殊标注。推荐采用列表呈现，附2样表可供参考。

3、特别关注或其他重要的不良反应

可根据药物的作用机制和预期治疗风险，确定需“特别关注的不良反应”进行重点叙述。例如以CD3为靶点之一的双特异抗体，将“细胞因子释放综合征（CRS）”和“免疫效应细胞相关性神经毒性综合征（ICANS）”列为“特别关注的不良反应”，并提供临床试验期间观察到的不良反应发生率和严重程度。

临床试验中观察到部分不良反应发生率较低而未被列为“高频/常见不良反应”，但申请人/上市许可持有人或审评部门认为有必要在说明书中提供相关信息，则可作为“其他重要的不良反应”加以叙述。例如在伊布替尼说明书的【不良反应】项下，将“心律失常类疾病”列为“其他重要的不良反应”进行特别说明。

（三）上市后经验

药物获批上市后的临床应用过程中，可能报告临床试验中未曾发现/报告且具有临床意义的不良反应，应该在“上市后经验”中如实反映。自发报告是收集上市后经验中的不良反应最常见的报告途径，因此不能对其发生率进行准确地估算，对严重程度和相关性的评估也存在局限性。但若在药物上市后明确观察到不良反应的严重程度或发生频率与临床试验数据有明显差异，也应在“上市后经验”中进行提示。撰写“上市后经验”部分时可根据内容多少采用适宜的呈现形式，例如清单、列表、文字描述或上述形式相结合的方式。

四、禁忌

当有充分的证据表明，药物用于某一人群/情形时，风险绝对超过获益，应该将这类人群/情形列为禁忌。充分的证据可以来自临床试验数据的获益风险评价结论，也可以是基于动物研究和同类药物临床研究数据的可靠推测。不确定的风险信号或临床研究中的缺失信息不应成为提出禁忌的依据。

在撰写【禁忌】项时，可以从以下维度进行梳理：特殊人群（肝功能、肾功能、年龄、妊娠、哺乳期等），合并症，过敏原，合并用药，特殊的生物标志物等。

对于超敏反应，建议只有在临床试验中观察到了严重超敏反应，或可通过同类药物或含相同辅料药物的临床应用经验进行合理推测时，才将具有超敏风险的患者列为禁忌。

【禁忌】部分按禁用人群/情形逐条陈述。应采用简洁地语言对禁用人群的特征和禁用情形进行清晰描述，应直接使用“禁用”表述，不使用“不应用于”、“不推荐用于”或“慎用”等可能引发歧义的表述。不应在【禁忌】项下提供详细的安全性信息或对禁用原因进行说明，而应该在说明书中其他项下提供禁用人群和禁用情形的具体依据，【禁忌】部分应与相关章节（例如【注意事项】、【药物相互作用】、【孕妇及哺乳期妇女用药】等）进行交叉引用。若尚无证据表明药物存在禁忌人群/情形，应注明“无”。

五、注意事项

【注意事项】中呈现的内容由药物安全性信息提炼而来，对严重的或具有临床意义的治疗风险进行强调，引起医护人员及患者关注，并向其提供有效的管理和处理建议，以达到降低治疗风险和/或增加治疗获益的目的。

（一）撰写原则

【注意事项】项下呈现的内容可以是一种不良反应（例如发热性中性粒细胞减少症、QT间期延长、胰腺炎），可以是一类治疗毒性（例如神经系统毒性、骨髓抑制、心律失常），也可以是需要提醒医护人员关注的特殊问题（例如继发恶性肿瘤、对驾驶和使用机械能力的影响、对免疫接种的影响、对实验室检查的结果准确性产生影响）。一般而言，【注意事项】中呈现的治疗风险应该与药物具有明确的相关性，但必要时，潜在的重要风险也可以列为注意事项。

以下安全性信息可被列为注意事项：

①严重不良反应：导致死亡或危及生命、永久残疾或者失能、出生缺陷等严重结局的不良反应。

②对患者生活质量、社会功能造成持久性严重影响，或给患者带来严重负担的不良反应。例如停药后不能恢复的长期失眠、慢性疼痛、高血压、糖尿病等。

③发生率高且具有临床意义和/或需要临床干预的非严重的不良反应。例如，随着对治疗用生物制品输液相关反应或细胞因子释放综合征管理能力的不断提高，临床试验中相关严重不良反应的发生率越来越低，但在说明书中仍然应该在【注意事项】中对这类事件的发生情况和管理建议进行强调。

④基于机制分析、动物研究数据和/或同类产品已确定的重要风险进行合理推测，判断药物具有的潜在重要风险。因为各种原因，例如临床试验整体暴露样本量低、临床试验排除了高风险人群，在临床试验中未报告相关严重不良反应，也需积极评估将该风险列为注意事项的必要性。

⑤未被批准的适应症人群中观察到的重要风险。当这类重要风险的披露可以避免药物被超适应症应用于高风险患者时，应该在【注意事项】中包含相关信息。例如某药物未被批准用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS），但临床研究数据表明MDS患者治疗期间进展为急性髓细胞白血病的风险有所增高。

⑥影响临床决策和风险管理的其他问题：重要的缺失信息、其他已上市的同机制/同类别产品临床经验中未观察到的重要治疗风险、药物对实验室检查结果产生干扰、药物相互作用导致合并用药风险增加、特殊人群风险增加等。

（二）撰写要求

以风险名称作为小标题，并按照风险的严重程度和对临床影响的大小进行排序。

建议按照以下结构对各项风险进行具体描述：①说明该风险被写入【注意事项】的原因。例如有致死/致残事件发生，≥3级或严重事件发生率高。某些事件本身即构成写入【注意事项】的理由，例如治疗相关的尖端扭转型室性心动过速、继发恶性肿瘤、诱发内源性功能性蛋白质的中和性抗体等；②最常见的相关临床事件（首选术语或医学概念）及其发生规律；③对治疗的影响；④发生机制（如适用）；⑤具有高风险因素的人群；⑥预防/监测/诊疗建议。附2提供了【注意事项】的示例。

六、其他项下的安全性信息

1、特殊人群用药：应该在【孕妇及哺乳期妇女用药】、【儿童用药】、【老年用药】项下对临床试验中已经观察到的相应人群的安全性信息加以总结，说明这些特殊人群接受药物治疗是否存在额外风险。例如：在本品的临床试验中，≥65岁的患者占32.5%，≥75岁的患者占16.7%，老年患者接受本品治疗的安全性特征与年轻患者相似，但老年患者接受治疗期间心律失常和心源性猝死的发生率较高，可能与老年患者合并服用抗心律失常药物比例更高有关，故用于老年患者时应咨询询问合并用药情况并在治疗期间严密监测。若尚未针对特殊人群开展临床研究或有计划地收集临床数据，则在相应项下说明尚无/缺乏充足的人体研究数据，例如：针对“孕妇”说明“尚无妊娠女性使用本品的数据”；【儿童用药】项下说明“尚未确定本品在18岁以下患者中的安全性和有效性”。

2、药物过量：对临床试验和上市后经验中超出推荐剂量的用药经验进行总结，适用时对最大的用药剂量和是否发生严重的安全性问题进行陈述。若无药物过量的临床经验，则说明“人体临床试验中尚无用药过量的经验”。提供药物过量时的处理建议，例如：需重点观察的症状体征和实验室检查项目，是否有药物过量时的专用解毒剂，是否可进行血液透析等。

在撰写肿瘤药物说明书的安全性信息时，“治疗风险”的严重程度、“重要的不良反应”的确定、需特别提请医护人员和患者关注的安全性问题，都需要基于目标适应症的特征和治疗获益的大小综合判定，应在说明书的撰写和修订过程中具体问题具体分析。在药物上市后，随着医护人员和患者对药物得了解越来越深入，肿瘤药物说明书中的安全性信息极有可能发生变更：风险信号可能上升为确定的重要风险，上市初期被判定为“对确保药物呈现正向的获益风险比至关重要的安全性信息”也可能被认为无需继续警示。应在药物的全生命周期中对其获益风险进行持续评价，维护说明书安全性信息的准确性和可靠性。

附1：警示语举例（举例信息并非来自同一药物）

附2：【注意事项】举例

参考文献

《抗肿瘤药物说明书安全性信息撰写技术指导原则（征求意见稿）》起草说明

为统一以抗肿瘤为治疗目的的创新化学药品和治疗用生物制品说明书安全性信息的撰写规范，为安全用药提供保障，药品审评中心组织起草了《抗肿瘤药物说明书安全性信息撰写技术指导原则（征求意见稿）》，并征求部分企业意见后，形成初稿。现将有关情况说明如下：

一、背景和目的

国内目前尚无针对说明书安全性信息的撰写指导原则，对说明书中的安全性相关信息缺少统一要求。不同药物中文说明书中安全性信息的呈现结构、撰写方式和涵盖内容无法标准化，给用药患者和处方人员带来困惑和误导。本技术指导原则立足于当前临床实践，以患者为核心，结合抗肿瘤药物获益风险评价过程中的具体考虑，为抗肿瘤药物说明书安全性信息提出撰写建议，有助于为患者安全用药提供充分信息。

二、起草过程

本技术指导原则由化药临床一部负责撰写。本项工作自2023年2月启动，2023年5月形成初稿，经药审中心内部各相关专业征求意见、技术委员会审核，并征求部分企业意见后，形成征求意见稿。

三、主要内容与说明

本技术指导原则以原国家食品药品监督管理局2006年3月15日发布的《药品说明书和标签管理规定（局令第24号）》，2006年5月10日印发的《化学药品和生物制品说明书规范细则》为基准，按照药品审评中心2022年5月20日发布的《化学药品及生物制品说明书通用格式和撰写指南》的要求，结合抗肿瘤药物获益风险评价过程中的具体考虑，为抗肿瘤药物说明书中【警示语】、【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】提供撰写指导，并对说明书中其他项下可能涉及的安全性信息提出撰写建议。

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