浙江省药品监督管理局办公室关于公开征求《浙江省药品上市后变更管理实施细则（征求意见稿）》

为加强药品上市后管理，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国疫苗管理法》、《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令第27号）、《药品生产监督管理办法》（国家市场监督管理总局令第28号）和《国家药监局关于发布〈药品上市后变更管理办法（试行）〉的公告》（2021年第8号）等有关规定，省局起草了《浙江省药品上市后变更管理实施细则（征求意见稿）》（详见附件1），现征求你单位意见。请于2021年11月13日前将有关意见建议word版（详见附件2）和花脸稿发送电子邮件zjsypzc@126.com，邮件标题请注明“药品上市后变更管理实施细则意见反馈”。

联系人：王苏标；联系电话：0571-88903340。

附件：1.浙江省药品上市后变更管理实施细则（征求意见稿）.docx

          2.反馈意见表.docx

浙江省药品监督管理局办公室

2021年10月13日       

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浙江省药品上市后变更管理实施细则

（征求意见稿）

第一章  总则

第一条（制定依据）  为加强药品上市后变更管理，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国疫苗管理法》、《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令第27号）、《药品生产监督管理办法》（国家市场监督管理总局令第28号）、《国家药监局关于发布〈药品上市后变更管理办法（试行）〉的公告》（2021年第8号）等有关规定，制定本实施细则。

第二条（适用范围）  本实施细则适用于浙江省内药品上市许可持有人（以下简称持有人）药品上市后变更沟通交流、生产场地变更、备案管理、报告管理及上市后变更监督管理。

第三条（主体责任）  持有人是药品上市后变更管理的责任主体，应当结合产品特点、企业质量管理模式等建立药品上市后变更内部质量控制体系，制定内部变更分类原则、变更管理工作程序和风险管理要求，制定变更事项清单。

已上市药品拟发生变更的，持有人应根据有关技术要求制订变更实施方案、研究计划及风险控制计划，经充分研究、评估和必要的验证后确定变更管理类别；同时发生多个事项变更的，持有人应综合评估变更风险情形、确定管理类别。

 第四条（数据更新）  持有人应及时更新浙江省注册药品数据库中的药品注册信息，应在变更实施前将各类变更情况录入浙江省注册药品数据库，并持续保持相关注册信息的合法状态。

第二章  沟通交流

第五条（沟通交流）  持有人在充分研究、评估和必要的验证后，无法确定变更管理类别、调整法律法规或技术指导原则中明确的变更管理类别、调整持有人变更清单中的变更管理类别的，可申请沟通交流；其中无法确定变更管理类别、降低规定的变更管理类别的，应当申请沟通交流。

第六条（沟通申请）  持有人通过省局相关信息管理系统在线提出沟通交流申请并递交沟通交流资料。

第七条（沟通方式）  沟通交流可采用网络沟通、电话沟通、书面沟通和会议沟通等方式进行。必要时邀请相关领域专家参加沟通交流。

第八条（沟通反馈）  省局收到沟通交流申请20日内组织沟通交流，并将沟通交流意见反馈持有人。

第九条（沟通限制）  同一药品的相同变更事项原则上只进行一次沟通交流。

第三章  生产场地变更

第一节 变更管理规则

第十条（生产场地变更情形）  药品生产场地包括持有人自有的药品生产场地或其委托生产企业相应的药品生产场地。药品生产场地变更是指药品生产车间或生产线的改变，包括生产地址的改变或新增，同一生产地址内的生产车间或生产线的新建、改建、扩建。

第十一条（生产场地信息要求） 药品生产场地信息应明确到具体生产车间和生产线，并在《药品生产许证》上载明。

第十二条（变更前准备）  拟变更药品生产场地的，持有人在充分评估验证的基础上，确定关联变更的管理类别和情形；生物制品变更生产场地的还应确定生产场地变更的管理类别和情形。

第十三条（变更研究）  持有人应按照《药品生产监督管理办法》《药品注册管理办法》及相关变更技术指导原则的要求，对药品生产场地变更及关联变更开展研究、验证。关联变更按中等变更管理的，向省局申请备案；关联变更按重大变更管理的，向国家药监局药品审评中心报补充申请；生物制品生产场地变更属于重大变更的，向国家药监局药品审评中心报补充申请。

生产场地变更及关联变更研究原则上应在申请药品生产场地变更前完成，因市政规划调整、企业整体搬迁等原因导致未能完成变更研究的，持有人可向省局申请容缺变更。

第十四条（变更情形）  持有人（药品生产企业）变更生产场地的，且不涉及重大变更的，按以下情形分别申报。

（一）变更后生产场地对应的生产地址和生产范围、或生产车间和生产线未在《药品生产许可证》载明的。

1.持有人自行生产的。持有人向省局同步提交《药品生产许可证》变更申请、变更研究（生产场地变更及关联变更）资料和GMP符合性检查资料；

2.省内持有人委托省内药品生产企业生产的。持有人向省局提交《药品生产许可证》变更申请和变更研究（生产场地变更及关联变更）资料；受托生产企业同步向省局提交《药品生产许可证》变更申请和GMP符合性检查资料。

3.省内持有人委托省外药品生产企业生产的。持有人向省局提交《药品生产许可证》变更申请和变更研究（生产场地变更及关联变更）资料。在受托方通过GMP符合性检查后，持有人向省局再次申报《药品生产许可证》变更。

4.省外持有人委托省内药品生产企业生产的。在省外持有人获得当地省局批准委托生产后，受托企业向省局提交《药品生产许可证》变更申请并同时提交GMP符合性检查资料。

（二）变更后生产场地对应生产地址和生产范围已在《药品生产许可证》上载明，但相应生产车间和生产线未进行GMP符合性检查的。

1. 持有人自行生产的。持有人向省局提交变更研究（生产场地变更及关联变更）资料和GMP符合性检查资料，完成审核后再向省局提交《药品生产许可证》变更申请。

2.省内持有人委托省内药品生产企业生产的。持有人向省局提交《药品生产许可证》变更申请和变更研究（生产场地变更及关联变更）资料；受托生产企业同步向省局提交《药品生产许可证》变更申请和GMP符合性检查资料。

3.省内持有人委托省外药品生产企业生产的。持有人向省局提交《药品生产许可证》变更申请和变更研究（生产场地变更及关联变更）资料。在受托方通过GMP符合性检查后，持有人向省局再次申报《药品生产许可证》变更。

4. 省外持有人委托省内药品生产企业生产的。在省外持有人获得当地省局批准委托生产后，受托企业向省局提交《药品生产许可证》变更申请并同时提交GMP符合性检查资料。

（三）变更后生产场地对应生产地址和生产范围已在《药品生产许可证》上载明，且生产车间和生产线已经通过符合性检查的。

1. 持有人自行生产的。向省局提交变更研究（生产场地变更及关联变更）资料。

2. 省内持有人委托省内药品生产企业生产的。持有人向省局提交《药品生产许可证》变更申请和变更研究（生产场地变更及关联变更）资料；受托生产企业同步向省局提交《药品生产许可证》变更申请。

3.省内持有人委托省外药品生产企业生产的。持有人向省局提交《药品生产许可证》变更申请和变更研究（生产场地变更及关联变更）资料。

4. 省外持有人委托省内药品生产企业生产的。在省外持有人获得当地省局批准委托生产后，受托企业向省局提交《药品生产许可证》变更申请。

第十六条（重大变更）  持有人（药品生产企业）变更生产场地，其关联变更或生物制品生产场地变更应按重大变更管理的，按以下要求申报。

1. 持有人自行生产的。持有人向省局提交《药品生产许可证》变更申请，获批后向国家药监局报补充申请。如生产车间和生产线未通过GMP符合性检查的，在国家药监局批准补充申请后，向省局提交GMP符合性检查资料。

2. 省内持有人委托省内药品生产企业生产的。持有人向省局提交《药品生产许可证》变更申请（申请表中不填药品批准文号和有效期），受托生产企业同步向省局提交《药品生产许可证》变更申请（申请表中不填药品批准文号和有效期），获批后向国家药监局报补充申请；在国家药监局批准补充申请后，持有人和受托生产企业再次向省局提交《药品生产许可证》变更申请，如果生产车间和生产线未通过GMP符合性检查的，同时提交GMP符合性检查资料。

3.省内持有人委托省外药品生产企业生产的。持有人向省局提交《药品生产许可证》变更申请（申请表中不填药品批准文号和有效期），获批后向国家药监局报补充申请；在国家药监局批准补充申请后，持有人应再次向省局提交《药品生产许可证》变更申请（如省外受托生产企业的生产车间和生产线未通过GMP符合性检查的，则在通过GMP符合性检查后，持有人再提交《药品生产许可证》变更申请）。

4. 省外持有人委托省内药品生产企业生产的。在省外持有人获得当地省局批准委托生产后，受托企业向省局提交《药品生产许可证》变更申请（申请表中不写文号和文号有效期），获批后向国家药监局报补充申请；在国家药监局批准补充申请后，受托生产企业再次提交《药品生产许可证》变更申请，如果生产车间和生产线未通过GMP符合性检查的，同时提交GMP符合性检查资料。

第二节 变更管理程序

第十七条（办理原则）  持有人在完成生产场地变更评估、验证后，涉及《药品生产许可证》上相应内容变更的向省局提交药品生产许可证变更申请，并按前述第十四条到十七条的规定同步递交GMP符合性检查资料、变更研究（生产场地变更及关联变更）资料等相关材料。

第十八条（受理初审）  省局受理大厅5日内对申请材料进行初步审核，材料不齐全或者不符合法定形式，5日内一次性告知补正的全部材料，送达《补正申请材料通知书》。申请材料齐全并且符合法定形式，予以受理并送达《受理通知书》。申请事项依法不属于本行政机关职权范围的出具不予受理通知书。须送样检验的，书面告知持有人送样检验。

省局受理大厅将《药品生产许可证》变更申请材料、变更研究（生产场地变更及关联变更）资料和GMP符合性检查资料分别送省局、省药化审评中心和省药品检查中心。

持有人申请容缺变更的暂缓递交变更研究资料，但应递交情况说明及变更实施方案、研究计划、风险控制计划，同时承诺在新生产场地生产上市前完成变更研究并按按本细则生产场地变更管理的要求申报。

第十九条（技术审核） 省药化审评中心在受理后60日内完成对变更研究资料的技术审评。按规定需要开展变更研究现场核查或审评中认为需要开展现场核查的，应开展现场核查并将核查情况作为技术审评的重要依据。审评完成后出具审评意见和技术审评报告报省局。

涉及以下情形的，一般应开展变更研究现场核查：无菌药品、生物制品等高风险品种，吸入制剂、植入制剂、缓控释制剂等特殊复杂剂型，新建生产线的首个品种，长期未生产恢复生产的品种等。

第二十条（现场检查）  变更研究现场核查应在受理后30日内完成，核查完成后出具注册现场核查报告。同步开展GMP符合性检查的，合并进行现场检查（核查）。审评中认为需要开展现场核查的，应在技术审评总时限内完成现场核查。

第二十一条（抽样送样）  按规定需开展现场核查（检查）的，由现场检查组负责对动态批和（或）验证批样品进行抽样；按规定无需开展现场核查（检查）的，由持有人自行取样。样品由持有人负责送持有人或生产企业所在地市级以上药品检验机构检验。

涉及高风险品种、特殊复杂剂型、新建生产线的首个品种等情形，应三批样品注册检验合格；其他情形的品种，应至少一批样品注册检验合格；普通非无菌制剂包装生产线调整等，可豁免注册检验。

第二十二条（注册检验）  药品检验机构在收到样品和送检通知单等相关资料后40日内完成注册检验，检验报告送省局和持有人（生产企业）。

第二十三条（行政审核）  省局在收到审评意见、技术审评报告、GMP符合性检查意见、检验报告后，14日内作出注册变更审核意见和是否同意《药品生产许可证》变更的决定。

第二十四条（注册更新）  《药品生产许可证》变更获批后，持有人通过应用系统填报药品注册批准证明文件及其附件中相关信息更新内容，省局5日内予以更新。变更药品生产场地的同时，药品生产工艺、处方、质量标准等其他注册管理事项一并发生变更的，在应用系统中注明：“该药品同时发生（药品生产工艺、处方、质量标准等）变更，获得批准或备案完成后方可生产上市”。

第二十五条（关联变更备案） 药品生产场地关联变更的研究资料已与生产场地变更研究资料一并完成审核且符合要求的，持有人按本细则第四章的要求提出关联变更备案申请。省局5日完成形式审查并予公示，不再对备案资料进行审查。

第二十六条（容缺变更） 容缺变更程序无需开展技术审核、现场核查和注册检验，由省局直接进行行政审核并作出决定。

按容缺变更程序完成生产场地变更的药品，在后续完成变更研究和必要的验证后，应按本细则生产场地变更管理的要求再行申报。

第四章  其他药品注册管理事项备案管理

第二十七条（其他备案类事项要求）  其他药品注册管理事项拟变更的，在持有人完成研究验证后，确定为中等变更或《药品注册管理办法》等法律法规、指导原则规定应当备案的事项，通过应用系统递交备案申请和相关资料。

第二十八条（备案受理）  省局受理大厅每日登录应用系统，对持有人递交的备案事项，确定是否属于省局备案事项、核对资料是否齐全。符合要求的，在线填写签收意见并予以签收；不符合要求的，退回备案事项并说明理由。

第二十九条（前置检查检验）  须现场检查和注册检验的变更事项，持有人可在递交备案材料前向省局提出现场检查和注册检验申请。省局在30日内组织现场检查；药品检验机构在收到样品和送检通知单等相关资料后40日内完成注册检验并送持有人。

以下情形应三批样品注册检验合格：涉及高风险品种、特殊复杂剂型品种和《中国上市药品目录集》内品种关键生产工艺参数变更、化学原料药供应商变更、关键辅料变更等事项，中药制剂生产工艺变更、辅料种类或用量变更等事项，长期未生产的注射剂品种恢复生产；其他技术类变更、除注射剂外的其他品种长期未生产恢复生产应至少一批样品注册检验合格。

第三十条（即办事项）  属即办事项的，省局受理大厅在签收后当场对备案资料进行审查。符合要求的予以备案公示并结束流程；不符合要求的，取消备案并结束流程。

第三十一条（形式审查）  其他备案事项，省局于5日内进行形式审查。符合要求的，予以备案公示；不符合要求的，取消备案并结束流程。

第三十二条（技术审核）  技术类变更事项，省药化审评中心在签收后20日内完成对备案资料的审查，必要时组织现场检查和抽样检验，出具审查意见和技术审核报告。审查意见和技术审核报告一并上传应用系统。

第三十三条（行政审核）  省局于5日内对审查意见和技术审核报告进行行政审核，符合要求的结束备案流程；不符合要求的，取消备案并结束流程。

第五章  变更的监督管理

第三十四条（备案不当纠偏）  持有人承担因变更管理不当引起的相关法律责任。持有人应当对备案信息已公示、尚处于备案资料审查阶段的变更进行风险评估。对于已实施但经审查取消的备案事项，持有人应当采取必要的风险控制措施，省局将对有关问题进行研判，并视情形依法依规予以处理。

第三十五条（未完成研究情形）  已按容缺变更等程序完成药品生产场地变更，但未完成相关变更研究并按规定报补充申请、备案的，相关药品不得生产上市。

第三十六条（日常监管）  各级药品监督管理部门应按药品生产监管的有关规定将药品上市后变更情况纳入日常监管范围，依据风险管理原则加强对药品上市后变更的监督管理，对持有人上市后药品变更控制体系实施监督检查，督促持有人履行变更管理责任；发现持有人和生产企业存在变更分类不当、未按规定开展变更研究验证等情形的，应督促持有人和生产企业采取风险控制措施并改正；发现药品上市后变更未按规定报批准、备案或报告的，依法处理。

第六章  附则

第三十七条（原料药）  已通过审评审批的原料药变更管理参照本细则执行，变更后的信息由登记人及时在登记平台更新。

第三十八条（参照缺失）  因药品批准上市后长期未生产等原因，导致变更前的药品质量数据缺失或不具有代表性、可比性，无法开展变更前后质量比对研究的，持有人应选择原研药品、参比制剂或有代表性的市售产品（无原研药品和参比制剂时）作为比照对象开展比对研究，必要时开展临床有效性验证。

第三十九条（实施过渡期）  持有人根据实际情况，可申请变更事项实施过渡时间，省局审核后在备案公示信息中予以明确。过渡时间原则上不晚于备案后6个月。

第四十条（特殊要求）  医疗用毒性药品、麻醉药品、精神药品、放射性药品、生物制品等变更管理有专门规定的，从其规定。

第四十一条（名词解释） 技术类变更是指涉及药品注册批准证明文件及其附件载明的技术内容的变更。

第四十二条 本实施细则规定的日以工作日计算。现场核查、抽样检验等时间，不计入备案、审批工作时限。

第四十三条  本实施细则自2021年  月  日起试行，试行期两年。