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验证是“无底洞”？

CIO专家-柳叶发布日期：2021-12-27 阅读：889

曾经有过制药同行问过我一个问题：“制药行业质量的几大体系中，例如偏差、变更、验证、客户投诉、审计、记录管理、质量回顾等等，哪个体系最庞大、最复杂？”我答：“验证”。

验证这个体系确实很庞大，因为如此，验证这个课题实在有些大。要知道，国家食品药品监督管理总局在2015年5月26日特地专门为验证发布了《药品生产质量管理规范（2010年修订）》确认与验证的附录（2015年第54号），作为此版GMP的配套文件，并于2015年12月1日起施行。可见“验证”在国家药品质量法规当局中的被重视程度。不同国家和卫生组织的法规或指南中也分别对验证做出了详细的规定，比如FDA、EMA、ISO、ICH等，其中ISPE在2019年6月发布的ISPE调试和确认（第二版）十分具有指导意义，可以供大家参考使用，这里也建议大家多看看这个指南，是很有意义的。

首先，在这里先明确两个概念：验证和确认。

这两个定义被谈论了多年，大家有不同的理解。《药品生产质量管理规范（2010年修订）》的定义中，“验证”是指证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。“确认”是指证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。但是验证和确认这两个概念较难区别。在美国FDA编写的《药品生产验证》中认为验证和确认这两个词系同义词。确认往往用在有技术规格及运行参数的设备或系统中，当设备或系统获得产品或接近最终结果阶段时，才使用验证这个词。我国的GMP体系中，验证的有关词汇的词义基本与FDA的一致，法规中提到的设备验证，指的是设备或系统安装确认及运行确认的内容，性能确认则或多或少属于了工艺验证的范畴，比如，一个灭菌柜，运行确认涉及空车运行试验，性能确认则须验证设备按设定的灭菌程序运行时能否达到预期的清洁效果。

现在很多企业将安装、运行、性能确认、工艺验证相互合并，比如安装运行确认合并，甚至三个确认合并成一个进行，或者把性能确认划入工艺验证的部分，这些形式都是允许的，换句话说，形式并不重要，重要的是该验证的都验证了，所以我们也不必太过纠结我们的验证或确认究竟叫做什么。

其次，在制药企业的具体实施层面，验证这个体系可谓一个错综复杂、相互交错的庞大体系。

为什么这么说呢？我们不妨先粗略理一下验证的分类：根据验证的不同形式，验证可分为前验证、同步验证、回顾性验证、再验证等，这里所提及回顾性验证已经被现在的持续工艺确认；根据验证的不同阶段，验证或确认分为设计确认、安装确认、运行确认、性能确认、工艺验证、持续工艺验证等；根据被验证的对象，验证或确认分为厂房确认、设备确认、水系统验证、空调系统验证、计算机系统确认、实验室仪器验证等；根据验证的不同目的，验证可以分成方法学验证、灭菌工艺验证、无菌工艺模拟罐装验证、清洁验证、运输确认等。根据验证生命周期的不用阶段，验证全流程又可以分成验证计划阶段、URS阶段、设计阶段、建造阶段、调试和确认阶段、工艺确认阶段、建立验证状态、验证报告阶段、维护验证状态、系统终止等。

验证是“无底洞”，何出此言呢？

先从验证的目的说起，验证是证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确认能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。通常我们在验证实施前，先制定预期结果（比如URS），然后我们会通过试验活动证明被验证对象达到期望结果。通俗地讲，验证是要证明系统有多好。但是本文作者认为验证的真谛是，找到系统有多“坏”。意思是，验证中找到越多的问题，就能保证投入正式使用后，问题越少。这就要求验证充分挑战系统的极限，这就造成了一个“无底洞”现象，验证干得越多，就会发现怎么挑战都不够，永远有挑战不完的测试。这个话题就会引发出以后的验证中的险评估的话题。

总之，验证无论对于法规要求还是制药企业的执行，都是质量管理体系的一个重要部分，也是一个相对繁杂的环节，虽然说验证活动大多数由生产部门或工艺部门进行实施，但很多企业把验证管理体系直接划入质量部门的管理范畴进行管理和监控，可见其重要性。此篇文章只是对验证这一体系做了一个简要的概述，在接下来的文章中，本文作者针对验证体系中的不同话题进行更加深入详尽的讲述。