商办秩函[2013]790号各省、自治区、直辖市、计划单列市及新疆生产建设兵团商务主管部门：　　为贯彻落实《国务院办公厅转发食品药品监管总局等部门关于进一步加强婴幼儿配方乳粉质量安全工作意见的通知》（国办发[2013]57号，以下简称《工作意见》）要求，切实做好婴幼儿配方乳粉质量安全相关工作，现将有关事项通知如下：　　一、 高度重视婴幼儿配方乳粉质量安全工作　　婴幼儿配方乳粉的质量安全关系下一代健康成长，关系亿万家庭幸福，党中央、国务院对此高度重视。《工作意见》明确了婴幼儿乳粉的质量安全工作目标，作出了具体部署，提出了明确要求，各地商务主管部门要切实提高认识，按照职责要求，加强组织领导，完善工作机制，加强与监管部门的配合，做好相关工作。　　二、 加强婴幼儿配方乳粉流通行业管理　　（一）做好婴幼儿配方乳粉药店专柜销售试行工作。引入婴幼儿配方乳粉销售对丰富零售药店经营品类、扩大服务人群具有积极作用。各地商务主管部门要在充分发挥市场机制作用的基础上，引导有条件的药品零售企业开展婴幼儿配方乳粉专柜销售试行工作。要组织行业协会等相关单位，加强对试行企业的政策和业务指导，督促企业严格执行婴幼儿配方乳粉药店销售各项规定，保障质量安全。同时参照药品经营服务相关行业标准，加强销售人员培训，为消费者购买婴幼儿配方乳粉提供全面指导和服务。　　（二）加强婴幼儿配方乳粉的进口管理。做好婴幼儿配方乳粉自动进口许可证的发证工作，为企业提供方便快捷的发证服务。督促进口企业按照大宗农产品进口报告和信息发布管理相关规定履行乳制品进口信息报告义务。引导企业把好进口产品质量关，严格执行进口和销售记录制度，诚信经营，合理定价，杜绝行业垄断等不正当行为。建立和完善信息沟通机制，加强进口婴幼儿配方乳粉信息统计，为企业提供信息服务，并将进口情况及时通报相关主管部门。　　（三）加强婴幼儿配方乳粉零售商供应商交易监管。清理零售企业对供应商的违规收费。零售企业对婴幼儿配方乳粉供应商，只允许收取经事先协商同意、订立合同并明确约定的促销服务费，不得收取其他任何费用。各地商务主管部门要通过联合抽查和专项抽查等多种方式加强监督检查，依法严肃查处违规收费等行为，对情节严重、影响较大的案件及时曝光。同时，要将零供交易监管工作与社会信用体系建设、商务诚信建设、行业信用评价等工作相结合，将相关企业和个人违法违规信息及时录入信用信息系统，推动信用信息互联互通，建立黑名单制度，完善奖惩机制，使诚信企业和个人得益、失信企业和个人受制。　　（四）协助推动婴幼儿配方乳粉流通管理相关法规制度建设。按照《食品安全法》有关要求，积极配合农业、卫生行政、食品药品监管等部门做好婴幼儿配方乳粉相关法规和标准的制修订工作。按照婴幼儿配方乳粉销售有关规定及相关标准规范，引导销售企业规范经营行为，依法依规开展经营活动，保障流通环节婴幼儿配方乳粉质量安全。　　三、充分发挥商务系统举报投诉作用　　畅通12312等举报投诉渠道,鼓励和支持消费者参与婴幼儿配方乳粉质量安全监督。根据地方政府制定的食品安全有奖举报制度，落实有奖举报，保护举报人合法权益。发挥媒体监督作用，配合相关监管部门及时核查、处置媒体和消费者反映的违法违规行为。同时，要充分发挥行业协会的作用，促进行业自律，加强宣传教育、引导市场消费。　　各地商务主管部门要将工作进展情况及遇到的问题及时报告商务部（市场秩序司）。　　商务部办公厅　　2013年10月12日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习

各省、自治区、直辖市人民政府：中药材是中医药的重要组成部分。加强中药材管理、保障中药材质量安全，对于维护公众健康、促进中药材产业持续健康发展、推动中医药事业繁荣壮大，具有重要意义。为进一步加强中药材管理，经国务院同意，现就有关工作通知如下：一、充分认识加强中药材管理的重要性近年来，我国中药材管理不断加强，形成了以中药材种植养殖、产地初加工和专业市场为主要环节的中药材产业，呈现出持续发展的良好态势。但受多种因素影响，中药材管理领域仍然存在一些突出问题，主要表现是，标准化种植养殖落实不到位，不科学使用农药化肥造成有害物质残留；中药材产地初加工设备简陋，染色增重、掺杂使假现象时有发生；中药材专业市场以次充好，以假充真，制假售假，违法经营中药饮片和其他药品现象屡禁不止。这些问题严重影响中药材质量安全，危害公众健康，阻碍中药材产业和中医药事业健康发展，社会反映强烈。地方各级人民政府要深刻认识这项工作的重要意义，以对国家和公众高度负责的态度，采取切实有效措施，加大中药材产业链各环节的管理力度，坚决打击违法犯罪活动，确保中药材质量安全。二、强化中药材管理措施（一）加强中药材种植养殖管理。各地要高度重视中药材资源的保护、利用和可持续发展,加强中药材野生资源的采集和抚育管理，采集使用国家保护品种，要严格按规定履行审批手续。严禁非法贩卖野生动物和非法采挖野生中药材资源。要在全国中药材资源普查的基础上结合本地中药材资源分布、自然环境条件、传统种植养殖历史和道地药材特性，加强中药材种植养殖的科学管理，按品种逐一制定并严格实施种植养殖和采集技术规范，统一建立种子种苗繁育基地，合理使用农药和化肥，按年限、季节和药用部位采收中药材，提高中药材种植养殖的科学化、规范化水平。禁止在非适宜区种植养殖中药材，严禁使用高毒、剧毒农药、严禁滥用农药、抗生素、化肥，特别是动物激素类物质、植物生长调节剂和除草剂。加快技术、信息和供应保障服务体系建设，完善中药材质量控制标准以及农药、重金属等有害物质限量控制标准；加强检验检测，防止不合格的中药材流入市场。（二）加强中药材产地初加工管理。产地初加工是指在中药材产地对地产中药材进行洁净、除去非药用部位、干燥等处理，是防止霉变虫蛀、便于储存运输、保障中药材质量的重要手段。各地要结合地产中药材的特点，加强对中药材产地初加工的管理，逐步实现初加工集中化、规范化、产业化。要对地产中药材逐品种制定产地初加工规范，统一质量控制标准，改进加工工艺，提高中药材产地初加工水平，避免粗制滥造导致中药材有效成分流失、质量下降。严禁滥用硫磺熏蒸等方法，二氧化硫等物质残留必须符合国家规定。严厉打击产地初加工过程中掺杂使假、染色增重、污染霉变、非法提取等违法违规行为。（三）加强中药材专业市场管理。除现有17个中药材专业市场外，各地一律不得开办新的中药材专业市场。中药材专业市场所在地人民政府要按照“谁开办，谁管理”的原则，承担起管理责任，明确市场开办主体及其责任。中药材专业市场要建立健全交易管理部门和质量管理机构，完善市场交易和质量管理的规章制度，逐步建立起公司化的中药材经营模式。要构建中药材电子交易平台和市场信息平台，建设中药材流通追溯系统，配备使用具有药品现代物流水平的仓储设施设备，提高中药材仓储、养护技术水平，切实保障中药材质量。严禁销售假劣中药材，严禁未经批准以任何名义或方式经营中药饮片、中成药和其他药品，严禁销售国家规定的28种毒性药材，严禁非法销售国家规定的42种濒危药材。（四）加强中药饮片生产经营管理。中药饮片生产经营必须依法取得许可证照，按照法律法规及有关规定组织开展生产经营活动。严禁未取得合法资质的企业和个人从事中药饮片生产、中药提取。各地要坚决取缔无证生产经营中药饮片的非法窝点，严厉打击私切滥制等非法加工、变相生产中药饮片的行为。要加强对药品生产经营企业的管理，严厉打击药品生产经营企业出租出借许可证照、将中药饮片生产转包给非法窝点或药农、购买非法中药饮片改换包装出售等违法行为。鼓励和引导中药饮片、中成药生产企业逐步使用可追溯的中药材为原料，在传统主产区建立中药材种植养殖和生产加工基地，保证中药材质量稳定。（五）促进中药材产业健康发展。各地要根据国家中药材产业中长期发展规划，制定切合本地实际的中药材产业发展规划，采取有效措施促进中药材产业健康发展。要建立完善中药材种植养殖、产地初加工和中药材专业市场各项管理制度，开展诚信体系建设，营造促进行业健康发展的政策环境，推动地方特色中药材的集约化、品牌化发展。三、加强组织保障（一）明确地方政府责任。各地要切实履行地方政府负总责的要求，加强统一领导和组织协调，落实对中药材种植养殖、产地初加工和专业市场各环节的管理责任。要明确负责中药材管理的机构和人员，保障必要的经费和工作条件；建立中药材管理和服务的专业技术机构，完善中药材产业链中各项技术规范，提高中药材技术服务和质量保障能力；扶持中药材行业协会等社会组织发展，充分发挥其行业管理、行业自律、企业诚信等方面的作用，提高中药材管理的社会化水平。（二）严惩违法犯罪行为。各地要切实加强对中药材的日常管理，强化中药材产业链各环节的排查，深挖带有行业共性的隐患和问题，坚决清退不符合要求的生产经营者，净化中药材市场环境。要针对社会反映强烈的突出问题，组织开展中药材整治专项行动，严厉打击制假售假等各类违法违规行为，保持打击中药材违法犯罪的高压态势。建立部门、区域联动机制，追根溯源，一查到底，及时查处曝光典型案件，有力震慑违法犯罪分子。（三）严格监督检查。国务院有关部门要加强协作配合和监督指导，采取抽查、监督检验和明察暗访等方式，对中药材管理情况和中药材质量情况进行监督检查，监督检查结果要及时向社会公布。对问题突出、屡整屡犯、群众反映强烈的中药材专业市场坚决予以关闭；对管理措施不到位、市场秩序混乱、质量问题严重的地方，依纪依法追究相关责任人责任。国家食品药品监督管理总局中华人民共和国工业和信息化部中华人民共和国农业部中华人民共和国商务部中华人民共和国国家卫生计划育生委员会中华人民共和国国家工商行政管理总局国家林业局国家中医药管理局2013年10月9日

国家食品药品监督管理总局公　　告2013年　第28号关于药物临床试验信息平台的公告为加强药物临床试验监督管理，推进药物临床试验信息公开透明，保护受试者权益与安全，国家食品药品监督管理总局参照世界卫生组织要求和国际惯例建立了“药物临床试验登记与信息公示平台”（以下简称“信息平台”），实施药物临床试验登记与信息公示。现将有关事项公告如下：一、药物临床试验登记与信息公示的范围和内容凡获国家食品药品监督管理总局临床试验批件并在我国进行临床试验（含生物等效性试验、PK试验、I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期试验等）的，均应登陆信息平台（网址：www.cde.org.cn），按要求进行临床试验登记与信息公示。登记内容包括《药品注册管理办法》所要求的药物临床试验实施前备案资料以及其他用于社会公示与监督管理的信息，分为对社会公示和仅用于监督管理而不予公示两种性质。一个临床试验对应一个临床试验方案编号，进行相应试验信息登记。二、药物临床试验登记与信息公示的实施要求自本公告发布之日起，对新获得药物临床试验批件的，申请人须在获批件后1个月内完成试验预登记，以获取试验唯一登记号；在第1例受试者入组前完成后续信息登记，并首次提交公示。获批件1年内未完成首次提交公示的，申请人须提交说明；3年内未完成首次提交公示的，批件自行废止。对已获得药物临床试验批件且批件有效的，申请人须在本公告发布之日起3个月内完成信息登记。药物临床试验启动后，申请人与研究者应根据相关规范性文件要求与《药物临床试验登记填写指南》，通过信息平台及时完成相关试验信息更新与登记公示。三、信息平台的应用和管理药物临床试验登记与信息公示记录将与药品技术审评和监督检查工作关联。药物临床试验进程中的沟通与交流将仅对已在信息平台中登记的申请人开放。公众可以通过信息平台查询在我国开展的药物临床试验公示信息，了解并促进药物临床试验规范化，发挥社会监督作用。信息平台自公告发布之日起试运行1年，由国家食品药品监督管理总局药品审评中心代行管理与维护。试运行期间，试验登记与信息公示的内容及填写指南将根据需要及时调整和完善，届时将通过信息平台公告。信息平台试运行3个月后，国家食品药品监督管理总局将不再接收其他途径的药物临床试验实施前相关资料备案。特此公告。国家食品药品监督管理总局2013年9月6日

广东省食品药品监督管理局：你局《关于保健食品变更或再注册事项后产品新旧标签有效性问题的请示》（食药监办〔2013〕138号）收悉。经研究，现函复如下：为做好保健食品注册与日常监管的衔接，避免不必要的浪费，对于变更或再注册已批准的产品，自批准之日起6个月内，申请人可按照原批准内容组织生产使用符合要求的原标签说明书，其产品允许销售至保质期结束。此后，应严格按照新批准内容组织生产，并使用新的标签说明书。此复。国家食品药品监督管理总局食品安全监管三司2013年8月5日

国家食品药品监督管理总局关于进一步加强婴幼儿配方乳粉生产监管工作的通知文号： 食药监食监一[2013]121号颁布日期：2013-08-02执行日期：2013-08-02时 效 性： 现行有效效力级别： 部门规章各省、自治区、直辖市质量技术监督局、食品药品监督管理局： 为认真贯彻落实《国务院办公厅转发食品药品监管总局等部门关于进一步加强婴幼儿配方乳粉质量安全工作意见的通知》（国办发〔2013〕57号，以下简称《通知》），切实加强婴幼儿配方乳粉生产监管工作，现将有关事项通知如下： 一、进一步提高对婴幼儿配方乳粉质量安全工作重要性的认识 婴幼儿配方乳粉质量安全是基本民生问题，关系经济发展与社会和谐稳定，关系国家形象，对经济转型升级、提高经济增长质量具有重要意义。国务院第10次常务会议专题研究婴幼儿配方乳粉质量安全工作，提出解决婴幼儿配方乳粉质量安全问题已刻不容缓，要全力以赴打一场提高婴幼儿配方乳粉质量安全的攻坚战，重塑消费者对国产乳粉的信心。这充分表明了党中央、国务院对食品安全工作的高度重视。各级食品安全监管部门一定要把思想统一到国务院的部署上来，深刻认识进一步加强婴幼儿配方乳粉质量安全工作的重要性和紧迫性，把学习贯彻落实《通知》作为当前的一项重要任务，千方百计做好婴幼儿配方乳粉生产监管工作，保障婴幼儿配方乳粉质量安全。 二、加强组织领导，落实监管责任 各级食品安全监管部门要结合本地区婴幼儿配方乳粉生产和监管工作实际，按照《通知》要求，积极向当地政府汇报，成立婴幼儿配方乳粉质量安全专门领导小组，切实加强组织领导。要按照层级管理、属地管理、区域负责的工作思路，研究制定具体工作方案，细化工作目标和措施。要进一步明确和细化各级食品安全监管部门的监管职责，主动防范、及早介入，使婴幼儿配方乳粉监管工作真正落实到基层，力争将风险隐患消除在萌芽阶段，守住不发生质量安全问题的底线。 三、加强监督检查，落实企业质量安全首负责任 各级食品安全监管部门要根据《通知》要求，组织开展对婴幼儿配方乳粉生产企业的监督检查工作，掌握企业生产状况和产品质量安全情况，要求企业认真查找在质量安全控制和管理制度落实等方面存在的问题隐患，督促企业及时采取有效措施整改防范。同时，要督促企业设置食品安全管理机构，配备专职食品安全管理人员，完善落实各项质量安全管理制度，建立健全质量安全责任制和责任追究制，真正担负起婴幼儿配方乳粉质量安全首要责任，坚决防范企业因管理松懈、利益驱动等原因发生质量安全问题。 四、进一步加强监督抽检和风险排查工作 各级食品安全监管部门要按照《通知》和《国务院办公厅关于进一步加强乳品质量安全工作的通知》（国办发〔2010〕42号）要求，进一步严格婴幼儿配方乳粉生产监管和风险排查工作，强化日常监管和监督抽检等工作，加大对企业质量安全控制重点环节、关键环节和薄弱环节的监管力度。发现企业存在质量安全问题或隐患的，要及时依法从严处理。 五、认真抓好当前婴幼儿配方乳粉质量安全监管工作 为落实《通知》要求，总局将制定出台一系列加强婴幼儿配方乳粉监管工作的制度和措施。同时，总局将加大检验、监测力度，对查出的问题予以通报。当前，地方食品药品监管体制改革正在深入推进，婴幼儿配方乳粉生产监管工作任务繁重，责任重大。各地监管部门要从大局出发，在思想上不懈怠、监管上不放松、工作上不缺位，切实加强组织领导，强化监管责任，保障工作措施落实到位。坚决防止因思想不重视、责任不落实、措施不具体、监管不到位等情况导致婴幼儿配方乳粉质量安全事件发生，务必确保婴幼儿配方乳粉质量安全，重塑消费信心。国家食品药品监督管理总局2013年8月2日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习

监测与评价综[2013] 123号定期安全性更新报告监测与评价工作程序1目的为规范药品不良反应监测与评价工作，保障定期安全性更新报告(PSUR) 监测与评价工作的质量和效率，根据《药品不良反应报告和监测管理办法》制定本工作程序。2术语PSUR--“定期安全性更新报告”的简称。3职责3.1 业务综合处负责PSUR审核意见的汇总和上报。3.2化药监测与评价处、基本药物监测与评价处、中药监测与评价处分别承担进口药品PSUR的审核与汇总。4工作程序4.1化药监测与评价处、基本药物监测与评价处、中药监测与评价处监测人员登陆国家药品不良反应监测系统，对进口药品生产企业提交的PSUR进行审核(详见附件)，1 个季度内完成评价意见。4.2对于需要关注的药品安全性问题，监测人员参阅《药品不良反应监测技术报告撰写指南》开展分析评价。必要时组织召开专家咨询会、企业沟通会，具体要求详见《专家咨询会管理规范》.《药械安全性监测信息企业沟通会议管理规范》。4.3监测人员每年对进口药品的PSUR进行汇总、分析和评价，并撰写报告。报告内容包括PSUR报告企业与品种情况的统计、发现的药品安全风险、评价意见等。并于5月1日前经相关业务部门负责人审阅后，报业务综合处。4.4业务综合处对各省上报的国产药品PSUR汇总报告以及中心各业务部门，上报的进口药品PSUR汇总报告进行汇总，经中心领导审批后，于7月1日前报总局药品化妆品监管司。5本程序由业务综合处负贵解释。6本程序自2013年8月3日起施行。原《定期安全性更新报告监测与评价工作程序》(监测与评价综[2013] 76号)同时废止。附件:药品定期安全性更新报告审核要点附件药品定期安全性更新报告审核要点一、药品基本信息药品基本信息是否完整;如不完整,缺少哪些信息;二、国内外上市情况(一)药品是否在欧美国家上市;如是,在哪些上市国家,有条件批准的.上市条件、注册申请未获管理部门批准的原因、因药品安全性或疗效原因而撤回注册申请等情况如何;(二)国外的适应症、治疗人群、剂型、剂量否与国内有显著差异,具体差异如何;三、因药品安全性原因而采取措施的情况药品在报告期内是否因安全性原因而采取了措施;如是,采取的措施及理由;四、药品安全性信息的变更情况(一)药品说明书中的安全性信息是否在报告期内有过变更;如是,主要变更内容有哪些;(二)我国药品说明书中的安全性信息是否与国外的有显著差异,否会对药品总体安全性评价有影响;五、用药人数估算资料(一)国内外用药人数、估算方法及合理性; (_ -)如有不良反应发生率的资料,发生率是多少;六药品不良反应报告信息(一)报告期内的不良反应报告数量,其中严重不良反应数及主要表现,新的且严重的不良反应主要表现、报告数及其累积数;(二)对于死亡病例、新的且严重的病例和其他需要关注的病例,不良反应性质、临床意义、发生机制与报告频率如何;(三)报告期内是否发生了群体不良事件;如是,其报告、调查与处置情况如何;七、安全性相关的研究信息(一)企业如果开展或者资助了安全性相关研究,其研究方法和主要结果如何;(二)是否有药品相关的安全性研究文献;其主要安全性信息是否提示药品存在新的、严重的安全性问题;八其他信息(一)对于治疗严重或危及生命疾病的药品,是否收到药品缺乏疗效的报告;如是,请说明 ;(一)在数据截止日后,否收到新的重要的安全性信息;如是,请说明;(二)企业是否制定了风险管理计划;如是,请说明主要措施及成效;(三)企业是否针对药品、某-适应症或者某一安全性问题进行 了比较全面的专题分析;如是，请简要说明主要论据与结论;九、药品安全性分析评价结果(一-)现有数据提示药品有何新的且严重的药品不良反应,对总体安全性评价是否有影响;(二)已知不良反应的特点、发生率是否发生变化;(三)药物相互作用、特殊人群用药与长期用药等是否有新的安全性信息;十、结论(一)与既往累积数据以及药品说明书不一致的安全性相关内容; (二)企业拟采取的风险管理措施或已采取的措施。

各省、自治区、直辖市及新疆生产建设兵团药品不良反应监测中心：　　为指导疫苗生产企业开展疫苗不良事件报告工作，根据《药品不良反应报告和管理办法》以及《全国疑似预防接种异常反应监测方案》的规定，我中心制定了《疫苗生产企业不良事件报告指南》，现予以印发，请督促辖区内疫苗生产企业学习并参照执行。　　特此通知　　附件: 《疫苗生产企业不良事件报告指南》国家药品不良反应监测中心2013年5月31日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习　

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：　　2009年，原国家食品药品监督管理局印发《关于切实加强部分含特殊药品复方制剂销售管理的通知》（国食药监安〔2009〕503号），对含可待因复方口服溶液、复方甘草片、复方地芬诺酯片的购销管理提出了要求，对遏制此类药品从药用渠道流失和滥用，发挥了积极作用。但近来，含可待因复方口服溶液（品种目录见附件1）、复方甘草片和复方地芬诺酯片等含特殊药品复方制剂在购销环节发生流失的案件仍时有发生。为进一步加强对上述药品的购销管理，保障公众健康，现将有关事项通知如下：　　一、加强药品生产企业销售管理　　（一）上述药品的生产企业，应根据质量管理水平、诚信状况、信息化水平、物流能力等条件，择优选择、确定业务关系相对稳定的药品批发企业经销本企业上述药品。在选取过程中，生产企业应当按照产品销售区域的不同条件，以满足市场供应为导向，合理划定批发企业经销范围，促使药品可由最短途径到达终端环节。药品生产企业只能将本企业生产的上述药品直接销售给经本企业确定的批发企业；由企业集团开办的统一销售本集团所生产药品的批发企业和直接从国外进口上述药品的批发企业，参照药品生产企业管理，也应当执行上述规定。　　（二）生产企业在与批发企业签订购销合同时，要将严格按照国家规定销售含特殊药品复方制剂的要求作为合同内容加以约定。同时，生产企业应当加强对批发企业履行协议情况的监督，对不能切实履行合同义务的，及时采取措施中断药品供应。生产企业应当将选取批发企业的情况（见附件2）报送所在地省级食品药品监督管理部门，同时抄报批发企业所在地省级和地市级食品药品监督管理部门。　　二、严格药品经营企业购销管理　　（一）从生产企业直接购进上述药品的批发企业，可以将药品销售给其他批发企业、零售企业和医疗机构；从批发企业购进的，只能销售给本省（区、市）的零售企业和医疗机构。　　（二）在药品零售环节，上述药品列入必须凭处方销售的处方药管理，严格凭医师开具的处方销售。零售企业应当按照原国家食品药品监督管理局、公安部和原卫生部《关于加强含麻黄碱类复方制剂管理有关事宜的通知》（国食药监办〔2012〕260号）要求，将上述药品同含麻黄碱类复方制剂一并设置专柜由专人管理、专册登记，上述药品登记内容包括药品名称、规格、销售数量、生产企业、生产批号。如发现超过正常医疗需求，大量、多次购买上述药品的，应当立即向当地食品药品监督管理部门报告。　　三、加大药品购销监管力度　　各级食品药品监督管理部门要加大对上述药品购销的监管，除基本药物的中标品种执行国家有关规定外，均应当严格执行本通知和国食药监安〔2009〕503号文件的有关规定。要加大监督检查力度，督促企业严格供货方或销售方资格审查，规范购销渠道和票据管理，认真执行出入库复核、查验制度，以及禁止现金交易等规定，防止药品流入非法渠道；要加强对零售药店处方药与非处方药分类管理的监督和指导，防止药品被套购和滥用。对监督检查中发现违反规定的企业，应当依据《中华人民共和国药品管理法》第七十九条规定给予处罚，对违反规定的药品生产企业，还应当削减或取消其特殊药品原料药购用计划；对违反有关规定直接造成上述药品流入非法渠道的，必须依法予以吊销《药品生产许可证》或《药品经营许可证》的处罚；对涉嫌触犯刑律的，及时移送公安机关依法查处。　　附件：1.含可待因复方口服溶液品种目录　　　　　2.报送信息表　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　国家食品药品监督管理总局办公厅　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　2013年7月8日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。连锁药店质量管理体系文件模板（配套使用）

国务院办公厅转发食品药品监管总局等部门关于进一步加强婴幼儿配方乳粉质量安全工作意见的通知国办发〔2013〕57号各省、自治区、直辖市人民政府，国务院各部委、各直属机构：食品药品监管总局、工业和信息化部、公安部、农业部、商务部、卫生计生委、海关总署、工商总局、质检总局《关于进一步加强婴幼儿配方乳粉质量安全工作的意见》已经国务院同意，现转发给你们，请认真贯彻执行。婴幼儿配方乳粉的质量安全，既是重大民生问题，也是重大的经济社会问题。提升婴幼儿配方乳粉质量安全水平，保障婴幼儿食用安全、放心的配方乳粉，关系下一代健康成长，关系亿万家庭的幸福和国家民族的未来，对于转变经济发展方式、提高经济增长质量和效益具有重要意义。各地区、各有关部门要认真贯彻落实国务院决策部署，高度重视婴幼儿配方乳粉质量安全工作，将其作为抓好我国食品质量安全工作的突破口，全力以赴打一场提高婴幼儿配方乳粉质量安全水平的攻坚战，重塑消费者对国产乳粉的信心。地方各级政府要切实负起食品安全责任，加强统一领导和组织协调，细化方案，明确责任，认真抓好本地区的婴幼儿配方乳粉质量安全工作。各有关部门要严格履行监管职责，加强相互配合，强化工作指导，扎实推进各项工作。食品药品监管总局要加强统筹协调，组织有关部门加大对各地区工作的检查督导，确保各项工作任务落实到位。国务院办公厅2013年6月16日　　（此件公开发布）关于进一步加强婴幼儿配方乳粉质量安全工作的意见食品药品监管总局　工业和信息化部　公安部　农业部商务部　卫生计生委　海关总署　工商总局　质检总局　　婴幼儿配方乳粉是广大婴幼儿的主要食品，其质量安全直接关系下一代的健康成长，关系亿万家庭的幸福和国家民族的未来。党中央、国务院高度重视婴幼儿配方乳粉质量安全工作，近年来出台了一系列政策措施，各地区、各有关部门积极开展整治工作，婴幼儿配方乳粉质量安全总体水平不断提升，但影响产品质量安全的因素依然存在，影响消费者对国产乳粉的信心。为切实保障婴幼儿配方乳粉质量安全，现就进一步加强婴幼儿配方乳粉质量安全工作，提出以下意见。　　一、工作目标　　认真贯彻《中华人民共和国食品安全法》、《乳品质量安全监督管理条例》和《国务院办公厅关于进一步加强乳品质量安全工作的通知》（国办发〔2010〕42号）精神，把保障婴幼儿配方乳粉质量安全工作放在更加突出的位置，严格落实地方政府食品安全责任和企业主体责任，全面实现生产经营者对婴幼儿配方乳粉质量安全承担首负责任；坚持治标与治本并举、整治与建制相结合，严打违法违规行为，健全长效监管机制，实现婴幼儿配方乳粉从源头到消费全过程监管；坚持调动社会各方力量，充分发挥社会监督作用，构建婴幼儿配方乳粉社会共管共治格局。通过强化监管、综合施策，全面提高我国婴幼儿配方乳粉质量安全水平，维护人民群众切身利益，提振消费信心，促进乳品产业振兴和健康持续发展。　　二、工作重点　　（一）参照药品管理办法严格管理。严格婴幼儿配方乳粉生产企业许可条件，参照药品管理的措施，进一步提高企业生产设备设施、原辅料把关、生产过程控制、检验检测能力、人员素质条件、环境条件控制和自主研发能力等方面的要求。全面实施《粉状婴幼儿配方食品良好生产规范》（GB 23790-2010），并加强对执行情况的检查审核。建立婴幼儿配方乳粉产品配方、原辅料使用和包装标签备案制度。推行婴幼儿配方乳粉电子信息化管理，加快实现产品全程可查询、可追溯。开展婴幼儿配方乳粉生产企业再审核再清理工作，对奶源质量无保障和生产技术、设备设施、检验检测条件落后的企业实行停产整顿，经整顿仍不能达标的，坚决予以淘汰。国家有关监管部门应及时公布并实时更新取得许可的婴幼儿配方乳粉生产企业、进口商及产品名录，方便消费者识别真伪。严格婴幼儿配方乳粉新建和扩建项目的核准。加强婴幼儿配方乳粉经营单位许可管理，严格审核经营条件，在食品流通许可项目和注册登记项目中实行分类单项审核和管理。　　（二）落实企业首负责任。奶畜养殖者和奶站要全面落实乳品质量安全制度，严格饲料、兽药的科学使用和管理。奶站和婴幼儿配方乳粉企业要严格执行生鲜乳收购、贮存、运输制度和不合格生鲜乳主动报告及无害化处理制度，严格生鲜乳质量检验，防止不合格生鲜乳流入市场。　　婴幼儿配方乳粉生产企业须具备自建自控奶源，对原料乳粉和乳清粉等实施批批检验，确保原料乳（粉）质量合格。严格执行原辅料进货查验、生产过程控制、产品出厂全项目批批检验、销售记录和问题产品召回等制度，建立完善电子信息记录系统。设置食品安全管理机构，配备专职食品安全管理人员，落实从业人员上岗培训和定期培训制度。任何企业不得以委托、贴牌、分装方式生产婴幼儿配方乳粉，不得用同一配方生产不同品牌的婴幼儿配方乳粉，不得使用牛、羊乳（粉）以外的原料乳（粉）生产婴幼儿配方乳粉。　　婴幼儿配方乳粉经营单位应当购入和销售经监管部门批准企业生产的合格产品和列入监管部门公示目录的合格产品，严格执行向供货者索票索证制度。配备食品安全管理人员，严格落实从业人员上岗培训和定期培训制度。实行婴幼儿配方乳粉专柜专区销售，试行药店专柜销售。对距保质期不足1个月的婴幼儿配方乳粉，应及时采取醒目提示或提前下架等处理措施。对不合格和过期、变质婴幼儿配方乳粉，应当采取退市和无害化处理措施，防止问题产品再次流入市场。　　向中国出口婴幼儿配方乳粉的出口商或其代理商和进口商应当严格按照规定备案。进口商必须保证其进口的婴幼儿配方乳粉符合我国食品安全国家标准，进口报检时必须提供对应生产日期或生产批次的婴幼儿配方乳粉检测报告，严格执行进口和销售记录制度。　　婴幼儿配方乳粉生产经营单位和进口商必须落实质量安全责任追究制度，建立先行赔偿和追偿制度，按照“谁生产谁负责、谁销售谁负责”的原则进行赔偿。探索建立食品安全责任保险制度，保护消费者合法权益。　　（三）强化监督监管。加强对奶畜养殖的规范指导和技术培训，推进奶牛标准化规模养殖。严格饲料、饲料添加剂、兽药的生产经营准入和资质审核，加强日常监管。强化对生鲜乳收购站、运输车辆的日常检查、交叉互检和巡查，坚决取缔不合格奶站和运输车辆。以抗生素、重金属、有毒有害物质为重点，加强生鲜乳质量安全监测与监督执法，确保生鲜乳质量安全。　　加强对婴幼儿配方乳粉生产经营单位的监督检查，重点开展企业持续保持许可条件、生产过程记录和备案制度执行情况查验，组织对生产企业检验能力进行考核。进一步规范婴幼儿配方乳粉标签标识，加大对包装、标签标识和进口婴幼儿配方乳粉相关进口证单等的监督检查力度，防止非法产品流入市场。严格监督经营单位查验供货者的许可证和食品合格的证明文件，建立查验记录制度。加强对母婴用品专营店销售婴幼儿配方乳粉的监管。加快制定规范网络销售婴幼儿配方乳粉行为的管理制度。加强对婴幼儿配方乳粉广告宣传的监管。进一步健全完善生产经营单位食品安全信用档案，及时公布违法违规单位“黑名单”。　　严格实行境外婴幼儿配方乳粉生产企业注册管理，严禁未注册企业向境内出口婴幼儿配方乳粉。严格审核报检资料，对进口报检时产品距保质期不足3个月的婴幼儿配方乳粉不予受理。严禁进口大包装婴幼儿配方乳粉到境内分装。进口婴幼儿配方乳粉的中文标签须在入境前直接印制在最小销售包装上，不得在境内加贴，对无中文标签标识的产品，一律作退货或销毁处理。　　建立并实施婴幼儿配方乳粉风险监测和定期监督抽检制度。婴幼儿配方乳粉抽检应覆盖全部企业、全部品种，抽检标准、程序和结果要及时向社会公布。加强对检验机构的监督检查，提高检验能力和水平，保证检验结果准确可靠。　　（四）加大打击惩处力度。严厉查处倒卖和非法收购不合格生鲜乳等违法违规行为，加大对生鲜乳非法收购运输“黑窝点”的打击力度。严厉打击非法添加非食用物质、超范围超限量使用食品添加剂和篡改生产日期、涂改标签标识等违法行为。严厉查处未取得生产、经营许可和营业执照生产销售婴幼儿配方乳粉的违法行为。严厉打击仿冒知名婴幼儿配方乳粉注册商标、特有包装装潢以及伪造产地等虚假表示、虚假宣传行为。严厉打击走私婴幼儿配方乳粉、原料乳粉和乳清粉行为。坚持重典治乱，始终保持严惩重处婴幼儿配方乳粉违法犯罪的高压态势。强化行政执法与刑事司法的衔接，依法及时移送涉嫌犯罪案件，按照《最高人民法院、最高人民检察院关于办理危害食品安全刑事案件适用法律若干问题的解释》的规定，快审快判相关刑事案件。对违法行为的处罚情况和结果应及时向社会公布。　　（五）建立社会监督机制。鼓励和支持消费者参与婴幼儿配方乳粉质量安全监督，畅通投诉渠道，落实有奖举报，保护举报人合法权益。发挥媒体的监督作用，及时核查处置媒体和消费者反映的违法违规行为和质量安全隐患，依法查处捏造虚假信息造谣惑众行为。推动乳品行业协会等社会团体积极开展维护消费者权益、促进行业自律、引导市场消费等方面工作，支持消费者协会、科技协会等社会组织开展婴幼儿配方乳粉质量安全知识和婴幼儿喂养知识的宣传教育，在媒体开办食品安全科普类专题栏目。　　（六）完善相关保障措施。加大扶持婴幼儿配方乳粉产业发展的力度，通过财政补贴、落实税收优惠政策等形式鼓励企业技术改造和提升检验检测能力。鼓励和支持企业兼并重组，提高产业集中度，推动企业规范化、规模化、现代化发展。加强婴幼儿配方乳粉检验检测和电子信息化管理等技术支撑能力的经费保障。督促经营单位取消对婴幼儿配方乳粉营销的不合理收费。进一步健全婴幼儿配方乳粉监管法规制度，完善婴幼儿配方乳粉等乳品标准体系。规范信息发布，未经国家专门检验检测机构复核，不得发布婴幼儿配方乳粉的检验检测结果等信息，确保相关信息真实准确。　　三、工作要求　　（一）加强组织领导。地方各级政府对本地区婴幼儿配方乳粉质量安全负总责。要组织成立专门领导小组，制定具体实施方案，细化工作目标和措施，明确职责分工和工作要求。食品药品监管体制调整期间，要加强协调指挥，确保各项工作任务顺利落实。各地区、各有关部门要认真检查《国务院办公厅关于进一步加强乳品质量安全工作的通知》（国办发　 〔2010〕42号）的落实情况，根据本意见精神进一步做好各项工作。　　（二）强化责任落实。建立质量安全监管责任制和责任追究制，按照层级管理、属地管理、区域负责的工作思路，明确各级地方政府、监管部门的责任，落实工作机构和监管力量，形成横向到边、纵向到底的安全责任网。　　（三）加强信息报送。各省级监管部门要注重收集工作情况，总结工作经验，及时向本级政府食品安全委员会办公室报送相关信息，重大情况要抄报上级相关监管部门。同时，加强部门间的沟通协调，对工作中发现的隐患问题和风险信息要及时通报，协力处置，形成监管合力。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习

有关单位：为加强对医疗器械注册工作的监督和指导，提高注册工作水平和审查质量，国家食品药品监督管理局组织制定了酶联免疫法检测试剂注册技术审查等6项指导原则（见附件），现予印发，供医疗器械注册相关机构和人员参考。附件：1.酶联免疫法检测试剂注册技术审查指导原则2.发光免疫类检测试剂注册技术审查指导原则3.核酸扩增法检测试剂注册技术审查指导原则4.金标类检测试剂注册技术审查指导原则5.生物芯片类检测试剂注册技术审查指导原则6.一次性使用透析器产品注册技术审查指导原则国家食品药品监督管理局办公室2013年1月4日附件1：酶联免疫法检测试剂注册技术审查指导原则一、前言本指导原则主要针对酶联免疫类检测试剂的主要原材料、生产工艺及反应体系、产品质量控制等环节提出指导性技术要求。本指导原则系对酶联免疫法检测试剂的一般要求，申请人应依据产品特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需详细阐述其理由及相应的科学依据。本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准的不断完善、科学技术的不断发展，其相关内容也将进行适时的调整。二、适用范围本指导原则适用于有关病原微生物检测的第三类体外诊断试剂的注册技术审查。其他酶联免疫法检测试剂（如作为二类管理的体外诊断试剂）可参考本指导原则执行。 三、基本要求（一）基本原则1.研制、生产用的各种原料、辅料等应制定其相应的质量标准，并应符合有关法规的要求。2.试剂生产企业应具备相应的专业技术人员、仪器设备以及适宜的生产环境，获得《医疗器械生产许可证》；同时，应按照《体外诊断试剂生产实施细则（试行）》的要求建立相应的质量管理体系，形成文件和记录，加以实施并保持有效运行；还应通过《体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核评定标准（试行）》的考核。企业应对试剂的使用范围做出明确规定，并经国家药品监督管理部门批准。3.诊断试剂的研制应当按照科学、规范的原则，各反应条件的选择和确定应符合基本的科学原理。4.试剂在研制、生产过程中所用的各种材料及工艺，应充分考虑可能涉及的安全性方面的事宜。5.生产和质量控制的总体目标：保证试剂使用安全、质量稳定、工艺可控、检测有效。（二）原材料质量控制1.主要生物原料与产品质量最密切相关的生物原料主要包括各种天然抗原、重组抗原、单克隆抗体、多克隆抗体以及多肽类、激素类等生物原科。这类原料可用于包被酶标反应板、标记相关酶（如辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶等）、中和反应用抗原或抗体、制备校准品（标准品）等。使用前应按照工艺要求对这类生物原料进行质量检验，以保证其达到规定的质量标准。主要生物原料若为企业自己生产，其工艺必须相对稳定；若购买，其供应商要求相对固定，不能随意变更供应商，如果主要原料（包括工艺）或其供应商有变更，应依据国家相关法规的要求进行变更申请。主要生物原料的常规检验项目一般包括：（1）外观肉眼观察，大部分生物原料为澄清均一的液体，不含异物、浑浊或摇不散的沉淀或颗粒；或者为白色粉末，不含其他颜色的杂质；特殊生物原料应具备相应外观标准。（2）纯度和分子量主要经SDS-PAGE 电泳后，利用电泳扫描仪进行分析，也可用其他适宜的方法，如高效液相法等。根据所检测生物原料的分子量选择适宜聚丙烯酰胺凝胶浓度进行电泳，一般每个电泳道加样量为5μg，电泳后的凝胶可用考马斯亮蓝染色或银染法染色。染色后的凝胶用电泳扫描仪分析原料的纯度和分子量，纯度应达到相应的质量标准，分子量大小应在正确的条带位置。（3）蛋白浓度蛋白浓度可通过Lowry法、280nm 光吸收法、双缩脲法或其他适宜的方法进行检测。（4）效价效价的测定一般根据蛋白含量测定结果，通过倍比稀释法进行。效价应达到规定的要求。（5）功能性实验功能性实验是指生物原料用于试剂盒实际生产中的情况，一般考查使用该原料的试剂盒的灵敏度、特异性和稳定性等，并比较其与上批次原料的相关性。2.生物辅料生物辅料一般指在生产过程中作为蛋白保护剂用途的一类生物原料，主要包括小牛血清、山羊血清、牛血清白蛋白和酪蛋白等。这些生物原料的质量标准应符合2000年版的《中国生物制品主要原辅材料质控标准》规定的标准要求，并且要适合于本企业的生产。建议作以下检验：（1） 牛血清或羊血清外观：为浅黄色澄清稍粘稠的液体，无溶血或异物。无菌试验：将血清直接37℃放置7天，明亮处观察，不得出现混浊或沉淀。总蛋白含量：用双缩脲法测定，蛋白含量≥32mg/ml。球蛋白含量：取待测血清1ml，采用饱和硫酸铵法进行沉淀，沉淀溶于0.85%氯化钠溶液，至1ml，用Lowry方法测定，蛋白含量应≤2mg/ml。（2） 牛血清白蛋白：外观：应为浅黄色、黄色或乳白色的冻干粉末，无吸潮，无结块，无肉眼可见的其它杂质颗粒。溶解性：将牛血清白蛋白配成10%溶液，在18~26℃时，溶解时间应≤15分钟，pH值应为6.5~7.1。总蛋白含量：用双缩脲法，其标准为≥95％。总蛋白中的牛血清白蛋白（BSA）含量：采用硝酸纤维素膜电泳法，其标准为≥95%。BSA的净含量：总蛋白含量乘总蛋白中的BSA含量，其标准为≥90%。（3） 酪蛋白：应符合生产所需的质量标准。（4）标记用酶应在产品的质量标准中明示所使用的标记用酶的名称（如辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶等），同时应根据不同生产厂家的检验方法和质量标准进行检验，酶的纯度RZ值（OD403nm/OD280nm）应大于3.0。对于小牛血清或山羊血清、牛血清白蛋白以及酪蛋白等，还应进行功能性实验，即以其为原料配制一定浓度的稀释液作为样品，进行酶联免疫测定，均不能出现非特异性反应。生物辅料的供应商同样要求相对固定，不得随意变更供应商。3.化学原材料化学原材料的质量标准，包括外观、一般盐类检测、溶液pH值、溶解情况、干燥失重、炽灼残渣等，均应符合《中国生物制品主要原辅材料质控标准（2000年版）》分析纯级别的要求，并且要适合于本企业的生产。主要化学原材料的供应商要求相对固定，不得随意发生变更。化学原材料在购入时，原材料的生产商必须提供该批次化学原材料的质量保证材料和质量检验报告。4.其他物料（1）酶标板①外观 明亮处用肉眼观察板条的外观质量，如有欠注、飞边、肮脏、表面光洁度差，底部有波纹及划伤等应剔除。②吸附能力和精密性采用合适的方法进行检验。一般用一定浓度的正常人免疫球蛋白G(IgG)包被板条，再用一定浓度的抗人IgG酶结合物吸附，通过显色反应，使用酶标仪读数，计算CV值。CV值结果应符合相关产品的功能性质量标准，一般批内CV≤5％，批间CV≤10％。（2）液体试剂装量瓶包括阴阳性对照、样品稀释液、洗涤液、酶结合物或酶稀释液、底物或底物缓冲液等液体组分，均应有相应的装量瓶，并建立相应的质量控制标准，如不同的液体试剂所用的装量瓶规格、装量瓶的颜色、瓶盖的颜色等。（3）其他材料包括试剂瓶标签、粘胶纸、铝箔袋、衬垫、可密封塑料袋、说明书、干燥剂和包装外盒等，应参照国家食品药品监督管理局发布的《体外诊断试剂说明书编写指导原则》和《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》建立相应质量控制标准。5.企业质控品企业质控品一般包括阴/阳性参考品的符合率、灵敏度（最低检出量）、精密性、钩状效应（hook效应）等质控样品，对于定量检测试剂，还包括线性质控品样品。如该产品具有国家标准品或参考品，应使用国家标准品（参考品）进行标化；若该诊断试剂没有国家标准品（参考品），则企业参考品的制备应有规范的质量控制程序，以保证产品的安全性、有效性及质量可控，其质量应不低于国家食品药品监督管理局已经批准的同类产品的质量。企业质控品的基质应与诊断试剂的待测样品的基质基本一致，如待测样品为血清/血浆，质控品基质也应为血清/血浆。（三）试剂盒各组分的生产酶联免疫法检测试剂主要组分的生产包括酶标记物的制备及滴配过程（酶工作液浓度确定）、各种工作溶液的配制、包被酶标反应板、分装及包装等步骤；并通过产品的半成品检验和成品检验两个质控过程来保证其质量符合规定。1.各种工作液的配制酶联免疫诊断试剂研制生产过程中所用的工作液一般包括：包被液、封闭液、阴性阳性对照、样品稀释液、洗涤液、酶结合物或酶稀释液、底物或底物缓冲液、终止液等，对定量检测试剂，还包括标准品（或校准品）溶液。若阴性、阳性对照或其他液体组分涉及生物安全性问题，制备时应在相应的生物安全实验室完成。各种工作液在配制过程中应严格按质量标准中的配方进行配制，充分混匀确保液体中的各种成分均匀，同时进行相应的质量检验并达到质量标准后，方可使用或分装。对于定量检测试剂，其标准品（或校准品）溶液应具有量值溯源性。应对配制过程及配制的液体进行的质量控制，主要包括酶结合物的功能性实验及稳定性；各种溶液的外观、pH值等；酶作用底物应测定在无相应酶的情况下自身显色的情况，并制定合理的限定指标；终止液应对其终止酶促反应的能力进行测定。2.包被酶标反应板包被前应对酶标反应板进行质量检验，如尺寸、外观、包装、吸附性能、精密性等，并记录酶标反应板的批号、数量、标识。酶标反应板经检验合格后方能用于包被。不同批号的板条不能混用。选择经检验合格的包被原料（如抗原、抗体等），经一定的方法确定最佳包被浓度和酶结合物工作浓度，按照诊断试剂的生产规程，配制包被缓冲液、封闭液，经检验合格后，包被酶标反应板，经干燥后，已包被的酶标反应板用铝箔纸封闭（内置干燥剂），保存于2~8℃。应对包被过程进行相应的质量控制，如包被用原料（抗原或者抗体等生物活性原料）的质量检验、包被液和封闭液的质控（如配方、外观、pH值）、包被过程的监控（包括包被和封闭的体积、温度、时间等）、包被均一性检验、干燥过程的监控等。3.分装和包装样品稀释液、洗涤液、酶结合物或酶稀释液、底物或底物缓冲液等溶液应严格按照质量标准中的量进行过滤后再分装，分装量的误差应小于5%。分装及包装均应按照相应的标准操作规程要求进行。包装前，应严格检查试剂盒的品名、批号等，核对各试剂盒各组分的数量，并在关盒前进行复核。（四）质量控制1.半成品质量控制（1）半成品抽样检验人员按试剂的批号，根据抽样申请单抽取规定数量的半成品各组分，作号标记、待检。（2）半成品检验根据试剂盒的企业标准或者制检规程进行半成品的检验。半成品检验，一般使用国家标准品（参考品）或经国家标准品（参考品）标化后的企业参考品。若某类试剂没有国家标准品（参考品），则使用企业参考品，企业参考品的制备应有规范的质量控制程序，以保证产品的安全性、有效性及质量可控，其质量应不低于国家食品药品监督管理局已经批准的同类产品的质量。检验指标一般包括阴/阳性参考品的符合率、灵敏度（最低检出量）、精密性等，均应达到相应的质量标准要求。对于精密性，一般情况下CV不得高于15％（采用竞争抑制法的诊断试剂CV不得高于20％）。对定量检测试剂，同时应分析其线性相关系数和定量质控品检测结果的准确性。企业应该对每一批试剂的半成品进行稳定性研究。试剂盒各组分应留样，2~8℃定期作稳定性考核，同时作37℃热稳定性试验，试验结果应符合产品的质量标准。2.成品质量控制产品包装完成后，质检人员根据试剂的批号、实际包装量、抽样申请单的要求进行抽样，同时填写抽样数量和抽样日期，并且由抽样人签名。抽样数量应包括检验用数量和留样数量。质检人员同时应检查相关原始记录。每一批酶联免疫类检测试剂的试生产量应满足工艺研究、分析性能验证、稳定性研究、临床试验、自测及注册检验等各阶段所需样品量的要求。（1）成品检验成品检验时，一般使用国家标准品（参考品）或经国家标准品（参考品）标化后的企业参考品，并达到相应质量要求。若该诊断试剂没有国家标准品（参考品），则使用企业参考品，企业参考品的制备应有规范的质量控制程序，以保证产品的安全性、有效性及质量可控，其质量应不低于国家食品药品监督管理局已经批准的同类产品的质量。（2）稳定性试验在批放行前，每一批试剂应完成37℃热稳定性试验，试验结果应符合产品的质量标准。四、名词解释酶联免疫法：是指在酶标板上包被特定的抗原（和/或抗体）后，利用直接或间接的方法与待测样品中的相关抗体（和/或抗原）反应，形成的抗原抗体复合物再与相应的酶标记的抗体和/或抗原进一步反应，经过酶催化底物发生显色反应，由形成的颜色的强弱来判断样本中相应的抗体和/或抗原的存在。五、参考文献1.《中国生物制品规程》（2000年版），化学工业出版社附件2：发光免疫类检测试剂注册技术审查指导原则一、前言本指导原则主要针对发光免疫类检测试剂的主要原材料、生产工艺及反应体系、产品质量控制等环节提出指导性技术要求。本指导原则系对发光免疫类检测试剂的一般要求，申请人应依据产品特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需详细阐述其理由及相应的科学依据。本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准的不断完善、科学技术的不断发展，其相关内容也将进行适时的调整。二、适用范围该指导原则主要适用于利用发光免疫分析技术对蛋白质等被测物质进行检测的第三类体外诊断试剂的注册技术审查，第二类试剂的生产及质量控制可参考该指导原则执行三、基本要求（一）基本原则1.研制、生产用的各种原料、辅料应当制定相应的质量标准，并符合有关法规的要求。2.诊断试剂的生产企业应具备相应的专业技术人员、仪器设备以及适宜的生产环境，获得《医疗器械生产许可证》；同时，生产企业应按照《体外诊断试剂生产实施细则（试行）》的要求建立相应的质量管理体系，形成文件和记录，加以实施并保持有效运行；生产企业还应该通过《体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核评定标准（试行）》的考核。企业应对试剂的使用范围做出明确规定，并经国家药品监督管理部门批准。3.诊断试剂的研制应当按照科学、规范的原则组织研发，各反应条件的选择和确定应符合基本的科学原理。4.研制生产过程中所用的材料及工艺，应充分考虑可能涉及的安全性方面的事宜。5.试剂生产和质量控制的总体目标：保证产品使用安全，质量稳定，工艺可控，使用有效。（二）原材料质量控制1.主要生物原料与产品质量最密切相关的生物原料主要包括各种天然抗原、重组抗原、单克隆抗体、多克隆抗体以及多肽类、激素类等生物原科。这类原料可用于包被酶标反应板、标记相关酶（辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶等）、中和反应用抗原或抗体、制备校准品（标准品）等。一般按工艺要求对这类生物原料进行质量检验，以保证其达到规定的质量标准。主要生物原料若为企业自己生产，其工艺必须相对稳定；若购买，其供应商要求相对固定，不能随意变更供应商，如果主要原料（包括工艺）或其供应商有变更，应依据国家相关法规的要求进行变更申请。主要生物原料的常规检验项目一般包括：（1）外观肉眼观察，大部分生物原料为澄清均一的液体，不含异物、浑浊或摇不散的沉淀或颗粒；或者为白色粉末，不含其他颜色杂质；特殊生物原料应具备相应外观标准。（2）纯度和分子量主要经SDS-PAGE 电泳后，利用电泳扫描仪进行分析，也可用其他适宜的方法，如高效液相法等。根据所检测生物原料的分子量选择适宜聚丙烯酰胺凝胶浓度进行电泳。一般每个电泳道加样量为5μg，电泳后的凝胶可用考马斯亮蓝染色或银染法染色。染色后的凝胶用电泳扫描仪分析原料的纯度和分子量，纯度应达到相应的质量标准，分子量大小应在正确的条带位置。（3）蛋白浓度蛋白浓度可通过Lowry法、280nm 光吸收法、双缩脲方法等进行检测。（4）效价效价的测定一般根据蛋白含量测定结果，通过倍比稀释法进行。效价应达到规定的要求。（5）功能性实验功能性实验是指生物原料用于试剂盒实际生产中的情况，一般考查使用该原料的试剂盒的灵敏度、特异性和稳定性等，并比较其与上批次原料的相关性。2.生物辅料生物辅料一般指在生产过程中作为蛋白保护剂用途的一类生物原料、主要包括小牛血清、山羊血清、牛血清白蛋白等。这些生物原料的质量标准应符合2000年版的《中国生物制品主要原辅材料质控标准》规定的标准要求，并且要适合于本企业的生产。建议作以下检验：（1） 牛血清或羊血清外观：为浅黄色澄清稍粘稠的液体，无溶血或异物无菌试验：将血清直接37℃度放置7天，放在明亮处观察，不得出现混浊或沉淀。总蛋白含量：用双缩脲法测定，蛋白含量不小于32mg/ml。球蛋白含量：取待测血清1ml，采用饱和硫酸铵法进行沉淀，沉淀溶于0.85%氯化钠溶液，至1ml，用Lowry方法测定，蛋白含量应≤2mg/ml。（2） 牛血清白蛋白：外观：应为浅黄色、黄色或乳白色的冻干粉末，无吸潮，无结块，无肉眼可见的其他杂质颗粒。溶解性：将牛血清白蛋白配成10%溶液，在18~26℃时，溶解时间应不大于15分钟。1%牛血清白蛋白水溶液的pH值应为6.5~7.1。总蛋白含量：用双缩脲方测定，质量标准为≥95％。总蛋白中的BSA含量：采用硝酸纤维素膜电泳法，其标准为≥95%。BSA的净含量：总蛋白含量乘总蛋白中的牛血清白蛋白（BSA）含量，其标准为≥90%。（3） 酪蛋白：酸度应符合生产所需的质量标准。（4）标记用酶应在产品的质量标准中明示所使用的标记用酶的名称（如辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶等），同时应根据不同生产厂家的检验方法和质量标准进行检验，酶的纯度RZ值（OD403nm/OD280nm）应大于3.0。对于小牛血清或山羊血清、牛血清白蛋白以及酪蛋白等，还应进行功能性实验，即以其为原料配制一定浓度的稀释液作为样品，进行测定，均不得出现非特异性反应。生物辅料的供应商同样要求相对固定，不得随意变更供应商。3.化学原材料化学原材料的质量标准，包括外观、一般盐类检测、溶液pH值、重金属检测、溶解情况、干燥失重、炽灼残渣等，均应符合《中国生物制品主要原辅材料质控标准（2000年版）》分析纯级别的要求，并且要适合于本企业的生产。（1）无机类：主要包括有氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氯钠等。（2）有机类：主要包括有吐温20、三羟基氨基甲烷等。（3）特殊化学原料：铕-DTTA，鲁米诺等。铕-DTTA纯度分析与鉴定：要求铕-DTTA各功能团符合分子结构，纯度在96%以上。4.其他原辅料（1）微孔板条外观：明亮处用肉眼观察板条的外观质量应无划痕、破损、飞边、肮脏、表面光滑。板条与微孔反应条塑料框架应配合合适。材质：微孔反应板条每孔加200µL增强液，用发光免疫分析仪检测其荧光值，平均本底荧光值≤1500。吸附能力和精密性：用一定浓度的蛋白包被微孔板条，检测荧光值，CV值结果应符合相关产品的功能性质量标准，一般批内CV≤5％,批间CV≤10％。（2）其他粘胶纸、铝箔袋、说明书、包装外盒、瓶子和干燥剂等应参照国家食品药品监督管理局发布的《体外诊断试剂说明书编写指导原则》和《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》建立相应质量控制标准。（三）试剂盒各组分的生产发光免疫分析试剂主要组分的生产包括包被反应板、标记物制备、各种溶液的配置、冻干、分包装等步骤；并通过产品的半成品检验和成品检验两个质控过程来保证其质量符合规定。1.固相载体的制备（因不同产品使用的包被载体有很大区别，在此以标准96孔微孔反应板为例进行描述）（1）包被板的准备准备经检验合格的包被板，记录批号、数目、状态标识。质控项目：尺寸、外观、包装。（2）包被液的配制配制包被缓冲液，加入包被的抗体或抗原至工作浓度，混合均匀，即成所需的包被液，工作浓度的包被液应在规定时间内使用。质控项目：包被缓冲液配方、pH值、包被物成分。（3）包被板的包被包被液按工艺要求加入包被板。记录所包被的包被板数量。质控项目：包被体积、温度、时间、过程监控。（4）洗板工作液的配制（按各单位工艺要求，可以不洗板）按配方配制洗板工作液。质控项目：洗板工作液配方、pH值。（5）封闭液的配制按配方配制封闭液。质控项目：封闭液配方、pH值。（6）洗板和封闭包被完成后，抽去孔内包被液，用洗板工作液洗板后（按各单位工艺要求，可以不洗板），加入封闭液。质控项目：封闭体积、温度、时间、过程监控。质检项目：封闭前检验包被均一性。（7）抽干封闭后的反应板，抽干孔内液体。质控项目：过程监控。（8）干燥反应板应按工艺的要求进行干燥。质控项目：温度、湿度、时间、过程监控等。（9）密封包装将干燥后的反应板用铝箔袋密封包装，内放干燥剂（按各单位工艺要求，可以不放）。质控项目：密封性能、标示及效期等。（10）反应板（半成品）检验对装袋密封后的反应板进行抽样检验，外观、板内变异、板间变异。2.滴配过程（1）酶结合物的制备（根据各产品实际情况，该步骤可不进行）采用常规过碘酸钠——乙二醇法将相关的抗体（或抗原）标记辣根过氧化物酶（或其他酶），酶标记后的抗体（或抗原）应加入适当的保护剂保存于低温。质控项目：标记方法、过程控制。（2）酶结合物的鉴定①功能性实验将酶结合物用酶稀释液稀释后，用于产品的滴配，其结果应符合相关试剂盒的质量标准。② 稳定性将酶结合物用酶稀释液稀释，进行2~8℃热稳定性实验，滴配结果应符合相关试剂盒的质量标准。（3）酶结合物稀释液按酶结合物稀释液的配方配制，存放在2~8℃保存，并于规定时间内使用。质控项目：酶结合物稀释液配方、pH值。（4）酶结合物工作浓度的滴配取酶结合物，用酶结合物稀释液稀释到不同的浓度，用已制备好的反应板进行滴配。测定系列标准品及相应的质控品，确定使体系达到最优的酶结合物工作浓度。（5）酶结合物工作液配制将所需量酶结合物和酶结合物稀释液按滴配浓度混合均匀。质检项目：分装前检验，用配套的反应板进行检验，外观、灵敏度、质控品测定值、定量产品应作校准品线性检测。（6）酶结合物工作液的分装按工艺要求分装酶结合物工作液。质控项目：分装前确认试剂名称、批号、数量，分装量，封装后密封性。（7）酶结合物工作液（半成品）检验对分装后的酶结合物工作液进行抽样检验，外观、分装量、灵敏度、校准品剂量-反应曲线线性、质控品测定值。3. 校准品、阴/阳性对照或质控品的制备（1）稀释液按稀释液的配方配制，存放在2~8℃或-20℃保存，并于有效期内使用。质控项目：稀释液配方、pH值。（2）校准品、阴/阳性对照或质控品的配制校准品、阴/阳性对照或质控品的配制应具有量值溯源性，可参照国家标准品、世界卫生组织标准品或其他级别的标准物质进行配制。质检项目：分装前检验，准确性、剂量－反应曲线线性（定量产品）、质控品测定值。（3）校准品、阴/阳性对照或质控品的分装按工艺要求分装校准品、阴/阳性对照或质控品。质控项目：分装前确认试剂名称、批号、数量，分装量。（4）校准品、阴/阳性对照或质控品（半成品）检验对分装后的校准品、阴/阳性对照或质控品进行抽样检验，外观、分装量、准确性、剂量－反应曲线线性（定量产品）、质控品测定值。4.化学发光底物的制备（1）底物缓冲液按底物缓冲液的配方配制，存放在2~8℃保存，并于有效期内使用。质控项目：底物缓冲液配方、pH值。（2）化学发光底物（氧化剂和发光剂）的配制分别按氧化剂和发光剂的配方在底物缓冲液中加入相应的氧化剂和发光剂质控项目：氧化剂和发光剂配方。质检项目：分装前检验，本底、发光强度。（3）化学发光底物（氧化剂和发光剂）的分装按工艺要求分装化学发光底物（氧化剂和发光剂）。质控项目：分装前确认试剂名称、批号、数量，分装量，封装后密封性。（4）化学发光底物（半成品）检验对分装后的化学发光底物进行抽样检验，外观、分装量、本底、灵敏度、发光强度。5.铕标记物的制备针对不同的标记生物原料，确定不同的标记制备工艺，包括铕-DTTA与标记生物原料的比例，标记温度和标记时间、标记得率的计算标准等。在实际操作过程中要求严格按照标准操作规程进行操作6.冻干各种冻干品都需建立各自的冻干工艺，冻干品外观应该呈现疏松的粉末状固体，具有一定的形状，复溶完全、迅速，呈澄清透明液体。7.分装、灯检和贴签分装量用减重称量法进行测量，把质量换算成体积后进行分装量的控制。灯检是目测检查各组分的色泽、分装量以及是否混浊、有杂质等。8.包装根据试剂盒包装标准操作规程及说明书的要求，以流水线操作形式进行包装。包装时应严格检查品名、批号、装量，认真核对各物料数量，并在关盒前进行复核。（四）质量控制1.半成品质量控制（1）半成品抽样检验人员按试剂的批号，根据抽样申请单抽取规定数量的半成品各组分，作号标记、待检。（2）质控品的要求用于半成品质量控制的质控品包括阴/阳性样品符合率、灵敏度（最低检出量）、特异性、检测范围、定量曲线的线性、精密性、稳定性等指标，如具有国家标准品或参考品的产品应使用国家标准品（参考品）或经国家标准品（参考品）标化的企业参考品进行检验。如无国家标准品（参考品），可采用企业参考品，企业参考品的制备应有规范的质量控制程序，以保证产品的安全性、有效性及质量可控，其质量应不低于国家食品药品监督管理局已经批准的同类产品的质量。（3）半成品检验根据各个试剂盒的企业标准或者制检规程进行半成品的检验，检验指标一般包括准确性、灵敏度、特异性、精密性、相关性等，均应达到相应的质量标准。企业应对每一批试剂的半成品进行稳定性研究。试剂盒各组分应留样，2~8℃定期作稳定性考核，同时作37℃热稳定性试验，试验结果应符合产品的质量标准。2.成品质量控制（1）成品抽样产品包装完成后，质检人员根据试剂的批号、实际包装量、抽样申请单的要求进行抽样，同时填写抽样数量和抽样日期，并且由抽样人签名。抽样数量应包括检验用数量和留样数量。质检人员同时应检查相关原始记录。每一批发光免疫类检测试剂的试生产量应满足工艺研究、分析性能验证、稳定性研究、临床试验、自测及注册检验等各阶段所需样品量的要求。（2）成品检验一般使用国家标准品（参考品）对成品进行检验，并达到国家标准品（参考品）的质量要求。若该诊断试剂没有国家标准品（参考品），则使用企业参考品，企业参考品的制备应有规范的质量控制程序，以保证产品的安全性、有效性及质量可控，其质量应不低于国家食品药品监督管理局已经批准的同类产品的质量。在批放行前，每一批发光类诊断试剂应完成37℃热稳定性试验，试验结果应符合产品的质量标准。四、名词解释发光免疫类检测试剂：根据特异性抗原抗体反应等生物学原理，利用发光信号的强弱对样本中相应抗原或抗体进行定性或定量检测的一类试剂。主要包括化学发光（酶促、非酶促），电化学发光和时间分辨荧光等法。五、参考文献1.《中国生物制品规程》（2000年版），化学工业出版社附件3：核酸扩增法检测试剂注册技术审查指导原则一、前言本指导原则主要针对核酸扩增类检测试剂的主要原材料、生产工艺及反应体系、产品质量控制等环节提出指导性技术要求。本指导原则系对核酸扩增法检测试剂的一般要求，申请人应依据产品特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需详细阐述其理由及相应的科学依据。本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准的不断完善、科学技术的不断发展，其相关内容也将进行适时的调整。二、适用范围本指导原则适用于核酸扩增法检测试剂的注册技术审查，其他类核酸检测试剂可参照相关内容。三、基本要求（一）基本原则1.核酸扩增类检测试剂的生产企业应获得《医疗器械生产许可证》。研制、生产用的各种原料、辅料等应制定其相应的质量标准，并应符合有关法规的要求。2．试剂生产企业应具有与其技术要求相适应的人员、厂房、设施和仪器设备以及适宜的生产环境，配备满足核酸提取和扩增检测以及操作人员防护所需的设备。建立专用实验室，实验室应当严格分区，人员和物品应当单向流动，以最大限度地防止实验过程中样品之间的污染和避免扩增产物的污染。生产用于病原微生物核酸检测的生产企业应建立符合生物安全要求的设施和措施。3.试剂生产企业应按照《体外诊断试剂生产实施细则（试行）》的要求，建立相应的质量管理体系，并应通过《体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核评定标准（试行）》的考核。4.核酸扩增类检测试剂的引物设计应当符合核酸检测设计的要求，扩增体系应设定合理的内标和外标，试剂需设置抗污染的特定措施，扩增产物须进行确证研究。5.企业使用新型原材料时，应提供与通行原材料比对研究结果及相关资料。使用未列入上述标准的化学试剂，应不低于分析纯。（二）原材料应提供主要原材料如引物、探针、企业参考品或标准品等的选择与来源、制备过程、质量分析和质量标准等的相关研究资料。若主要原材料为企业自己生产，其生产工艺必须相对稳定；如主要原材料来自市场（从其他单位购买），应提供的资料包括：对物料供应商审核的相关资料、购买合同、供货方提供的质量标准、出厂检定报告，以及该原材料到货后的质量检验资料。主要原材料（包括生产工艺）或其供应商发生变更，应依据国家相关法规的要求进行变更申请。核酸类检测试剂的包装材料和耗材应无脱氧核糖核酸酶（DNase）和核糖核酸酶（RNase）污染。1.脱氧三磷酸核苷（dNTP）核酸的组成成分，包括：dATP、dUTP、dGTP、dCTP和dTTP。应为高效液相色谱（HPLC）纯、PCR级，无DNase和RNase污染。—20℃保存。2.引物由一定数量的dNTP构成的特定序列，通常采用脱氧核糖核酸（DNA）合成仪人工合成，合成后经聚丙烯酰胺凝胶电泳或其他适宜方法纯化。冻干粉，序列正确，合成量应达到试剂生产要求。纯度应达到电泳级（PAGE）或HPLC级，不含杂带。应提供合成机构出具的合成产物的质检证明，如PAGE电泳结果或HPLC分析图谱。应作HPLC分析和紫外光吸收分析。以紫外分光光度计测定OD260nm/OD280nm的比值在1.6—2.0之间，可视为合格引物。-20℃保存。3.探针是指特定的带有示踪物（标记物）的已知核酸片段（寡聚核苷酸片段），能与互补核酸序列退火杂交，用于特定核酸序列的探测。通常采用DNA合成仪人工合成，合成后经聚丙烯酰胺凝胶电泳或其他适宜方法纯化，在5'-端(和/或3'-端)进行标记，如荧光素报告基团或其他发光标记物，在3'-端标记荧光素淬灭基团，并经HPLC或其他适宜方法纯化。冻干粉，纯度应达到HPLC纯。应提供合成机构出具的合成产物的质检证明，如HPLC分析图谱；应对探针的核酸序列及标记的荧光素或化学发光物进行核实，并作HPLC分析。应以可见—紫外分光光度计进行200—800nm扫描，在260nm处应有吸收峰。另外，根据标记荧光素的不同，还应该在荧光素的激发波长处有吸收峰，如FAM荧光素在494nm、TET荧光素在521nm、TAMRA荧光素在560nm处有特异的吸收峰，杂交探针在493nm、625nm、685nm处有特异的吸收峰，检定合格后入库。避光、-20℃保存。4.DNA聚合酶如Taq DNA聚合酶。应具有DNA聚合酶活性，无核酸内切酶活性；具热稳定性，94℃保温1小时后仍保持50%活性。-20℃保存。5.尿嘧啶糖基化酶（UNG）具有尿嘧啶糖基化酶活性，无核酸外切酶及核酸内切酶活性，IU UNG在 37℃处理3分钟后，103拷贝以下含U模板应完全降解，不能产生扩增产物。-20℃保存。6.逆转录酶具逆转录酶活性，无核酸内切酶活性。—20℃保存。（三）生产工艺核酸扩增类检测试剂的基本生产工艺通常包括：配制工作液、半成品检定、分装和包装。配制工作液的各种原材料及其配比应符合要求，原材料应混合均匀，配制过程应对pH、电导率等关键参数进行有效控制。工艺研究的资料应能对反应体系涉及到的基本内容，如样本类型、样本用量、试剂用量、反应条件、校准方法、质控方法、临界值的确定、稳定性和有效期，提供确切的依据。（四）质量控制1.半成品质量控制（1）按批号抽取规定数量的半成品。（2）以参考品/对照品进行半成品质量控制。如果产品具有国家标准品或参考品，应以其进行检定。如果产品不具有国家标准品或参考品，应根据规定制备相应的企业参考品，企业参考品的制备应有规范的质量控制程序，以保证产品的安全性、有效性及质量可控，其质量应不低于国家食品药品监督管理局已经批准的同类产品的质量。（3）半成品检定内容包括：阴/阳性参考品符合率、灵敏度、特异性、精密度。检测结果应符合质量标准的要求。（4）半成品检定合格后，按试剂盒组成及时进行分装和包装。2.成品质量控制（1）每一批核酸扩增法检测试剂的试生产量应满足工艺研究、分析性能验证、稳定性研究、临床试验、自测及注册检验等各阶段所需样品量的要求。（2）产品完成包装后，应根据生产量进行抽样和生产记录审核。（3）以参考品/对照品进行成品质量检验。结果应符合要求。（4）成品检验的内容应包括：阴/阳性参考品符合率、灵敏度、特异性、精密度、线性范围（定量产品）和稳定性。5．试剂批放行前，应对需要进行稳定性考核的试剂成分，在特定温度或条件下进行稳定性试验。稳定性试验可采用加速破坏试验。四、名词解释核酸扩增法检测试剂：核酸扩增技术泛指以扩增脱氧核糖核酸（DNA）或核糖核酸（RNA）为手段，检测特定核酸序列或筛查特定基因的检测技术，如聚合酶链反应（PCR）、连接酶链反应（LCR）、转录依赖的扩增反应（TMA）等。核酸扩增法检测试剂是基于核酸扩增检测技术的体外诊断试剂，目前已经用于病原体检测、特定疾病的早期诊断和体内物质的型别鉴定等不同领域。五、参考文献1.《中国生物制品规程》（2000年版），化学工业出版社附件4：金标类检测试剂注册技术审查指导原则一、前言本指导原则主要针对金标类检测试剂的主要原材料、生产工艺及反应体系、产品质量控制等环节提出指导性技术要求。本指导原则系对金标类检测试剂的一般要求，申请人应依据产品特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需详细阐述其理由及相应的科学依据。本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准的不断完善、科学技术的不断发展，其相关内容也将进行适时的调整。二、适用范围本指导原则适用于第三类体外诊断试剂中金标类试剂的注册技术审查，其他类金标试剂可作参考。三、基本要求（一）基本原则1.诊断试剂的研制、生产用的各种原料、辅料应当制定相应的质量指标，并应符合有关法规的要求。2.诊断试剂的生产企业应具备相应的专业技术人员、仪器设备以及适宜的生产环境，获得《医疗器械生产许可证》；同时，生产企业应按照《体外诊断试剂生产实施细则（试行）》的要求建立相应的质量管理体系，形成文件和记录，加以实施并保持有效运行；生产企业还应该通过《体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核评定标准（试行）》的考核。3.诊断试剂的研制应当按照科学、规范的原则组织研发，各反应条件的选择和确定应符合基本的科学原理。4.研制生产过程中所用的材料及工艺，应充分考虑可能涉及的安全性方面的事宜。5.生产和质量控制的总体目标：保证试剂使用安全、质量稳定、工艺可控、检测有效。（二）原材料质量控制1.主要生物原料与生产的产品质量最密切相关的生物原料包括各种天然抗原、重组抗原、单克隆杭体、多克隆抗体以及多肽类生物原科。这类原料可用于胶体金标记、包被硝酸纤维膜及用于制备质控线的抗原或抗体等。使用前应按照工艺要求对这类生物原料进行质量检验，以保证其达到规定的质量标准。主要生物原料若为企业自己生产，其工艺必须相对稳定；若购买，其供应商要求相对固定，不能随意变更供应商，如果主要原料（包括工艺）或其供应商有变更，应依据国家相关法规的要求进行变更申请。主要生物原料的常规检验项目一般包括：（1）外观肉眼观察，大部分生物原料为澄清均一的液体，不含异物、浑浊或摇不散的沉淀或颗粒；或者为白色粉末，不含其他颜色的杂质；特殊生物原料应具备相应外观标准。（2）纯度和分子量主要经SDS-PAGE 电泳后，利用电泳扫描仪进行分析，也可用其他适宜的方法，如高效液相法等。根据所检测生物原料的分子量选择适宜的聚丙烯酰胺凝胶浓度进行电泳。一般每个电泳道加样量为5μg；电泳后的凝胶可用考马斯亮蓝染色或银染法染色。染色后的凝胶用电泳扫描仪分析原料的纯度和分子量，纯度应达到相应的质量标准，分子量大小应在正确的条带位置。（3）蛋白浓度蛋白浓度可通过Lowry法、280nm 光吸收法、双缩脲方法等进行检测。（4）效价效价的测定一般根据蛋白含量测定结果，通过倍比稀释法进行。效价应达到规定的要求。（5）功能性实验功能性实验是指生物原料用于试剂盒实际生产中的情况，一般考查使用该原料的试剂的灵敏度、特异性和稳定性等，并比较其与上批次原料的相关性。用于制备质控线的抗原或抗体可采用其他适宜方法进行功能性实验。2.生物辅料生物辅料一般指在生产过程中作为蛋白保护剂用途的一类生物原料，主要包括牛血清白蛋白等。这些生物原料的质量标准应符合《中国生物制品主要原辅材料质控标准（2000年版）》规定的质量标准要求并检验合格，达到相应的质量标准后方可用于生产。建议对牛血清白蛋白作以下检验：外观：应为浅黄色、黄色或乳白色冻干粉末，无吸潮，无结块，无肉眼可见的其他杂质颗粒。溶解性：将牛血清白蛋白配成10%溶液，溶解时间在18~26℃时应不大于15分钟，pH值应为6.5~7.1。总蛋白含量：用双缩脲方法来测定，其标准为大于等于95%。总蛋白中的牛血清白蛋白（BSA）含量：采用硝酸纤维素膜电泳法，其标准为≥95%。BSA的净含量：总蛋白含量乘以总蛋白中的BSA含量，其标准为≥90%。生物辅料的供应商同样要求相对固定，不得随意变更供应商。3.化学原材料化学原材料的质量标准参照《中国生物制品主要原辅材料质控标准（2000年版）》分析纯级别进行检验。主要的检测指标包括：外观、一般盐类检测、溶液pH值、溶解情况、干燥失重、炽灼残渣等。主要化学原材料的供应商要求相对固定，不得随意发生变更。化学原材料在购入时，原材料的生产商必须提供该批次化学原材料的质量保证材料和质量检验报告，其质量标准应达到生产所需的质量标准。4.其他物料硝酸纤维素膜、玻璃纤维或聚酯纤维膜及滤纸、玻璃纤维膜等在购入时，其生产商必须提供该批次材料的质量保证材料和质量检验报告，其质量标准应达到生产所需的质量标准。（1）硝酸纤维素膜硝酸纤维素膜应具有厚度、孔径大小等要求，毛细迁移速度，韧性（切割时膜破损引起的废品率）、均一性（厚度偏差范围、毛细迁移速度偏差范围）应达到规定的要求。（2）玻璃纤维或聚酯纤维膜及滤纸玻璃纤维或聚酯纤维膜及滤纸应具有厚度、毛细迁移速度、重量等要求，均一性（厚度偏差范围，毛细迁移速度偏差范围，重量偏差范围）应达到规定的要求。（3）玻璃纤维膜适用于全血检测的金标试剂，过滤红细胞所用玻璃纤维膜或其他材料具有不吸附蛋白质的特点，应具有厚度、孔径大小等要求。（4）塑料衬片塑料衬片应具有厚度、硬度（切割时一次未能整条切下的百分率）、尺寸（与标识吻合）、粘性（切割时造成玻璃纤维与塑料衬片分离的百分率）等要求。（5）其他粘胶纸、铝箔袋、说明书、包装外盒、瓶子和干燥剂等，应参照国家食品药品监督管理局发布的《体外诊断试剂说明书编写指导原则》和《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》建立相应质量控制标准。（三）试剂盒的制备本类试剂的生产包括胶体金及胶体金标记抗原或抗体的制备，胶体金标记的包被，检测线及质控线的制备，胶体金标记物、包被抗原或抗体等浓度确定，各种工作溶液的配置等步骤，并通过产品的半成品检验和成品检验两个质控过程来保证其质量符合规定。1.胶体金标记物的制备采用枸橼酸三钠还原法或其他方法制备胶体金，胶体金颗粒大小应符合规定，胶体金标记物在510~560nm波长处应有最大吸收值，置2~8℃保存，应在规定的保存期内使用。采用合适的方法确定胶体金标记物、包被抗原或抗体工作浓度，将工作浓度的胶体金标记物吸附于玻璃纤维或聚酯纤维膜上。2.检测线及质控线的制备取已确定使用浓度的相关抗原或抗体，在硝酸纤维素膜上制备检测线，应用同样方法制备质控线，根据生产工艺在规定的温度、湿度条件下干燥，置规定的湿度（通过验证方法确定相对湿度要求）条件下存放。检测线与质控线应具有间隔距离要求，应对所用的金标用玻璃纤维及硝酸纤维素膜等进行质量检测，如尺寸、外观、包装及吸附性能等，并记录批号、数目、标识，不同批号的玻璃纤维及硝酸纤维素膜不能混用。3.贴膜、切割、装袋贴膜、切割及装袋应在具有相应湿度（通过验证方法确定相对湿度要求）条件下操作，切割的膜条应有宽度要求。（四）质量控制用于半成品及成品质量控制的质控品包括灵敏度、特异性、精密度等指标，如具有国家标准品（参考品）的产品应使用国家标准品（参考品）或经国家标准品（参考品）标化的企业参考品进行检验。若某类试剂没有国家标准品（参考品），则使用企业参考品，企业参考品的制备应有规范的质量控制程序，以保证产品的安全性、有效性及质量可控，其质量应不低于国家食品药品监督管理局已经批准的同类产品的质量。1.半成品质量控制（1）半成品抽样检验人员按批号抽取规定数量的半成品，作号标记，待检。（2）半成品检验对所抽样的半成品做阴/阳性参考品符合率、灵敏度、特异性、精密度等试剂盒性能方面的检测，应符合质量标准。企业应该对每一批试剂的半成品进行稳定性研究，并制定相应的质量标准。稳定性试验可在在特定温度或特定条件下完成。2.成品质量控制每一批金标类检测试剂的试生产量应满足工艺研究、分析性能验证、稳定性研究、临床试验、自测及注册检验等各阶段所需样品量的要求。一般使用国家标准品（参考品）对成品进行检验，并达到相应质量要求。若该诊断试剂没有国家标准品（参考品），则使用企业参考品，企业参考品的制备应有规范的质量控制程序，以保证产品的安全性、有效性及质量可控，其质量应不低于国家食品药品监督管理局已经批准的同类产品的质量。（1）物理检查应进行外观是否平整，材料附着是否牢固，液体移行速度，膜条宽度等物理检查，应符合质量标准。（2）性能方面的检测阴/阳性参考品符合率、灵敏度、特异性、精密度等试剂盒性能方面的检测，应符合质量标准。每批试剂批放行前，应完成稳定性试验，并达到相应的质量标准。稳定性试验可在特定温度或特定条件下完成。四、名词解释金标类检测试剂：利用胶体金免疫技术，采用胶体金标记的抗体或抗原包被于玻璃纤维膜、聚脂膜或其他载体，将相关抗原或抗体固相连接在硝酸纤维膜，应用层析法的原理检测样品中的抗原或抗体的快速检测试剂。五、参考文献1.《中国生物制品规程》（2000年版），化学工业出版社附件5：生物芯片类检测试剂注册技术审查指导原则一、前言本指导原则主要针对生物芯片类检测试剂的主要原材料、生产工艺及反应体系、产品质量控制等环节提出指导性技术要求。本指导原则系对生物芯片类检测试剂的一般要求，申请人应依据产品特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需详细阐述其理由及相应的科学依据。本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准的不断完善、科学技术的不断发展，其相关内容也将进行适时的调整。二、适用范围根据芯片制作的主要原料和方法，生物芯片可分为核酸芯片、蛋白芯片、细胞芯片、组织芯片等。本指导原则是针对核酸和蛋白为检测靶分子生物芯片的注册技术审查指导原则，其他类型靶分子检测的芯片诊断试剂可参考本指导原则。 三、基本要求（一）基本原则1.试剂研制、生产用各种原料、辅料等应制定相应的质量标准，并符合有关法规的要求。2.试剂生产企业应具备相应的专业技术人员、仪器设备以及适宜的生产环境，获得《医疗器械生产许可证》；同时，应按照《体外诊断试剂生产实施细则（试行）》的要求建立相应的质量管理体系，形成文件和记录，加以实施并保持有效运行；还应通过《体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核评定标准（试行）》的考核。3.生物芯片类试剂在研制时，应当按照科学、规范的原则组织研发，各反应条件的选择和确定应符合基本的科学原理。4.试剂研制、生产过程中所用的物料及工艺，应充分考虑可能涉及的安全性方面的事宜。5.生产和质量控制的总体目标：保证试剂使用安全、质量稳定、工艺可控、检测有效。（二）原材料质量控制1.核酸检测芯片核酸芯片检测时，从生物样本中提取的核酸可用荧光标记、金标记和酶标记；检测方法包括光谱学方法和化学显色。下面为荧光标记芯片技术指导原则，采用金标记和酶联显色等的生物芯片诊断试剂可参照核酸芯片和蛋白芯片相关部分。（1）主要生物原料核酸检测芯片的主要生物原料包括模板DNA、dNTPs、引物、探针、标记物等。主要生物原料若为企业自己生产，其工艺必须相对稳定，企业应按照工艺要求对这类生物原料进行质量检验，以保证其达到规定的质量标准；若购买，其供应商要求相对固定，不能随意变更供应商，同时，供应商应提供相应的质量保证证明和相应的质检报告，达到生产规定的质量标准。如果主要原料（包括工艺）或其供应商有变更，应依据国家相关法规的要求进行变更申请。①模板DNA重组DNA：经测序验证，关键碱基或序列没有错误。1×TE溶解，浓度为100ng/μl以上，-20℃保存。作为阳性参考品时，其稀释度由企业根据产品标准确定。②dNTPs（dATP/dUTP/dGTP/dCTP/dTTP）HPLC纯，PCR级，无DNase、RNase污染，-20℃以下保存。③引物生产中的引物原材料为冻干粉，PAGE纯或HPLC纯。用标准DNA模板扩增，电泳检测，谱带单一，大小正确，与对照引物比较，产物量一致。符合视为合格引物，-20℃以下保存。④探针（用于阵列制备）重组DNA, 冻干粉（或1×TE溶解液）：至少满足一个批次的用量，酶切鉴定分析图谱。PCR产物，冻干粉（或1×TE溶解液）：至少满足一个批次的用量，PCR电泳鉴定图谱。合成寡核苷酸：PAGE纯或HPLC纯，至少满足一个批次的用量，提供该产品的PAGE电泳分析图谱或HPLC分析图谱。探针序列的正确性：应用克隆鉴定的标准DNA杂交鉴定或测序鉴定。纯度和浓度检测：采用电泳方法，电泳图谱没有杂带，目的条带的强度与已知浓度的标准DNA条带进行参比计算其强度。纯度较高的DNA，可用紫外分光光度计进行定量。检验合格后入库，避光、-20℃以下保存。⑤标记物含有激发光波长和发射光波长介于280~680nm的所有荧光分子，HPLC纯。⑥Taq DNA聚合酶SDS-PAGE 检测，纯度＞95%，具有DNA聚合酶活性，无核酸内切酶活性；具热稳定性，94℃保温1小时后仍保持50％活性。产品-20℃保存。⑦尿嘧啶糖基化酶（UNG）具尿嘧啶糖基化酶活性，无核酸外切酶及核酸内切酶活性。1U UNG 37℃处理3分钟后，103拷贝以下含U模板被降解后不能产生扩增产物。产品-20℃保存。⑧逆转录（RT） 酶具有逆转录活性，无核酸内切酶活性，-20℃保存。⑨RT-PCR酶具逆转录酶活性和DNA聚合酶活性，无核酸内切酶活性，具热稳定性，94℃ 1小时后仍保持50%活性。产品-20℃保存。⑩缓冲液各类酶制品所需的反应缓冲液由厂家随酶制品提供，-20℃保存。（2）主要生物辅料主要生物辅料包括酶类（蛋白酶、核酸酶等）、核酸提取试剂、鱼精DNA、封闭用蛋白、杂交液等，企业应建立相应的质量标准。主要生物辅料若为企业自己生产（配制），其工艺必须相对稳定，并按照工艺要求对这类生物原料进行质量检验，以保证其达到规定的质量标准；若购买，其供应商要求相对固定，不能随意变更供应商，同时，供应商应提供相应的质量保证证明和相应的质检报告，达到生产规定的质量标准。（3）主要化学原辅料化学原材料的质量标准参照《中国生物制品主要原辅材料质控标准（2000年版）》分析纯级别进行检验。主要的检测指标包括：溶液外观、一般盐类检测、溶液pH值、溶解情况、干燥失重、炽灼残渣等。主要化学原材料的供应商要求相对固定，不得随意发生变更。化学原材料在购入时，原材料的生产商必须提供该批次化学原材料的质量保证材料和质检报告，其质量标准应达到生产所需的质量标准。（4）其他物料①载玻片外观：明亮处用肉眼观察无缺刻，无划伤等。规格按设计要求。激光扫描仪扫描（波长为芯片检测波长）：包被层基本均匀。②试管、吸头、试剂瓶等一次性使用，由生产厂家提供质量保证，达到设计要求。③其他：包括试剂瓶标签、铝箔袋、衬垫、可密封塑料袋、说明书、干燥剂和包装外盒等，应参照国家食品药品监督管理局发布的《体外诊断试剂说明书编写指导原则》和《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》建立相应质量标准。2.蛋白检测芯片（1）主要生物原料与生产的产品质量最密切相关的生物原料包括各种天然抗原、重组抗原、单克隆杭体、多克隆抗体以及多肽类生物原科。这类原料可用于点膜、标记相关酶、纳米金、光学基团及中和反应用抗原或抗体等。使用前应按照工艺要求对这类生物原料进行质量检验，以保证其达到规定的质量标准。主要生物原料若为企业自己生产，其工艺必须相对稳定；若购买，其供应商要求相对固定，不能随意变更供应商，如果主要原料（包括工艺）或其供应商有变更，应依据国家相关法规的要求变更申请。主要生物原料的常规检验项目一般包括：①外观肉眼观察，大部分生物原料为澄清均一液体，不含异物、浑浊或摇不散的沉淀或颗粒；或者为白色粉末，不含其他颜色杂质；特殊生物原料应具备相应外观标准。②纯度和分子量生物原料经SDS-PAGE 电泳后，利用电泳扫描仪进行分析；也可用其他适宜的方法，如高效液相法等进行分析。根据所检测生物原料的分子量选择适宜聚丙烯酰胺凝胶浓度进行电泳。一般每个电泳道加样量为5μg；电泳后的凝胶可用考马斯亮蓝染色或银染法染色。染色后的凝胶用电泳扫描仪分析原料的纯度和分子量，纯度应达到相应的质量标准，分子量大小应在正确的条带位置。③蛋白浓度蛋白浓度可通过Lowry法、280nm 光吸收法、双缩脲法或其他适宜方法进行检测。④效价效价的测定一般根据蛋白含量测定结果，通过倍比稀释法进行。效价应达到规定的要求。⑤功能性实验功能性实验是指生物原料用于试剂盒实际生产中的情况，一般考查使用该原料的试剂的灵敏度、特异性和稳定性等，并比较其与上批次原料的相关性。（2）主要生物辅料生物辅料是指在生产过程中作为蛋白保护剂用途的一类生物原料，主要包括小牛血清、山羊血清、牛血清白蛋白和酪蛋白等。这些生物原料的质量标准应符合《中国生物制品主要原辅材料质控标准（2000年版）》规定的质量标准要求，并且要适合于企业生产。建议作以下检验：①牛血清或羊血清外观：为浅黄色澄清稍粘稠的液体，无溶血或异物无菌试验：将血清直接37℃放置7天，放在明亮处观察，不得出现混浊或沉淀。总蛋白含量：用双缩脲法测定，标准为不小于32mg/ml。球蛋白含量：取待测血清1ml，采用饱和硫酸铵法进行沉淀。沉淀溶于0.85%NaCl溶液至1ml，用Lowry法测定蛋白含量不能大于2mg/ml。②牛血清白蛋白：外观：应为浅黄色、黄色或乳白色的冻干粉末，无吸潮，无结块，无肉眼可见的其他杂质颗粒。溶解性：将牛血清白蛋白配成10%溶液，溶解时间在18~26℃时应不大于15分钟。pＨ值应为6.5~7.1。总蛋白含量：用双缩脲法测定，其标准为不小于干重的95％。总蛋白中的牛血清白蛋白（BSA）含量：采用硝酸纤维素膜电泳法，其标准为不小于总蛋白含量的95%。BSA的净含量：总蛋白含量乘总蛋白中的BSA含量，其标准为不小于90%。③酪蛋白：应符合生产所需的质量标准。④标记用酶应在产品的质量标准中明示所使用的标记用酶的名称（如辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶等），同时应根据不同生产厂家的检验方法和质量标准进行检验，酶的纯度RZ值（OD403nm/OD280nm）应大于3.0。对于小牛血清或山羊血清、牛血清白蛋白以及酪蛋白等，还应进行功能性实验，即以其为原料配制一定浓度的稀释液作为样品，进行测定，均不得出现非特异性反应。生物辅料的供应商同样要求相对固定，不得随意变更供应商。（3）化学原辅料参照《中国生物制品主要原辅材料质控标准（2000年版）》分析纯级别进行检验。主要的检测指标包括：溶液外观、一般盐类、溶液pH值、溶解情况、干燥失重、炽灼残渣等。主要化学原材料的供应商要求相对固定，不得随意发生变更。化学原材料在购入时，原材料的生产商必须提供该批次化学原材料的质量保证材料和质检报告，其质量标准应达到生产所需的质量标准。（4）其他物料①基质以硝酸纤维素膜为例：孔径符合设计要求（0.45μm、0.22μm等）、均一性（厚度及毛细迁移速度±20％）、尺寸（与标识吻合）②试剂瓶和干燥剂由生产厂家提供质量保证，达到规定要求。③其他：说明书、包装外盒等应参照国家食品药品监督管理局发布的《体外诊断试剂说明书编写指导原则》和《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》建立相应质量控制标准，如数量、规格等。（三）试剂盒各组分的生产生物芯片主要包括DNA芯片、蛋白芯片、组织芯片和细胞芯片等。生物芯片诊断试剂产品基本可分成二个部分，一部分是芯片，另一部分检测用工作液。如果有配套的检测仪器，还需对仪器及处理软件的应用加以说明。1.芯片的生产芯片生产的基本过程包括探针的获取方法，纯化，点样，固定。（1）探针获取不同芯片，主要是探针不同，生物芯片的探针主要包括以下几类，其他探针可参考制定相应的技术及质量标准。①DNA探针的获取探针的形式包括PCR产物、克隆DNA、人工合成DNA片段等；要求有生产程序和质量指标及检测方法，要进行纯化，有固定的纯化程序。②抗原的生产抗原获得方法包括细胞培养、从生物材料中分离提取、基因工程表达以及合成肽等。基因工程表达产物又分为纯抗原蛋白、融合蛋白等。③抗体抗体分单克隆抗体和多克隆抗体。抗体制备包括细胞培养，动物腹水，基因工程表达等方式。④细胞和组织包括细胞或组织类型，固定方法。组织材料包括固定，包埋，切片等。（2）阵列的排列设计阵列的排列可以是依次排列、随机排列、对角线排列以及其他排列方式，但设计时需考虑重复次数和对照等因素。（3）点阵的制作使用仪器的需要确定型号，程序；手工制作的也应有标准操作程序。（4）固定：包括固定方式，固定条件等。应对芯片生产的过程进行相应的质量控制，如点样和固定过程的监控、点样均一性检验等。2.工作液配制（1）芯片生产所需试剂，包括细胞培养基，探针制备试剂，阵列制作和固定试剂等。（2）样品处理试剂，芯片检测靶分子分为核酸和蛋白质。检测核酸的样品处理试剂包括临床取样、DNA提取或RNA提取试剂，逆转录试剂，PCR扩增试剂，核酸标记试剂等；检测蛋白的处理试剂包括取样试剂，蛋白稀释液以及特殊试剂等。（3）反应液：检测核酸时的反应液包括预杂交液、杂交液、洗脱液等；检测蛋白时，包括封闭液、抗原/抗体反应液、洗脱液、显色液、显色终止液等。3.数据判读（1）判断标准及依据，包括Cut off值的确定依据。（2）数据判读方式：人工还是软件判读。（3）如果是软件判读，应提供软件判断的科学依据（包括生物学原理、数据获取原理和判断实验是否成立的依据）以及实验测试的原始报告（或数据），并需要说明：①软件的来源：购买或自己编制，是否获得注册等。②软件的用途：包括对数据的分析、存储、解读、含义等。③软件的使用：基本的使用程序。(四)半成品质量控制1.抽样检验人员按批号抽取检验需要数量的半成品，做好标记，待检。2.半成品检验利用上一批检验合格的试剂盒的相应组分，对本批生产出的各种试剂盒组分分别进行检验，检验结果达到产品的质量标准。半成品检验，一般使用国家标准品（参考品）或经国家标准品（参考品）标化后的企业参考品进行。若某类试剂没有国家标准品（参考品），则使用企业参考品，企业参考品的制备应有规范的质量控制程序，以保证产品的安全性、有效性及质量可控，其质量应不低于国家食品药品监督管理局已经批准的同类产品的质量。检测所抽样的半成品试剂盒的性能，包括阴/阳性参考品的符合率、灵敏度（最低检出量）、精密性等，均应达到相应质量标准的要求。精密性评价应采用比最低检测限高一个数量级的质控品，重复检测10次，判定结果一致。对定量检测试剂，同时应分析其线性相关系数和定量质控品检测结果的准确性。企业应该对每一批试剂的半成品进行稳定性测试。稳定性试验可在特定温度或特定条件下完成。对蛋白芯片，应完成37℃热稳定性试验，试验结果应符合产品的质量标准。(五)成品质量控制产品包装完成后，质检人员根据试剂的批号、实际包装量、抽样申请单的要求进行抽样，同时填写抽样数量和抽样日期，并且由抽样人签名。抽样数量应包括检验用数量和留样数量。质检人员同时应检查相关原始记录。每一批生物芯片类检测试剂的试生产量应满足工艺研究、分析性能验证、稳定性研究、临床试验、自测及注册检验等各阶段所需样品量的要求。1.成品检验一般使用国家标准品（参考品）或经国家标准品（参考品）标化后的企业参考品进行。若某类试剂没有国家标准品（参考品），则使用企业参考品，企业参考品的制备应有规范的质量控制程序，以保证产品的安全性、有效性及质量可控，其质量应不低于国家食品药品监督管理局已经批准的同类产品的质量。2.稳定性试验试剂批放行前，应完成稳定性试验。稳定性试验可在特定温度或特定条件下完成。对蛋白芯片，每批试剂批放行前，应完成37℃热稳定性试验，达到相应的质量标准。四、名词解释生物芯片类检测试剂：本指导原则所定义的生物芯片检测试剂是指将多个生物探针（包括DNA片段，寡核苷酸、抗原、抗体，组织，细胞等）按预先设计的排列方式固定在特制的基质（包括玻璃片，尼龙膜，硝酸纤维素膜等）上，用特定的方法提取生物靶分子并进行标记，然后与固定在基质上的生物探针特异性的结合，再用相应的检测设备（如激光扫描仪、CCD检测仪等）和分析方法（包括软件）进行检测、记录、分析，实现对生物靶分子的定性或定量检测的试剂。五、参考文献1.《中国生物制品规程》（2000年版），化学工业出版社附件6：一次性使用透析器产品注册技术审查指导原则一、前言本指导原则系对一次性使用透析器产品注册申报资料的一般要求，旨在提高注册申报资料质量及技术审评效率。申请人/生产企业应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。申请人/生产企业还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需具体阐述其理由及相应的科学依据。本指导原则是对申请人/生产企业和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善、科学技术的不断发展，其相关内容也将进行适时的调整。本指导原则是该类产品注册申报资料一般性要求，注册申报资料可依据产品自身特点有所侧重。二、适用范围本指导原则适用于直接采用行业标准YY 0053-2008《心血管植入物和人工器官 血液透析器、血液透析滤过器、血液滤过器和血液浓缩器》及部分采用本标准的透析器类产品，包括传统透析器和高通量（超滤系数大于20ml/mmHg.h）透析器。三、基本要求（一）产品的技术报告产品的技术报告应系统地论述申报产品的研究、设计、开发过程。提供申报产品的用途、技术特征、产品的设计、工艺方案及有效性验证、安全性评价、标准的制订及依据等技术资料。1、原材料(1)材料组成应明确产品各部分组成材料（包括透析膜、外壳、封口胶、粘合剂、端盖、密封圈等）的化学名称、分子量、型号（或级别）等。生产企业应尽量选择有相关医学应用史的原材料，同时提供原材料生产厂家的资质证明。(2)材料特性包括各种原材料的物理、化学特性、质量标准、生物学评价资料及相关研究报告。原材料特性是产品最终质量控制的重要因素，建议提供申报产品原材料完整配方（包括增塑剂、添加剂和着色剂等）。2、产品的生物学评价产品的生物学评价应参照GB/T 16886系列标准进行（应考虑累计作用时间），生物学评价应包括下列项目：(1)细胞毒性；(2)致敏；(3)刺激或皮内反应；(4)全身急性毒性 ；(5)遗传毒性；(6)血液相容性 ；(7)亚慢性毒性；(8)植入；(9)可沥滤物化学分析；(10)附加试验：慢性毒性、致癌性。3、产品结构组成申报资料应提供产品结构示意图，标明各部分结构，明确不同型号产品之间的区别。其中透析膜的结构是决定产品性能及临床应用效果的关键技术指标，包括：(1)膜面积的大小；(2)纤维数量；(3)纤维内径；(4)纤维壁厚；(5)孔径范围、孔隙率等。另外，透析膜若有其他特性，如对某些蛋白因子的特异性作用等也应详细阐明，上述指标应有相应的数据及电镜图片支持。4、性能测试透析器性能的描述及测试应包括：(1)密合性；(2)接口类型；(3)清除率；(4)超滤率；(5)压力降；(6)预充血容量等。清除率和超滤率是透析器的两个主要功能参数，也是评价透析器质量的关键指标。常用尿素、肌酐、磷酸盐、维生素B12的清除率作为评价透析器滤除性能的指标，对于高通量透析器还应提供β2微球蛋白的清除率性能测试或临床评估资料，超滤率（ml/h）是评价透析器对水清除能力的指标。需要注意的是上述指标的试验条件应明确，清除率试验应覆盖生产厂规定的血液流速和透析液流速范围，超滤率试验应覆盖生产厂规定的跨膜压和血液流速的范围。注册检验产品型号应是能代表申报产品安全性和有效性的典型产品。对于膜材料和膜结构相同的同一注册单元不同膜面积产品，应选择不同膜面积（标准YY 0053-2008《心血管植入物和人工器官-血液透析器、血液透析滤过器和血液浓缩器》中溶质清除率、超滤率应采用国际通用的表述方式，与1991年版标准比较其测试条件发生了改变。上述指标的确定应由相应的试验方法作为支持，也可采用标准的试验方法，试验条件应尽可能模拟临床使用条件。5、灭菌灭菌方法及灭菌过程的确认与常规控制要求可参见GB 18278《医疗保健产品灭菌 确认和常规控制要求 工业湿热灭菌》、GB 18279《医疗器械 环氧乙烷灭菌 确认和常规控制》、GB 18280《医疗保健产品灭菌 确认和常规控制要求 辐射灭菌》。无菌器械一般都要求符合10-6的无菌保证水平(SAL)。递交材料应该包括以下信息：(1)灭菌方法 ；(2)验证方法和无菌保证水平（SAL）；(3)描述保证方法 ；(4)辐照剂量；(5)环氧乙烷灭菌产品中环氧乙烷及2-氯乙醇残留量 ；(6)热原相关信息；灭菌方法的选择必须充分考虑灭菌对材料性能的影响以及可能带来的危害作用。灭菌方法应与包装材料相适应，不同的灭菌方法对包装材料的要求不同，如环氧乙烷灭菌，包装既要能阻菌，又要能通气，又如用γ射线灭菌产品应考虑射线辐照耐受性。灭菌条件的选择对于灭菌效果也有非常重要的影响，生产企业应提供确定的灭菌方法和详细的灭菌条件、程序步骤。6、有效期的确定有效期应根据透析器产品在实时储存条件或加速试验条件下的试验数据确定，试验项目包括：(1)应用性能测试；(2)生物相容性试验；(3)包装完整性检查 。（二）产品的风险管理资料生产企业应按照YY/T 0316-2003《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》的要求，对能量危害、生物学危害、环境危害、有关使用的危害和由功能失效、维护不周及老化引起的危害等分析及相应的防范措施，剩余风险评价等。风险分析报告内容应完整，至少包括①风险管理过程；②管理体系与相关人员素质；③安全风险分析：产品设计、开发，材料的选择与使用，产品制造过程，保管与运输，使用过程，风险的最大危害与分析等；④风险的评估：危险的严重水平、风险可接受性等相关内容。1、申报产品风险分析应包括产品工艺控制的相关数据及研究资料。如生产工艺使用粘合剂、溶剂、制孔剂等对人体有潜在毒性的物质，应提供其毒性及残留量验证情况等评价资料。2、透析器的灭菌方法及残留物的安全性评价也是重要评估项目。如透析首次使用综合症的发生就和灭菌后残留的环氧乙烷密切相关，不仅不同材料需采用不同的灭菌方法，而且灭菌后的残留物也不相同，都需进行生物学评价。环氧乙烷残留量的控制可参照行业标准YY 0053-2008《心血管植入物和人工器官 血液透析器、血液透析滤过器、血液滤过器和血液浓缩器》。3、热原反应是透析器严重的不良事件之一。热原是用灭菌的方法无法消除的，除内毒素外还存在其它可引起热原反应的化学物质，因此必须从生产工艺及过程控制来防止热原物质侵入产品，进行热原检测时宜用兔法进行检测，而不应仅依赖检测内毒素来判定潜在热原反应的大小。（三）产品的标准注册产品标准应根据产品的质控特征确定产品安全有效的技术要求，可直接引用或部分采用行业标准《YY0053 心血管植入物和人工器官 血液透析器、血液透析滤过器、血液滤过器和血液浓缩器》，制定注册产品标准的技术指标应不低于行业标准适用条款和说明书中产品技术指标描述。对于不适用项目应在标准编制说明中予以说明，注册产品标准中技术要求及试验方法均应经过验证。（四）产品的临床资料临床试验资料应严格按照《医疗器械临床试验规定》的要求提供，另外，还需注意以下几方面的内容：1．试验方案(1)试验对象应具有代表性，对入选标准和排除标准应有详细说明。①入选标准：试验对象应具有代表性，试验对象的选择原则上应为透析稳定的慢性肾衰竭成年患者，标明年龄、性别、原发病、特殊要求等。②排除标准：如试验对象伴有严重贫血，感染，肿瘤，活动出血，严重心、肝、肺脏疾病，精神异常或病情不稳定等患者等，或有其他不适合试验的情况，如产品有风险、对患者有伤害或影响疗效。(2)如采用对照组，一般应选择透析参数和膜材料相似的透析器，试验组和对照组的试验条件、方法步骤、临床观察及术后随访时间应一致，对照组与试验组应按随机原则分配；如采用标准对照，应选择行业公认临床指标。(3)采用多中心研究时各中心方案应一致。(4)足够的样本量，符合统计学要求，统计分析应以例为单位，采用经典的、公认的统计方法、计算公式、统计软件。(5)临床型号应选择透析器膜面积小于1.5m2、大于1.5m2的型号分别进行临床试验。(6)评价指标①一般指标：血常规。②生化指标：血浆肌酐、尿素氮、钾、钠、钙、氯、磷、二氧化碳分压（PCO2）、白蛋白、球蛋白、C-反应蛋白、β2-MG（高通量透析器）。③主要评价指标：透析器肌酐、尿素氮清除率、β2-MG下降率（高通量透析器）。④次要评价指标：整体透析肌酐、尿素氮清除率、尿素下降率（URR）、超滤率、血磷、C反应蛋白（CRP）、血气（透析开始和15min）、产品顺应性。⑤生物相容性试验：透析开始后15min白细胞、血小板下降率。(7)评价方法①超滤率：超滤率（ml/h）=总除水量（ml）/治疗时间(h)②透析溶质清除率：在公式中，和采用的浓度单位相同。公式中：是指血液透析器或血液透析滤过器血液入口的溶液浓度；是指血液透析器或血液透析滤过器血液出口的溶液浓度；是指产品入口端的血液流率；是指滤过液流率（超滤率）。注：平稳透析60min，固定工作状态下血流量和透析液流量（通常设置超滤率0或者10ml/min）,同时从透析器动静脉端抽血，检测肌酐、BNU、β2-MG，计算清除率。③透析溶质下降率：透析溶质下降率＝1－(透析后血浓度／透析前血浓度)％。注：测定下降率时，在透析开始和结束时抽血，停止超滤，血流量先减至100ml/min后，停泵立刻从患者体内抽血。(8)临床试验记录应准确详尽，包括产品名称及其配套设备、治疗程序、操作方法、使用的药物或试剂、肝素用量、治疗参数（血流量、透析液流量、跨膜压、除水量、治疗时间）的设定、观察指标、取样时间与方式、副反应及处理预案、试验过程实时记录、结束时处理、不良事件及处理措施等相关内容。(9)副反应及处理预案包括（预计本试验中可能出现的副反应及如何处理）：①低血压（处理预案）；②过敏反应（处理预案）；③发烧、毒血症、菌血症、败血症等（处理预案）；④溶血（处理预案）；⑤出血（处理预案）；⑥空气栓塞（处理预案）；⑦破膜漏血（处理预案）；⑧其他意外（处理预案）。(10)观察指标包括：①生命体征：血压、脉搏、体温、心率；②患者一般状态：患者自我感觉、首次使用综合症及体征变化；③与使用透析器相关的数据变化；④与透析器功能相关的实验室参数。2．临床试验报告(1)临床试验报告应与临床试验方案保持一致。(2)明确所有病例是否全部完成随访，完成随访病例是否均纳入统计，失访病例需明确失访原因。(3)提交疗效评价与安全性评价统计过程中所涉及到的原始数据。(4)报告所有不良事件发生的时间、原因、后果及与试验用器械的关系，对于所采取的处理措施需予以明确。（五）产品说明书、标签和包装标识1．产品标志产品上的标志至少应有下列信息：(1)生产厂名称；(2)产品名称；(3)产品规格型号或生产厂器件识别代码；(4)生产批号；(5)如适用，血液及透析液流向的标识；(6)最大跨膜压；(7)有效期；(8)灭菌方式；(9)一次性使用的说明。2．单包装上的标志可在单包装上或透过单包装看到至少应有下列信息：(1)生产厂名称及地址。(2)产品名称。(3)产品规格型号或生产厂器件识别代码。(4)生产批号。(5)无菌和无热原的声明，可有三种可能性。①整个产品包装为无菌和无热原；②液体通道（血液和透析液）为无菌和无热原；③只是血液通道无菌和无热原。(6)灭菌方式。(7)有效期。(8)一次性使用的说明。(9)应有“使用前请阅读使用说明书”的文字说明。(10)如适用，应有针对超滤控制装置要求的说明。3．外包装上的标志外包装上应至少有下列信息：(1)生产厂名称及地址；(2)产品名称，外包装中有产品目录及数量的描述；(3)产品规格型号或生产厂器件识别代码；(4)生产批号；(5)无菌及无热原的声明；(6)关于处理及贮存的警示及说明；(7)有效期；(8)如适用，应有针对超滤控制装置的要求的说明。4．随机文件每个外包装至少应提供下列信息：(1)生产厂名称及地址。(2)产品名称。(3)使用说明书。①随生产厂提供的使用指南（如适用）中关于配套设备的说明；②体外循环血液管路的连接位置（如适用）及透析管道连接的位置；③血液透析、血液透析滤过操作步骤中推荐性关于预充、冲洗和终止的说明；④关于血液流向的说明（如适用）；⑤典型的连接示意图；⑥关于抗凝措施和按医嘱的说明；⑦一些配套设备的细节要求。(4)注意事项与警告：①压力限制；②企业推荐的透析液流速限制（只针对血液透析器和血液透析滤过器）；③企业推荐的血液流速限制；④推荐使用前冲洗产品的介绍；⑤需要专门设备的说明；⑥已知不良事件一览表；⑦一般或特殊禁忌一览表，诸如“建议不用于儿科”，“无除气的透析液供应系统不得使用”；⑧关于器件在低于某些流率或低于某种压力下，及在特定方向（水平、垂直等）使用时，性能会削弱的警告和禁忌。(5)产品规格型号或生产厂器件识别代码。(6)无菌及无热原的声明，灭菌方式。(7)一次性使用的声明。(8)应包含及指示产品的性能参数。对于新产品，透析器的性能参数应包括有效膜面积，清除率，筛选系数、超滤率、透析液和血液侧压力降和血室容量，性能参数应包括或提及：①如适用，说明体外测定的结果很可能不同于体内测定的结果，应估计其数值的差异；②如适用，说明性能会随观察时间的长短而变化；③用于确定性能特性的各种试验方法。(9)膜的通用名（如适用）和商品名，膜的通用名应包括膜材料的完整的化学名称。(10)产品的通用描述。这类信息应包括产品的特有的特征，如滤过液流率需要特殊专门的控制器或透析液中泡沫的副作用。(11)推荐的与透析液接口或滤过液接口的连接器。(12)对血液管道接头如何与产品连接在一起应规定型号。(13)产品中直接或间接与血液接触的结构材料的通用名称。此外，为全面、完整阐述透析器产品功能结构特性，YY 0466《医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号》中的符号也可以采用。四、名词解释1.血液透析：将血液引出体外，主要通过透析器半透膜的弥散作用，纠正患者血液中溶质失衡的方法。２.多中心临床试验：是指有多名研究者在不同的研究机构内参加并按同一试验方案要求用相同的方法同步进行的临床试验。五、参考文献1.《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第276号），2000.1.42.《医疗器械注册管理办法》（局令第16号），2004.8.93.《医疗器械临床试验规定》（局令第5号），2004.1.174.《医疗器械标准管理办法》（试行）（局令第31号），2002.1.45.《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》（局令第10号），2004.7.86.王质刚《血液净化学》，北京科学技术出版社，2003.97. YY 0053-2008《心血管植入物和人工器官 血液透析器、血液透析滤过器、血液滤过器和血液浓缩器》8. Guidance for the Content of Premarket Notifications for Conventional and High Permeability Hemodialyzers相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。