关于印发《河北省药品上市许可持有人及合同加工生产企业监督管理办法》 （试行）的通知

各市(含定州、辛集市)市场监督管理局，雄安新区管委会党政办公室：

为落实中共中央办公厅、国务院办公厅印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号），鼓励药品创新、优化资源配置、提升药品质量，规范药品上市许可持有人管理，落实药品上市持有人全生命周期质量责任，做好监管工作，切实保障药品生产安全，我局研究制定了《河北省药品上市许可持有人及合同加工生产企业监督管理办法（试行）》，现予印发给你们，自印发之日起试行，请认真遵照执行。

河北省药品监督管理局

2019年1月3日

河北省药品上市许可持有人及合同加工生产企业

监督管理办法
（试 行）

第一章总则

第一条【目的依据】 为鼓励药品创新、提升药品质量，根据《中共中央办公厅国务院办公厅印发<关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见>的通知》(厅字〔2017〕42号)和《中华人民共和国药品管理法》有关规定，制定本办法。

第二条【定义】药品上市许可持有人(以下简称持有人)是指依法获得我国药品监督管理部门批准的药品生产企业、研发机构或者科研人员。

第三条【主体责任】 持有人负责药品生产销售全链条和药品全生命周期管理，对药品生产、销售配送、不良反应报告等承担全部法律责任。

受持有人委托进行合同加工生产、销售配送的企业、机构和个人，须承担法律、法规规定的责任和协议约定的责任。

第四条【事权划分】 持有人所在地省级药品监督管理部门负责对药品的生产销售进行监督管理，对不在本行政区域内的合同加工生产企业，应联合合同加工生产企业所在地省级药品监督管理部门进行延伸监管。

合同加工生产企业所在地省级药品监督管理部门应当加强在《药品生产质量管理规范》(GMP)条件下实施药品生产的监督检查，发现生产环节存在风险的，应及时采取控制措施。

第二章一般规定

第五条【持有人条件】 持有人应当是依法设立且能够独立承担责任的药品生产企业、药品研发机构，以及具有中华人民共和国国籍的科研人员，并具备以下药品质量安全责任承担能力：

(一)具备覆盖药品生产、销售和使用全过程的质量保证能力。建立药品质量保证体系，持续改进药品质量；配备质量负责人，承担药品上市放行责任。

(二)具备上市后药品风险监测和防控能力。建立药物警戒体系，持续评估药品风险与获益；设立专门机构、配备专职人员负责药品不良反应监测与评价、质量投诉等。

第六条【合同服务】 持有人委托进行药品生产、药物警戒等的，应当与受托方签订质量协议，约定双方权利、义务与责任，并对受托方进行有效的考核和持续的审计，确保受托行为符合药品法律法规、技术规范等的要求。

持有人委托进行药品生产、药物警戒等工作的，不免除持有人应当履行的义务与责任。

第七条【追溯体系】 持有人应当建立药品追溯体系，落实药品溯源管理责任，实现药品来源可查，去向可追，责任可究。

第八条 【报告制度】 持有人应当履行药品上市后年度报告义务，每年度结束后的20个工作日内，向省级药品监督管理部门报告药品生产、销售、处方、工艺、药物警戒、质量控制措施等情况。

第三章 持有人合同加工生产的申请与审批

第九条【申请人的范围和条件】

申请人应为经省、自治区、直辖市药品监督管理部门批准的持有人（即委托方）或持有人合同加工生产企业（即受托方）。

麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、预防用生物制品、血液制品不纳入持有人合同加工生产范围。

第十条【申报程序】

（一）申请

1、河北省药品监督管理局批准的持有人申请合同加工生产的，应由持有人向河北省药品监督管理局提出“药品注册生产现场与药品GMP认证联合检查”申请。

2、非河北省药品监督管理局批准的持有人申请合同加工生产的，受托方在河北省行政区域内的，应由受托方向河北省药品监督管理提出“药品GMP认证（药品GMP合规性检查）”的申请。

（二）受理

申报资料报送河北省药品监督管理局。

（三）审查、审批

1、符合要求的予以批准，向受托方制发相应品种的《药品GMP认证证书》，证书效期与持有人合同加工生产《补充申请批件》效期一致。

2、持有人合同加工生产现场检查，原则上按照逐品种开展药品注册生产现场与药品GMP认证联合检查。

3、对于合同加工生产品种为原料药以及受托方为新开办或车间新建的，可暂不提交受托生产企业的《药品GMP证书》或《药品生产许可证》：

（1）持有人合同加工生产原料药的，受托方无相应品种范围及《药品GMP证书》的，应申请增加《药品生产许可证》生产范围，批准后再申请“药品注册生产现场与药品GMP认证联合检查”，通过后，向受托方核发相应品种的《药品GMP证书》；持有人合同加工生产关系解除，同时核减受托方《药品生产许可证》相应生产范围，收回受托方相应品种的《药品GMP证书》。
（2）受托方为新开办或车间新建的，应申请核发或变更《药品生产许可证》，批准后应申请“药品注册生产现场与药品GMP认证联合检查”，通过后向受托方核发相应品种的《药品GMP证书》。

（四）公示、公告

（五）制证、送达

（六）办理时限

以上程序办理时限与药品GMP认证办理时限相同：法定时限为6个月（不含公布、制证和送达），承诺时限为4个月（不含公布、制证和送达）。

第十一条【申报资料及要求】

（一）河北省药品监督管理局批准的持有人申请合同加工生产的，应提交如下资料：

1、河北省药品GMP认证申请全部资料。

2、河北省药品监督管理局批准的持有人资格证明文件及合同加工生产《补充申请批件》。

（二）非河北省药品监督管理局批准的持有人申请合同加工生产的，受托方在河北省行政区域内的，应提交如下资料：

1、河北省药品GMP认证申请全部资料。

2、省、自治区、直辖市药品监督管理部门批准的持有人资格证明文件及合同加工生产《补充申请批件》。

第四章药品生产

第十二条【基本要求】 持有人应当按照《药品生产质量管理规范》(GMP)要求组织生产，并且保证生产过程和质量体系持续合规。

严格按照批准的处方和生产工艺组织生产，发生工艺变更的，按有关规定办理。

严格按照报批时申报的原料、辅料和包装材料的供应渠道采购，并定期对供应商进行审计。改变原料、辅料和包装材料供应商的，应按有关规定办理。

企业质量受权人对生产记录资料、产品检验结果进行审核，负责对产品的上市放行。

第十三条【合同生产】 持有人委托其他药品生产企业合同加工生产的，应当对其质量体系进行审计和评估，签订质量协议，规定双方的权利、义务和责任。质量协议至少包括双方合同加工生产中技术要求、责任划分以及物料采购、检验、放行、生产和质量控制等内容。合同加工生产期间，持有人应当对生产过程进行监督和指导，确保生产的药品符合要求，确保产品生产工艺不变，原料、辅料和包装材料供应商一致，保证生产的药品与原产品质量一致。

第十四条【合同加工生产企业条件和义务】 合同加工生产企业（受托方）应为持有相应药品生产范围的《药品生产许可证》以及具有相应品种《药品生产质量管理规范》(GMP)条件的药品生产企业。

合同加工生产企业（受托方）应当履行《中华人民共和国药品管理法》和其他法律、法规规定的义务，以及与持有人约定的义务，并且承担相应法律责任和合同责任。

第十五条【放行责任】 持有人负责产品的上市放行，对上市销售的药品质量负全部责任；合同生产企业负责按照协议约定的工艺和质量标准生产，负责产品的生产放行，对持有人负相应的质量责任。

第十六条【多点合同加工生产】 持有人应具备多点合同加工生产相适应的质量管理体系。在保证药品质量和疗效一致性的前提下，允许持有人申请多个企业合同加工生产。持有人在获批首家生产后，可以再与其他企业合同加工生产。多点合同加工生产的药品，必须与处方、工艺、质量一致。

第五章药物警戒与再评价

第十七条【基本要求】持有人应履行药品不良反应报告义务，建立有效渠道收集不良反应信息，按照药品不良反应报告和监测管理要求，开展不良反应的报告与处置工作。

第十八条【监测风险评估】 持有人应持续考察药品上市后安全性和有效性，对不良反应监测资料定期分析，主动开展上市后研究，评估药品风险与获益。

第十九条【风险控制措施】 对已识别风险的药品，持有人应依据严重程度采取沟通风险信息、修改说明书和标签、暂停生产销售使用、召回等控制措施。对存在严重安全风险或风险大于获益的药品，
应当主动申请注销其批准证明文件。

第二十条【药品再评价】 根据科学技术的发展，对药品的安全性、有效性有认识上的改变；发现新的潜在风险或者风险改变的；或者通过不良反应及其他与药品有关的有害反应监测、风险评估等发现药品风险可能大于获益的，持有人应主动开展药品再评价。

第二十一条【信息公布】 持有人应当主动公开药品上市许可批准信息、药品说明书、合理用药信息、不良反应报告途径、投诉方式等，方便社会查询。

第六章药品召回

第二十二条【药品召回】 持有人发现其上市销售的药品存在质量问题或者其他安全隐患的，应当按照药品召回管理有关规定召回药品，合同加工生产企业和药品使用单位应当协助持有人开展药品召回工作。

合同加工生产单位发现其生产的药品存在质量问题或者其他安全隐患的，应当及时通知持有人采取风险控制措施。

第七章监督管理

第二十三条【持有人监管】 持有人所在地省级药品监督管理部门负责对持有人及批准上市药品的监督管理，合同加工生产企业所在地省级药品监管部门负责对生产过程进行监管。

对不在本行政区域内的合同加工生产企业，持有人所在地省级药品监督管理部门应联合合同加工生产企业所在省级药品监督管理部门进行延伸监管，做好监管衔接。

对持有人和合同加工生产企业自批准后，每3年实现覆盖全质量体系的检查。

第二十四条【违反GMP情形】 药品生产过程违反《药品生产质量管理规范》(GMP)规定，不能保证药品质量的，由生产企业所在地的药品监管部门负责调查，视情节分别采取警告、召回、停产等处罚措施，构成犯罪的移交公安机关处理。

第二十五条【持有人责任追究情形】 合同加工生产企业所在地省级药品监管部门应将合同加工生产企业的监管情况、违法违规情况，依法查处情况，及时通报持有人所在地省级药品监管部门，持有人所在地省级药品监管部门视情况追究持有人的责任。

第二十六条【停止合同加工生产情形】 持有人没有完善的质量控制体系，不能有效指导和监督合同加工生产企业的生产，可能影响药品质量的，由持有人所在地省级药品监管部门停止其合同加工生产，同时收回其相应的资质证书。

第二十七条【未落实不良反应的处罚情形】 持有人没有建立不良反应监测机构，不能及时了解市场上药品不良反应情况，应该报告不良反应而未报告的，持有人对发现的不良反应不分析、不评估，没有采取相应措施的，由持有人所在地的省级药品监管部门应采取警告、停止生产等控制措施。

第二十八条【风险处置】 药品监督管理部门发现上市后药品存在质量风险的，由持有人所在地省级药品监管部门约谈企业、发警告信、责令召回、暂停生产、限期整改、监督召回药品、收回其相应的资质证书，直至撤销药品批准证明文件。

第二十九条【监管信息沟通】 省际药品监督管理部门应当加强监管信息的沟通，对发现的问题和风险应当及时通报，重大问题和风险应当报告上级药品监管部门，同时报告同级人民政府。

第三十条【持有人及合同加工生产企业法律责任】 持有人委托其他合同企业加工生产，不按规定履行资质审核、质量管理、持续审核和年度报告等义务的，未按规定实施《药品生产质量管理规范》(GMP)的，由持有人所在地的省级药品监管部门依法处罚；合同加工生产企业违反《药品生产质量管理规范》(GMP)的，由合同加工生产企业所在地药品监管部门依法予以处罚。

第八章附则

第三十一条【名词解释】

合同加工生产企业：与持有人签订合同，接受委托，按照批准的工艺和处方要求，在《药品生产质量管理规范》(GMP)的条件下生产药品的企业。

第三十二条【实施日期】 本办法自发布之日起试行。如国家局发布相关政策法规或文件，本办法自行废止。