天津市药品监督管理局关于对《进一步加强药品上市许可持有人委托生产监督管理若干措施》公开征求意见的通知

各有关单位：

为进一步加强持有人委托生产监督管理，根据《药品管理法》《药品生产监督管理办法》等法律法规规定，按照《国家药监局关于实施新修订〈药品生产监督管理办法〉有关事项的公告》（2020 年第47号）、《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》（以下简称《持有人监管规定》）、《国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》（2023第132号，以下简称《公告》）等要求，结合我市药品监管工作实际，天津市药监局起草了《进一步加强药品上市许可持有人委托生产监督管理若干措施》，现公开征求意见，请于2024年3月18日前将意见反馈我局药品监管处邮箱：syjjypjgc@tj.gov.cn。

联系人：吴妍汶、贺常祥    联系电话：022-83555080

附件：《进一步加强药品上市许可持有人委托生产监督管理若干措施》

天津市药品监督管理局

2024年3月14日

附件

天津市药品监督管理局进一步加强药品上市许可持有人委托生产监督管理若干措施

为进一步落实药品上市许可持有人（以下简称持有人）委托生产药品质量安全主体责任，保障药品全生命周期质量安全，加强持有人委托生产监督管理，根据《药品管理法》《药品生产监督管理办法》等法律法规规定，按照《国家药监局关于实施新修订〈药品生产监督管理办法〉有关事项的公告》（2020 年第47号）、《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》（以下简称《持有人监管规定》）、《国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》（2023第132号，以下简称《公告》）等要求，结合我市药品监管工作实际，制定若干措施：

一、严格委托生产的许可管理

市药监局政务服务窗口、市药监局滨海新区政务服务窗口（以下统一简称政务窗口）要严格按照法律法规等有关规定做好委托生产许可申请材料形式审查和受理；按照药品生产质量管理规范等有关规定组织市药化审评查验中心开展申报资料技术审查和评定、现场检查；经审查符合规定的，方可批准委托生产。

（一）做好要件审核。申请人拟委托生产药品、申请办理药品生产许可证（以下称B类许可证）或者申请B类许可证许可事项变更的，政务窗口要按照《药品生产监督管理办法》、《国家药监局关于实施新修订〈药品生产监督管理办法〉有关事项的公告》，严格审核受托生产企业所在地省级药品监管部门出具的药品GMP符合性检查告知书、同意受托生产的意见。

申请委托生产中药注射剂、多组分生化药或受托生产企业存在《公告》规定的不良信用记录情形的，还应审查申请人是否按照《公告》有关要求提交相关研究资料、报告、人员资质证明和记录等。要件齐全的，方可受理。

（二）做好现场检查和技术审评。申请人拟委托生产药品、申请办理B类许可证或者申请B类许可证许可事项变更的，市药化审评查验中心应当按照《药品生产监督管理办法》《持有人监管规定》《公告》《药品上市许可持有人委托生产现场检查指南》等有关规定对申请人开展现场检查，重点对申请人质量管理体系建设及全过程质量管理能力进行审核，严格审核申请人关键岗位人员是否存在重复任职。

申请委托生产中药注射剂、多组分生化药或受托生产企业存在《公告》规定的不良信用记录情形的，市药化审评查验中心应当按照《公告》有关要求，严格审核申请人提交的相关研究资料、报告、人员资质证明和记录等。

（三）做好政策解读和指导。申请人根据药品上市注册需要，申请药品生产许可证核发或药品生产许可证新增生产范围的，市药监局药品监管处应当指导申请人在完成支持药品上市注册的药学、药理毒理学和药物临床试验等研究，确定质量标准，完成商业规模生产工艺验证，并做好接受药品注册核查检验等准备工作后，再提出药品生产许可证的核发申请或者增加生产范围的申请。药品上市许可申请未获得批准前，药品生产许可证相应生产范围后标注“（仅限注册申报使用）”。

药品上市许可申请未能获得批准的，监管办应当督促申请人在 6个月内申请注销药品生产许可证或者申请核减相关生产范围。

（四）做好受托生产管理。我市药品生产企业拟受托生产并提出许可变更申请的，政务窗口要严格资料审核；市药化审评查验中心要按照相关要求开展现场检查。

对于在已通过药品GMP符合性检查的生产线受托生产的、同一剂型药品的（含已上市和未上市的），市药监局药品监管处结合该企业既往检查、风险研判情况和持有人所在地省级药品监管部门要求，决定是否开展药品GMP符合性检查。需要开展的，由市药监局药品监管处组织市药化审评查验中心和市药监局药品监督管理办公室（以下简称监管办）按照药品GMP符合性检查有关要求组织开展现场检查，并根据检查结果出具药品GMP符合性检查告知书和是否同意受托生产的意见；无需开展的，可依据对同一剂型或者同一生产线的检查结果提供相关药品GMP符合性检查告知书，出具是否同意受托生产的意见。

对于在新建车间或者新建生产线受托生产的、已获得上市许可的品种，市药化审评查验中心应与许可检查同步开展药品GMP符合性检查，出具《药品检查综合评定报告书》，市药监局药品监管处根据综合评定，出具药品GMP符合性检查告知书和是否同意受托生产的意见；对于在新建车间或者新建生产线受托生产的、尚未获得上市许可的品种，市药监局药品监管处可以根据许可检查的结果出具是否同意受托生产的意见。

二、强化持有人委托生产药品质量安全主体责任的落实

监管办要切实履行属地监管责任，监督辖区持有人全面落实委托生产药品质量安全主体责任，组织持有人按照《持有人监管规定》《公告》等有关要求开展全面自查，与《公告》要求不一致的，监督持有人立即整改。监督持有人做好以下各项工作：

（五）落实主体责任。持有人应当设立职责清晰的管理部门，配备与药品生产经营规模相适应的管理人员，按规定建立覆盖药品生产全过程的质量管理体系；对受托生产企业的质量保证能力和风险管理能力进行评估，按规定与受托生产企业签订质量协议和委托生产协议；监督受托生产企业履行协议约定的义务，确保双方质量管理体系有效衔接；对受托生产企业的质量管理体系进行定期现场审核，确保生产过程持续符合法定要求。

（六）强化质量管理。持有人应当按照《持有人监管规定》《公告》等有关规定，加强对物料供应商审核批准、物料进厂检验、药品上市放行、风险研判、共线生产质量风险管等环节的管理，按照药品监管有关规定和药品生产质量管理规范等要求建立药品上市后变更控制体系，对受托检验的全过程进行监督。

（七）履行报告责任。受托生产企业存在《公告》规定的不良信用记录情形的，在委托生产期间，持有人应当每年向市药监局药品监管处和所在地监管办定期书面提交相关审核报告和评估报告，并派员驻厂对委托生产过程进行管理，确保生产过程持续符合药品 GMP 及法规要求。委托第三方检验的，持有人应当对第三方检验机构资质和能力进行审核，与之签订委托检验协议，并向市药监局药品监管处和所在地监管办报告。 

（八）重点品种管理。委托生产中药注射剂、多组分生化药的，在委托生产期间，持有人应当每年对受托生产企业以及中药提取物、动物来源原材料制备过程的药品 GMP 符合情况进行现场审核，并对受托生产企业检验能力进行评估；委托生产生物制品、中药注射剂、多组分生化药的，持有人应当应当选派符合要求的人员入驻受托生产企业履行指导监督职责并在质量协议中予以明确，应当自行或者委托第三方，定期对主要原料、中间产品（原液）、成品开展抽样检验。

三、强化药品监管部门委托生产监督管理责任的落实

（九）强化跟踪检查。跨省委托生产疫苗、血液制品、细胞治疗药品、生物制品、中药注射剂等无菌药品、多组分生化药或受托生产企业存在《公告》规定的不良信用记录情形的，原则上，市药监局药品监管处应在委托生产批准之日起6个月内，根据委托生产品种生产情况组织持有人所在地监管办对受托生产企业开展1次GMP符合性检查。必要时，可与受托生产企业所在地省级药品监管部门联合检查或商请受托生产企业所在地省级药品监管部门开展检查。检查不符合要求的，依法采取暂停委托生产等风险控制措施，发现违法违规行为的，应当依据《药品管理法》《药品生产监督管理办法》等法律法规查处。

（十）强化延伸检查。我市持有人委托生产的受托生产企业不在我市的（异地委托情形），应当对受托生产企业开展跨省延伸检查。各监管办每年10月31日前根据辖区持有人委托生产实际及检查、抽检、监测、处罚等情况向市药监局药品监管处报送本辖区下一年度跨省延伸检查计划；市药监局药品监管处负责制定全市下一年度跨省延伸检查计划，组织监管办开展延伸检查。原则上，延伸检查应采取药品GMP符合性检查的形式开展。必要时，可与受托生产企业所在地省级药品监管部门联合检查或商请受托生产企业所在地省级药品监管部门开展检查。

持有人和受托生产企业同在我市的（同地委托情形），由持有人所在地监管办自行组织开展对受托生产企业的延伸检查。对受托生产企业的延伸检查，持有人所在地监管办可以单独开展，也可以与受托生产企业所在地监管办联合开展，或者商请受托生产企业所在地监管办开展。

（十一）强化重点监管。委托生产疫苗、血液制品、细胞治疗药品、生物制品、中药注射剂等无菌药品、多组分生化药、儿童用药或受托生产企业存在《公告》规定的不良信用记录情形、且为异地委托的，按照异地委托延伸检查程序，市药监局药品监管处每年组织对相关药品委托生产过程实施药品GMP情况进行延伸检查。

委托生产疫苗、血液制品、细胞治疗药品、生物制品、中药注射剂等无菌药品、多组分生化药、儿童用药或受托生产企业存在《公告》规定的不良信用记录情形、且为同地委托的，按照同地委托延伸检查程序，持有人所在地监管办每年自行组织对相关药品委托生产过程实施药品GMP情况进行延伸检查。

检查发现不符合要求的，应当依法采取风险控制措施。委托生产品种发生严重不良反应或者抽检发现不合格情况的，应当停止委托生产活动。

（十二）强化全覆盖检查。市药监局药品监管处根据风险管理原则，结合我市持有人及相关品种特点，科学制定监督检查计划，组织对委托生产持有人每年实施全覆盖监督检查，对委托生产的无菌药品等高风险品种、儿童用药等重点品种每年实施全覆盖抽检。检查发现不符合要求或抽检不合格的，应当依法采取风险控制措施并核查处置。同时，市药监局药品监管处定期组织对监督检查报告进行抽查审核，不断提升检查报告的质量和监督检查的规范性。

（十三）强化整改监督。各监管办要结合《天津市药品监督管理局关于开展药品委托生产专项检查的通知》要求，对委托生产情况与《公告》要求及本通知不一致的，督促持有人和受托生产企业限期整改；限期整改不到位的，依法暂停其委托生产活动；拒不整改的，依法吊销药品生产许可证或者核减相关生产范围；发现产品存在质量问题或者其他安全隐患的，应当发出告诫信，并依法采取暂停生产、销售、使用等风险控制措施；发现违法违规行为的，应当依据《药品管理法》《药品生产监督管理办法》等法律法规查处。

（十四）强化协同配合。对委托双方只有一方在我市的，市药监局应当与委托生产持有人或受托生产企业所在地省级药品监管部门加强协同配合，加强检查、抽检、监测、处罚等监管信息共享，实现监管有效协同。对于持有人和受托生产企业同在我市的，持有人和受托生产企业所在地监管办要密切信息共享和检查联动。

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