关于公开征求《微型片剂（化学药品）药学研究技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知

为明确微型片剂（化学药品）的药学研究技术要求，以更好地指导企业进行研究以及统一技术审评尺度，经调研以及与专家和业界讨论，我中心组织起草了《微型片剂（化学药品）药学研究技术指导原则（征求意见稿）》，现向社会各界征求意见。

我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。

您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：

联系人：刘福利，侯鹏，吴一凡

联系方式：liufl@cde.org.cn，houp@cde.org.cn，wuyf@cde.org.cn

感谢您的参与和大力支持。

国家药品监督管理局药品审评中心

2023年9月20日

附件：

1、《微型片剂（化学药品）药学研究技术指导原则（征求意见稿）》

2、《微型片剂（化学药品）药学研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明

3、《微型片剂（化学药品）药学研究技术指导原则（征求意见稿）》反馈意见表

微型片剂（化学药品）药学研究技术指导原则

（征求意见稿）

一、概述

微型片剂（Mini-tablet，简称微片）直径通常小于3mm，一般为多单元型制剂。微片具有易吞服、剂量准确且可灵活调整剂量等优点，可适用于儿童、吞咽困难等患者用药。

根据临床用药需求，微片可开发成速释、缓释、肠溶微片等。微片可填充于胶囊中或灌装于袋、瓶内，根据需要可配置计数器以准确计量给药的微片数量。

本指导原则适用于新药和仿制药的药学研究，重点阐述处方工艺开发、质量控制、稳定性研究等方面研究的技术要求。

本指导原则仅代表药品监管机构当前的观点和认知，不具有强制性的法律约束力。随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。

二、总体考虑

申请人应根据临床目标人群的用药需要，合理确定微片的单片载药量和尺寸（包括直径和厚度等，多数微片直径厚度比约为1），便于临床给药剂量的调整、防止患者吞咽时出现呛咳、咀嚼导致破碎等风险，保证商业化生产质量稳定。同时申请人应遵循《儿童用药（化学药品）药学开发指导原则（试行）》、《儿童用药口感设计与评价的技术指导原则（试行）》、ICH Q8等相关技术要求，选择适合临床目标人群的辅料种类及用量，合理设计生产工艺，研究确定有效的过程控制措施、制定合理的控制策略。

三、处方及生产工艺

1.处方研究

基于剂型特点和临床治疗需求，辅料选择时应重点关注影响辅料流动性、可压性等功能性指标，同时参照《儿童用药（化学药品）药学开发指导原则（试行）》等指导原则选择适合临床目标人群的辅料种类和用量。还需关注原料药的晶型、密度、粒度及分布等影响流动性的指标。

按照ICH Q8等技术指导原则，科学设计实验。处方研究中需关注混合物料的流动性、填充性、可压性（需关注低压力下成片的可行性），通过研究确定合理处方，明确原辅料关键理化特性，制定合理的控制策略。

对于需要提高适口性、改变药物的溶出行为或基于生产等需要，可对微片进行包衣。

2.生产工艺

微片的生产流程同普通片剂，通常采用粉末直接压片、湿法制粒压片、干法制粒压片等生产工艺。微片生产和质量控制方面较普通片剂有更高的要求，应通过研究建立良好控制微片质量的工艺控制要求，混合工序应关注混合物料的流动性和可压性；压片工序是微片与普通片区别最大的操作单元，微片单个冲头上含多个冲针，在工艺设计时需重点考虑压片机的精度、稳定性等性能，选择适合的冲模的材质及质量；填充工序需关注微片重量、充填粒数的准确性。

申请人应根据制剂特性，基于已有的生产经验、知识，按照ICHQ8等技术指导原则进行工艺研究，确定关键生产步骤、工艺参数及其可接受范围，建立合理的工艺控制措施和关键中间体内控标准。

2.1混合/制粒

采用粉末直接压片工艺，需对混合工序的加料顺序、混合速度、混合时间等进行研究，混合均匀度取样量通常与填充单次剂量一致，如采用不同的取样量，应进行合理论证。在工艺研究及工艺验证阶段，混合均匀度应增加取样数量。

采用制粒压片工艺，需对制粒工序的制粒参数、筛分工序的目数、混合工序的加料顺序、混合速度及时间等进行研究。混合均匀度要求同粉末直接压片工艺。建议对不同粒度范围物料的药物含量进行研究，基于后续生产步骤的质量控制需要建立合理的控制策略。

混合物料需具有良好的流动性和合适的粒度。流动性通常采用休止角/卡尔指数进行评价。混合物料的粒度及分布应通过研究确认。

2.2压片

冲模是压片工序关键部件。冲模的选择应关注以下内容：

1）冲模弧度：微片的外观包括平面型(Flat)、平面斜边（Flat face bevel edge，FFBE）、平面弧边（Flat face radius edge，FFRE)，其中平面型微片的模具成本低廉，易于测量和维护，但平面冲针更易发生黏冲；平面斜边和平面弧边为微片首选外形，微片可承受更高的额定压力。2）精度：需严格控制精度(精确至微米)以确保冲针与中模冲孔的准确对位。3）材质：一般选用硬度高的材质，如6CrW2Si（6铬钨2硅）。4）组合方式：分为整体型和组装型，其中整体型冲针破损后无法更换，整个冲模无法继续使用；组装型可以更换受损冲针，具有灵活性，且冲杆和螺旋头为组合结构，可以有效防止卡顿，压片时受力更均匀，减少冲头磨损和片重波动。组装型冲针又可分为销固定型、外嵌型和内嵌型，其中内嵌型易拆装，可快速更换冲针。5）压片冲模组装：需要关注压片机组装过程的规范性、生产过程中可能发生的冲头与模圈受损现象，建议制订严格的验收标准、验收程序和维护保养规划。6）生产中的监控：冲针数量多且细，容易出现磨损或断裂，为避免损坏，应有严格的加工强度、精确度、机械稳定性。需要特别关注冲针受损情况，可通过压片压力或微片硬度的波动、微片或冲针外观的变化进行监测，或采用金属检测器等进行检查。

在工艺研究和验证阶段，应制定合理的过程控制，可以基于模具冲针数量、压片生产的时间，确定合理的取样频率和取样数量。微片的重量差异可直接影响含量均匀度和给药剂量的准确性，通常单粒重量差异应不超过15%，限度范围需依据临床用药需求和质量控制的需要合理设定。

2.3包衣工艺

微片包衣工艺包括流化床包衣和锅包衣，需科学设计实验，确定包衣工艺的进风温度、产品温度、喷液速率、进风量、包衣增重等。

2.4充填工艺

微片填充的计数主要为在线控制，分别采用计量盘+激光数粒、计量盘+集成摄像计数两种方式，采用有效手段控制填充工序的微片填充误差。根据临床单次给药剂量的需要，选择胶囊、铝塑组合袋进行填充；对于多剂量给药的制剂，可选择瓶装，并采用自动计数装置或手动计数装置，关注计数的准确性。最终制剂应符合相应的质量控制要求的规定。

2.5批量

微片填充于胶囊、铝塑组合袋的，批量按最终成品数量计，可参照《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求》。

四、质量研究与质量控制

微片的关键质量属性通常包括但不限于性状、重量差异、含量、含量均匀度、溶出度、有关物质及微生物限度等，按照化学药品质量控制相关指导原则开展研究。

应以单次服用的最小剂量微片数作为一个单位进行溶出行为、含量均匀度或重量差异研究。由于微片的比表面积较大，微片溶出可能与改良前制剂不一致，应关注生物等效性评价结果。

五、稳定性

按照ICHQ1、《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）》等开展微片稳定性研究。对于开启后需多次使用或多剂量包装的产品，应结合临床使用情况、参考相关指导原则进行使用中稳定性试验。

对于需将微片与软食、饮料混合使用的，建议参考相关技术要求，使用临床可能用于辅助给药的软食、饮料进行相容性研究，考察时间应涵盖临床给药时间，考察指标应包括含量、有关物质、溶出行为等，根据研究结果在说明书中明确制剂在临床使用中的具体给药方法。对于研究显示可能影响生物利用度的，需关注混合后服用对体内生物利用度的影响。

【参考文献】

1. 国家药品监督管理局.《儿童用药（化学药品）药学开发指导原则（试行）》.2020年12月.

2. 国家药品监督管理局.《儿童用药口感设计与评价的技术指导原则（试行）》.2022年10月.

3. 国家药品监督管理局.《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》.2015年02月.

4. WHO. Technical Report Series, No.970, 2012. Annex5. Development of paediatric medicines: points to consider in formulation[R]. 2012.

5. ICH Q1A(R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products, February 2003.

6. ICH Q8(R2): Pharmaceutical Development, August 2009.

7. FDA. Guidance: Use of Liquids and/or Soft Foods as Vehicles for DrugAdministration: General Considerations for Selection andIn Vitro Methods for ProductQuality Assessments (2018).

8. Alfred C.F.Rumondor, David Harris, Francis Flanagan. Minitablets: Manufacturing, Characterization Methods, and Future Opportunities. American Pharmaceutical Review. Saturday, July 30,2016.

9. 刘涓,任连杰.儿童用药新剂型—微片的评价和思考[J].药学与临床研究.2021;29(5).

《微型片剂（化学药品）药学研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明

一、起草目的

微型片剂具有易吞服、剂量准确且可灵活调整剂量等优点，可适用于儿童、吞咽困难等患者用药。国内外监管机构尚无微型片剂药学研究的相关要求、细则或指导原则。随着国内外申报微型片剂的药物注册申请逐渐增多，为配合《药品管理法》、《药品注册管理办法》中关于鼓励儿童用药品研发的相关政策贯彻实施、统一审评技术要求，药审中心组织起草了《微型片剂（化学药品）药学研究技术指导原则（征求意见稿）》，为工业界研发和审评部门技术审评提供参考。

二、起草过程

（一）起草前期调研论证情况

自立项以来，起草小组在调研WHO、美国、欧盟发布的微片相关文献基础上，与申报微型片剂的国内外企业进行了多次沟通和学术交流。结合国内外相关文献及申报审评案例，化药药学一部组织起草了《微型片剂（化学药品）药学研究技术指导原则》初稿。

（二）指导原则制定或修订情况

本指导原则已列入药审中心2023年度指导原则制修订

计划。2023年6月拟定初稿，2023年7月6日经化药药学一部部门技术委员会讨论，进行了修订和完善。2023年8月22日组织召开专家咨询会，邀请国家药典委员会、中国食品药品检定研究院、行业专家和业界代表对指导原则初稿进行充分的讨论和交流，依据会议共识形成征求意见稿。

三、起草思路

本指导原则定位为微型片剂（化学药品）药学研发提供指导，重点关注处方工艺开发、质量控制、稳定性研究等方面研究的技术要求。

本指导原则基于当前科学认知撰写，遵循ICH一般原则。随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断修订完善。

四、主要内容

本指导原则主要分为六个部分，分别为概述、总体考虑、处方及生产工艺、质量研究与质量控制、稳定性和参考文献。

第一部分简要介绍了本指导原则的起草背景、目的和适用范围。

第二部分概括了微型片剂（化学药品）药学开发的一般流程和关注点，为微型片剂（化学药品）开发提供了基本研发思路。

第三部分从处方研究、生产工艺（混合/制粒、压片、包衣、填充、批量）等方面详细介绍了微型片剂（化学药品）药学开发的考虑要点。

第四部分阐述了微型片剂（化学药品）质量研究与控制的关注点。

第五部分介绍了稳定性研究及微片与软食、饮料混合使用的相容性研究的注意事项。

第六部分列出了本指导原则主要参考的国内外指南及相关文献等。

五、需要说明的问题

无。

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