国家药监局器审中心关于发布经导管主动脉瓣膜系统注册审查指导原则等4项医疗器械产品注册审查指导原则的通告（2023年第25号）

为加强医疗器械注册申报和技术审评指导，国家药监局器审中心组织制定和修订了《经导管主动脉瓣膜系统注册审查指导原则》等4项医疗器械产品注册审查指导原则，现予发布。

特此通告。

附件：

1.经导管主动脉瓣膜系统注册审查指导原则

2.带有润滑涂层的血管介入器械注册审查指导原则

3.非血管自扩张金属支架系统注册审查指导原则

4.医疗器械产品受益-风险判定技术指导原则（2023修订版）

国家药品监督管理局

医疗器械技术审评中心

2023年7月18日

附件1

经导管主动脉瓣膜系统注册审查指导原则

本指导原则旨在指导注册申请人对经导管主动脉瓣膜系统注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对经导管主动脉瓣膜系统注册申报资料的技术审评提供参考。

本指导原则是对经导管主动脉瓣膜系统的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围

本指导原则适用于植入路径为经动脉途径的经导管植入主动脉生物瓣膜及其输送系统。其他介入方式以及其他植入位置的人工心脏瓣膜系统可参考本指导原则中适用的内容。按现行《医疗器械分类目录》，该类产品分类编码为13-07-06，管理类别为Ⅲ类。

二、注册审查要点

注册申报资料宜符合国家药品监督管理局《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》中的要求，同时宜符合以下要求：

（一）监管信息 

1.产品名称

产品建议命名为经导管主动脉瓣膜系统，如产品植入路径为经静脉途径、经心尖途径等，需在产品名称中进行明确，并提供申报产品名称的确定依据。

2.注册单元划分

经导管植入主动脉心脏瓣膜注册单元划分建议依据《医疗器械注册单元划分指导原则》进行，并着重考虑产品的技术原理、结构组成、性能指标及适用范围等因素，如：瓣叶材料、瓣架材料不同时，以及结构设计不同会导致产品安全有效性不同时，应划分为不同注册单元。

（二）综述资料

1.器械及操作原理描述

1.1提供产品（包括附件）的结构图示（建议提供工程结构图）和照片，图示中注意标注各部分名称、关键尺寸信息及测量位置，结合图示详细描述申报产品的结构组成、产品所有部件组成的工作原理/功能/作用机理，明确瓣膜各部分的连接情况。对申报产品宜提供能够体现部件结构及其位置关系的图示（如剖面图、截面图、爆炸图等）。对瓣膜部分宜明确具体的设计尺寸，如瓣架高度/瓣架直径（流入端直径，流出端直径）/瓣叶尺寸（长宽厚）/裙边尺寸（长宽厚），瓣膜各组成部分的具体作用。

1.2明确产品与使用者和/或患者直接或间接接触的部件组成材料的通用名称/化学名称、商品名/牌号、符合的材料标准（如适用）及材料供应商等基本信息，包括制造过程中使用的焊接剂、粘合剂、着色剂等。建议产品组成材料以列表的形式提供，并与产品结构图示中标识的部件名称一一对应。如产品组成材料为混合物，还需明确混合材料的组分及其含量信息。对于输送系统及血管内导管类附件，若采用分层/分段结构设计的，如导管管身采用多层结构设计且不同节段材料不同，需逐层/逐段分别进行描述。

对于含有动物源性材料成分的产品，应明确动物地理来源、动物种类、年龄、取材部位、组织性质，提供原材料来源控制的相关信息，详细阐述病毒和／或传染性病原体的风险分析、相应控制措施。

需简述关键部件的生产工艺，如瓣架的加工成型过程，瓣叶的处理过程等。

1.3明确瓣膜及输送系统是否预装载。

2.型号规格

对于存在多种型号、规格的产品，应当明确各型号、规格的区别。应当采用对比表及带有说明性文字的图片、图表，对于各种型号、规格的结构组成（或配置）、功能、产品特征和运行模式、性能指标等方面加以描述。

3.包装说明

明确产品所有组成部分的包装形式及初包装（无菌屏障系统）材料信息。建议提供初包装的照片及图示，明确初包装的尺寸信息。描述瓣膜在初包装中的状态，如干态/湿态，若存在保存液，应明确保存液的成分（在产品技术要求附录中明确）。若瓣膜有温控要求，应明确温控指示方式。

4.研发历程

阐述申请注册产品的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，应当提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。

5.与同类和/或前代产品的参考和比较

提供同类产品和/或前代产品的国内外动态分析情况，包括国内外同类产品和/或前代产品的上市情况及与申报产品在制造材料（如有）、结构组成、关键性能指标、工作原理、植介入方式、适用范围等涉及临床应用安全性和有效性方面的对比，建议以表格形式逐一列出相同点和不同点。重点对瓣膜的流体力学性能，建议对如脉动流性能、数字粒子图像测速（如有）等异同点进行描述，并说明其作为研发参考的原因。同时提交差异点对产品风险影响的分析。

6.适用范围和禁忌证

宜结合临床证据对适用病变情况进行明确具体描述，如自体主动脉瓣狭窄程度（主动脉瓣狭窄的主动脉瓣口面积、主动脉瓣血流速度、主动脉瓣跨瓣压差等）、心功能分级等。

（三）非临床资料

 1.产品技术要求

    需符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求，同时还需参考YY/T 1449.3《心血管植入物 人工心脏瓣膜第3部分：经导管植入式人工心脏瓣膜》、GB 12279《心血管植入物 人工心脏瓣膜》等相关标准的要求，并结合产品设计特征及临床应用来制订产品技术要求。

1.1产品型号/规格及其划分说明

明确产品型号/规格，阐明各型号/规格间的区别及划分说明，型号/规格的表述需在全部注册申报资料中保持一致。

1.2性能指标

产品性能指标可参考表1制定，如有不适用条款，申请人需在申报资料中说明理由。如产品有特定设计，申请人还需根据产品设计特征设定相应的性能指标，并将其列入产品技术要求。若有随经导管植入主动脉人工心脏瓣膜系统一起申报的附件，无论附件是否已取得医疗器械注册证，均需将附件的性能指标制定在产品技术要求中。对于可进行客观判定的成品定性或定量的功能性、安全性指标，需将其列入产品技术要求。

1.3检验方法

产品的检验方法需根据技术性能指标设定，检验方法需优先采用国家标准/行业标准中的方法。对于相关国家标准/行业标准中不适用的条款，需说明不适用的原因。所有引用的标准注明其编号、年号或版本号。自建检验方法需提供相应的方法学依据及理论基础，同时保证检验方法具有可操作性和可重现性，必要时可以采用相应图示进行说明，文本较大的可以附录形式提供。

1.4附录

建议申请人以附录形式提供产品的结构图示，直接和间接接触人体的制造材料信息，及保存液信息。如产品有保存液，需明确内包装（无菌屏障系统）材料。同时，需体现产品水合性判断的描述。

2.产品检验报告

提供检验样品型号/规格的选择依据。所检验型号/规格需为能够代表本注册单元内其他型号/规格的典型产品。当申报产品包括多个型号规格，需综合考虑申报产品的原材料、结构组成、包装方式、灭菌方式、生产工艺和预期用途等影响因素。一个型号不能完全覆盖时，应选择其他型号进行相关性能的补充性检测。

3.产品性能研究

说明产品技术要求中性能指标及检验方法的确定依据，需提供采用的原因及理论基础。依据产品性能研究结果，结合临床需求制定性能指标接受标准。必要时，对于自建方法，需提供相应的依据及方法学验证资料。提供涉及到的研究性资料、文献资料和/或标准文本。

提供性能研究资料。性能研究中受试样品应选择典型型号/规格，所用样本数量对于一般产品的性能验证相关测试，若相关标准有具体的数量要求，执行相关规定。对于某些特殊性能要求的测试，考虑到其涉及的因素较多,建议对其中适用的项目结合统计学考虑及产品风险等因素明确确定依据，并对适用的项目的验证结果进行统计学分析。

对于经导管主动脉瓣膜系统，性能研究项目包括但不限于附表1所列项目。申请人需根据具体产品特性，考虑需增加的性能研究项目，对于附表1列举的项目中，如不适用，亦需提供合理性理由及依据。

3.1研究资料内容

性能研究资料宜至少包括以下内容：

3.1.1研究的项目及其接受标准（如有）。

3.1.2各研究项目的具体研究方法。

3.1.3典型型号/规格的选择依据。

3.1.4产品的批号、各研究项目所用样本数量及其确定依据。

3.1.5偏差分析（如有）。

3.1.6研究结果及分析、研究结论。

3.2关键性能研究

对于经导管主动脉瓣膜系统，一些研究项目需考虑以下关键内容：

3.2.1流体力学性能-脉动流研究

需至少选择大中小尺寸的瓣膜各3个。性能研究需考虑基于假设释放后瓣膜截面为圆形状态及非圆形状态下流体力学性能，需观察并确认瓣叶运动情况。需明确基于假设释放后瓣膜截面为非圆形状态下瓣架形状结构的设置参数及合理性的依据，可采用实验流场评估（数字粒子图像测速研究或同等方法）作为相关依据。管道几何结构和机械性能宜能代表预期植入部位。建议在测试前用参照瓣膜（脉动流性能参数已知的瓣膜）膜对于脉动流试验台进行验证。

3.2.2瓣膜耐久性评估

可参照ISO 5840.1相关内容进行试验方案设计，建议考虑加速磨损试验、动态失效模式试验，对于没有临床使用历史的瓣叶/瓣阀材料种类和/或工艺方法，还应考虑实时磨损试验，建议评估装载压握对耐久性试验的影响。需考虑如因原生瓣叶或/和瓣环钙化等原因导致瓣膜释放后瓣膜截面为非圆形释放状态下的耐久性研究和观察瓣叶运动情况，明确该释放状态下瓣环形状结构的设置参数及合理性的依据，可采用数字粒子图像测速研究作为相关依据。明确工装/夹具的材料、尺寸、结构设计、系统顺应性、安装方式。应考虑待测样品释放夹具的形状及尺寸范围(如椭圆度，最小释放尺寸，最大释放尺寸)。此外还需注意：

加速磨损试验：瓣膜加速磨损试验期间的脉动流试验建议选用未进行耐久性测试的样品作为参照进行对照测试。需在瓣膜可正常开闭的加速频率下进行测试。当一个给定的瓣膜对应有多个夹具，每种夹具至少要测试3个样品。从耐久性的角度，如果能合理说明特定夹具能代表最差的情况，则不用评估所有释放夹具下的耐久性。当只选择一个夹具测试时，至少要测试5个样本。除非提供适当的科学证明，所有规格的瓣膜都应进行测试。然而，至少应该测试瓣膜的最小、最大和中间规格。结合动态失效模式试验结果，对于瓣膜功能立即完全失效的建议进行至少4亿次疲劳循环测试，对于瓣膜功能逐渐退化失效的可进行至少2亿次疲劳循环测试。

动态失效试验：动态失效模式取样应该包含一系列瓣膜规格和/或夹具的范围。测试应参考加速磨损试验结果选择合适的瓣膜样品规格，每个规格至少3个样品，根据加速磨损试验确定的夹具，每种夹具至少一个样品。如果某个瓣膜规格或夹具被证明是耐久性较差的配置，则应考虑增加该夹具下的样本量。

实时磨损试验：实时磨损试验取样建议参照加速磨损试验取样选择，每一型号规格至少测量3个样品，可用来实时磨损试验和加速磨损试验结果之间的比较。至少要测试最小、最大和中间规格。

3.2.3结构性组件疲劳评估

建议参照YY/T 1449.3附录P及附录L进行产品结构性组件的疲劳评估。需进行至少4亿次支撑结构疲劳循环，试验中应考虑来自所有瓣膜组件的负载。试验所用模拟血管制作需考虑目标植入部位的关键特征如顺应性、几何构型，并确认瓣架结构的匹配性。同时，对于疲劳后观察有结构退化的样品，对其可能产生的微振磨损（磨损）和微振磨损腐蚀进行评估，推荐考虑疲劳后样品的电化学腐蚀性能、镍离子析出（YY/T 1823）或开路电位、表面特性的研究。

3.2.4方法验证（对适用的项目）

因经导管主动脉瓣膜相关项目研究结果受实验设计、环境、执行的影响较大，所以在提供性能指标及研究方法的制定依据时，对于非标准方法或者标准方法中参照标准进行的试验试验结果波动较大的研究项目，建议同时对方法进行充分的验证，比如对于受结构设计影响的性能指标，需要对该项指标的制定依据进行合理分析论证，建议重点关注试验的可重复性、准确性、灵敏度。举例来说，①产品径向支撑力测试位置的选择会影响试验输出的结果准确性。需考虑产品的结构设计特点，如起支撑作用的部位应完全包括在径向支撑力试验段落中。②产品脉动流测试结果的影响因素很多，需考虑的因素包括脉动流试验台校准，气泡排空，试验设备品牌、型号、参数设置、状态（输入电压波动、元器件老化、温度变化造成输出电压漂移等），腔室的设计（材料、尺寸、结构、顺应性等）、试验流体的选择等。以上不确定因素均可能影响试验输出结果的可重复性、准确性等。

3.2.5如果产品可用于不同介入路径，需对产品用于不同介入路径的适用性以及不同介入路径对产品的影响分别考虑进行研究验证。

4.生物安全性研究

对于含有动物源性材料成分的产品，应明确动物种类、动物来源、相关遗传背景、年龄、取材部位、组织性质，参照《动物源性医疗器械注册技术审查指导原则》提供产品生物安全性研究资料。主要涉及原材料来源控制的安全性资料，病毒和/或传染性病原体的风险分析、相应控制措施的描述及验证性资料，涉及产品免疫原性（免疫学风险）的风险分析、控制工艺描述及验证性资料。

5.生物学特性研究

提供产品的生物相容性评价资料。需对终产品中与患者和使用者直接或间接接触的材料的生物相容性进行评价，生物相容性评价研究资料需包括：

5.1生物相容性评价的依据和方法。

5.2产品所用材料的描述及与人体接触的性质。

5.3实施或豁免生物学试验的理由和论证。

5.4对于现有数据或试验结果的评价。

根据16886.1原则进行考虑，包括但不限于以下内容：对于输送系统，至少宜考虑的评价终点包括细胞毒性、致敏、刺激或皮内反应、急性全身毒性、血液相容性（按照16886.4进行评价）、材料介导致热性等；对于瓣膜，至少宜考虑的评价终点包括细胞毒性、致敏、刺激或皮内反应、急性全身毒性、亚慢性毒性、遗传毒性、植入后局部反应、血液相容性（按照16886.4进行评价）、材料介导制热性等。建议按照有效的GB/T 16886标准和其他生物学评价相关文件进行生物学评价。建议输送系统、瓣膜及附件需考虑项目分开进行生物学评价。

6.稳定性和包装研究

可参考《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则》对介入主动脉瓣膜货架有效期进行研究并提供包装密封稳定性、完整性研究，不同包装的产品需分别提供。含有动物源材料的经导管植入瓣膜通常采用实时稳定性研究，一般情况下加速老化不适用，除非提供充分的理由和依据。老化方案和报告中宜明确具体老化条件，如实时老化温度、湿度、时间。此外，应当提供使用稳定性/可靠性研究资料，具体要求可参照本文二、注册审查要点（三）非临床资料中3.“产品性能研究”相关内容。

7.灭菌/消毒工艺研究

描述用于保证产品无菌的质量保证体系，明确产品灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL），提供灭菌确认报告。如灭菌使用的方法容易出现残留，需明确残留物信息及采取的处理方法，并提供研究资料。

一般来说，产品应达到10-6的无菌保证水平，除非有无法实现的充分理由以及其无菌保证水平可接受的证明。

对于采用戊二醛灭菌产品，应明确戊二醛残留剂量并提供其确定依据。对于采用环氧乙烷灭菌法，应确定环氧乙烷、2-氯乙醇在产品上的残留水平、最高残留上限并提供其依据。

8.动物试验

可依据《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则》决策是否需开展动物试验研究。开展动物试验研究时宜符合《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证》中的相关建议。可以参照YY/T 1449.3 中7.3.3的要求明确动物试验报告内容。经导管植入式人工心脏瓣膜临床前动物试验需要特别考虑以下几个方面。

8.1实验用动物的选择

选择合适动物种类时需要考虑实验动物与人体心脏解剖结构的差异，包括主动脉瓣和主动脉的尺寸、植入物对心脏关键结构部位的影响等。还需考虑实验用动物对评价指标的敏感性，如果评价抗钙化性能时选择羊作为动物模型，建议选择幼羊。可以结合试验目的采用多种实验用动物种类开展研究。

8.2动物模型的建立

建议根据临床常见适应证的解剖结构选择合理的方式建立动物模型，如主动脉瓣关闭不全的动物模型、采用瓣膜成型环模拟瓣膜半刚性病变环境的模型等。需详细描述动物模型建立的方法并提供建立的依据。如选择健康的动物，需解释说明并提供依据。

8.3实验用动物的数量

人工心脏瓣膜的植入对专业技巧和实践经验有非常高的要求，一些动物试验中预期会有较高的死亡率，因此建议在预估动物数量时，考虑动物过早死亡的情况，可能需要使用更多动物来支持试验器械的安全性和功能性。在动物试验报告中宜详细记录入组动物的条件、数量、最终存活动物数量、预期评价终点前死亡动物的数量、发生并发症（如瓣膜移位和心律失常）动物的数量、每只死亡动物和发生不良事件动物的情况等。另外，建议在完成体外研究并且全面识别器械相关风险点之后，根据体外研究结果来确定需要的实验用动物数量和动物试验评价指标，否则，可能需要开展额外的动物试验来更加充分地评估风险点。

8.4观察时间的选择

开展的动物试验可以根据观察时间的不同分为急性试验和慢性试验。急性试验可以评价经导管人工心脏瓣膜以及输送系统的体内模拟使用性能。急性试验一般是指术后即刻开展的评价。慢性试验的评价时间点包括术后即刻、中期、长期观察和解剖后尸检评价，可以对人工心脏瓣膜植入的安全有效性进行全面评价，观察时间期限和频率的选择宜根据试验评价指标说明其合理性。长期观察的时长选择应当综合考虑观察指标和动物种类等因素，如果进行抗钙化性能研究并选择幼龄羊，一般来说至少需要观察到140天，如果选择开展少于140天的长期观察试验，需要说明原因并提供依据。 

8.5急性试验

在动物试验中应当充分评估人工心脏瓣膜及输送系统的功能性和可操作性，建议拥有经导管植入术经验的医生对相关手术步骤的产品使用性能进行评价，推荐建立评分系统来评估产品的使用性能。一般来说，需要评价的产品使用性能涵盖人工心脏瓣膜的装载（如适用）、输送、释放、回撤、回收（如适用）和重新定位（如适用）的全过程，包括以下项目：

8.5.1输送系统与导丝的兼容性

8.5.2输送系统的推送性

8.5.3输送系统到达预期位置的跟踪性，如经入路部位跟踪至主动脉窦、通过自体瓣膜的能力

8.5.4输送系统及瓣膜的可视性

8.5.5瓣膜释放性能，如产品具有回收和重新定位的性能，建议评价在所需位置安全有效释放和回收的能力、重新定位从而准确释放的能力及再释放时完全释放瓣膜的能力

8.5.6人工心脏瓣膜植入后的血流动力学性能：瓣周漏、瓣膜返流、跨瓣压差、有效开口面积、瓣叶运动情况、冠状动脉灌注情况等

8.5.7输送系统的回撤性能

8.5.8瓣膜及输送系统对周围组织的损伤

8.5.9瓣膜血栓形成评估

8.5.10主要脏器血栓栓塞评估

8.6慢性实验

经导管植入式人工心脏瓣膜的长期植入研究应当对人工心脏瓣膜长期植入的风险进行评估，可以选取不同实验用动物和不同植入持续时间对不同风险点进行评估。评价项目可以考虑以下几个方面：

8.6.1人工心脏瓣膜植入后的血流动力学性能：瓣周漏、瓣膜返流、跨瓣压差、有效开口面积、瓣叶运动情况、冠状动脉灌注情况等。

8.6.2人工心脏瓣膜植入前后的血液学检查，评估器械相关的溶血、血栓、炎症和钙化反应。

8.6.3人工心脏瓣膜功能障碍的评估，如血管翳形成和组织生长等。

8.6.4人工心脏瓣膜外观和结构的完整性。

8.6.5周围组织病理学评价。

8.6.6心脏的病理学评估。

8.6.7主要器官功能的评估，如肝脏、肾脏等。主要脏器血栓栓塞评估。

8.6.8人工心脏瓣膜植入对二尖瓣和左心室功能的影响，观察人工心脏瓣膜植入导致的二尖瓣返流发生率，可作为“次要评价指标”。

8.6.9实验动物死亡和病变的分析。 

（四）临床评价资料

注册申请人需按照《医疗器械临床评价技术指导原则》、《经导管植入式人工主动脉瓣膜临床试验指导原则》及相关文件要求提交临床评价资料。

（五）产品说明书和标签样稿

产品说明书、标签样稿内容除需符合《医疗器械说明书和标签管理规定》要求外，还需符合YY/T 1449.3《心血管植入物 人工心脏瓣膜 第3部分：经导管植入式人工心脏瓣膜》中的相关规定。说明书中关于产品性能特征的描述不应超出研究资料及产品技术要求，不得含有未经验证的夸大宣传的相关描述。

（六）质量管理体系文件

需按照《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》要求提交资料。

三、参考文献

[1] 中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例:中华人民共和国国务院令第739号[Z].

[2] 国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法:国家市场监督管理总局令第47号[Z].

[3] 国家食品药品监督管理局.医疗器械说明书和标签管理规定:国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].

[4] 国家食品药品监督管理局.医疗器械通用名称命名规则：国家食品药品监督管理总局令第19号[Z].  

[5] 国家药品监督管理局.医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式:国家药监局公告2021年第121号[Z].

[6] 国家食品药品监督管理局.医疗器械分类目录:国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号[Z].

[7] 国家食品药品监督管理局.医疗器械注册单元划分指导原则:总局通告2017年第187号[Z].

[8] 国家食品药品监督管理局.医疗器械通用名称命名规    则：国家食品药品监督管理总局令第19号[Z].

[9] 国家食品药品监督管理局.动物源性医疗器械注册技术审查指导原则:总局通告2017年第224号[Z].

[10] 国家食品药品监督管理总局:无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则（2017年修订版）:国家食品药品监督管理总局通告2017年第75号[Z].

[11] 国家药品监督管理局.医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第一部分：决策原则（2021年修订版）:国家药监局2021年第75号通告[Z].

[12] 国家药品监督管理局.医疗器械动物实验研究注册审查指导原则第二部分：试验设计、实施质量保证:国家药监局2021年第75号通告[Z].

[13] 国家药品监督管理局.医疗器械临床评价技术指导原则:国家药监局通告2021年第73号[Z].

[14]国家药品监督管理局.《经导管植入式人工主动脉瓣膜临床试验指导原则》:国家药监局通告2019年第8号[Z].

[15]YY/T 1449.3-2016，心血管植入物 人工心脏瓣膜 第3部分：经导管植入式人工心脏瓣膜[S].

[16]YY 0285.1-2017，血管内导管 一次性使用无菌导管 第1部分:通用要求[S].

[17]GB/T 16886-2022，医疗器械生物学评价系列标准[S].

[18]GB 18279-2015，医疗保健产品灭菌环氧乙烷系列标准[S].

[19]YY/T 0681，无菌医疗器械包装试验方法系列标准[S].

[20]ISO 5840-1:2021(E) Cardiovascular implants — Cardiac valve prostheses — Part 1: General requirements[S].

[21]Technical Considerations for Non-Clinical Assessment of Medical Devices Containing Nitinol-Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff, FDA, October, 2020[Z].

[22]Guidance for Industry and FDA Staff General Considerations for Animal Studies for Cardiovascular Devices. [Z].2020.

附表1 产品性能验证与产品技术要求项目

附件2

带有润滑涂层的血管介入器械注册审查指导原则

本指导原则旨在帮助和指导注册申请人对于带有润滑涂层的血管介入器械如血管内导管、导丝和输送系统等产品的注册申报资料进行准备，以满足技术审评对于该类产品润滑涂层的基本要求。同时有助于审评人员理解和掌握该类产品润滑涂层涂覆原理及方式、涂层性能及评价标准、预期用途及相关警示等内容，把握技术审评工作基本要求和尺度，系统评价产品的安全性和有效性。

本指导原则是对血管介入器械表面润滑涂层注册申报资料的一般要求，申请人可依据具体产品特性对注册申报资料内容进行充实和细化，并确定其中的具体内容是否适用。此外，本指导原则仅针对相关产品的润滑涂层部分，申请人需根据产品自身特点，参考具体血管介入类产品相关标准等技术文件，按照《医疗器械注册申报资料要求及说明》撰写产品注册申报技术资料。

本指导原则是对注册申请人和审评人员的技术指导性文件，不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有其他科学合理的替代方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。需在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时调整。

一、适用范围

本指导原则适用于带有润滑涂层的血管介入器械，包括血管内导管、导丝和输送系统等，是针对润滑涂层的评价原则。润滑涂层是指利用聚合物制备的与基材表面化学结合的涂层。润滑涂层的预期使用目的为降低介入器械与血管以及介入器械之间的摩擦力，使介入器械更好地通过迂曲血管部位。

本指导原则不适用于药物涂层等不以润滑作用为目的的血管介入器械表面涂层，但可参考本指导原则中适用的部分。

二、注册审查要点

（一）综述资料

1.产品描述

申请人应提交涂层所有相关信息。涂层信息主要包括涂层成分、涂层特征（例如亲水或疏水）、涂层位置（例如近端或远端）、涂覆范围以及涂层涂覆方式。明确涂层与基底结合的原理以及涂层实现润滑作用的机制，必要时提供相应的证明资料。描述临床使用中预处理对涂层的影响并给出适宜的预处理时间（若适用）。对于柔性远端，明确使用时是否进行远端塑型并描述塑型是否对涂层产生影响。

由于涂层成分物理化学性能与产品的基底材质不同，申请人在选择灭菌方式时宜考虑灭菌方式对涂层是否产生影响。若涂层对包装有特殊要求，建议明确。

2.涂层材料

明确涂层（包括底涂层、表涂层等）成分和溶剂、交联剂等涂层助剂材料的通用名称/化学名称、商品名/牌号（若有）、符合的标准（如适用）等基本信息。若产品组成材料为混合物，还应明确混合物中主成分及其比例。

一般来说，涂层成分宜为有长期医疗器械安全应用史的化学物质。对于首次应用于医疗器械的涂层材料，宜结合接触方式、接触时间等提供材料安全性评价。由于涂层成分多为高分子聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮等，建议关注原材料物质残留（如单体、低聚物等），必要时在原材料质量控制标准中规定其残留限量并提供符合要求的测试证明。

3.产品配合使用及兼容性

带有润滑涂层的血管介入器械通常与特定尺寸的辅助器械一起使用，尺寸不匹配可能会导致涂层损坏并可能引发不良事件。如果预期该器械与其他器械和/或附件一起使用，由于器械之间的磨损，建议在明确配合使用产品的尺寸信息时，考虑涂层磨损的因素。

此外，如果血管介入手术过程中不兼容的物质（如酒精、抗菌剂等）可能会对涂层的完整性造成影响，建议明确。

4.适用范围

适用范围的确定建议考虑不同使用部位（如外周血管、神经血管）对于涂层完整性及润滑性可能产生的影响。

5.参考的同类产品或前代产品的情况

在与参考的同类产品或前代产品比较时应提交关于涂层特性的比较，建议比较的项目包括但不限于涂层成分、涂层特征（例如亲水或疏水）及涂层性能等。如与参考的同类产品或前代产品存在差异，需结合差异及安全有效清单要求，分析差异对安全性及有效性的影响。

（二）非临床资料

1.涂层性能研究

性能研究资料应对涂层相关性能进行验证，涂层相关性能主要包括以下内容：

（1）涂层完整性

由于使用环境液体浸泡及使用过程中的摩擦是导致涂层脱落的主要因素，建议在具有代表性的典型模型中进行模拟试验并收集测试前后数据以评估涂层的完整性。常见评估方式除了光学显微镜检测涂层表面均匀光滑无气泡、无毛刺无脱落外，还宜通过染色检测、显微观察等方法评价涂层完整性。显微图像应清晰并能显示涂层表面的缺陷，透明涂层可在模拟测试后进行染色以便于观察。

涂层完整性测试宜评价在模拟使用中可能脱落的微粒，即在模拟使用后对收集的微粒进行量化，包括微粒粒径及数量，量化的方法应经过验证。对于验证结果应基于预期用途讨论涂层脱落以及所产生微粒是否可接受并给出合适理由。建议按照以下粒径范围对微粒进行报告：如≥10μm、≥25μm及更大的粒径下限。在方法学验证中，对于≥10um和≥25um，微粒回收率应大于90%；对于更大的粒径下限（不小于50μm），微粒回收率应大于75%。由于更大直径的微粒存在更大的栓塞风险，建议结合风险受益分析所产生微粒是否可接受。报告应明确测试样品数量以及每个样品的模拟测试次数。

模拟使用建议按照产品说明书要求进行预处理，包括在推荐溶液中浸泡合适的时间。模拟血管解剖结构模型应能反映产品拟适用人群最具挑战的血管解剖结构。明确模拟环境液体及其选择依据。

对于不同作用部位以及不同适用范围的产品，在进行涂层完整性评估时，建议结合临床实际制定适宜的测试周期/测试次数。应对模拟测试周期/测试次数是否代表临床最差情况进行判定。例如血管内导丝在血管中操作时间以及操作次数会远多于经导管主动脉瓣输送系统；又如用于输送经导管主动脉瓣膜的导丝由于在大血管内较易通过，其涂层脱落的风险相对较低，而用于迂曲冠状动脉及神经血管的导丝以及用于狭窄病变的产品，可能在反复通过迂曲狭窄时造成涂层摩擦脱落的风险相对较高。此外，对于中心静脉导管等在体内留置时间较长的血管内导管，其表面润滑涂层完整性的评价需要考虑符合临床实际的浸泡条件。因此宜根据临床使用部位血管解剖特点及使用过程等具体情况对产品润滑涂层的脱落风险进行分类考虑。

（2）涂层润滑性

润滑涂层的引入可减少产品在血管内的摩擦，评估摩擦力/摩擦系数大小是常用评价润滑性能的指标。关于血管介入产品摩擦力和摩擦系数测试尚无专门标准，建议所选择方法对摩擦力/摩擦系数的测试结果应稳定且具有复现性，建议考虑夹持力及测试长度等因素的影响。测试摩擦系数时应考虑所选择的型号规格能代表涂层最差的情况。

涂层润滑性的评价还应包括耐久性，可结合临床实际在血管模型中多次模拟通过后测试产品的润滑性，或通过对多次推进/回撤阻力的变化进行分析。

性能研究资料中宜明确涂层润滑的原理（如对血液流体动力学的影响），描述涂层厚度并明确涂层工艺。在涂层设计考量时应注意涂层厚度并不是越厚越好，一般来说在满足润滑性能的条件下较薄的涂层能降低其在血管内脱落的风险。

（3）其他

除上述涂层完整性及润滑性能之外，某些情况下，还需要考虑涂层是否改变导管类产品的水合性、是否影响导丝产品的干湿态外径。

由于涂层导致产品化学性能中还原物质、紫外吸光度、蒸发残渣等项目检测结果异常时，建议在产品性能研究资料中通过浸提曲线等方式确认其化学性能试验结果是否源于涂层物质溶出及脱落，同时结合涂层材料的临床应用史、生物相容性数据等进行综合评价。

如果器械远端有涂层并且设计为在使用时进行远端塑型，建议按照临床使用情况进行弯曲半径（如导管类产品）或弯曲试验（如导丝类产品）并评价涂层是否发生剥落。如涂层对血管介入器械其他性能产生影响，也需在性能研究资料中进行相关验证。

2.产品技术要求

应在产品技术要求中明确涂层信息，包括涂层主要成分、涂层类型及涂覆范围等。化学性能试验制样描述应明确涵盖涂层部分，应考虑制样方法对涂层的影响。

3.生物学特性

生物相容性评价研究应对涂层成分、涂覆工艺及其可能引入的生物学风险进行详细说明。对生物学试验制样描述应明确样品制备是否涵盖涂层部分。

若涂层含有来源于动物成分的物质，还需提供相应的生物安全性研究资料。

4.动物试验

若申报产品经评估需要进行动物试验，建议在分析试验结果时关注涂层的问题。例如若远端血管及主要脏器出现栓塞，建议结合病理学对栓塞物质进行定性，从而追踪评价涂层的完整性。

5.产品货架有效期和包装研究

在货架有效期验证时，建议对加速老化或者实时老化后产品性能验证项目增加涂层相关性能的评价。

申请人宜结合影响涂层材料稳定性的因素，考量涂层是否对包装有特殊要求以及初包装形式是否对涂层产生不利影响。 

6.其他资料

当按照《列入免于临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》与已上市同类产品进行对比时，评价内容应包含润滑涂层，建议在关键性能对比中，提供涂层完整性、涂层润滑性等涂层相关的产品性能对比。申报产品与对比产品润滑涂层相关性能存在差异的，还需提交差异部分对安全有效性影响的分析研究资料。

（三）临床评价资料

对于《免于临床评价医疗器械目录》以外的血管介入器械，在提交临床评价资料时，也应考虑涂层相关评价内容。

（四）产品说明书和标签样稿

对于带有润滑涂层的血管介入器械产品，建议针对涂层增加相关警告、明确相关注意事项及准备步骤，并对可能的不良事件进行警示。可根据产品具体情况在说明书及标签中增加以下适用的内容:

1.说明书中明确涂层主要成分、类型及位置。

2.如果预期该器械与其他器械和/或附件一起使用，由于器械之间的磨擦，应包含足够的信息以标识器械和/或组件的安全组合。

3.建议警示若不遵守此说明书中的警告可能会导致器械涂层脱落，从而导致严重的不良事件。

4.建议明确预处理方式和时间，并警告避免将器械预浸泡超出预处理时间，以免影响涂层性能。

5.如果使用不兼容的介质或溶剂（例如酒精或抗菌剂）进行准备可能影响涂层的完整性，建议在说明书中包含注意事项。

6.如果适用，建议就暴露于水性介质中的涂层溶胀行为以及对器械使用的任何影响提供警告或预防措施。

7.建议指示并警告使用者在通过针、金属套管、支架或其他带有尖锐边缘的器械，以及通过曲折或钙化的血管时，应小心操作带有润滑涂层的血管介入器械，以免导致涂层脱落并残留在血管系统中。

8.如果该器械的远端是柔性的，并且设计为由医生设计成型，建议指导使用者正确的成型技术。警示超出指示范围形状改变可能会损害涂层的完整性。

9.涂层脱落相关潜在不良事件可能包括但不限于：涂层栓塞部位出现无菌性炎症或肉芽肿、肺栓塞、肺梗塞、心肌栓塞、心肌梗塞、栓塞性中风、脑梗塞、额外的手术干预、组织坏死甚至死亡。

三、参考资料  

[1]中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例:中华人民共和国国务院令第739号[Z].

[2]国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法:国家市场监督管理总局令第47号[Z]. 

[3]国家食品药品监督管理局.医疗器械说明书和标签管理规定:国家食品药品监督管理总局令第6号[Z]. 

[4]国家食品药品监督管理局.医疗器械通用名称命名规则：国家食品药品监督管理总局令第19号[Z].

[5]国家药品监督管理局.医疗器械分类目录：原国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号[Z].

[6]国家药品监督管理局.医疗器械注册单元划分指导原则：原国家食品药品监督管理总局公告2017年第187号[Z].

[7]国家药品监督管理局.医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式:国家药监局公告2021年第121号[Z].

[8]GB/T 16886，医疗器械生物学评价 系列标准[S].

[9]GB/T 14233.1-2008，医用输液、输血、注射器具检验方法 第1部分：化学分析方法[S].

[10]GB/T 14233.2-2005，医用输液、输血、注射器具检验方法 第2部分：生物学试验方法[S].

[11]国家药品监督管理局、国家卫生健康委.中华人民共和国药典：国家药品监督管理局 国家卫生健康委2020年第78号公告[S].

[12]GB/T 42062-2022，医疗器械风险管理对医疗器械的应用[S].

[13]Guidance for Industry and Food and Drug  Administration Staff. Coronary, Peripheral, and Neurovascular Guidewires Performance Tests and Recommended Labeling, FDA CDRH, October,2019[Z].

[14]Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff. Intravascular Catheters, Wires, and Delivery Systems with Lubricious Coatings - Labeling Considerations, FDA CDRH, October,2019[Z].

附件3

非血管自扩张金属支架系统注册审查指导原则

本指导原则旨在指导注册申请人对非血管自扩张金属支架系统注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对非血管自扩张金属支架系统注册申报资料的技术审评提供参考。

本指导原则是对非血管自扩张金属支架系统的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围

本指导原则适用于非血管自扩张金属支架系统，其通常由支架和输送系统组成，其中支架一般由金属材料如镍钛合金等制成，可覆高分子材料制成的膜，可带有不透射线标记。支架扩张后通过提供机械支撑作用维持或恢复腔道的通畅和/或完整性，适用于扩张食道、胆道、气道、肠道等非血管部位的腔道狭窄或重建腔道的结构和/或功能，也可适用于胆汁/胰液等的内引流。常见的非血管自扩张金属支架系统包括食道支架系统、十二指肠支架系统、幽门/十二指肠支架系统、肠道支架系统（包括结肠、直肠等部位）、胆道支架系统、胰管支架系统、尿道支架系统、输尿管支架系统、前列腺尿道支架系统、气管支气管支架系统等。

按现行《医疗器械分类目录》，该类产品分类编码为13-09-06，管理类别为Ⅲ类。

带有载药功能的非血管支架、其他新型结构设计或新型作用机理的支架、按照药械组合医疗器械管理的非血管支架、含有可降解材料的非血管支架以及高分子材料制成的非血管支架不属于本指导原则的范围，但注册申请人可参考本指导原则中适用的内容。

二、注册审查要点

注册申报资料应符合国家药品监督管理局《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》中对注册申报资料的要求，同时宜符合以下要求：

（一）监管信息

1.产品名称

提供申报产品名称的确定依据。产品名称可参考《无源植入器械通用名称命名指导原则》进行制定，核心词宜为支架（预装于输送系统的也可为支架系统），特征词宜体现具体的使用部位（例如气管、食道、胆道等）和/或技术特点，例如是否带有覆膜、支架扩张方式（如自扩张）、器械放置方法（如经内镜或经皮）等。

2.注册单元划分

申报产品注册单元划分需依据《医疗器械注册与备案管理办法》《医疗器械注册单元划分指导原则》要求。应结合考虑产品的技术原理、结构组成、性能指标及适用范围等因素，以下情况可考虑划分不同注册单元：

（1）不同的支架主体材质或化学成分；或有覆膜/无覆膜；或不同的覆膜材料，宜为不同注册单元。

（2）产品的关键组件结构差异导致性能要求不同的（如激光雕刻或编织的产品可能存在关键组件结构差异），宜为不同注册单元。

（3）植入部位差异较大（如食道支架系统、幽门支架系统、胆道支架系统、胰管支架系统、尿道支架系统、输尿管支架系统、气管支气管支架等）的，宜为不同注册单元。

（4）经不同入路方式（如经皮、经内镜）的，宜为不同注册单元。

（二）综述资料

1.器械及操作原理描述

（1）产品结构及组成

应描述产品结构信息，提供支架尺寸信息，包括但不限于支架长度、外径、厚度（不适用于编织支架）、编织支架的丝材直径等，提供覆膜尺寸信息（如位置、厚度、长度等）及覆膜方式（如全覆膜、部分覆膜，两端不覆膜），提供支架及覆膜的加工技术（如编织、缝合）描述等，必要时提供图示。如适用，还应明确输送系统各关键组件尺寸信息等。

如适用，提供支架与输送系统结合前后产品整体结构示意图（近端/远端构型）、各个组件结构示意图、局部细节示意图（如编织方式、支架桥接点等）。

（2）产品组成材料

应明确支架及输送系统各部件组成与材料的基本信息，如通用名称/化学名称、化学结构式/分子式（必要时）、材料商品名（若有）、材料代号/牌号（若有）、符合的材料标准（如适用）等基本信息。若原材料外购，应需明确原材料供应商，提交与人体接触原材料的质控标准及入厂检测报告。若原材料为自行合成，应需阐述生产过程中该材料的质量控制标准并提交相关的检测报告。

建议产品组成材料以列表的形式提供，并与产品结构图示中标识的组件一一对应。若产品组成材料为混合物，需明确各组分及其比例。对于组件结构采用分层/分段结构设计的，需逐层/逐段分别进行描述。

（3）工作原理/作用机理

应当详细描述非血管自扩张金属支架系统的工作原理、作用机理（如适用）、各组件在产品中的功能、各组件连接方式（适用于多组件连接的产品）、区别于其他同类产品的特征等。

2.型号、规格

宜提供产品各型号、规格的划分依据，明确各型号、规格间的异同点（同一型号、规格的产品，应具有材料、特性、结构上的同一性），可采用图片/图表对不同型号、规格产品的结构组成和产品特征等加以描述。

3.包装说明

（1）说明所有产品组成的包装信息。对于无菌医疗器械，应当说明其无菌屏障系统的信息；对于具有微生物限度要求的医疗器械，应当说明保持其微生物限度的包装信息。说明如何确保最终使用者可清晰地辨识包装的完整性。

（2）若使用者在进行灭菌前需要包装医疗器械或附件时，应当提供正确包装的信息（如材料、成分和尺寸等）。

4.研发历程

阐述申请注册产品的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，应当提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。

5.参考的同类产品或前代产品的情况

提供同类产品的国内外动态分析情况，包括国内外同类产品的上市情况及与申报产品在原材料、结构、性能、作用原理、适用范围、灭菌方式、性能指标、有效期、包装情况等涉及临床应用安全性和有效性方面的对比，建议以表格形式逐一列出相同点和不同点。

6.适用范围和禁忌证

明确产品适用范围及禁忌证。适用范围可在参考《免于临床评价的医疗器械目录》描述基础上，结合产品设计特点，进一步描述以下信息：如植入部位，适用的病症及疾病的性质（例如良性肿瘤、恶性肿瘤）等。

明确预期使用环境、适用人群信息。说明该产品禁用的疾病、部位、人群等（如有）。

（三）非临床资料

1．产品理化性能研究

申请人应提交产品性能研究资料，包括某些支架的特殊要求，建议开展的性能验证项目可参见附表1。上述适用的项目，应提供相关的研究资料，不适用的项目，需说明不适用的理由。并应当提供产品化学/材料表征、物理和/或机械性能指标的确定依据、设计输入来源以及临床意义，所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础。

2. 生物学特性研究

对于产品植入部分，需根据产品作用机理以及植入时间，按照GB/T 16886《医疗器械生物学评价》进行生物学评价，涉及的评价终点如下（以现行有效的GB/T 16886.1为准）:细胞毒性、迟发型超敏反应、刺激或皮内反应、急性全身毒性、亚急性毒性/亚慢性毒性、慢性毒性、植入反应、遗传毒性、材料介导的致热性等。若申报产品含有未在国内已上市的植入性医疗器械中使用的材料，需结合材料的特点考虑额外的生物学评价终点（如致癌性等）。

对用于扩张恶性狭窄的支架，可不提交遗传毒试验资料。如支架既用于扩张恶性狭窄，又用于扩张非恶性狭窄时，应按扩张非恶性狭窄进行生物学评估。

对于产品的输送系统，也应按照GB/T 16886《医疗器械生物学评价》进行生物学评价或试验，涉及的评价终点如下（以现行有效的GB/T 16886.1为准）:细胞毒性、致敏作用、刺激或皮内反应、材料介导的致热性。

3. 稳定性研究

宜参照《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订版）》提供产品稳定性研究，一般包含货架有效期、使用稳定性和运输稳定性三方面。对于不同包装形式的产品应考虑分别提供货架有效期和运输稳定性验证资料。

4. 动物试验

为避免开展不必要的动物试验，医疗器械是否开展动物试验研究可依据《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则》进行科学决策，并提供论证/说明资料。经决策需通过动物试验研究验证/确认产品风险控制措施有效性的，应当根据《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证》相关建议提供动物试验研究资料，研究资料应当包括试验目的、实验用动物信息、受试器械和对照信息、动物数量、评价指标和试验结果、动物试验设计要素的确定依据等内容。

5. 其它资料

对于符合《免于临床评价医疗器械目录》（以下简称《目录》）的非血管支架，申请人需提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料以及申报产品与《目录》中已获准境内注册的医疗器械的对比说明，包括材质、产品结构、组成部件、尺寸、力学性能（如扩张力、压缩力、破裂强度、轴向拉伸强度、加工吻合强度、缝合强度等）、放置性能、植入部位等方面的差异，并提供差异对产品安全有效性未造成不利影响的支持资料。不适用的项目，需说明不适用的合理理由。

对于新型结构设计、新型作用机理、药械组合产品等不属于《目录》描述范围的产品，如可携带粒子的食道支架，申请人宜根据相关指导原则进行临床评价。

（四）临床评价资料

对于不属于《目录》描述范围的产品，注册申请人需按照《医疗器械临床评价技术指导原则》及相关文件要求提交临床评价资料。

注册申请人可参照《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》决策是否需要开展临床试验，若申报产品开展临床试验，则需严格按照《医疗器械临床试验质量管理规范》进行临床试验，并提交完整的临床试验资料。注册申请人如有境外临床试验数据，可参照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的要求提交相关资料。

（五）产品说明书和标签样稿

1.说明书、标签和包装标识应符合医疗器械说明书和标签管理规定要求，还建议参考GB/T 25304《非血管自扩张金属支架专用要求》中的相关规定。

2.性能特征描述应以申请人提交的技术资料及产品技术要求为准。

3.明确描述MRI兼容性信息。

4.明确植入物相关尺寸信息。

5.明确输送系统的尺寸兼容性信息，如导引导管或内镜钳道（如适用）的内径和外径，以及导丝外径(如适用）。

6.提供器械准备的推荐方法，包括任何预处理和操作技术。

（六）质量管理体系文件

需按照《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》要求提交质量管理体系文件。

三、参考文献

[1]中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例:中华人民共和国国务院令第739号[Z].

[2]国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法:国家市场监督管理总局令第47号[Z].

[3]国家食品药品监督管理局.医疗器械说明书和标签管理规定:国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].

[4]国家食品药品监督管理局.医疗器械通用名称命名规则：国家食品药品监督管理总局令第19号[Z].

[5]国家药品监督管理局.医疗器械分类目录：原国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号[Z].

[6]国家药品监督管理局.医疗器械注册单元划分指导原则：原国家食品药品监督管理总局公告2017年第187号[Z].

[7]国家药品监督管理局.医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式:国家药监局公告2021年第121号[Z].

[8]国家药品监督管理局. 无源植入器械通用名称命名指导原则，国家药监局通告2020年第79号[Z].

[9]国家药品监督管理局. 免于临床评价医疗器械目录，国家药监局通告2021年第71号[Z].

[10]国家药品监督管理局. 医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则，国家药监局通告2021年第75号[Z].

[11]国家药品监督管理局. 医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第二部分：试验设计、实施质量保证，国家药监局通告2021年第75号[Z].

[12]国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心.无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订版）：国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心通告2022年第12号[Z].

[13]GB/T 16886，医疗器械生物学评价 系列标准[S].

[14]GB/T 14233.1-2008，医用输液、输血、注射器具检验方法 第1部分：化学分析方法[S].

[15]GB/T 14233.2-2005，医用输液、输血、注射器具检验方法 第2部分：生物学试验方法[S].

[16]国家药品监督管理局、国家卫生健康委.中华人民共和国药典：国家药品监督管理局 国家卫生健康委2020年第78号公告[S].

[17]GB/T 42062，医疗器械风险管理对医疗器械的应用[S].

[18]GB/T 15812.1-2005，非血管内导管[S].

[19]GB/T 25304-2010，非血管自扩张金属支架专用要求 [S].

[20]YY/T 0640-2016，无源外科植入物 通用要求[S].

[21]YY/T 0987，外科植入物 磁共振兼容性系列标准[S].

附表1 建议开展的性能验证项目

附件4

医疗器械产品受益-风险判定技术指导原则（2023修订版）

本指导原则旨在为审评机构在医疗器械上市前申报和审评过程中需要进行受益-风险判定时应考虑的主要因素。通过受益-风险判定表，列出统一的申请/审评考虑因素，有利于提高上市前评审过程的可预测性、一致性和透明度。

本指导原则是供审评机构使用的指导文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围

本指导原则阐释了审评机构在医疗器械技术审评过程中需要进行受益-风险判定时应考虑的主要因素。当无法判定产品的受益风险时，可参照本指导原则。本指导原则中讨论的概念适用于医疗器械全生命周期过程。因此，在设计、临床前研究、临床评价、设计变更等阶段，注册申请人可以考虑本指导原则中规定的受益-风险因素。

二、受益-风险判定中考虑的因素

（一）器械受益的评估

可能的受益：通过单独或总体考虑以下因素进行评估：在器械的预期用途范围内，包括目标人群范围内，考虑可能受益的以下各因素。评估因素的内容为提示性，通过这些因素或方法从数据中得出推论，而非提供器械相关数据要求。

1.受益的类型

包括但不限于器械对临床应用、患者健康及目标人群中患者满意度的影响（如改善患者自理能力、提高生活质量、功能恢复、提高生存率、预防功能丧失以及改善症状等）。这些指示临床受益的终点通常可以直接测量，但在某些情况下可能需要使用经过验证的替代终点证明。对于诊断器械，可能需要按照器械的公众健康受益评估，因为此类器械能够识别特定的疾病并由此预防疾病的传播，预测未来疾病发生，提供疾病早期诊断，或者识别给定疗法更可能受益的患者。

2.受益的大小

根据特定评价终点或评估是否达到了预定的健康阈值等评估受益，通常使用临床评分量表。通过评分量表测定的改变、终点改善或恶化、参与者健康情况改变等，可以评估患者受益的大小。同时考虑不同人群受益大小的变化。

3.受益的概率

根据提供的数据，有可能预测哪些患者将会受益。数据可能表明，在目标人群中只有小部分患者受益，或者在整个目标人群患者中某种受益经常发生。另外也有可能的是，不同的患者亚组获得的受益不同，或同种受益的程度不同。如果可以识别亚组，则指定器械适用于该亚组患者。此外，在权衡受益和风险时应同时考虑受益和风险的大小和概率。与大部分参与者获得小的受益相比，小部分参与者获得大的受益可能导致不同的判定结果。举例来说，对于某种大的受益，即使仅有少数人获益，也可判定其受益大于风险；对于小的受益，除非受益人群众多，否则不可判定受益大于风险。

4.效果的持续时间

治疗方法可以是治愈性的或需要长期重复治疗。一般来讲，治疗效果的持续时间可能会直接影响其受益的确定。必须长期重复的治疗可能引入更大的风险，或者受益可能会随着治疗的重复而逐渐减弱。

（二）器械风险的评估

应综合考虑以下因素评估可能的风险／伤害的程度：

1.与器械使用有关的不良事件的严重度、类型、数量和发生率

（1）器械相关的严重伤害—因使用器械引起，有下列情况之一者视为严重伤害：危及生命；导致机体功能的永久性伤害或者机体结构的永久性损伤；必须采取医疗措施才能避免上述永久性伤害或者损伤。

（2）器械相关的非严重伤害—因使用器械引起，且不符合严重伤害的其他伤害。

（3）使用中的并发症—不属于不良事件，且不是因器械使用而直接引起的伤害。举例来说，由于器械植入而引起的麻醉相关的并发症。对于体外诊断器械产品，采集人体样本所带来的风险也应予以考虑。

2.不良事件的概率

预期使用人群中，预计将会遭遇伤害事件的人数比例。在概率计算过程中应考虑该事件是发生一次还是多次。

3. 不良事件的持续时间

有些器械可能会导致暂时的、轻微的伤害；有些器械可能会导致重复但可逆的伤害；而有些器械可能会导致永久性的、不可逆的伤害。审评机构将考虑伤害的严重性及其持续时间。

4. 假阳性或假阴性诊断结果引起的风险

假阳性和假阴性相关风险可以是多种的。举例来说，如果某种诊断器械给出了假阳性结果，患者可能接受不必要的治疗（并导致伴随该治疗出现的所有风险），或可能被误诊某种严重疾病。如果诊断器械给出了假阴性结果，患者可能无法接受有效治疗（并由此错过治疗带来的受益），或未被得出正确的疾病诊断（由此错过治疗和/或带来疾病的传播）。

还应考虑使用某种器械可能引起的不同类型伤害事件的数量，及其累积产生的影响的严重性。当多个伤害事件同时发生时，将产生更大的累积影响。举例来说，一个伤害事件在单独发生时被视为轻微影响，但当它与其他伤害事件同时发生时，则可能对患者产生重大的累积影响。

（三）在评估器械可能的受益和风险时考虑的其他因素

1.不确定性

受益-风险判定时应考虑器械受益和风险的确定程度。例如由于临床试验设计不合理、实施质量不佳，或者数据分析不充分等因素，可能导致研究结果的确定性降低。此外，对于在试验设计中无法对研究者和参与者设盲的器械类型，有时很难区分真实效果和安慰剂效应；研究结果的可重复性、分析方法的确认、其他类似研究的结果，以及研究是否为同类首次或独立研究等因素都会影响确定性水平；试验结果对预期治疗和使用人群的可推广性非常重要。举例来说，如果该器械使用者需要经过深层次培训或达到专业化水平，则试验结果可能并不适合推广到更广泛的医生群体；如果该器械预期用于诊断亚组人群的某种疾病，则可能无法推广到一般人群。总之，考虑临床试验人群对预期的适用人群的代表性非常重要。

2.以患者为中心的评估和患者报告结局

以患者为中心、经过验证的衡量标准，例如与健康有关的生活质量指标和其他患者报告结局（如患者疼痛或身体机能的评级或评分），可帮助患者和医务人员讨论和决定治疗方案，并且可以作为产品受益方面的证据。此类型衡量标准可以使医生站在患者角度，更好地量化器械产生的影响，并帮助患者在了解更多信息的情况下做出决定。

3.疾病的表征

疾病的治疗或诊断情况、临床表现、对患者的影响方式、诊断后是否需要治疗、如何治疗、病史及治疗进展（如病情是日渐好转或恶化，分别预计其概率）等均为审评机构进行疾病表征以及判定受益与风险时考虑的重要因素。

4.患者的观点

如果风险是可识别、可确定的，患者的风险接受水平将存在差异，而这种差异将影响患者个体决定，即与可能获得的受益相比，风险是否可接受。在做出受益-风险判定时，审评机构发现相当一部分患者愿意承受非常高等级的风险以获得可能的受益，尤其是受益可以改善生活质量的情况下。在风险和受益难以判定的时候，患者的观点有助于审评员做出最终决策。患者偏好的评估不仅是单方面评估，还应考虑患者是否愿意使用器械，是否愿意接受风险以换取可能的受益，以及评估患者如何权衡不同治疗方案的风险与受益。

患者偏好研究可以提供患者对受益与风险的观点。在众多治疗的结果或其他特征中，患者对特定方案或选项的选择意愿和接受程度会有所不同。将患者对不同治疗方案的选择意愿和接受程度进行定性定量的评估，即为患者偏好信息。审评机构还可以考虑看护人（例如父母）和医务人员对特定器械的受益-风险判定的相关性的偏好。

有关患者风险承受能力和其它以患者为中心的评估标准将视情况而定。考虑因素包括疾病的性质、状况、现有治疗手段的可用性及其带来的受益和风险。

在评估这些数据时，有些患者为实现较低的受益愿意承担非常高的风险，而有些患者则更加排斥风险。因此，在确定器械是否有效时，审评机构将考虑与患者观点有关的证据，因为某些患者可能比其他患者更重视受益。应注意，如果某种器械对所有适用的患者来说，可能的风险均超过可能的受益，则审评机构将判定使用该器械本身是不合理的。

患者偏好信息可以显示大多数患有特定疾病或处于特定病情的患者会考虑接受的受益风险情况。很多因素都可能影响患者对受益风险的看法，包括：

（1）疾病或病情的严重度

患有非常严重疾病的患者（如危及生命的疾病）可以承受更大的风险。对于诊断器械，患者个体可能更排斥与严重疾病假阴性诊断相关的风险。

（2）疾病的长期性

某些慢性疾病的患者，已经适应了所患疾病及其对日常生活的影响，因此他们可承受的风险较低，且要求使用高风险器械时,应该获得更大的治疗受益；而某些患有严重慢性疾病的患者可以承受更高的风险以获得较小的受益。

（3）替代治疗/诊断

如果没有其他治疗/诊断方案可供选择，即使受益较小，患者也可能愿意承受更大的风险。

5.可供选择的替代治疗或诊断

在进行受益-风险判定时，审评机构将考虑是否已经批准了用于该适用范围和患者人群的其他治疗方案或诊断方案（包括非器械治疗方法）。

在考虑其他疗法时，审评机构将考虑其治疗效果如何、已知存在的风险、在现行医疗实践中的应用、受益风险情况以及可用的替代方案如何满足患者和施治者的需求。受益风险对于具有明确受益的高风险器械，如果其治疗对象尚无可用的替代治疗方案，审评机构将考虑患者因无器械获批而无法接受治疗所面临的风险。举例来说，即使一种新器械带来显著受益的可能性较低，但如果没有其他可用的替代治疗方案，且可能的受益超过可能的风险，审评机构仍有可能批准该产品。

6.风险降低和适应证限制

在适当的情况下，使用风险降低措施能够降低伤害事件发生的概率并改善受益风险状况。最常用的风险降低方式是在说明书、标签中包含恰当的信息（例如警告信息和预防措施等），或者限定产品的适用范围。有些伤害可以通过其他形式的风险控制措施降低，包括培训和患者告知信息。对于体外诊断器械，可以采用补充诊断试验以降低风险。

7.上市后数据

器械在真实世界环境中的使用情况可以更好地体现器械的受益风险。在做受益风险的判定时，审评机构可以考虑将收集上市后数据作为证明风险控制措施有效性的方法，也可作为某种器械或特定患者人群的受益风险的附加信息。

这类研究或器械用于真实世界后获得的数据可能改变特定器械的受益风险情况，尤其当其识别出了新风险、确认特定的风险已被降低、识别出最有可能发生不良事件的患者、或者更具体地区分出不同患者亚组对器械的响应。

8.解决临床需求的新技术

在评估受益和风险时，审评机构将考虑器械是否采用了突破性技术，并解决了尚未被满足的医疗需求。当满足以下条件时视为器械解决了尚未被满足的医疗需求：与现有技术相比临床上有显著优势、与现有疗法相比临床有显著受益、与现有疗法相比带来更低风险或者提供了没有可用替代方案的治疗或诊断方法。

解决临床需求的新器械，往往其受益可能相对较小，即使申请人只能证明相对较小的可能受益，仍可认为该新器械具有合理的安全性和有效性。此外，创新技术的开发将来可以为患者提供额外的受益。随着器械的持续改进，其受益风险状况可能会发生变化（例如受益可能增加或风险可能降低），预期的安全性和有效性也可能发生变化，与初始器械相比，改进后的器械可能更具优势。在这些情况下，为了鼓励创新，与大多数已经确定的技术相比，在对创新器械的受益-风险判定中可以接受更大的不确定性，尤其是在可替代方案有限的情况下。

三、受益-风险判定表和基于受益-风险判定的实例

可通过受益-风险判定表（附件1）对受益-风险判定中考虑的因素进行归纳汇总，在进行受益-风险判定时结合产品的特性，对适用项进行填写。本指导原则同时提供了三个受益-风险判定示例（附件2）和一个基于受益-风险判定的实例（附件3）。

四、术语和定义

1.严重度（severity）

危险（源）可能后果的度量。

2.患者偏好信息（Patient preference information，简称PPI）

在众多治疗的结果或其他特征中，患者对特定方案或选项的选择意愿和接受程度会有所不同，将患者对不同治疗方案的选择意愿和接受程度进行定性定量的评估。

3.患者报告结局（patient-reported outcome，简称PRO）

通常为患者自身健康状况相关的数据或信息，直接源自患者或受试者本人，而无需经过临床医生或任何其他人员的校正或解读。PRO数据可通过患者自我评估获得，也可通过他人询问来进行评估和记录，但评估者应仅记录患者的直接反应。

附件：

1.受益-风险判定表

2.受益-风险判定示例

3.基于受益-风险判定的实例

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