国家药监局器审中心关于发布血液透析浓缩物注册审查指导原则（2023年修订版）等6项医疗器械产品注册审查指导原则的通告（2023年第15号）

为进一步规范血液透析浓缩物等6项医疗器械的管理，国家药监局器审中心组织制修订了《血液透析浓缩物注册审查指导原则（2023年修订版）》等6项注册审查指导原则，现予发布。

特此通告。

附件：

1.血液透析浓缩物注册审查指导原则（2023年修订版）

2.血液透析器注册技术审查指导原则（2023年修订版）

3.一次性使用血液分离器具注册审查指导原则（2023年修订版）

4.一次性使用输注器具产品注册审查指导原则（2023年修订版）

5.一次性使用避光输液器注册审查指导原则（2023年修订版）

6.应用纳米材料的医疗器械安全性和有效性评价指导原则 第二部分：理化表征

国家药品监督管理局

医疗器械技术审评中心

2023年4月26日

血液透析浓缩物注册审查指导原则（2023年修订版）

本指导原则旨在指导注册申请人对血液透析浓缩物（以下简称浓缩物）注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。

本指导原则系对浓缩物的一般要求，注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则适用于符合行业标准YY 0598《血液透析和相关治疗用浓缩物》规定的产品。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围

血液透析浓缩物临床适用于急、慢性肾功能衰竭患者，在医疗机构开展常规的血液透析、血液透析滤过治疗，不用于连续性肾脏替代治疗等。

本指导原则的浓缩物为无源医疗器械，一次性使用，以非无菌状态提供。不包含无菌状态产品、血液透析等治疗用高分子或金属组件，也不适用于非血液透析原理的产品，如腹膜透析产品。

浓缩物通常供应状态是液体或干粉，由A剂和B剂组成。其中：A剂通常由氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、冰醋酸或枸橼酸等组成，可以包含葡萄糖；B剂通常由碳酸氢钠或碳酸氢钠、氯化钠组成。干粉可分为普通干粉、在线使用联机干粉两种。

二、注册审查要点

（一）监管信息

浓缩物产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》、《输血、透析和体外循环器械通用名称命名指导原则》等文件的规定，描述申报产品的通用名称及其确定依据。单纯液体剂型（A液/B液）宜命名“血液透析浓缩液”；单纯粉剂（A粉/B粉）宜命名“血液透析粉”；液体加粉剂（A液/B粉或A粉/B液）宜命名“血液透析浓缩物”。

描述产品适用范围，在参数描述中明确产品相关信息。浓缩物按照第三类医疗器械管理，属于《医疗器械分类目录》中10-04-01项下血液透析器具。可以包括产品列表、既往沟通记录（如适用）、主文档授权信（如适用）以及符合性声明等文件。

注册单元划分依据《医疗器械注册单元划分指导原则》等文件进行，包括但不限于浓缩物配成最终透析液离子种类不同、浓缩物供应状态不同（如液体-液体，粉剂-粉剂）等，建议区分不同注册单元，提供各自完整的注册申报资料。

（二）综述资料

1.产品描述

描述工作原理、作用机理（如适用）、化学原料、供应状态等，以及区别于其他同类产品的特征等内容。必要时提供图示说明。

型号规格：对于存在多种型号规格的浓缩物，应当明确各型号规格的区别。采用对比表或带有说明性文字的图片、图表，描述各种型号规格的组成、功能、产品特征和技术参数等内容。

包装说明：提供浓缩物包装相关的信息，应特别详细说明直接接触浓缩物的包装容器信息与资料。

研发历程：阐述浓缩物的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，应当提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的依据。

与同类和/或前代产品的参考和比较：列表比较说明申报浓缩物与同类产品和/或前代产品在工作原理、组成、化学原料、性能指标，以及适用范围等方面的异同。

2.适用范围

2.1适用范围：应当明确申报浓缩物可提供的治疗功能，写明预期用途，描述其适用的医疗阶段。明确使用者应当具备的技能（如适用），说明与浓缩物组合使用实现预期用途的其他产品（如适用）。

2.2预期使用环境：明确浓缩物预期使用的地点（如医疗机构），说明可能影响其安全性和有效性的环境条件。

2.3适用人群：建议列明适用患者，明确产品相关参数。如还有对适用患者有特殊要求，应注明。

2.4禁忌证（如适用）。

3.申报浓缩物上市历史

如适用，应当提交下列资料：

3.1上市情况

截至提交注册申请前，浓缩物在各国家或地区的上市批准时间、销售情况。若在不同国家或地区上市时有差异（如设计、标签、技术参数等），应当逐一描述。

3.2不良事件和召回

如适用，应当以列表形式分别对浓缩物上市后发生的不良事件、召回的发生时间、采取的处理和解决方案。分析不良事件、召回发生的原因，以及对安全性、有效性的影响。

3.3销售、不良事件及召回率

如适用，应当提交申报浓缩物近五年在各国家（地区）销售数量的总结、不良事件、召回比率。

（三）非临床资料

1.产品风险管理资料

产品风险管理资料是对浓缩物的风险管理过程及其评审的结果予以记录所形成的资料，制定该文件时，应充分考虑申报浓缩物的组件、临床使用方式、可能的临床风险。

浓缩物常见的危险源包括但不限于：化学原料质量不符合要求、离子浓度和不溶性微粒等参数不符合要求、有效期设置不当、化学原料与包装发生有害反应、生产工艺参数设定不合理、微生物和化学污染物限度超标、患者热原反应、未遵循规定使用、包装破损等因素。

应当对浓缩物提供风险分析、风险评价、风险控制、任何一个或多个剩余风险的可接受性评定，以及与产品受益相比综合评价浓缩物风险可接受的文件，并说明对于每项已判定危害的各个过程的可追溯性。

2.医疗器械安全和性能基本原则清单

说明浓缩物符合《医疗器械安全和性能基本原则清单》各项适用要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。对于不适用的各项要求，应当说明理由。

3.产品技术要求

应当按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的规定编制产品技术要求，技术指标引用标准应当为现行有效版本。常见的参考标准如：YY 0598《血液透析和相关治疗用浓缩物》、YY 0572《血液透析及相关治疗用水》等。对注册申请人宣称的技术参数和功能，包括在线使用联机B干粉其配合使用A剂、配合比例、适用机型参数、临床推荐最长使用时间等信息，建议在产品技术要求中予以规定。

3.1产品型号/规格及其划分说明

提供产品规格型号组成表，列明各型号组成、AB剂配合型号、AB剂及透析用水配合比例、最终透析液离子浓度、有效期、包装容器、化学原料应符合的《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）或国家药品标准的现行技术要求、普通干粉复溶成浓缩液的总体积（如适用）、透析用水要求（如适用）等。

3.2性能指标

通常包括：性状、溶质浓度、微生物限度、内毒素限度、装量、微粒污染、pH值等。

在线使用联机B干粉产品，在上述指标中还应另行规定其pH值、溶质浓度的要求和检测方法。

3.3检验方法

建议将YY 0598《血液透析和相关治疗用浓缩物》、《中国药典》规定内容作为各条款对应的检验方法。

在线使用联机B干粉产品应检测其联机使用性能，至少按产品说明书规定的临床适用机型参数、使用方式和临床推荐最长使用时间，采用联机配制的方法配制透析液，从透析开始至透析结束，根据临床推荐最长使用时间平均分配取样时间点（至少四个时间点），分别取各时间点制成的透析液作为检验液，检测pH值、溶质浓度。如存在联机袋、联机桶不同包装，以及临床推荐最长使用时间有区别时，应分别进行检验。

3.4术语（如适用）

3.5检验报告及典型性样品

应当提交符合相关要求的产品检验报告。同一注册单元产品的最终透析液离子浓度、AB剂单剂化学原料成分和比例、浓缩物供应状态（液体、普通干粉、在线使用联机干粉）、浓缩物及透析用水配合比例，上述四者中只要存在一种情况不同，应分别提供全性能检验报告。

4.研究资料

根据申报浓缩物适用范围和技术特征，提供非临床研究综述，逐项描述所开展的研究，概述研究方法和研究结论。各项研究应包含研究方案、研究报告。研究报告中的项目、方法、来源和验证等，宜包含并多于技术要求相应条款，并可以作为后者的制定依据和理由。研究方法应经过相应验证或具有支持性文献。

从技术层面论述申报产品设计验证、工艺验证，以及技术特征、生产工艺等内容。所有研究建议选择适宜型号进行，部分项目研究可选择适当的对照品作为比较，验证方法和结果分析应具有科学性，研究资料应包含适宜的性能。至少应包含但不限于以下内容：

4.1产品性能研究

应当提供浓缩物使用性能指标的确定依据、所采用的标准或方法、采用的原因等。

4.1.1设计特征

提供浓缩物产品配方、配方依据及其适用范围制定依据。应包括设计和验证的内容、设计输出文件。列出产品所使用全部化学原料名称。

4.1.2化学原料质控

根据YY 0598规定，所有组方的化学原料应符合《中国药典》或国家药品标准的现行技术要求，并对化学原料进行检验。化学原料应具有稳定供货渠道以保证产品质量，提供化学原料符合YY 0598规定的证明文件，其中应包括《中国药典》对血液透析用原料的项目。

4.1.3在线使用联机B干粉性能研究

针对在线使用联机B干粉产品，应提供其联机使用性能的研究文件。包括碳酸氢钠化学原料的选择、联机包装材料（含接口、滤芯等）的选择、联机包装的设计、联机使用性能等。

对所有宣称联机使用的产品，明确其配合使用A剂、配合比例、适用机型参数等信息，并开展研究联机使用性能研究。如存在联机袋、联机桶不同包装，以及不同临床推荐最长使用时间的产品，应各自按产品说明书规定的临床适用参数机型、使用方式和最长使用时间，采用联机配制的方法配制透析液。从透析开始至透析结束时，根据最长使用时间平均分配取样时间点（至少四个时间点），分别取各时间点制成的透析液作为检验液，检测pH值、溶质浓度。

4.2灭菌研究

本指导原则规定产品为非无菌产品，不涉及灭菌研究。建议提供微生物限度研究文件。

4.3.动物试验研究

通常情况下浓缩物无需开展动物试验。如确需动物试验，请参考对应指导原则文件。

4.4证明产品安全性、有效性的其他研究资料。

浓缩液应当经过1µm或更精细的过滤器过滤，过滤器应使用无纤维释放且不含已知的对人体有损伤的材料的膜。提供过滤器的规格型号，过滤工艺的研究资料等。

干粉溶解形成浓缩液，经过1µm或更精细的过滤器过滤，比较过滤前后微粒指标。

5.稳定性和包装研究

应当提供货架有效期和包装研究资料，证明在货架有效期内，在规定的运输贮存条件下，产品可保持性能功能满足使用要求。

5.1稳定性研究

浓缩物稳定性验证建议参考《中国药典》中《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》中药物制剂长期试验的要求提交验证资料。对申报的所有型号和装量产品，在实际储运包装状况下，选择适宜的温度、湿度条件，观测0个月、3个月、6个月、9个月、12个月等不同时间点时浓缩物稳定性情况，各时间点检测技术要求条款项目。

普通干粉应提供上述时间点溶解时间比较结果。在线使用联机B干粉产品应按照技术要求中规定，开展联机使用性能检测。如存在联机袋、联机桶不同包装，应分别进行检测。

化学污染物分析建议参考YY 0572《血液透析和相关治疗用水》中检测指标项目，组方原料中已经包含的化学离子无须检测。至少选择各型号中最大、最小装量，在0个月、适当设置中间点、宣称有效期终点等时间点开展检测。

应提交实时稳定性验证报告，并根据该结果确定产品有效期。

5.2包装研究

提交包装验证报告，如存在联机袋、联机桶不同包装，应分别进行研究。直接接触浓缩物的包装容器，建议参考YY/T 1494-2016《血液透析及相关治疗用浓缩物包装材料 通用要求》开展相应研究，应包括：包装材料的材质信息，包装容器的质量标准，包装容器的全性能检验报告。

如使用新型包装材料可以参考药品审评中心发布的《化学药品注射剂与塑料包装的相容性技术指导原则》、YBB 00142002-2015《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》中规定选择合适项目进行验证，提供药物相容性试验研究数据。

5.3包装的消毒研究

如包装容器在灌装液体或粉剂之前进行过消毒处理，至少应检测消毒效果、消毒剂用量最大容器的消毒剂残留量，提供安全性分析文件。不同消毒方式、不同包装材料应分别进行研究。

6. 提供证明浓缩物无法重复使用的支持性资料。

（四）临床评价资料

浓缩物目前不属于《免于进行临床评价医疗器械目录》收录产品，应按照《医疗器械临床评价技术指导原则》等文件规定格式和内容，提供相应临床评价资料。

（五）产品说明书和标签样稿

浓缩物产品说明书、标签和包装标识应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》、YY 0598等适用文件的要求。说明书注明适用范围，还应列出各型号组成、AB剂配合型号、装量、AB剂及透析用水的配合比例、最终透析液离子浓度、有效期、pH值、普通干粉复溶为浓缩液需用水的体积（如适用）等。在线使用联机B干粉产品规定各型号装量临床适用机型参数、临床推荐最长使用时间和配用A剂规格型号、使用方式。

应确定A、B剂临床应用配套关系，在说明书中列出与本企业生产的配套浓缩物规格型号。注意事项建议注明“产品使用必须符合医疗部门相关操作规范及相关法规的要求，仅限于经培训的医务人员使用”、“×× 型号A（B）剂只验证与××型号B（A）剂配合使用，临床使用应符合法规操作规范及配用产品说明书规定”。所有信息应与技术要求、临床评价文件结论、国家出台的规范性文件一致。

（六）质量管理体系文件

提供浓缩物工作原理和总体生产工艺的简要说明。应包含产品设计过程和生产工艺过程资料，特别是上述浓缩物的性能指标、指标的选择依据与验证资料。可采用流程图的形式概述设计过程和生产过程。

详细说明产品生产工艺过程及其确定的依据、质量控制标准及其可靠性论证；确认关键工艺点并阐明其对产品性能的影响。确认生产工艺的稳定性。有多个研制、生产场地，应当概述每个研制、生产场地的实际情况。

三、参考文献

[1]中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例：中华人民共和国国务院令第739号 [Z].

[2]国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法：国家市场监督管理总局令第47号 [Z].

[3]国家卫生健康委员会.血液净化标准操作规程（2021版）：国家卫生健康委员会国卫办医函[2021]552号[Z].

[4]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械说明书和标签管理规定：国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].

[5]国家药品监督管理局.国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告：国家药品监督管理局2021第73号通告[Z].

[6]国家药品监督管理局.关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告：国家药品监督管理局通告2022年第8号[Z].

[7]国家药品监督管理局.国家药品监督管理局关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告：2021年第121号[Z].

[8]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械通用名称命名规则：国家食品药品监督管理总局令第19号[Z].

[9]原国家食品药品监督管理总局.总局关于发布医疗器械分类目录的公告：国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号[Z].

[10] YY 0598-2015，血液透析和相关治疗用浓缩物 [S].

[11] YY 0572-2015，血液透析及相关治疗用水 [S].

[12] YY/T 1494-2016，血液透析及相关治疗用浓缩物包装材料 通用要求[S].

[13]中华人民共和国药典（2020版）[S].

[14] GB/T 42062-2022，医疗器械 风险管理对医疗器械的应用 [S].

[15]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械注册单元划分指导原则的通告：国家食品药品监督管理总局通告2017年第187号[Z].

[16]国家药品监督管理局.国家药监局关于发布骨科手术器械通用名称命名指导原则等5项指导原则的通告：国家药品监督管理局通告2020年第79号[Z].

血液透析器注册审查指导原则（2023年修订版）

本指导原则旨在指导注册申请人对血液透析器（以下简称透析器）注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。

本指导原则是对透析器的一般要求，注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。

本指导原则适用于符合行业标准YY 0053《血液透析及相关治疗血液透析器、血液透析滤过器、血液滤过器和血液浓缩器》规定的透析器产品。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围

透析器适用于急、慢性肾功能衰竭患者，用于开展常规的血液透析、血液透析滤过治疗，不用于连续性肾脏替代治疗等。

常见透析器分类以超滤系数20 mL/（mmHg·h）为界，低于该界限为低通量透析器，高于该界限为高通量透析器。本指导原则的透析器为无源医疗器械，常见结构包括外壳、中空纤维膜、端盖、保护帽、密封圈、封口部件。透析器一次性使用，以无菌、无热原状态提供。不包含血液透析等治疗的血液管路产品（如血液透析管路、血液透析导管、动静脉内瘘穿刺针等），以及有源医疗器械。

二、注册审查要点

（一）监管信息

透析器产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》、《输血、透析和体外循环器械通用名称命名指导原则》等文件的规定，描述申报产品的通用名称及其确定依据。通常不使用“高通量”、“中空纤维”、“聚砜”等字样。

描述产品适用范围。在产品参数中明确推荐使用时血液流量、透析液流量、最大使用正压和负压等信息。透析器按照第三类医疗器械管理，属于《医疗器械分类目录》中10-04-01项下血液透析器具。可以包括产品列表、既往沟通记录（如适用）、主文档授权信（如适用）以及符合性声明等文件。

注册单元划分依据《医疗器械注册单元划分指导原则》等文件进行，包括但不限于主要部件原材料不同（如聚砜膜和聚醚砜膜材质不同）、中空纤维膜结构不同（如孔径等）、主要性能指标不同（如低通量透析器、高通量透析器）等，建议区分不同注册单元，提供各自完整的注册申报资料。

（二）综述资料

1.产品描述

描述工作原理、作用机理（如适用）、结构及组成、各组件原材料（若透析器中包含生物材料或衍生物，描述物质来源和原材料、预期使用目的、主要作用方式；若透析器中包含活性药物成分或药物（描述药物名称、预期使用目的、主要作用方式、来源）、交付状态及灭菌方式，结构示意图和/或产品图示、使用方法及图示（如适用）以及区别于其他同类产品的特征等内容。必要时提供图示说明。

型号规格：对于存在多种型号规格的透析器，应当明确各型号规格的区别。采用对比表或带有说明性文字的图片、图表，描述各种型号规格的结构组成、功能、产品特征和技术参数等内容。

包装说明：提供透析器包装相关的信息，特别应当仔细说明其无菌屏障系统（包括与灭菌方法相适应的最初包装）的信息与资料。

研发历程：阐述透析器的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，应当提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。

与同类和/或前代产品的参考和比较：列表比较说明申报透析器与同类产品和/或前代产品在工作原理、结构组成、制造材料、性能指标、作用方式，以及适用范围等方面的异同。

2.适用范围

2.1适用范围：应当明确申报透析器可提供的治疗功能，写明预期用途，描述其适用的医疗阶段。明确使用者应当具备的技能，说明组合使用实现预期用途的其他产品（如适用）。

2.2预期使用环境：明确透析器预期使用的地点（如医疗机构），说明可能影响其安全性和有效性的环境条件。

2.3适用人群：建议列明适用患者；如对适用患者有特殊要求，应注明。

2.4禁忌证（如适用）。

3.申报透析器上市历史

如适用，应当提交下列资料：

3.1上市情况

截至提交注册申请前，透析器在各国家或地区的上市批准时间、销售情况。若在不同国家或地区上市时有差异（如设计、标签、技术参数等），应当逐一描述。

3.2不良事件和召回

如适用，应当以列表形式分别对透析器上市后发生的不良事件、召回的发生时间、采取的处理和解决方案。分析不良事件、召回发生的原因，以及对安全性、有效性的影响。

3.3销售、不良事件及召回率

如适用，应当提交申报透析器近五年在各国家（地区）销售数量的总结、不良事件、召回比率。

（三）非临床资料

1.产品风险管理资料

产品风险管理资料是对透析器的风险管理过程及其评审的结果予以记录所形成的资料，制定该文件时，应充分考虑申报透析器的组件、临床使用方式、可能的临床风险。

透析器常见的危险源包括但不限于：原材料来源变化、生产加工过程添加剂等残留、中空纤维膜破裂、漏血和凝血、过敏性反应、透析器受到微生物污染、选择型号与患者不匹配、未遵循规定使用、包装破损等因素。

应当对透析器提供风险分析、风险评价、风险控制、任何一个或多个剩余风险的可接受性评定，以及与产品受益相比综合评价透析器风险可接受的文件，并说明对于每项已判定危害的各个过程的可追溯性。

2.医疗器械安全和性能基本原则清单

说明透析器符合《医疗器械安全和性能基本原则清单》各项适用要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。对于不适用的各项要求，应当说明理由。

3.产品技术要求

应当按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的规定编制产品技术要求，技术指标引用标准应当为现行有效版本。常见的参考标准如：《YY 0053血液透析及相关治疗 血液透析器、血液透析滤过器和血液浓缩器》等。对注册申请人宣称的技术参数和功能，建议在产品技术要求中予以规定。所有产品的组件、材料对应关系应明确，不用“系列”“等”含糊用词。

3.1产品型号/规格及其划分说明

提供产品规格型号、结构组成示意图，列明各组件名称及制造材料（与人体、进入人体液体接触的组件，应注明其原材料符合的国家标准/行业标准或牌号）、灭菌方法、有效期等要求。如产品中包含液体，应列明其成分比例。

应明确各型号规格产品之间区别，建议明确描述临床推荐血液流量、透析液流量、最大使用正压和负压等参数。

3.2性能指标

透析器中各组件应有适宜的性能指标规定，建议根据产品特性参考上述标准、指导原则中适用条款进行制定。制定清除率、超滤率和血室压力降等性能要求时，应覆盖对应宣称的血液流速、透析液流速（如适用）等范围。在可选择使用多种液体进行检测时，必须列明检测液的具体名称和重要溶质的浓度，测量β2-微球蛋白清除率的检测液列明其配制浓度。列明具体灭菌方式。对产品宣称的特殊功能，应有专门条款规定。常见性能指标包括：

3.2.1物理和使用特性常见项目：外观、结构密合性、血室密合性、血室接口、透析液室接口等。如包含特殊组件、结构，应规定该组件、结构的尺寸、性能要求。

3.2.2使用性能常见项目：清除率、筛选系数、超滤率、血室容量、血室压力降等。

3.2.3化学性能常见项目：还原物质、金属离子、酸碱度、蒸发残渣、紫外吸光度、环氧乙烷残留量（如适用）等。

3.2.4其他性能常见项目：无菌、细菌内毒素等。

3.3检验方法

建议将YY 0053《血液透析及相关治疗-血液透析器、血液透析滤过器和血液浓缩器》、《中华人民共和国药典》相应的规定内容，作为各条款对应的检测方法。

3.4术语（如适用）

3.5检验报告及典型性样品

应当提交符合相关要求的产品检验报告。典型性产品应包含全部原材料和组件、结构最复杂、使用性能可以覆盖本注册单元其他型号。同一注册单元不同膜面积产品，按照膜面积〈1.4m2,1.4m2-2.0m2,〉2.0m2进行分档，选择其中一个进行全项目检测，其余进行物理性能和使用性能的检测。所有组件均应进行检测，特别是具有特殊结构、性能的组件。细菌内毒素检测时选择膜面积最大的型号。高通量透析器应提供β2微球蛋白的清除率性能检验报告。

4.研究资料

根据申报透析器适用范围和技术特征，提供非临床研究综述，逐项描述所开展的研究，概述研究方法和研究结论。不同膜面积和型号的透析器，设计特征应包括对不同部分的分析、针对性设计和验证的内容，以及针对性设计输出文件。各项研究一般包含研究方案、研究报告。研究资料中的项目、方法、来源和验证等，宜至少包含技术要求相应条款，并可以作为后者的制定依据和理由。研究方法应经过相应验证或具有支持性文献。

从技术层面论述申报产品设计验证、工艺验证，以及技术特征、生产工艺、灭菌工艺研究等内容。所有研究建议选择典型性型号进行，部分项目研究可选择适当的对照品作为比较，验证方法和结果分析应具有科学性，研究资料应包含各组件适宜的性能。确定研究条件时，建议尽量选择临床最严格使用环境。对产品性能考验最严格的参数，考虑在不同使用情况（如宣称最高血液流量和低血液流量等）下分别进行研究。所选择的液体介质应有科学依据，综合考虑目标物质理化性能、临床使用时实际接触液体性质（如人体血液的生理特性）等来确定。

至少应包含但不限于以下内容：

4.1产品性能研究

应当提供透析器化学/材料表征、物理和/或机械性能指标的确定依据、所采用的标准或方法、采用的原因等。

4.1.1设计特征

应列明透析器各部件的名称、材料、结构和功能，提交各部件功能与实现功能的工作原理、途径与技术指标的制定与验证的研究文件。列出产品部件所使用全部材料（包括溶剂、致孔剂等添加剂）名称。如产品中包含液体，应列明其成分比例。

4.1.2中空纤维膜参数研究

提供透析器中空纤维膜的物理、化学等性能表征文件。常见项目包括壁厚、内外径等，以及膜结构和膜参数的特性项目（如膜切面结构等）。如使用保存液应列明其成分，提供功能验证文件，以及人体血液接触的安全性评价。

建议提供中空纤维膜孔径表征文件和截留性能研究资料。另外，中空纤维膜若有其他特性，如对某些物质的吸附作用应详细阐明，并提供相应的数据及研究资料的支持。

4.1.3超滤系数mL/（mmHg·h）

超滤系数是界定透析器分类的关键标准，与其临床使用方式密切相关。应注意超滤率与超滤系数是两个不同的指标。表征申报透析器超滤系数的研究可参考FDA《常规和高通量血液透析器的上市前通知内容指南》等文件进行。

4.1.4筛选系数、特殊功能

高通量透析器应提供筛选系数的研究资料。如透析器使用性能包含清除特定溶质等特殊功能，建议提供相应研究资料。

4.2毒性残留物研究

透析器可能包含溶剂、致孔剂、封口部件残留单体等物质，常见N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、PVP、MDI、双酚A等。这些物质会在临床使用时迁移进入人体，具有潜在毒性或应限量使用。为保证产品使用的安全性，采用经过方法学验证的检测方法，检测其溶出总量，并进行人体使用安全性评估。

建议选择上述物质使用量最大的型号，采用适宜浸提溶液（如血液替代溶剂），37℃，在200 mL/min流速和产品宣称临床使用最大血液流速下，循环5.5小时，检测溶出总量。

提供人体血液接触上述物质的毒性分析、安全限值和来源文件，并对不同体重适用人群分别进行安全性评价。

4.3生物学风险评定

透析器与循环血液的累计接触时间通常大于30天，建议参考GB/T 16886.1标准要求，对包含全部原材料的典型性型号开展生物学风险评定，包括所有与循环血液接触的组件。常见终点如：细胞毒性、致敏反应、刺激或皮内反应、材料介导的致热性、急性全身毒性、亚急性毒性、亚慢性毒性、慢性毒性、植入反应、血液相容性、遗传毒性、致癌性（如适用）。生物学风险评定资料还应当包括：生物学风险评定的策略、依据和方法，以及完成生物学风险评定所需的其他数据。

4.4生物源材料的安全性研究

如透析器含有动物源性材料或生物活性物质等成分，建议参考《动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则》等文件要求，提供相关材料的生物安全性研究资料。

4.5灭菌研究

明确透析器（包括宣称透析器部分组件无菌）所用灭菌方法的选择理由，描述灭菌工艺和无菌保证水平，并提供灭菌确认报告。灭菌过程还应开展以下方面的确认：产品与灭菌方法的适应性、包装与灭菌工艺适应性、灭菌有效期验证资料、毒性物质残留量研究资料。采用射线灭菌的，应注明其具体方式。

4.6动物试验研究

成熟的透析器无需开展动物试验。如确需动物试验，请参考《医疗器械动物试验研究技术审查指导原则 第一部分：决策原则》、《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第二部分：试验设计、实施质量保证》等文件。

4.7原材料控制

透析器组件的原材料不得人为添加已列入相关法规及指令禁止的、或未经毒理学评估的物质，常规使用过程中不得对人体产生有害影响。

原材料（含外购组件）应具有稳定的供货渠道，以及符合的相应标准。提交透析器所有组件使用的全部组成材料的化学名称、符合的标准等基本信息。一般包括：每个材料的通用名称与准确的化学名称、选用材料（包括添加剂等）商品名或牌号。有机高分子材料还应列出其结构式，膜材料还应包括溶剂、致孔剂等信息。建议提供与循环血液直接或间接接触的各组件或原材料安全性评价资料。提交生产企业原材料验收标准和报告。

4.8证明产品安全性、有效性的其他研究资料。

5.稳定性和包装研究

应当提供货架有效期和包装研究资料，证明在货架有效期内，在规定的运输贮存条件下，产品可保持性能功能满足使用要求。

有效期验证项目通常包括技术要求中与有效期密切相关条款，以及包装完整性。可采用加速老化或实时老化的研究。加速老化研究的具体要求可参考YY/T 0681.1《无菌医疗器械包装试验方法 第1部分：加速老化试验指南》等标准。运输稳定性应证明在生产企业规定的运输条件下，运输过程中的环境条件不会对医疗器械的特性和性能，包括完整性和清洁度，造成不利影响。

提交包装验证报告，常见项目如：包装材料的物理化学特性；包装材料与产品的适应性；包装材料与成型和密封过程的适应性；包装材料所能提供的物理、化学和微生物屏障保护；包装材料与使用者使用时的要求（如无菌开启）的适应性；包装材料与标签系统的适应性；包装材料与贮存运输过程的适应性等。

（四）临床评价资料

透析器目前不属于《免于进行临床评价医疗器械目录》收录产品，应按照《医疗器械临床评价技术指导原则》等文件规定格式和内容，提供相应临床评价资料。

（五）产品说明书和标签样稿

透析器产品说明书、标签和包装标识应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》、YY 0053等适用文件的要求。说明书注明适用范围，说明书中信息应包含适用范围、最大跨膜压、禁忌证、注意事项、灭菌方式、性能参数、有效期等。适用范围与临床评价结论和国家出台的规范性文件一致。建议注明“产品使用必须符合医疗部门相关操作规范及相关法规的要求，仅限于经培训的医务人员使用”。

所有信息应与临床评价文件结论、国家出台的规范性文件一致。

（六）质量管理体系文件

提供透析器工作原理和总体生产工艺的简要说明，应包含产品设计过程和生产工艺过程资料。可采用流程图的形式概述设计过程和生产过程。

提供生产器械或其部件的所有地址和联络信息。如适用，应当提供外包生产、重要组件或原材料的生产（如动物组织和药品）、关键工艺过程、灭菌等情况的所有重要供应商名称和地址。

三、参考文献

[1]中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例：中华人民共和国国务院令第739号[Z].

[2]国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法：国家市场监督管理总局令第47号[Z].

[3]国家卫生健康委员会.血液净化标准操作规程（2021版）：国家卫生健康委员会国卫办医函[2021]552号[Z].

[4]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械说明书和标签管理规定：国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].

[5]国家药品监督管理局.国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告：国家药品监督管理局2021第73号通告[Z].

[6]国家药品监督管理局.关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告：国家药品监督管理局通告2022年第8号 [Z].

[7]国家药品监督管理局.国家药品监督管理局关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告：2021年第121号[Z].

[8]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械通用名称命名规则：国家食品药品监督管理总局令第19号[Z].

[9]原国家食品药品监督管理总局.总局关于发布医疗器械分类目录的公告：国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号[Z].

[10]GB/T 168861.1-2022，医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验[S].

[11]YY 0053-2016，血液透析及相关治疗 血液透析器、血液透析滤过器、血液滤过器和血液浓缩器[S].

[12]中华人民共和国药典（2020版）[S].

[13]YY/T0242-2007，医用输液、输血、注射器具用聚丙烯专用料[S].

[14]YY/T 0114-2008，医用输液、输血、注射器具用聚乙烯专用料[S].

[15]YY/T 0806-2010，医用输液、输血、注射及其他医疗器械用聚碳酸酯专用料[S].

[16]原国家食品药品监督管理总局.关于发布动物源性医疗器械注册技术审查指导原则（2017年修订版）的通告：2017年第224号）[Z].

[17]YY/T 0681.1-2009，无菌医疗器械包装试验方法第1部分：加速老化试验指南[S].

[18]GB/T 42062-2022，医疗器械 风险管理对医疗器械的应用[S].

[19]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械注册单元划分指导原则的通告：国家食品药品监督管理总局通告2017年第187号[Z].

[20]FDA.Guidance for the Content of Premarket Notifications for Conventional and High Permeability Hemodialyzers.[Z]

[21]国家药品监督管理局.国家药监局关于发布骨科手术器械通用名称命名指导原则等5项指导原则的通告：国家药品监督管理局通告2020年第79号[Z].

一次性使用血液分离器具注册审查指导原则（2023年修订版）

本指导原则旨在帮助和指导注册申请人对一次性使用血液分离器具产品注册申报资料进行准备，同时也为技术审评部门提供参考。

本指导原则是对一次性使用血液分离器具产品注册申报资料的一般要求，注册申请人可依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充分说明和细化。注册申请人还可依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需详细阐述理由及相应的科学依据。

本指导原则是对注册申请人和技术审评人员的指导性文件, 但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行, 如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准体系的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。

一、适用范围

本指导原则适用于一次性使用血液分离器具产品的注册。

本指导原则适用的一次性使用血液分离器具产品主要是指与血液成分分离等有源设备配套使用，用于人体血液成分分离的无源医疗器械，包括：一次性使用动静脉穿刺器（与血液成分采集机配套使用）、一次性使用血液成分分离管路、一次性使用血浆分离器、一次性使用血细胞分离器、一次性使用血浆分离杯等。

本指导原则不适用于储存血液成分的器械（如：10-02-01一次性使用塑料血袋、血小板储存袋）、血液成分病原体灭活的器械（如：一次性使用病原体灭活输血过滤器械）、用于血液净化的器械（如：膜型血浆分离器）、自体血液回输器械。

二、注册审查要点

（一）监管信息

应准确填写申报产品申请表、产品列表、既往沟通记录、主文档授权信以及其它管理信息等。

（二）综述资料

1.概述

描述申报产品的管理类别、分类编码及名称的确定依据。产品应符合《医疗器械分类目录》中10输血、透析和体外循环器械目录下02血液分离、处理、贮存器具项下的02离心式血液成分分离器、03 动静脉穿刺器（与血液成分采集机配套使用）、06血浆管路。管理类别为第三类。

2.产品及工作原理描述

（1）产品描述

产品描述应准确、完整，至少应包括申报产品名称、各组件名称、所用原材料（使用规范化学名称）、结构（相应图示）、预期用途（明确预期采集、分离和处理的目标血液成分种类和数量）、预期使用的机构（浆站、血站或其他机构）、预期适用范围（健康捐献者、治疗患者）、配合使用的有源器械。

（2）产品工作原理

申请人应详细阐明申报器械分离血液成分的工作机理，描述产品分离血液成分的过程，建议配以图示做具体说明。必要时，提交支持该分离原理的文献综述。

3.型号规格

说明产品的规格型号及划分依据，明确各规格型号之间的区别。可采用列表形式对不同规格型号的结构组成、性能指标等加以描述，必要时应提供差异部分的图示说明。

4.包装说明

应包括产品各层次包装信息，提供产品实物照片或示意图。明确说明产品各层次包装所用原材料信息。应当说明其无菌屏障系统的信息、提供正确包装的信息（如材料、成分和尺寸等）。

5.研发历程

阐述申请注册产品的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，应当提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。

6.与同类和/或前代产品的参考和比较

申请人应综述同类产品国内外研究及临床使用现状及发展趋势。描述本次申报器械与已上市同类器械的相似点和不同点，建议以列表方式表述，比较的项目应包括产品名称、结构组成、工作机理、预期用途和使用环境、原材料、生产工艺、灭菌方式、性能指标、有效期、配套有源设备、已上市国家或地区等。包括本企业已上市同类产品或其他企业已上市同类产品。

7.适用范围和禁忌证

（1）适用范围

适用范围需明确预期与其配合使用的有源设备（如适用）、具体预期用途。例如，产品与血液成分分离机配套使用，用于人体血液成分的采集、分离和贮存。

（2）预期使用环境

明确该产品预期使用的地点，如医疗机构、血站等。明确可能影响其安全性和有效性的环境条件，如温度、湿度、振动等。

（3）禁忌证

如适用，应当明确说明该器械不适宜应用的特定情况等信息。

（三）非临床资料

至少应包含如下内容：

1.产品风险管理资料

按照GB/T 42062《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》标准的要求，申请人应对产品生命周期全过程实施风险管理，提交完整的风险管理报告。

应当提供产品风险分析、风险评价、风险控制、任何一个或多个剩余风险的可接受性评定，以及与产品受益相比综合评价套包风险可接受的文件，并说明对于每项已判定危害的下列各个过程的可追溯性。

风险分析可从设计、防护措施、说明书、标签等方面进行考虑。申请人可通过产品设计控制、原材料选择、性能指标的制定、临床使用、正确的标签标识、灭菌等多项措施以降低风险至可接受水平，常见风险因素包括但不限于：

（1）产品设计不合理、使用生物不相容材料、与配套器械不具有良好适配性等导致分离出的成分血不符合医疗卫生机构使用标准；

（2）使用生物不相容材料、灭菌不符合要求、包装损坏造成生物污染等导致捐献者血液成分回输过程中或回输血后的不良反应（如：发热、过敏、败血症等）或者毒副作用。

（3）使用生物不相容材料导致溶血；

（4）凝血；

（5）血栓形成；

（6）红细胞破坏、补体激活、蛋白质变性；

（7）组件匹配不适当及操作不当导致静脉系统与大气相通，发生气泡栓塞；

（8）管路连接错误；

（9）分离过程中泄漏，对于捐献者或操作者有感染疾病的风险；

（10）分离过程中泄漏，导致血液流失；

（11）污染组件处理不当造成生物污染及交叉感染；

（12）不当操作使产品暴露在高于标示的压力中，导致泄漏。

（13）产品过敏反应，如：镍过敏。

2.医疗器械安全和性能基本原则清单

说明一次性使用血液分离器具产品符合《医疗器械安全和性能基本原则清单》各项适用要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。对于不适用的各项要求，应当说明理由。

3.产品技术要求及检验报告

申请人应根据产品的技术特征和临床使用情况来确定产品安全有效的技术要求与试验方法，技术指标应不低于相关的国家标准或行业标准（YY 0584《一次性使用离心杯式血液成分分离器》、YY 0613《一次性使用离心袋式血液成分分离器》、YY/T 0328《一次性使用动静脉穿刺器》等），对申请人在说明书中标示的技术参数和功能，必要时应在产品技术要求中予以规定。

产品技术要求应至少包括以下内容：

（1）产品各组成部件及所用原材料，产品结构图示、尺寸；

（2）列明每一规格型号，并阐明各规格型号之间的区别和划分依据；

（3）产品性能要求及试验方法、产品灭菌方法、有效期等。

应考虑的性能要求主要包括但不限于以下内容：外观、尺寸、容量、耐压、泄漏、泵管弹性、膜的孔径、过滤性能、微粒污染、摩擦热量、噪音、血液残留、通气性、阻血性、适配性、生物性能（无菌、细菌内毒素）、粘合剂的溶出、环氧乙烷残留量、拟预期分离的成分血的质量控制指标等。含特殊组件的产品，如：去白细胞滤器需同时满足行业标准的相关要求（如：残留白细胞数、游离血红蛋白、红细胞/血小板回收率等），如有采血前留样装置，应至少制定容量、平均流速、防回流、无菌采样设计等性能指标。

4.产品检验报告

所检测型号产品应当是本注册单元内能够代表申报的其他型号产品安全性和有效性的典型产品。

应根据所申报产品的特点，从影响产品安全性、有效性的原材料、生产工艺、性能指标等方面说明产品的典型性。

5.研究资料

根据申报产品适用范围和技术特征，提供非临床研究综述，逐项描述所开展的研究，概述研究方法和研究结论。根据非临床研究综述，提供相应的研究资料，主要包括以下方面：

（1）产品性能研究

申请人应明确与申报产品相关的性能要求，需提供产品性能研究资料，包括有效性、安全性指标以及与质量控制相关的其他指标的确定依据，所采用的标准或方法、采用的理由及理论基础。需根据产品的性能特点和临床应用，制定适合产品的技术指标并说明依据。

与配套使用的有源器械和/或储存血液成分的器械联合使用，对于健康捐献者，按规定的操作规程进行血液成分分离后，成分血的质量控制指标应至少符合国家卫生健康委员会相关法规对成分血的要求，如GB 18469《全血及成分血质量要求》对成分血的质量控制要求。例如：浓缩红细胞的质量控制指标至少包括：外观、容量、血细胞比容、血红蛋白含量、储存期末溶血率、储存期末pH值、无菌试验；单采血小板的质量控制指标至少包括：外观、容量、储存期末pH值、血小板含量、白细胞混入量、红细胞混入量、无菌试验；单采新鲜冰冻血浆的质量控制指标至少包括：外观、容量、血浆蛋白含量、Ⅷ因子含量、无菌试验；单采粒细胞的质量控制指标至少包括：外观、容量、中性粒细胞含量、红细胞混入量、无菌试验等。

如申报产品有其他特殊用途，应提供其与有源设备配合使用时血液成分分离效果研究资料。

（2）原材料控制

材料特性是产品最终质量控制的重要因素。申请人应提交原材料的质控资料及材料在生产加工中可能产生或残留引起机体反应的有毒物质的相关研究报告。

应列明产品各部件所对应原材料（包括产品标签粘贴剂、染料/颜料、润滑剂）的化学名称、商品名/材料代号、化学结构式/分子式、分子量及分子量分布、供应商名称、符合的标准等基本信息，建议以列表的形式提供。

说明原材料的选择依据及来源。提交原材料符合相应标准的研究资料。对于首次应用于医疗器械的新材料，应提供该材料适合用于人体预期使用部位、预期使用方式的相关研究资料。

（3）生物学特性研究

建议按照产品与人体的接触性质和接触时间来选择合适的生物学评价方法。生物学特性研究建议按照GB/T 16886.1《医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验》、GB/T 16886.4《医疗器械生物学评价 第4部分：与血液相互作用试验选择》等相关要求进行。

（4）灭菌研究

提交产品灭菌方法的选择依据及验证报告。器械的灭菌应通过GB 18278.1《医疗保健产品灭菌 湿热 第1部分 医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规》或GB 18280《医疗保健产品灭菌辐射》系列标准、GB 18279《医疗保健产品灭菌 环氧乙烷》系列标准确认并进行常规控制，无菌保证水平应保证（SAL）达到1×10－6。灭菌过程的选择应至少考虑以下因素：产品与灭菌过程的适应性；包装材料与灭菌过程的适应性。

若灭菌使用的方法容易出现残留，如环氧乙烷灭菌，应当明确残留物信息及采取的处理方法，并提供研究资料。

6.稳定性研究

（1）货架有效期

产品货架有效期包括产品有效期和包装有效期。产品有效期验证可采用加速老化或实时老化的研究。在进行加速老化试验研究时应注意：产品选择的环境条件的老化机制应与在实时正常使用环境老化条件下真实发生产品老化的机制一致。

对于包装的有效期验证，建议申请人提交最终成品包装的初始完整性和维持完整性的检测结果。

产品包装验证可依据有关标准进行，如GB/T 19633《最终灭菌医疗器械包装》系列标准、YY/T 0681《无菌医疗器械包装试验方法》系列标准、YY/T 0698《最终灭菌医疗器械包装材料》系列标准等。

（2）运输稳定性

应当提供运输稳定性和包装研究资料，证明在生产企业规定的运输条件下（如适宜的温度、湿度、震动、振动、压力等），运输过程不会对医疗器械的特性和性能，包括完整性和清洁度，造成不利影响。

（四）临床评价资料

该类产品不属于免于进行临床评价目录内产品。在满足注册法规要求的前提下，可按照《医疗器械临床评价技术指导原则》进行临床评价。

（五）产品说明书和标签样稿

产品说明书、标签和包装标识应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》及相关行业标准（如YY 0584《一次性使用离心杯式血液成分分离器》、YY 0613《一次性使用离心袋式血液成分分离器》等）的要求。同时，说明书还应包含以下内容：

1.产品名称；

2.产品的通用描述，包括产品特征，产品规格型号或生产企业器件识别代码。明确产品的适用范围、预期使用环境、禁忌证、注意事项，并与临床评价结果和报告保持一致；

3.产品有效期限；

4.针对产品特点的特殊注意事项与警示信息，如：必须标注配套使用产品的信息、包装破损禁止使用;

5.可能发生的不良反应与处理预防措施；

6.灭菌方式；

7.一次性使用的声明；

8.产品的性能参数；   

9.产品使用流程图，包括用品准备、操作准备、操作过程、后处理，及异常情况处理等；

10.关于儿童或特定人群禁止使用或使用方法的警示及说明；

11.应有“使用前请阅读使用说明书”的文字说明。

12.关于使用后处理及贮存的警示及说明。使用后处理应至少标示“产品使用后应按《医疗废物管理条例》的规定进行处理”。

13.说明书中明确标示“产品使用必须符合医疗部门相关操作规范及相关法规的要求”或类似的警示性语言。

（六）质量管理体系文件

按照《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》要求提交资料，包括但不局限于以下内容：

1.生产工艺及控制

提交产品的生产工艺验证、过程控制的体系管理文件，详细说明产品的生产工艺和步骤，列出工艺图表。提交生产工艺过程中验证和控制文件，确认关键工艺点并阐明其对产品物理性能、化学性能、机械性能、生物性能等的影响。

2.生产场地

有多个研制、生产场地，应当概述每个研制、生产场地的实际情况。

三、参考文献

[1]中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例: 中华人民共和国国务院令第739号[Z].

[2]国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法: 国家市场监督管理总局令第47号[Z].

[3]国家药品监督管理局.关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告: 国家药品监督管理局2021年第121号[Z].

[4]国家药品监督管理局 国家卫生健康委员会.医疗器械临床试验质量管理规范: 国家药品监督管理局 国家卫生健康委员会2022年第28号[Z].

[5]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械说明书和标签管理规定: 国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].

[6]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械分类目录: 国家食品药品监督管理总局2017年第104号[Z].

[7]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械注册单元划分指导原则: 国家食品药品监督管理总局通告2017年第187号[Z].

[8]国家药品监督管理局.医疗器械临床评价技术指导原则:国家药品监督管理局2021年第73号[Z].

[9]Guidance for Industry:Recommendations for Collecting Red Blood Celles by Automated Apheresis Methods；January 2001 ,CBER  US FDA[S].

[10]Guidance for Industry and FDA Staff:Class II Special Controls Guidance Docunment:Automated Blood Cell Separator Device Operating by Centrifugal or Filtration Separation Principle；November 2007,Updated March 2011 ,CBER  US FDA[S].

[11]GB/T 42062-2022，医疗器械 风险管理对医疗器械的应用[S].

[12]YY 0584-2005，一次性使用离心杯式血液成分分离器[S].

[13]YY 0613-2007，一次性使用离心袋式血液成分分离器[S].

[14]YY/T 0328-2015，一次性使用动静脉穿刺器[S]

[15]GB 18469-2012，全血及成分血质量要求[S].

[16]GB/T 16886.1-2022，医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验[S].

[17]GB/T 16886.4-2022，医疗器械生物学评价 第4部分：与血液相互作用试验选择[S].

[18]GB 18278.1-2015，医疗保健产品灭菌 湿热 第1部分 医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求[S].

[19]GB 18280.1-2015，医疗保健产品灭菌 辐射 第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求[S].

[20]GB 18279.1-2015，医疗保健产品灭菌 环氧乙烷灭菌第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制的要求[S].

[21]GB/T 19633.1-2015，最终灭菌医疗器械包装 第1部分：材料、无菌屏障系统和包装系统的要求[S].

[22]YY/T 0681.1-2018，无菌医疗器械包装试验方法 第1部分：加速老化试验指南[S].

[23]YY/T 0698.1-2011，最终灭菌医疗器械包装材料 第1部分：吸塑包装共挤塑料膜 要求和试验方法[S].

一次性使用输注器具产品注册审查指导原则（2023年修订版）

本指导原则旨在帮助和指导注册申请人对一次性输注器具产品注册申报资料进行准备，同时也为技术审评部门提供参考。

本指导原则是对一次性使用输注器具产品注册申报资料的一般要求，注册申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。注册申请人还可依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需具体阐述其理由及相应的科学依据。

本指导原则是对注册申请人和技术审评人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。需要在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。

一、适用范围

本指导原则适用于一次性使用输注器具产品。本文中的一次性使用输注器具通常是指临床治疗与诊断时一次性使用，用于将容器内的液体通过插入静脉的针头或导管输入患者血管的以及用于将液体注入人体和抽取人体体液的器具及其组件。

二、注册审查要点

注册申报资料应符合国家药品监督管理局《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》中对注册申报资料的要求，同时还需符合以下要求：

（一）监管信息

1.管理类别

本指导原则适用于《医疗器械分类目录》中一级产品类别为03-13、10-02、14-01、14-02等项下的部分产品，产品的管理类别为Ⅲ类或II类。其他相关产品也可参考采用本指导原则。

2.注册单元划分

申报产品注册单元划分需依据《医疗器械注册与备案管理办法》、《医疗器械注册单元划分指导原则》要求。着重考虑产品的工作原理、结构组成、主要组件的原材料、性能指标及适用范围等因素，如：

（1）防针刺结构的工作原理不同需划分为不同注册单元。

（2）输液器的主要组件“管路”的原材料不同或增塑剂不同需划分为不同注册单元。

（3）重力输注与非重力输注等产品结构不同需划分为不同注册单元。

3.申请表

结构及组成需列明产品的结构组件以及原材料信息，同时还需写明药液过滤器过滤介质标称孔径，主要添加剂（如增塑剂等），特殊性能组件（如自毁装置、防针刺装置、止液装置、排气装置等），附件（如输液贴，输液贴应在初包装内），一次性使用，灭菌方式（采用射线灭菌的需明确射线类型）等。

（二）综述资料

1.概述

需描述申报产品的通用名称及其确定依据。产品命名需符合《医疗器械通用名称命名规则》要求，同时可参考《注输、护理和防护器械通用名称命名指导原则》、国家标准、行业标准等。产品名称应使用中文，不得中英文混用。

需明确申报产品的管理类别，包括：所属分类子目录名称、一级产品类别、二级产品类别，管理类别，分类编码等；描述申报产品适用范围、交付状态、灭菌方式等信息；如适用，还需描述有关申报产品的背景信息概述或特别细节（如：申报产品的历史概述、历次提交的信息，与其他经批准上市产品的关系等）。

2.产品描述

2.1器械及操作原理描述

申报产品描述需全面、详细，至少应包括申报产品名称、预期用途、原材料、工作原理、结构组成（相应图示）、技术指标、特殊性能（如自毁、止液、排气、防针刺伤等）、型号规格划分的依据、预期使用目的、主要作用方式以及是否符合适用的强制性标准。

2.2型号规格

对于存在多种型号规格的申报产品，需明确各型号规格的区别。可采用对比表或带有说明性文字的图片、图表，描述各种型号规格的结构组成（或配置）、产品特征、技术参数和相关特殊性能等内容。

2.3包装说明

需说明所有申报产品的包装信息，以及其无菌屏障系统的信息和/或与产品直接接触的包装信息，同时说明如何确保最终使用者可清晰地辨识包装的完整性。

若申报产品适用的强制性标准对初包装有明确规定的，其产品初包装应符合强制性标准的相关要求。如GB 8368第10章规定了输液器采用环氧乙烷灭菌时，输液器初包装应采用一面具有透气功能的材料包装（如透析纸）。

2.4研发历程

阐述申报产品的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，应当提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。

2.5同类和/或前代产品的参考和比较

详细说明同类产品国内外研究及临床使用情况。

比较说明申报产品与已上市器械（即同类产品和/或前代产品）的异同，比较的项目包括产品设计、预期用途、工作原理、结构组成、原材料（包括增塑剂）、生产工艺、灭菌方式、性能指标、作用方式、有效期以及适用范围等，建议以列表方式列出。

如与参考的同类产品和或前代产品存在差异，需结合差异及产品风险管理资料、安全有效清单要求，分析差异是否需要额外的特殊的安全性有效性评价。

3.适用范围和禁忌证

明确产品适用范围及禁忌证（如有）。

明确预期使用环境、适用人群信息。说明该产品禁忌应用的疾病、部位等（如有）。

明确目标用户及其操作或使用该产品应当具备的技能/知识/培训。

说明与其组合使用实现预期用途的其他产品（如有）。

（三）非临床资料

1.产品风险管理资料

产品风险管理资料是对产品的风险管理过程及其评审的结果予以记录所形成的资料。需提供下列内容，并说明对于每项已判定危害的下列各个过程的可追溯性。可参考GB/T 42062《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》的要求，对产品生命周期全过程实施风险管理。

风险分析：包括医疗器械适用范围和与安全性有关特征的识别、危害的识别、估计每个危害处境的风险。识别的风险包括但不限于以下内容：

1.1原材料的生物学和化学危害

如材料的生物不相容，材料变更等产生的风险。同时还应特别关注如：

1.1.1化学方面的风险，如原材料的合成单体、着色剂、增塑剂、加工过程的添加剂、粘合剂等溶出或残留可能带来的安全性风险。

1.1.2对输注药物的吸附而导致药物浓度不足对治疗的影响。

1.2生产加工过程可能产生的危害

包括生物学、化学、使用功能、信息等方面的危害。如：微粒污染、热原反应、断针、漏液、功能失效、标识不清等。

1.3产品包装可能产生的危害

如包装破损、标识不清等。

1.4灭菌过程可能产生危害

如灭菌方式对产品不适宜、产品未完全灭菌、灭菌过程产生的有害物质（如环氧乙烷）等。

1.5产品不正确使用所产生的可能的危害

如无针连接件每次使用前未正确消毒、带防针刺性能的产品未正确启动其防针刺装置等。

风险评价：对于每个已识别的危害处境，评价和决定是否需要降低风险，若需要，描述如何进行相应风险控制。

风险控制：描述为降低风险所执行风险控制的相关内容。描述每一不可接受的风险所采取的风险控制措施的方案及相关文档（如：设计图纸、工艺文件、管理规定等）清单。（许多标准阐述了产品的某些固有安全性、防护措施和安全性信息，对于那些采用了相关国家标准、行业标准中给出的方法的风险控制措施，可以认为相关的剩余风险是可接受的。）

任何一个或多个剩余风险的可接受性评定；与产品受益相比，综合评价产品风险可接受。

2.产品技术要求

输注器具产品应符合适用的现行有效的强制性国家/行业标准要求，同时申请人还需按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》等相关规定要求，结合产品设计特征及临床应用来制订产品技术要求。对于强制性行业标准，若申报产品结构特征、预期用途、使用方式等与强制性标准的适用范围不一致，申请人应当提出不适用强制性标准的说明，并提供经验证的证明性资料。

2.1产品型号/规格及其划分说明

明确产品型号/规格，阐明各型号/规格间的区别及划分说明，型号/规格的表述需与其他注册申报资料中保持一致。申报产品型号、规格划分尽量采用国家标准、行业标准的表示方法，应能涵盖所有产品的组件、材料，对应关系明确，不用“系列”、“等”含糊用词。推荐采用图示和/或表格的方式。

列明产品特殊性能装置（如有）的结构图，必要时还需列明剖面图。

列明产品各组件的原材料信息，对直接或间接接触血液的组件原材料还需注明符合的标准或牌号。

列明产品的灭菌方式和有效期（也可放入附录中）。

2.2性能指标

注射器类产品性能指标至少包括但不限于以下性能：产品外观、刻度容量允差、刻度标尺、外套、活塞组件、锥头、性能（残留容量、器身密合性、滑动性能、外套与活塞组件的配合）等物理性能，酸碱度、可萃取金属含量、易氧化物、环氧乙烷残留量（如适用）等化学性能，无菌、细菌内毒素等其他性能。

注射针类产品性能至少包括但不限于以下性能：清洁、色标、正直、连接牢固度、畅通、针座、针座与护套配合、针尖、针管（润滑剂、清洁、尺寸）、刚性、韧性、耐腐蚀性等物理性能，酸碱度、重金属总含量（金属离子）等化学性能，无菌、细菌内毒素等其他性能。

输液器类产品至少包括但不限于以下性能：外观、尺寸、微粒污染、泄漏、拉伸强度、瓶塞穿刺器、进气器件、管路、药液过滤器、滴斗与滴管、流量调节器、输液流速、注射件的位置及泄漏（如有）、外圆锥接头、保护套等物理性能，还原物质（易氧化物）、金属离子、酸碱度滴定、蒸发残渣、浸提液紫外吸光度、环氧乙烷残留量等化学性能，无菌、内毒素等其他性能。

输血器产品至少包括但不限于以下性能：微粒污染、泄漏、拉伸强度、输血插口穿刺器、管路、血液及血液成分过滤器、滴斗与滴管、流量调节器、血液及血液成分的流速、注射件的位置和泄漏（如有）、外圆锥接头、保护套等物理性能，还原物质（易氧化物）、金属离子、酸碱度、蒸发残渣、浸提液紫外吸光度、环氧乙烷残留量（如适用）等化学性能，无菌、细菌内毒素等其他性能。

输液针类产品至少包括但不限于以下性能：色标、微粒污染、连接牢固度、泄漏、流量、针管长度、针尖、润滑剂、连接座、针柄、软管、保护套/保护帽等物理性能，还原物质、金属离子、酸碱度、蒸发残渣、紫外吸光度等化学性能，无菌、细菌内毒素等其他性能。

其他输注类产品可在上述基本性能要求的基础上，结合产品自身特点以及其适用的标准（如有），补充制定相应的性能要求。

对于具有其他特殊性能或特殊结构的产品，除上述性能外还需根据产品特点制定相应的性能要求，如用于压力输注的耐压性能、自毁性能、防针刺性能、排气性能、止液性能、多层管路的贴合性能等。

2.3检验方法

产品的检验方法需根据技术性能指标设定，检验方法需优先采用国家标准/行业标准中的方法。对于相关国家标准/行业标准中不适用的条款，需说明不适用的原因。所有引用的标准注明其编号、年号或版本号。自定检验方法需提供相应的方法学依据及理论基础，同时保证检验方法具有可操作性和可重现性，必要时需提供方法学验证资料。

3.产品检验报告

说明被检验样品型号/规格的选择依据。所检验型号/规格需为能够代表本注册单元内其他型号/规格的典型产品。当申报产品包括多个型号规格，需综合考虑原材料、结构组成、包装方式、灭菌方式、生产工艺和预期用途等影响因素。一个型号不能完全覆盖时，应选择其他型号进行相关性能的补充性检测。注意典型型号/规格不等同于临床常用型号/规格。

检验报告可提供注册申请人出具的自检报告或委托有资质的医疗器械检验机构出具的检验报告。出具自检报告的，应符合《医疗器械注册自检管理规规定》的要求。

4.研究资料

根据申报产品的适用范围和技术特征，提供非临床研究综述，逐项描述所开展的研究，概述研究方法和研究结论。各项研究一般包含研究方案、研究报告。研究资料中的项目、方法、来源和验证等，宜包含并多于技术要求相应条款，并可以作为后者的制定依据和理由。研究方法应经过相应验证或具有支持性文献。

从技术层面论述申报产品设计验证、技术特征、生物相容性研究、灭菌工艺研究等内容。所有研究建议选择典型性型号进行，部分项目研究可选择适当的对照品作为比较，验证方法和结果分析应具有科学性。研究内容至少应包含但不限于以下内容：

4.1物理和化学性能研究

提供产品技术要求中产品物理和化学性能指标的确定依据、设计输入来源以及临床意义，所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础。

对产品具有的特殊性能还需提供相应的研究资料，如：

——自毁性能

对于设计为自毁性能的注射类产品，注册申请人应对其自毁性能予以验证。自毁性能的生效时间可以因设计而不同，主要有以下3种情况：（1）从注射开始时起，自毁特性自动生效并保持有效;（2）当输送过程中，自毁特性自动生效并保持有效;（3）当输送完预定的固定剂量时，自毁特性自动生效。

在所有情况下，自毁特性一旦生效，注射器和针就不能被重复使用。

——防针刺性能

可参照《输注产品针刺伤防护装置要求与评价技术审查指导原则》，开展设计验证并提供研究资料。

——排气性能

需提供支持产品排气的设计验证报告及其原理的力学分析研究报告资料。

建议模拟临床实际情况，考虑试验液的特性（如不同密度等）、流速、输液时间、输液器角度等因素，并在上述不同因素条件下，验证产品对不同直径和数量气泡的排气性能。排气装置如含排气膜还需研究其阻菌性能和泄漏性能。

——止液性能

提供止液性能的理论依据和设计验证资料。

性能验证建议模拟临床使用条件，选取不同的试验液（如不同的浓度、不同密度等)，考虑止液高度（膜止液装置适用）、输液角度（浮体型止液装置适用）等因素，持续观察至产品宣称的止液时间，当止液装置上端液体排空至止液装置后，在不关闭流量调节器的情况下，液体能自行止流，并且止液装置下端导管内充满液体。

不同止液原理的产品，需考虑止液原理进行设计验证。如药液过滤膜止液装置是通过膜的表面张力进行止液，建议考虑不同过滤膜（如孔径标称孔径不同）分别测定。

——其他性能

对于其他特殊性能的产品，需提供设计原理依据和支持性资料，并模拟临床实际情况提供其性能设计验证资料。

4.2生物学特性研究

终产品中预期与人体直接或间接接触的部分，均需要进行生物相容性评价。

依据GB/T 16886．1《医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验》对相关用途、使用部位及接触时间的具体要求，结合申报产品的实际情况，确定生物相容性评价项目，可根据GB/T 16886《医疗器械生物学评价》系列标准和/或GB/T 14233.2《医用输液、输血、注射器具检验方法 第2部分：生物试验方法》进行相关评价。

4.3灭菌研究

明确申报产品灭菌方法的选择依据、灭菌工艺和无菌保证水平（应达到1×10－6），并提供灭菌确认报告。灭菌过程的选择应考虑以下因素：产品与灭菌过程间的适应性，包装材料与灭菌过程的适应性等。

若灭菌使用的方法容易出现残留，如环氧乙烷灭菌，应当明确残留物信息及采取的处理方法，并提供研究资料。

4.4其他研究资料

4.4.1申请人需明确申报产品使用的原材料和生产加工过程中的化学物质，一般包括灭菌残留剂、工艺残留物（粘合剂）以及材料中的单体及添加剂（包括稳定剂、抗氧化剂、增塑剂、着色剂等）的相关信息。常见的如聚氯乙烯材料添加的增塑剂DEHP、TOTM；聚氨酯材料使用的单体MDI/TDI，热塑性弹性体（TPE）的苯乙烯单体、镍元素等，生产过程中使用的粘合剂环己酮等，会在临床使用中迁移进入人体，这些物质具有潜在毒性，应限量使用。

为保证产品使用的安全性，可采用标准方法（附件1）或经过方法学验证的试验方法，检测产品中上述物质的溶出或残留量，结合其人体安全限量进行安全性评估并提供评估报告，包括人体血液接触上述物质的毒性分析、安全限值和来源文件，对不同体重适用人群分别进行安全性评价。

4.4.2提供药物相容性研究资料。对于预期用于输液类产品，必要时注册申请人需提交所输注药物与产品的相容性研究资料。对需开展试验研究的，试验药物的选择、试验液制备方法、试验方法（包括方法学验证）等可参考YY/T 1550.1《一次性使用输液器具与药物相容性研究指南 第1部分：药物吸附研究》。

4.4.3对无针连接件需提供微生物侵入研究资料。无针连接件可能会增加患者感染微生物的风险，因为产品的设计有可能导致微生物进入无菌的液体通路。注册申请人应对此开展研究，对这类器械进行微生物侵入试验，试验宜设计成在模拟临床使用的状态下进行，试验参数的选择及试验程序的设置宜能合理地反映临床使用“最坏情况”，试验方法可参考YY/T 0923《液路、血路无针接口微生物侵入试验方法》。同时，由于产品的设计、预期用途、留置期限可能存在不同，申请人还需根据产品特点来制定适合所申报产品的试验方法，并且在制定试验方案的过程中，需考虑无针连接件的消毒处理（包括消毒剂、消毒时间、消毒程序等），且与产品说明书中保持一致。

4.4.4若产品宣称用于磁共振的，注册申请人需提供产品在磁共振中的安全性验证资料。可参考YY/T 0987系列标准。

4.5原材料控制

产品的原材料不得人为添加已列入相关法规及指令禁止的、或未经毒理学评估的物质，常规使用过程中不得对人体产生有害影响，如不得添加荧光增白剂。

说明原材料的选择依据，列明各组件全部组成材料（包括主材及其所有辅材）的化学名称、化学结构式/分子式、商品名/材料代号、符合的质量标准等基本信息，建议采用列表的方式。

提供产品全部原材料符合相应标准的质量控制资料，对与人体/进入人体的液体相接触的各组件原材料，建议提供安全性评价资料；对于首次用于医疗器械方面的新材料，应提供该材料适合用于人体的预期使用部位的相关研究资料。

输注器具产品常见的原材料医用级行业标准见附件2。

5.稳定性研究

5.1货架有效期

包括货架有效期和包装研究，证明在货架有效期内，在注册申请人规定的运输贮存条件下，产品可保持性能功能满足使用要求，以无菌状态交付的产品还应保持无菌状态。

申请人需开展产品有效期研究并提供相应研究资料，可采用加速老化或实时老化方式展开研究，具体方法和要求可参考《无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则》和YY/T 0681.1《无菌医疗器械包装试验方法 第1部分：加速老化试验指南》标准等。实时老化研究应从产品定型后开始进行。

申请人可依据相关标准，如GB/T 19633《最终灭菌医疗器械包装》、YY/T 0681《无菌医疗器械包装试验方法》系列标准、YY/T 0698《最终灭菌医疗器械包装材料》系列标准进行产品包装验证并提交验证报告。

5.2运输稳定性

应当提供运输稳定性和包装研究资料，证明在注册申请人规定的运输条件下，运输过程中的环境条件（例如：震动、振动、温度和湿度的波动）不会对医疗器械的特性和性能，包括完整性和清洁度，造成不利影响。

6.其他资料

对于符合《免于临床评价医疗器械目录》的产品，注册申请人需按照《列入免于进行临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》，从基本原理、结构组成、性能、安全性、适用范围等方面，证明产品的安全有效性。申报产品与对比产品存在差异的，还应提交差异部分对安全有效性影响的分析研究资料。

（四）临床评价资料

对不在《免于临床评价医疗器械目录》范围内的产品，需按照《医疗器械临床评价技术指导原则》提交临床评价资料。

（五）产品说明书和标签样稿

产品说明书和最小销售单元标签样稿，内容应当符合《医疗器械说明书和标签管理规定》和相关法规、规章、规范性文件、强制性标准的要求。境外申请人应当提交产品原文说明书。同时还需注意：

1.该指导原则涵盖的产品中的一次性使用产品需注明“一次性使用”字样或者符号，已灭菌产品应当注明灭菌方式以及灭菌包装损坏后的处理方法。

2.产品性能需列出产品的主要技术参数，如滴数/ml、预充容量、药液过滤器的过滤介质孔径、给液参数、残留液体体积能承受的压力值等。

3.详细描述产品的使用方法，并包括：

（1）使用器械的步骤，尤其是对产品的特殊使用性能，如自毁、防针刺、排气、止液等性能的使用方法应有详细的说明；

（2）对于无针连接件，说明书中应给出临床使用中推荐的消毒操作程序，且推荐的消毒操作程序应与微生物侵入试验和临床试验所用的消毒操作程序一致；

（3）特殊情况的指导（如家庭使用时）；

（4）推荐的更换静脉输注器具或无针接头的频率，需符合临床操作规范；

（5）每次使用时更换无菌保护帽的指南（仅适用无针连接件，若有保持保护帽无菌的方法则除外）；

（6）使用过的器械如何丢弃的指导；

（7）对输注的环境或输注药物是否有特殊限制的说明（如环境温度、压力、液体粘度等）。

可以使用注解、图表及其他可视的帮助信息来增强对使用方法的理解。

4.明确产品灭菌方法及有效期。产品无菌、无热原文字说明或图示。

5.列明产品的警示和注意事项，并注意：

（1）说明书中明确标示“产品使用必须符合医疗部门相关操作规范及相关法规的要求，仅限于经培训的医生或护理人员使用”或类似的警示性语言。

（2）针对产品特点的特殊注意事项，如对含有天然橡胶的产品应注明对天然橡胶过敏者禁用。

（3）对配套使用的产品应写明相关配套产品的警示信息，如写明胰岛素笔、采血笔 “仅供个人专用，须一人一笔，不得多人共用”。

（4）明确禁止使用的范围，如标明禁止用于高压输注系统。

（5）药物相容性信息需写明以下信息：申请人已研究药物的相容性信息；“禁止用于输注与本产品不相容的药物”。

6.可能发生的不良反应与处理方法（如适用）。

7.以DEHP增塑的聚氯乙烯（PVC）作为原料的产品，产品说明书中需注明以下内容：（1）明确标识该产品含有DEHP。（2）在警示信息中写明：DEHP的相关毒性；“本产品不宜贮存和输注脂肪乳等脂溶性液体和药物”；“新生儿、青春期前的男性、怀孕期和哺乳期的妇女不宜使用本产品输注药物”。

8.说明书与标签中如要注明申报产品的高分子材料中不含DEHP增塑剂时，可描述为“采用非DEHP增塑的高分子材料制成”。

（六）质量管理体系文件

详细说明产品生产工艺过程及其确定的依据、质量控制标准及其可靠性论证；确认关键工艺点并阐明其对产品物理性能、化学性能、机械性能、生物性能的影响；确认生产工艺的稳定性。有多个研制、生产场地，应当概述每个研制、生产场地的实际情况。

三、参考文献

[1] 中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例： 中华人民共和国国务院令第739号[Z].

[2] 国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法： 国家市场监督管理总局令第47号[Z].

[3] 原国家食品药品监督管理总局.医疗器械说明书和标签管理规定：国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].

[4] 原国家食品药品监督管理总局.医疗器械通用名称命名规则：国家食品药品监督管理总局令第19号[Z].

[5] 国家药品监督管理局.关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告：国家药品监督管理局2021年第121号[Z ].

[6] 原国家食品药品监督管理总局.关于发布医疗器械注册单元划分指导原则的通告：国家食品药品监督管理总局通告2017年第187号[Z].

[7] 原国家食品药品监督管理总局.关于发布医疗器械通用名称命名指导原则的通告：国家药品监督管理局通告2019年第99号[Z].

[8] 国家药品监督管理局.关于发布骨科手术器械通用名称命名指导原则等5项指导原则的通告（注输、护理和防护器械通用名称命名指导原则）：国家药品监督管理局通告2022年第26号[Z].

[9] 国家药品监督管理局.关于发布免于临床评价医疗器械目录的通告：国家药品监督管理局通告2021年第71号[Z].

[10] 国家药品监督管理局.关于发布列入免于临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则的通告：国家药品监督管理局通告2021年第73号[Z].

[11] 国家药品监督管理局.关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告：国家药品监督管理局通告2022年第8号[Z].

[12] 国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心.关于发布无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则（2022年修订版）的通告：国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心通告2022年第12号[Z].

[13] GB/T 42062-2022，医疗器械 风险管理对医疗器械的应用[S].

[14] GB 15810-2019,一次性使用无菌注射器[S].

[15] GB 15811-2016,一次性使用无菌注射针[S].

[16] GB 8368-2018,一次性使用输液器 重力式输液器[S].

[17] GB 8369.1-2019,一次性使用输血器第1部分：重力输血式[S].

[18] GB 18671-2009,一次性使用静脉输液针[S].

[19] GB/T 16886.1-2022,医疗器械生物学评价 第 1部分：风险管理过程中的评价与试验[S].

[20] GB/T 14233.2-2005,医用输液、输血、注射器具检验方法 第2部分：生物试验方法[S].

[21] YY/T 1550.1-2017,一次性使用输液器具与药物相容性研究指南 第1部分：药物吸附研究[S].

[22] YY/T 0923-2014,液路、血路无针接口微生物侵入试验方法[S].

[23] YY/T 0681.1-2009,无菌医疗器械包装试验方法 第1部分：加速老化试验指南[S].

[24] GB/T 19633.1-2015,最终灭菌医疗器械包装 第1部分：材料、无菌屏障系统和包装系统的要求[S].

[25] YY/T 0681.1-2018,无菌医疗器械包装试验方法 第1部分：加速老化试验指南[S].

[26] YY/T 0698.1-2011,最终灭菌医疗器械包装材料 第1部分：吸塑包装共挤塑料膜 要求和试验方法[S].

附件1

1．YY/T 0927《聚氯乙烯医疗器械中邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）溶出量测定指南》

2．YY/T0926《 聚氯乙烯医疗器械中邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）的定量分析》

3．YY/T 1639《一次性使用聚氨酯输注器具二苯甲烷二异氰酸酯（MDI）残留量测定方法》

4．YY/T 1550.2《一次性使用输液器具与药物相容性研究指南 第2部分：可沥滤物研究-已知物》

附件2

1. GB/T 15593《输血（液）器具用软聚氯乙烯塑料》

2. YY/T 1628《医用输液、输血器具用聚氯乙烯粒料》

3. YY/T 0242《医用输液、输血、注射器具用聚丙烯专用料》

4. YY/T 0114《医用输液、输血、注射器具用聚乙烯专用料》

5. YY/T 0031《输液、输血用硅橡胶管路及弹性件》

6. YY/T 0806《医用输液、输血、注射及其他医疗器械用聚碳酸酯专用料》

7. YY/T 1557《医用输液、输血、注射器具用热塑性聚氨酯专用料》

一次性使用避光输液器注册审查指导原则（2023年修订版）

本指导原则旨在帮助和指导注册申请人对一次性使用避光输液器（以下简称避光输液器）产品注册申报资料进行准备，同时也为技术审评部门提供参考。

本指导原则系对满足一次性使用输液器基本要求的基础上，针对避光输液器特点提出的一些要求。常规一次性使用输液器的基本要求，参见《一次性使用输注器具产品注册审查指导原则》。同时，本指导原则是对避光输液器注册申报资料的通用要求，注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围

本指导原则适用于一次性使用避光输液器产品的注册申报。按照《医疗器械分类目录》，避光输液器分类编码14-02-05，管理类别为第三类。

二、注册审查要点

（一）监管信息

应准确填写申报产品申请表、产品列表、既往沟通记录、主文档授权信（如适用）以及其它管理信息等。

申报产品通用名称需符合《医疗器械通用名称命名规则》要求，同时可参考《注输、护理和防护器械通用名称命名指导原则》、国家标准、行业标准等。产品名称应使用中文，不得中英文混用。

（二）综述资料

1.产品描述

描述工作原理、作用机理（如适用）、型号规格、结构及组成、原材料（与使用者和/或患者直接或间接接触的材料成分）、避光剂、结构示意图和/或产品图示、交付状态及灭菌方式、包装说明、使用方法及图示（如适用）以及区别于其他同类产品的特征等内容。产品描述应全面、详细。

型号规格：对于存在多种型号规格的避光输液器，应当明确各型号规格的区别。采用对比表或带有说明性文字的图片、图表，描述各种型号规格的结构组成、功能、产品特征和技术参数等内容。

包装说明：提供避光输液器包装相关的信息，说明其无菌屏障系统（包括与灭菌方法相适应的最初包装）的信息与资料。

研发历程：阐述避光输液器的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，应当提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。

与同类和/或前代产品的参考和比较：描述本次申报器械与已上市同类器械的相似点和不同点（包括本企业已上市同类产品或其他企业已上市同类产品）。建议以列表方式表述，比较的项目包括但不限于产品名称、结构组成、避光剂成分、避光剂添加位置、添加的生产阶段、工作机理、预期用途和使用环境、原材料、生产工艺、灭菌方式、性能指标、有效期、适用范围、已上市国家或地区等。

对于首创的与已上市产品结构形式不同的产品，需提交产品特性及关键设计点的说明。对于仿制产品，需提交与已上市产品的比较资料，描述本次申报产品与已上市产品的相似点和不同点，比较的项目包括产品设计、预期用途、工作原理、结构组成、原材料、灭菌方式、性能指标、货架有效期等，建议以列表方式列出。

2.适用范围

2.1适用范围

适用范围为临床中需要在避光条件下输液药物的静脉输注。应列明具体药物名称，适用的药物应根据药物相容性研究情况确定。

2.2预期使用环境及禁忌证

参见《一次性使用输注器具产品注册审查指导原则》。

3.全球上市历程

避光输液器全球上市情况、不良事件和召回情况等，具体申报资料要求参见《一次性使用输注器具产品注册审查指导原则》。

（三）非临床资料

产品风险管理资料、研究资料、稳定性资料等要求参见《一次性使用输注器具产品注册审查指导原则》。

1.产品技术要求

需符合YY 0286.3 《专用输液器 第3部分：一次性使用避光输液器》GB8368 《一次性使用输液器 重力输液式》等相关标准，结合产品设计特征及临床应用来制订，同时还需符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求。

由于不同产品的拟输注药物、避光剂、避光形式可能均不相同，产品的避光范围和避光效果也会不同，建议注册申请人依据所申报产品制订产品技术要求。技术指标应当不低于国家标准、行业标准要求，对申请人宣称的技术参数和功能，应在注册产品技术要求中予以规定。

1.1产品型号、规格及其划分说明

明确产品型号、规格，阐明各型号、规格间的区别及划分说明，型号、规格的表述需在全部注册申报资料中保持一致。

1.2产品描述

建议申请人提供产品的结构图示，列明产品各组件的材料及直接和间接接触人体的制造材料信息，产品灭菌方法，产品有效期。

1.3性能指标

产品性能指标应参考强制性标准制定，如有不适用条款，申请人需在申报资料中说明理由。如产品有特定设计，申请人还需设定相应的性能指标，并将其列入产品技术要求。若有随避光输液器一起申报的附件，无论附件是否已取得医疗器械注册证，均需将附件的性能指标制定在产品技术要求中。

1.3.1物理和使用特性常见项目

应包括但不限于以下内容：避光性、脱色、管壁特性要求（如适用），其余应符合GB 8368要求。若产品含有其他特殊功能，应制定相应的性能要求。

1.3.2化学性能常见项目

应符合GB 8368要求。主要包括酸碱度、还原物质（易氧化物）、金属离子、蒸发残渣、紫外吸光度、环氧乙烷残留量（如适用）等。

1.3.3其他性能常见项目

无菌、细菌内毒素等。

1.4检验方法

产品的检验方法需根据技术性能指标设定，检验方法需优先采用国家标准/行业标准中的方法。对于相关国家标准/行业标准中不适用的条款，需说明不适用的原因。所有引用的标准注明其编号、年号或版本号。自建检验方法需提供相应的方法学依据及理论基础，同时保证检验方法具有可操作性和可重现性，必要时可以附录形式采用相应图示进行说明，文本较大的可以附录形式提供。

2.检验报告及典型性样品

提供检验样品型号、规格的选择依据。所检验型号、规格需为能够代表本注册单元内其他型号、规格的典型产品。当申报产品包括多个型号规格，需综合考虑避光输液器原材料、结构组成、包装方式、灭菌方式、生产工艺和预期用途等影响因素。一个型号不能完全覆盖时，应选择其他型号进行相关性能的补充性检验。注意典型型号、规格不一定是临床常用型号、规格。

检验报告可提供注册申请人出具的自检报告或委托有资质的医疗器械检验机构出具的检验报告。出具自检报告的，应符合《医疗器械注册自检管理规规定》的要求。

3.非临床研究

根据避光输液器适用范围和技术特征，提供非临床研究综述，说明产品技术要求及非临床研究中性能指标及检验方法的确定依据，需提供采用的原因及理论基础。依据产品性能研究结果，结合临床需求制定性能指标接受标准。对于自建方法，需提供相应的依据及方法学验证资料。

产品性能研究需采用终产品，选择典型型号、规格。研究项目所用样本数量需结合统计学考虑及产品风险等因素提出确定依据，并对使用的项目的验证结果进行统计学分析。

3.1避光性能研究

对于避光输液器，由于产品具有避光性能，性能研究的重点建议放在产品是否具有避光性能、与产品避光性能相关的成分与结构是否给人体带来新的风险上。产品设计验证应包括、但不限于以下验证：

3.1.1避光剂中各成分应和管壁的原材料有很好的相容性。注册申请人需提交试验数据或研究报告来阐明加入避光剂后对高分子材料性能的影响，包括物理机械性能、透明度、避光性等。通过验证确定避光剂最佳用量。

3.1.2产品应进行特定潜在可沥滤物的溶出物试验，明确产品的特定可沥滤物名称及溶出量及毒理学风险评估，必要时需进行生物学评价。对于材料中溶出物的分析应明确前处理条件，建议模拟临床使用条件或临床使用恶劣条件，验证避光剂在管壁中的迁移溶出情况。迁移试验的条件建议至少考虑产品的工艺加工条件和临床使用条件，如避光管路作为流量元件受到输液泵蠕动挤压。双层结构中外层避光剂向内层的溶出迁移情况也需经过验证。

3.1.3应验证所宣称的避光作用，至少应包括可遮蔽的光谱范围和透光率。由于不同的药物输注时需要避光的光谱不同，所以不同避光产品的避光光谱范围和透光率可能不同。产品的有效避光光谱范围应涵盖预期拟输注药品所需的避光光谱范围。详细试验方法可参考避光性能试验内容。

3.1.4申请人应对多层管路壁厚与透光率进行匹配验证，同时应对管路壁厚的均匀性进行验证。

3.1.5采用多层共挤工艺生产的管路，申请人应对多层管路之间的剥离强度（如适用）进行验证，对每层的壁厚及均匀度进行控制。若配合输液泵使用，还应考虑管路在挤压下会造成管路分离、微粒脱落、流量不准等风险。

3.1.6研究需采用经过方法学验证的方法进行。申请人在提交验证报告中涉及试验部分的同时，对于未有标准方法，应提供方法学验证资料。

3.2产品的药物相容性评价

避光输液器与药物的相容性试验应考察输液器与药物之间是否会引起相互的或单方面的迁移和吸附、质量的变化以及避光效果。本试验应在较恶劣的或尽量模拟产品使用过程中所经受的条件下进行，以探讨药物与输液器之间的影响。

3.2.1申请人需通过试验证明申报产品对所选避光药物的保护作用。避光药物的选择应有依据，如药物本身说明书规定该药物需避光输注/保存等，必要时结合相关试验或文献。

3.2.2避光输液器与药物的相容性试验应包括一般相容性试验和避光性能试验。

3.2.2.1一般相容性试验

3.2.2.1.1药物相容性试验是研究药物通过输液器后，药物与输液器之间产生的吸附、迁移和产生其他变化或相互作用的试验研究，包括物理相容性、化学相容性等多方面内容。

3.2.2.1.2一般相容性试验应考虑以下方面：

（1）生产所用材料；

（2）添加剂、加工过程的残留物、单体、起始物质；

（3）降解产物；

（4）其他成分以及它们在输液器上的相互作用；

（5）输液器的性能和特点；

（6）药物与输液器的相互作用；

（7）试验用药物的物理和化学性质。

3.2.2.1.3一般相容性试验的要求：

（1）药物试验  

本试验考察药物通过避光输液器前后关键性药物成分含量及质量指标的变化情况和输液器对药物的吸附作用。

（a）建议选择预期拟输注的药物分别进行研究。试验用药物溶液的浓度应采用与临床使用浓度一致或使用更高浓度的药物溶液，并保证药物溶液与输液器有足够的接触时间。按照药物的质量标准检验通过避光输液器前后药物溶液理化指标，综合考察药物通过避光输液器前后的质量变化。

（b）药物吸附试验应考察相同体积的药物溶液持续通过输液器或停留在输液器内的药物溶液在不同时间周期被输液器的吸附情况；也可以考虑与传统或其他材料类输液器进行对比。

（2）添加剂、降解产物等的溶出和迁移

除使用第a）款中药物进行试验外，还应选用酸、碱以及低极性溶液进行试验，如0.1mol/L盐酸溶液、0.1mol/L氢氧化钠溶液及65%乙醇溶液、50%的聚乙二醇400水溶液或其他经论述的替代溶剂。建议通过考察在不同温度条件下，模拟临床实际使用状况，经过一定的时间周期接触后，通过光谱法、色谱法等可行的测定方法测定样品中添加剂、降解产物等的溶出和迁移情况；同时考察模拟临床使用的药物溶液中的添加剂的溶出和迁移情况，如，PVC管路中增塑剂、非PVC材料中通过风险评估识别的潜在可沥滤物等。测定方法需要进行方法学验证。

（3）温度

由于物质在高温状态下的迁移速度要高于常温或低温状态，药物试验和迁移试验应考虑考察不同温度情况下药物溶液与输液器接触后的相互变化及输液器添加剂的迁移情况。通常考虑在常温25℃±1℃及40℃±1℃温度条件下，若用于验证的药物溶液不耐高温，可考虑在常温（25℃±1℃）下试验。研究需采用经过方法学验证的方法进行。

（4）样本  

样本应为做完加速或实时老化试验的产品。

3.2.2.1.4一般相容性试验应不仅限于上述内容，鼓励研究者开展新的研究。

3.2.2.2避光性能试验

3.2.2.2.1避光性能试验是研究避光输液器对有避光输注要求药物的保护作用和影响。

3.2.2.2.2避光性能试验应考虑以下方面：

（1）避光剂的避光机理；

（2）光敏药物的光降解特性；

（3）药物在避光输液器内停留时间；

（4）避光输液器的容积；

（5）避光物质的组成和化学成分；

（6）避光物质在最终产品中的比例；

（7）避光输液器性能的改变: 参照产品标准，考察药物经过避光输液器后，输液器性能的改变情况。

3.2.2.2.3避光试验的要求：

（1）避光范围:可采用适宜的方法（如分光光度法或其他经过方法学验证的方法）测定避光输液器对光线的阻隔范围，从而推断产品的避光范围；避光输液器应能在试验范围内对光线有阻隔作用；被避光的药物应在输液器试验范围能安全可靠输注。

（2）避光物质的溶出和脱落:避光物质的溶出和脱落试验可参照3.2.2.1.3b、3.2.2.1.3c的条件进行。若注册申请人采用其他方法测定避光物质的溶出和脱落，应对方法的科学适用性进行论证。避光物质溶出试验应选择适当的溶剂进行，通过采用适当的检验方法（如比色或重量法等，应该进行方法学验证）测定溶出物含量；采用适当的测定方法（测定方法需要经过方法学验证）考察不同溶剂中避光物质的脱落情况。

（3）光源的选择:照度或辐照量应能量化（如可能），光源的波长范围应与日光接近，如有需要可选用日光作为照射光源。

（4）试验时间周期:应有足够的试验时间，分别考察试验周期内和单位时间输液器对药物的保护作用、药物在光的作用下的分解曲线。

（5）试验方法:按试验药物质量标准规定的检验方法模拟临床实际使用状况检验药物在光照条件下通过避光输液器前后的理化指标的变化。

（6）温度的选择:考察避光输液器对药物的保护作用，通常考虑在室温（25℃±1℃）及40℃±1℃下试验。

（7）样本

样本应为做完加速或实时老化试验的产品。

3.2.2.2.4避光性能试验应不仅限于上述内容，鼓励研究者开展新的研究。

3.2.2.3试验结果的评估

3.2.2.3.1申请人应能详细提供使用材料的配方、工艺流程及说明和安全性资料。

3.2.2.3.2应选用经过有效性验证的产品对以上结果进行评估。

3.2.2.3.3避光输液器对于药物的影响是否在可接受的范围内。

3.2.2.3.4添加剂、降解产物等的溶出量是否在可以耐受的暴露限量以下；添加剂、降解产物等迁移是否带给药物不良影响。

3.2.2.3.5避光输液器的避光范围是否可以对拟输注的药物起到保护作用。

3.2.2.3.6避光物质的溶出和脱落是否会造成临床使用风险。

4.生物相容性评价

4.1原材料

提交与使用者和/或患者直接或间接接触的材料（包括主材、所有辅材、避光剂）的基本信息，如：化学名称、商品名/材料代号、组成比例、供应商、符合的标准等基本信息。

提交各组件全部组成材料（包括主材、所有辅材、避光剂）的基本信息，如：化学名称、商品名/材料代号、化学结构式/分子式、分子量及分布（如适用）、密度、单体、起始物质、光学数据、材料热分析图谱（如适用）、组成比例、供应商、符合的标准及验证资料等基本信息。

应明确所使用的高分子原材料和添加的避光剂是否已有用于制造与血液直接或间接接触的医疗器械的应用史，避光剂的相关安全数据（MSDS），或其他同类证明性文件。

4.2生物学性能应符合GB/T 16886.1对相关用途、使用部位及接触时间的具体要求。产品接触时间是该产品在人体的最大累积作用时间，生物学评价项目一般应包括：热原、细菌内毒素、细胞毒性、致敏、刺激或皮内反应、急性全身毒性、血液相容性等。应评价产品全生命周期的生物学性能，如进行加速老化或者实时老化后进行。

5.其他性能要求

对于采用与已上市产品不同的材料制造的产品以及具有其他特殊性能的产品，注册申请人应根据产品特点制定相应的物理、化学、生物性能要求。

6.关键工艺控制

详细说明产品生产工艺过程、质量控制标准及其可靠性论证；确认关键工艺点并阐明其对产品物理性能、化学性能、机械性能、生物性能的影响；确认生产工艺的稳定性。例如：对于双层结构的避光输液器要详细描述双层结构的制备工艺、质控标准及可靠性论证。详细描述与验证设计输出的参数如何通过工艺过程保证实施和符合要求。

7.其他资料

对于符合《免于临床评价医疗器械目录》，注册申请人需按照《列入免于进行临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》，从基本原理、结构组成、性能、安全性、适用范围等方面，证明产品的安全有效性。申报产品与对比产品存在差异的，还应提交差异部分对安全有效性影响的分析研究资料。

（四）临床评价资料

对不在《免于临床评价医疗器械目录》范围内的产品，需按照《医疗器械临床评价技术指导原则》提交临床评价资料。

（五）产品说明书和标签样稿

按照《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》、《一次性使用输注器具产品注册审查指导原则》的要求提供产品说明书。同时应注意：

1.说明书中应客观描述产品对波长范围的透过率试验数据。

2.清楚地标明器械的产品名称、预期用途、禁忌症和目标人群。

3.标示药物相容性相关警示信息。

（六）质量管理体系文件

详细说明产品生产工艺过程及其确定的依据、质量控制标准及其可靠性论证；确认关键工艺点并阐明其对产品物理性能、化学性能、机械性能、生物性能的影响；确认生产工艺的稳定性。有多个研制、生产场地，应当概述每个研制、生产场地的实际情况。

三、参考文献

[1]中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例:中华人民共和国国务院令第739号[Z].

[2]国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法： 国家市场监督管理总局令第47号[Z].

[3]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械说明书和标签管理规定：国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].

[4]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械通用名称命名规则：国家食品药品监督管理总局令第19号[Z].

[5]国家药品监督管理局.关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告：国家药品监督管理局2021年第121号[Z].

[6]国家药品监督管理局.关于发布免于临床评价医疗器械目录的通告：国家药品监督管理局通告2021年第71号[Z].

[7]原国家食品药品监督管理总局.关于发布医疗器械注册单元划分指导原则的通告：国家食品药品监督管理总局通告2017年第187号[Z].

[8]国家药品监督管理局.关于发布骨科手术器械通用名称命名指导原则等5项指导原则的通告（注输、护理和防护器械通用名称命名指导原则）：国家药品监督管理局通告2022年第26号[Z].

[9]国家药品监督管理局.医疗器械产品技术要求编写指导原则:国家药监局通告2022年第8号[Z].

[10]国家药品监督管理局.医疗器械注册自检管理规定：国家药品监督管理局2021年第126号[Z].

[11]原国家食品药品监督管理局.关于印发化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）：国食药监械注[2012]267号[Z]. 

[12]YY/T 1550.1 -2017，一次性使用输液器具与药物相容性研究指南 第1部分：药物吸附研究[S].

[13]YY 0286.3 -2017，专用输液器 第3部分：一次性使用避光输液器[S]. 

[14]GB 8368-2018,一次性使用输液器 重力式输液器[S].

应用纳米材料的医疗器械安全性和有效性评价指导原则第二部分：理化表征

本指导原则为注册申请人/监管人员提供关于应用纳米材料的医疗器械理化表征相关方面的信息。

本指导原则是对应用纳米材料医疗器械理化表征的一般要求，注册申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充分说明和细化。注册申请人还应依据具体产品的特性确定其中的相关内容是否适用，若不适用，需详细阐述理由及相应的科学依据。

本指导原则是对注册申请人和审评人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能满足相关法规要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。

一、适用范围

本指导原则适用于与人体直接或间接接触，由纳米材料组成或包含纳米材料的医疗器械的理化表征。

不适用于：

- 应用纳米材料的体外诊断产品；

- 应用纳米材料的药品；

- 纳米技术赋能的医疗产品（如纳米机器人）；

- 应用纳米材料的医疗器械在制造和废弃过程中造成的职业和环境风险。

二、理化表征在应用纳米材料的医疗器械申报资料中的体现

应用纳米材料的医疗器械产品的安全性和有效性与所使用的纳米材料的理化性质（如化学组成、尺寸及尺寸分布、形态学、表面特性等）紧密相关。根据国家药品监督管理局发布的《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》，理化表征在应用纳米材料的医疗器械产品安全性和有效性评价的意义和作用主要体现在以下申报资料中：

（一）监管信息（委托信息、主文档授权信）

应用纳米材料的医疗器械产品注册申请人可自行独立研发、或委托第三方研发纳米原材料，或直接外购纳米原材料。注册申请人应具备对于纳米原材料的完整评价和供应商审核能力，并证明其对医疗器械终产品生产关键工艺及参数进行质量控制的能力。因此，如果医疗器械的原材料为纳米材料，注册申请人应提供包括纳米原材料的理化表征在内的质量控制文件。如果委托其他企业生产的，应当提供受托企业资格文件、委托合同和质量协议。在质量协议中，应提供纳米材料质量控制相关参数。如果原材料供应商已在国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心进行过主文档备案，应提交主文档授权信。

（二）研究资料（产品化学和物理性能研究）

注册申请人在设计应用纳米材料的医疗器械时，预期利用纳米材料的某些特殊性能，如小尺寸、高比表面积、高化学活性，或者利用纳米表面特性对于体内微环境的影响来发挥其功能。如纳米银敷料利用了纳米银在一定时期内可持续释放银的特性。又如某些骨科植入物表面纳米结构的设计，可以促进骨重建过程。为证明产品中所设计应用的纳米材料能够发挥预期特性，注册申请人需开展有针对性的理化性质表征。这些研究也将成为确定产品技术要求中科学合理的性能指标和检验方法的关键依据。

（三）研究资料（产品生物学特性研究）

现行的GB/T 16886.1（ISO 10993.1）将理化表征作为医疗器械生物相容性评价的起点。对于应用纳米材料的医疗器械，这一点尤为重要，因纳米材料的生物学效应取决于其理化性质，如尺寸及尺寸分布、形态学、表面特性、化学组成、团聚/聚集状态等。在生物相容性/毒理学研究过程中，注册申请人不仅要对医疗器械产品中的纳米材料开展理化表征，而且根据风险分析，确定是否需要针对在生物组织/体液中的纳米材料及其代谢/转归产物开展理化表征。客观、真实的定性/定量理化表征结果，可为开展生物相容性/毒理学研究提供必要的信息。相反，非客观、真实的定性/定量理化表征结果，可能导致对于产品安全性风险的错误判定。

（四）研究资料（清洁、消毒、灭菌研究）

在应用纳米材料的医疗器械生产工艺过程中，作为原材料之一的纳米材料通常经过多道工艺过程，生产工艺过程对于终产品中纳米材料存在状态的影响，以及产品的批间/批内稳定性和均一性需要通过充分的理化表征来证明。

建议注册申请人在灭菌方法验证中对于纳米材料特性加以考虑，如：辐照剂量对于纳米材料是否存在影响，环氧乙烷是否会残留在纳米材料结构中难以解析等。此外，注册申请人在考虑对于验证所需产品批次和样本量的要求时，也需要通过理化表征对于纳米材料在医疗器械中分布的均匀性等因素进行研究分析。

（五）研究资料（稳定性研究）

理化表征同样对于产品货架有效期和包装验证非常重要。目前，产品有效期验证所采用的加速老化计算依据仍是根据传统高分子材料总结的阿累尼乌斯（Arrhenius）反应公式，该公式是否适用于纳米材料仍有待深入研究。因此，建议注册申请人在有效期各时间点应针对纳米材料开展适宜的理化表征，以证明医疗器械中的纳米材料是否在储存期内发生物理性质和化学性质的变化。

（六）产品临床评价资料

目前，应用纳米材料的医疗器械临床评价尚缺乏相应的指导原则/审评要点。注册申请人应根据申报产品的适用范围、技术特征、已有临床数据等具体情况，选择恰当的临床评价路径，包括“同品种临床评价路径”和/或“临床试验路径”。若注册申请人通过同品种临床评价路径进行临床评价，除了提交申报产品与同品种医疗器械在适用范围、技术特征、生物学特性方面的对比资料，注册申请人还需开展具有针对性和特异性的完整而全面的理化表征研究，这对于确定对照产品是否为同品种产品是至关重要的。

三、纳米材料理化性质表征的基本原则

纳米材料尺寸小、比表面积大、化学活性高，在不同环境中表面特性和聚集状态易发生变化，这给纳米材料的生物学效应评估带来挑战。针对应用纳米材料的医疗器械开展全面而准确的理化性质表征以及使用过程中纳米材料理化性质变化测量都至关重要。应用纳米材料的医疗器械的理化表征流程图可以参考图1a。根据产品及纳米材料的性质，可以选择不同阶段的理化检测项目，流程图1b中给出了检测项目示例。该理化表征可分为三个层次：纳米原材料、医疗器械终产品中的纳米材料、生物组织样本中的纳米材料（仅适用于生物组织吸收了应用纳米材料的医疗器械释放的纳米材料；或者应用纳米材料的医疗器械中的纳米材料释放并迁移到了生物组织样本中）。

图1 （a）应用纳米材料的医疗器械理化性质表征流程图；（b）各阶段理化性质表征的建议检测项目。

开展应用纳米材料医疗器械理化表征的第一步是对作为医疗器械生产的起始纳米原材料和终产品中的纳米材料进行理化表征，包括形态学、尺寸、团聚/聚集状态、晶体结构、比表面积、化学组成与纯度、表面特性等。通过同时表征的数据证明起始原料的表征数据与终产品中应用的纳米材料是否相同。如果相同或者有数据阐明相似的材料具有足够相似的理化性质，可以考虑采用这些数据来进行产品的风险评估。如果不同，则应以终产品的详细表征数据为基础进行风险评估。为了确保在同一工艺参数下，产品的质量差异在可接受的偏差范围内，注册申请人需对产品中的纳米材料进行明确的稳定性和均一性评价。评价内容包括储存、运输、使用等过程中，纳米材料受环境等因素影响，随时间推移造成的几何形态学、尺寸、聚集状态、化学成分、氧化状态等理化性质的变化。

需要强调的是，纳米材料可能在加工过程中改变其表面化学，比如获得新的或额外的表面分子，作用类似于涂层；或者氧化状态改变等。鉴于这些潜在的表面改变，如有必要，注册申请人应考虑纳米材料在测试和/或使用的不同阶段开展理化性质表征。

对于与人体有直接或间接接触的医疗器械，纳米材料的脱落和释放风险是必须要考虑的。游离的纳米材料或释放的离子进入体内是可能引起在个体水平、组织水平以及细胞和分子水平上不良反应的关键因素。因此需要根据纳米材料脱落/释放的风险评估，对可能暴露的纳米材料进行分析与理化表征，包括测量释放元素的种类与释放元素总量，以及测量释放液中可能存在的纳米颗粒以及离子浓度。需要指出的是：纳米材料的脱落和释放评价不仅限于体外评价，如适用，鼓励注册申请人同时开展体外和体内纳米材料脱落和释放评价研究，并将体外和体内研究结果相关联。

产品使用过程中脱落或释放的纳米材料，以及由纳米材料释放的离子可随血液系统或淋巴系统进入体内循环，并在组织器官中蓄积。纳米材料在生物组织中的蓄积量、存在形式（颗粒或其降解产物）以及材料结构是否出现缺陷决定了其在体内的稳定性和潜在的生物安全性。因而如果从产品中脱落/释放的纳米材料有进入体内循环系统的风险，则有必要提供生物组织中纳米材料的蓄积量数据，并证实其存在形式、结构等理化性质。

如本指导原则第二部分所述，在原材料质控、产品有效性研究、产品安全性研究、产品生产工艺和质量控制研究，以及产品临床评价中，需要针对不同样本中的纳米材料进行适宜的理化表征。注册申请人、科研人员、检测人员，以及审评人员应当认识到，只有采用适合产品特点，并能最大限度保持或模拟产品与人体接触暴露环境的理化表征手段，且试验人员和评价人员具备足够的纳米材料相关知识的前提下，理化表征结果才能用于正确评价应用纳米材料的医疗器械安全性和有效性。

例如，在开展纳米银敷料类产品理化表征时，应在总银含量和可溶性银含量的测定研究中，正确区分离子形式的银和纳米颗粒状态的银，同时需要区分银的价态。目前，测定总银含量的主流方法是经硝酸消解后采用ICP-MS方法分析。注册申请人应考虑将经验证的单颗粒ICP-MS、同步辐射方法、光电子能谱(XPS)、高光谱成像方法等，用于实际纳米银敷料产品的研究，以便区分释放的银是离子状态还是颗粒状态，以及银的价态，同时借助原位、无损、高灵敏度的分析方法来明确生物转运过程中银的化学性质转化，探讨生物体银的化学性质信息与生物效应的关系。

前期研究工作已证实纳米材料有可能与蛋白质相互作用，形成蛋白冠，影响纳米颗粒的各种生物学效应。在银的释放试验中，如果仅采用简单体外模型，例如采用不含蛋白的纯水、PBS或生理盐水研究银的释放/溶出，则无法反映临床使用中实际创面及其渗出液存在蛋白或其他成分的复杂情况，特别是形成蛋白冠现象，应考虑这一因素对于产品中银的释放/溶出，以及进入体内的行为和生物学效应的影响。

应用纳米材料的医疗器械理化表征和测量方法示例见附件1的表1，该表内容主要来源于GB/T 39261（ISO/TR 13014），以及ISO/TR 10993.22。注册申请人应根据产品及纳米材料特性选择适合的理化表征方法组合。此外，如有必要，注册申请人也应提供该表之外检测方法获得的额外信息以便进行风险评估。需要指出的是，当前大多数纳米材料理化表征方法是针对科研或工业中应用的纳米材料制订的，并未采用实际医疗器械产品进行过纳米材料表征或者生物样本中纳米材料表征的验证和优化。因此，注册申请人在采用相关标准方法开展理化表征研究时，需对所采用的方法是否适用于应用纳米材料的医疗器械进行验证，充分考虑所采用的方法中不适用部分的改进和优化。

四、现行可用标准简介

目前，针对纳米材料或纳米技术的国内标准（包括国家标准、行业标准、地方标准、团体标准）有近200个。其中涉及理化表征的技术方法类或指南类标准约有100个，均可选择性地被用于应用纳米材料的医疗器械理化表征检测。另外，还有很多并非针对纳米材料或纳米技术的方法标准也可用于应用纳米材料的医疗器械理化表征检测。附件1的表1中尽可能收集了纳米材料理化表征相关的标准。但注册申请人、检测机构，以及审评部门应根据应用纳米材料的医疗器械预期用途、结构组成、作用机理、与人体的暴露途径/时间、纳米材料在医疗器械中的存在形式等因素，综合考虑上述标准是否适用于医疗器械中的纳米材料表征。

目前，国家药监局已发布了三项专门针对应用纳米材料的医疗器械行业标准，分别是YY/T 1295《医疗器械生物学评价 纳米材料：细菌内毒素试验》、YY/T 0993《医疗器械生物学评价 纳米材料：体外细胞毒性试验（MTT试验和LDH试验）》，以及YY/T 1532《医疗器械生物学评价 纳米材料 溶血试验》，其中都涉及到对于纳米材料理化表征的相关要求。YY/T 1863《纳米医疗器械生物学评价 含纳米银敷料中银颗粒和银离子的释放与表征方法》行业标准即将发布，该标准给出了具体的释放试验方法与表征方法。

此外，已发布的GB/T 38261《纳米技术 生物样品中银含量测量 电感耦合等离子体质谱法》标准适用于各种生物组织中银含量的定量测量。

五、缩略语和术语表

六、参考文献

[1]GB/Z 16886.22-2022(ISO/TR 10993.22:2017,IDT),医疗器械生物学评价-第22部分：纳米材料指南[S].

[2]GB/T 39261-2020,纳米技术 纳米材料毒理学评价前理化性质表征指南[S].

[3]国家药品监督管理局.医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式:国家局公告2021年第121号[Z].

[4]GB/T 38261-2019,纳米技术 生物样品中银含量测量 电感耦合等离子体质谱法[S].

[5]ISO/TR 13014：2012,纳米技术——工程纳米材料理化特性毒理学评估指南Nanotechnologies-Guidance on physico-chemical characterization of engineered nanoscale materials for toxicologic assessment[S].

[6]GB/T 21649.1-2008,粒度分析 图像分析法 第1部分:静态图像分析法[S].

[7]GB/T 15445.6-2014,粒度分析 结果的表述 第6部分:颗粒形状和形态的定性及定量表述[S].

[8]GB/T 27788-2020,微束分析 扫描电镜 图像放大倍率校准导则[S].

[9]ISO 21363:2020, Nanotechnologies - Measurements of particle size and shape distributions by transmission electron microscopy[S].

[10]ISO 19749:2021, Nanotechnologies - Measurements of particle size and shape distributions by scanning electron microscopy[S].

[11]JY/T 0582-2020,扫描探针显微镜分析方法通则[S].

[12]ISO/TS 19590:2019, Nanotechnologies - Size distribution and concentration of inorganic nanoparticles in aqueous media via single particle inductively coupled plasma mass spectrometry[S].

[13]GB/T 29022-2021,粒度分析 动态光散射法(DLS)[S].

[14]GB/T 19627-2005,粒度分析 光子相关光谱法[S].

[15]GB/T 20307-2006,纳米级长度的扫描电镜测量方法通则[S].

[16]GB/T 30543-2014,纳米技术 单壁碳纳米管的透射电子显微术表征方法[S].

[17]ISO 19430:2016, Particle size analysis Particle tracking analysis (PTA) method[S].

[18]ISO 13318, Determination of particle size distribution by centrifugal liquid sedimentation methods系列标准[S].

[19]GB/T 19077-2016,粒度分析 激光衍射法[S].

[20]GB/T 32871-2016,单壁碳纳米管表征 拉曼光谱法[S].

[21]GB/T 29024,粒度分析 单颗粒的光学测量方法 系列标准[S].

[22]GB/T 41316-2022,分散体系稳定性表征指导原则[S].

[23]GB/T 38431-2019,颗粒分散体系稳定性评价 静态多重光散射法[S].

[24]GB/T 19587-2017,气体吸附BET法测定固态物质比表面积[S].

[25]GB/T 39713-2020,精细陶瓷粉体比表面积试验方法 气体吸附BET法[S].

[26]GB/T 21650,压汞法和气体吸附法测定固体材料孔径分布和孔隙度 系列标准[S].

[27]GB/T 17359-2012,微束分析 能谱法定量分析[S].

[28]GB/T 30703-2014,微束分析 电子背散射衍射取向分析方法导则[S].
    [29]GB/T 28634-2012,微束分析 电子探针显微分析 块状试样波谱法定量点分析[S].

[30]GB/T 25189-2010,微束分析 扫描电镜能谱仪定量分析参数的测定方法[S].

[31]GB/T 30543-2014,纳米技术 单壁碳纳米管的透射电子显微术表征方法[S].

[32]GB/T 36065-2018,纳米技术 碳纳米管无定形碳、灰分和挥发物的分析 热重法[S].

[33]GB/T 30903-2014,无机化工产品 杂质元素的测定 电感耦合等离子体质谱法(ICP-MS)[S].

[34]GB/T 38261-2019,纳米技术 生物样品中银含量测量[S].

[35]GB/T 38789-2020,口腔清洁护理用品 牙膏中10种元素含量的测定 电感耦合等离子体质谱法[S].

[36]GB/T 25185-2010,表面化学分析 X射线光电子能谱 荷电控制和荷电校正方法的报告[S].

[37]GB/T 26533-2011,俄歇电子能谱分析方法通则[S].

[38]GB/T 29558-2013,表面化学分析 俄歇电子能谱 强度标的重复性和一致性[S].

[39]GB/T 29556-2013,表面化学分析 俄歇电子能谱和X射线光电子能谱 横向分辨率、分析面积和分析器所能检测到的样品面积的测定[S].

[40]GB/T 30702-2014,表面化学分析 俄歇电子能谱和X射线光电子能谱 实验测定的相对灵敏度因子在均匀材料定量分析中的使用指南[S].

[41]GB/T 28893-2012,表面化学分析 俄歇电子能谱和X射线光电子能谱 测定峰强度的方法和报告结果所需的信息[S].

[42]GB/Z 32494-2016,表面化学分析 俄歇电子能谱 化学信息的解析[S].

[43]GB/T 24581-2022,硅单晶中III、V族杂质含量的测定 低温傅立叶变换红外光谱法[S].

[44]GB/T 39114-2020,纳米技术 单壁碳纳米管的紫外/可见/近红外吸收光谱表征方法[S].

[45]JY/T 022-1996,紫外和可见吸收光谱方法通则[S].

[46]GB/T 19502-2004,表面化学分析 辉光放电发射光谱方法通则[S].

[47]GB/T 30902-2014,无机化工产品 杂质元素的测定 电感耦合等离子体发射光谱法(ICP-OES)[S].

[48]GB/T 33324-2016,胶乳制品中重金属含量的测定 电感耦合等离子体原子发射光谱法[S].

[49]GB/T 30905-2014,无机化工产品 元素含量的测定 X射线荧光光谱法[S].

[50]JY/T 0573-2020,激光拉曼光谱分析方法通则[S].

[51]GB/T 29858-2013,分子光谱多元校正定量分析通则[S].

[52]JY/T 0578-2020,超导脉冲傅里叶变换核磁共振波谱测试方法通则[S].

[53]DB46/T 520-2020,全生物降解塑料制品 核磁共振波谱快速检测法[S].

[54]GB/T 33523-2017,产品几何技术规范（GPS） 表面结构 区域法 系列标准[S].

[55]GB/T 33498-2017,表面化学分析 纳米结构材料表征[S].

[56]GB/T 28894-2012,表面化学分析 分析前样品的处理[S].

[57]GB/T 40109-2021,表面化学分析 二次离子质谱 硅中硼深度剖析方法[S].

[58]GB/T 25186-2010,表面化学分析 二次离子质谱 - 由离子注入参考物质确定相对灵敏度因子[S].

[59]GB/T 32671,胶体体系 zeta电位测量方法 系列标准[S].

[60]GB/T 41316-2022,分散体系稳定性表征指导原则[S].

[61]GB/T 38431-2019,颗粒 分散体系稳定性评价 静态多重光散射法[S].

[62]欧盟新兴与新识别健康风险委员会（SCENIHR）,医疗器械中应用的纳米材料潜在健康效应指导原则 Guidance on the Determination of Potential Health Effects of Nanomaterials Used in Medical Devices,Scientific Committee on Emerging and Newly Identified Health Risks[Z]. 2015

[63]THE U.S. FOOD AND DRUG ADMINISTRATION. Nanotechnology—Over a Decade of Progress and Innovation, 2020[R].

[64]G.A.Martínez-Castaón, F.Martínez-Gutiérrez, F.Ruiz, et al. Characterization and biocompatibility of chitosan gels with silver and gold nanoparticles[J]. J Nanomater, 2014, 543419.

[65]Harada Masafumi, Yamamoto Miho, Iwase Hiroki. Combined small-angle neutron scattering/small-angle X‑ray scattering analysis for the characterization of silver nanoparticles prepared via photoreduction in water-in-oil microemulsions[J]. Langmuir 2021, 37:13085−13098.

[66]J Liu，KE Murphy，RI Maccuspie, et al. Capabilities of single particle inductively coupled plasma mass spectrometry for the size measurement of nanoparticles: a case study on gold nanoparticles[J]. Anal. Chem. 2014, 86:3405–3414.

[67]DE Gorka, NJ Lin, JM Pettibone, et al. Chemical and physical transformations of silver nanomaterial containing textiles after modeled human exposure[J]. NanoImpact. 2019, 14C:100160.

[68]Wang Liming, Zhang Tianlu Li Panyun, et al. Use of Synchrotron Radiation-Analytical Techniques To Reveal Chemical Origin of Silver-Nanoparticle Cytotoxicity[J]. ACS Nano 2015, 9:6532-6547.

[69]YY/T 1295-2015,医疗器械生物学评价 纳米材料：细菌内毒素试验[S].

[70]YY/T 0993-2015,医疗器械生物学评价 纳米材料：体外细胞毒性试验（MTT试验和LDH试验）[S].

[71]YY/T 1532-2017,医疗器械生物学评价 纳米材料 溶血试验[S].

[72]YY/T 1863-2023,纳米医疗器械生物学评价 含纳米银敷料中银颗粒和银离子的释放与表征方法[S].

七、编写单位

本指导原则由国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心牵头，国家纳米科学中心、中国食品药品检定研究院参与编写，由国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心负责解释。

附件（下载原文档）：

1、医疗器械中应用的纳米材料理化表征方法及相关标准

2、常用纳米材料理化表征方法简介及表征实例

3、美国食品药品管理局（FDA）纳米技术实验室介绍及理化表征设备清单

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