药物研发中的概率思维：反脆弱与黑天鹅事件

前言

本华·曼德博说，探索未知和不可控的事物时，概率论是我们唯一可以依赖的数学工具。幸运的是，这个工具虽然复杂，但却非常强大和方便。在这个世界上，每个时刻都由一组无限复杂的因素决定，概率思维是我们提高决策准确度的最佳工具之一。本文介绍：1.概率思维的关键概念：反脆弱性、黑天鹅事件以及概率思维。2.概率思维在新药研发中的应用。3.案例分析：辉瑞的口服GLP-1小分子、CD47的研发案例。

概念介绍

1）反脆弱性一词由纳西姆·尼古拉斯·塔勒布（Nassim Nicholas Taleb）创造，是指从意外冲击或波动中受益的属性。与仅仅具有“弹性”（能够承受冲击）的事物不同，反脆弱系统或实体在面临不确定性或压力时会蓬勃发展并变得更加强大。想象一下，一块肌肉在运动过程中受到压力后变得更强壮。同样，反脆弱系统会根据随机性、变化和错误进行调整和改进。

2）黑天鹅：同样由塔勒布推广的“黑天鹅”事件代表着极其罕见且不可预测的事件，但影响重大。这些事件违背了传统的预期，可以重塑我们对现实的理解。这个词起源于所有天鹅都是白色的信念，直到澳大利亚发现黑天鹅打破了这一假设。同样，黑天鹅事件挑战了我们对可能性的假设。

3）概率思维：概率思维涉及评估和理解不同结果的可能性。它是决策、风险管理和理解不确定性的基本工具。在处理黑天鹅事件时，传统的概率模型常常会失败，因为它们假设未来将与过去相似。然而，黑天鹅事件打破了这一假设，导致了意想不到的后果。

反脆弱性鼓励我们拥抱不确定性和适应性，而黑天鹅事件则提醒我们概率思维的局限性。这些概念在理解系统、个人和经济如何应对彻底的不确定性和意外冲击时相互交叉。

在新药研发的背景下探讨以上概念

概率思维：在药物开发中，概率思维涉及评估各种结果的可能性。研究人员使用统计模型来估计新候选药物的成功概率。例如，在临床试验期间，概率被分配给有效性和安全性等终点。这些概率指导是否继续下一阶段或放弃药物的决定。然而，概率模型假设历史数据可以预测未来的结果。当处理新药物或不可预见的事件时，这种假设可能不成立。

反脆弱性：想象一下一家制药公司正在开发一种新药。反脆弱方法将涉及设计药物开发过程以从不确定性中受益。反脆弱系统的目标不仅仅是恢复能力（承受冲击），而是在面临意想不到的挑战时能够适应并发展。例如，如果临床试验意外失败，反脆弱方法将促使研究人员从失败中吸取教训，调整研究设计并改进候选药物。

黑天鹅：药物开发中的黑天鹅事件很少见，但影响很大。这些可能是意想不到的副作用、监管变化或市场变化。以沙利度胺为例，这种药物最初是作为镇静剂和抗恶心药物销售的。它导致了严重的出生缺陷，导致监管改革和更严格的审查。沙利度胺悲剧是一次黑天鹅事件，它重塑了药物开发实践，强调安全测试和严格的临床试验。

综上所述，概率思维指导药物研发决策，但也有局限性。反脆弱性鼓励适应能力，黑天鹅事件提醒我们为意外情况做好准备。平衡这些概念对于成功的药物发现和患者的福祉至关重要。

案例1：辉瑞的口服 小分子GLP-1 RA

概率思维：在药物开发中，概率思维涉及评估各种结果的可能性。研究人员使用统计模型来估计新候选药物的成功概率。辉瑞的口服 GLP-1 RA 候选药物 danuglipron (PF-06882961) 和lotiglipron (PF-07081532) 体现了这一概念。Danuglipron 在治疗 2 型糖尿病 (T2DM) 的 2 期试验中显示出有希望的结果。它证明了 HbA1c、空腹血糖和体重的剂量依赖性降低。该公司的目标是选择最佳剂量和滴定方案，以获得最大的治疗效果和安全性。

反脆弱性：辉瑞的药物开发方法应该是反脆弱的。当面对意想不到的挑战时，他们不仅仅是恢复能力，而是适应并茁壮成长。Danuglipron 通过从失败中学习、调整研究设计以及开发每日一次的修改发布版本来代表反脆弱性。如果成功，danuglipron 可以根据其特征（包括完全受体激动作用）进行区分，从而转化为强大的功效。

黑天鹅：辉瑞的lotiglipron面临黑天鹅事件。第一阶段研究的药代动力学数据显示肝脏转氨酶升高，导致其停药。Lotiglipron 的意外不良事件打破了假设，凸显了药物开发过程中保持警惕的必要性。

总之，概率思维指导药物开发决策，反脆弱性鼓励适应性，黑天鹅事件提醒我们为意外做好准备。辉瑞在 GLP-1 RA 方面的经验强调了在寻求有效治疗的过程中创新与风险管理之间的微妙平衡。

案例2：CD47的开发

概率思维：在药物开发中，概率思维涉及评估各种结果的可能性。研究人员使用统计模型来估计新候选药物的成功概率。例如，在临床试验期间，概率被分配给有效性和安全性等终点。这些概率指导是否继续下一阶段或放弃药物的决定。然而，概率模型假设历史数据可以预测未来的结果。当处理新药物或不可预见的事件时，这种假设可能不成立。

反脆弱性：CD47 是一种存在于健康细胞和恶性细胞中的蛋白质，在癌症免疫治疗中发挥着至关重要的作用。它通过向信号调节蛋白 α (SIRPα) 受体发送“别吃我”信号来调节巨噬细胞介导的吞噬作用。反脆弱性表明药物开发应该适应不确定性并发展。对于基于 CD47 的免疫疗法，抗脆弱方法将涉及：从临床试验的失败中吸取教训、根据意外结果调整研究设计、开发靶向药物以减少不良反应（例如血液毒性）。CD47 拮抗剂，包括单克隆抗体、双特异性抗体和小分子抑制剂，正在探索中。

黑天鹅：当血液毒性（特别是贫血）成为 CD47 单克隆抗体的常见副作用时，基于 CD47 的免疫疗法面临黑天鹅事件。

总之，平衡概率思维、反脆弱性和对黑天鹅事件的认识对于成功的药物发现和患者福祉至关重要，特别是在First-in-class的药物的研发中。

参考资料：

1.  Shane Parrish《思考的框架》

2.  Taleb Nassim. The Black Swan: The impact of the highly improbable.

3.  Taleb Nassim. Antifragile. 

4.  辉瑞官网

5.  https://biomarkerres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40364-023-00456-x

*本文转载自微信公众号 - - 新药研发沧海笑

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