关于美国FDA RTR的相关解读

RTR，即Refuse-to-Receive（拒绝受理）。美国FDA于2016年12月份发布了关于仿制药申报中拒绝受理相关标准的标准指南—《ANDA Submissions—Refuse-to-Receive Standard Guidance for Industry》，旨在降低ANDA申报资料的拒绝受理率。

当申报资料提交后，FDA会先对资料进行“形式审查”，评估ANDA是否实质性完整。只有实质性完整的ANDA才会受理，进入实质性审评；不满足实质性完整的，则会收到RTR。所以，充分了解RTR的“门槛”对于ANDA申报来说，十分重要！

总的来说，FDA对于是否拒绝受理主要取决于ANDA的缺陷，包括缺陷的数量和程度。缺陷根据程度分为微小缺陷和重大缺陷：① 当重大缺陷≥1个或微小缺陷≥10个（微小缺陷过多也被视为重大缺陷）时，即到达RTR门口，FDA会直接进行RTR。② 当微小缺陷个数在＜10个，FDA认为“还可补救”，会通知申请人在7个日历日（这里的日历日是从FDA发出通知第二天开始算，如果第七天刚好是周末或联邦假日，则顺延到假日后第一天）内对微小缺陷进行纠正或修订ANDA，如果申请人在这7天内“补救不了”或者“不想补救”，7天过后也会收到FDA的RTR。收到RTR后，申请人也可以通过评估。如果申请人不想浪费前期研究成果，或觉得缺陷可以弥补，即可以通过提交补充材料来纠正缺陷的，这时，该ANDA会被FDA认为是一个新的ANDA，要重新交钱；如果申请人在收到RTR一年内没有任何行动的，那么默认放弃，一年期满后自动撤回ANDA请求（这里需要注意的是，如果申请人的资料一年内“补不完”，需要及时申请延长时间）。

重大缺陷一招毙命，微小缺陷多刀杀人。所以，认识缺陷至关重要！以下笔者将对重大缺陷进行介绍：

一、共性方面

①缺少FDA356h表格或者FDA 356h表格没有签字

356h表格作为NDA、ANDA提交上市申请封面表，便于FDA快速对申报资料中安全性、有效性和质量进行评估，以决定是否批准该药物上市销售。提交的356h表格需要包含电子签名。如果无法进行电子签名，可以提交手动签名的扫描副本（此情况下，同时也要提交可填写的未签名PDF副本）。

②申报资料、格式和架构

目前，ANDA申报资料的提交需要使用指定的eCTD格式。为确保提交的申报资料格式准确，可以上FDA官网Study Data Standards查看现行版eCTD标准。

③未支付CDUFA费用

在提交申请的20天内，未完成GDUFA付费的、资料引用了由于未支付GDUDA费用的DMF的、资料引用了被列入欠费名单的、申请人被列入欠费名单/积压欠费名单或隶属于被列入欠费名单/积压欠费名单所有者的，均会收到RTR。需要注意的是，如果1个集团公司下属有多个子公司，当1个子公司未交费时，其它子公司的ANDA也会被拒收。

④国外申报人未制定美国代理人

签署356h表格的人需要在美国有居住地或者营业地址，如果没有，可以授权在美国居住或有营业地址的连署的律师、机构、或其它授权办公室的名称和地址，这种情况下356h表格需要会签。

⑤引用了未获批准的适用性请愿作为申报依据

只有经过FDA回复批准的适用性请愿，才可以作为ANDA的申报依据。（注：2008年后，规定适用性请愿会在180天内收到FDA的回复。）

二、原料药审评方面

①无论是ANDA申请还是关联DMF，如果在API审评过程中发现没有按照ICH Q11执行，也会收到RTR。

②无论是ANDA申请还是关联DMF，如果在无菌API审评过程中发现无菌保证数据缺失，也会收到RTR。

三、药品质量缺陷方面

①非活性成分

a.如果采用的辅料含量超过了辅料数据库（IID）列出的水平，没有解释，则会收到RTR。如果申请人希望辅料的使用量高于IID水平，可以通过以下方式来避免收到RTR：提交完整的药理学/毒理学信息（目前这方面还没有相关的指南）、引用CDER已批准药品的具体案例、参考FDA受控函的回复（通过受控函咨询辅料限度、处方Q1/Q2问题）。

b.注射剂、眼用和耳用药品中非例外辅料的变更

注射剂所用的辅料分为特定例外辅料和非例外辅料。特定例外辅料是指防腐剂、缓冲剂和抗氧化剂等，这类辅料允许有一定的差异（申报人应在申报资料中写明差异以及差异的属性，并证明这些差异不会影响所申报药品的安全性和有效性）。其他的辅料即为非例外辅料，要求与RLD保持定性与定量一致（即Q1/Q2一致，一致即为在RLD的95%~105%范围内）。申报人可以先提交书面咨询函咨询对拟定的配方的Q1/Q2评估，以减少RTR的风险。同时，如果辅料被证明与RLD Q1/Q2一致，但是超出IID水平，仍然会收到RTR。

眼用制剂要求所有组分都应该与RLD Q1/Q2一致，与RLD在质或量上的任何偏离都应该佐以恰当的体内BE研究。

耳用制剂的辅料种类可以存在差异，但必须说明差异性质并提供说明材料，证明差别不能改变该药物的安全与效力。

②稳定性数据不充分

a.批数和研究时长

应提交3个批次的研究数据，其中至少2批达中试规模。加速、长期条件的研究时长必须≥180天（注：关注稳定性取样、放样时间），且至少3个时间点。

b.包装容器的朝向

液体、溶液、半固体和混悬剂需要提交最差情形和非最差情形研究数据。

③包装数量的考虑

申报的3批产品均应采用商业化设备，并以上市申请的包装形式进行包装（注意：这里含外包装）。包装数量应当与要求的申报批量一致。

④批记录

不管是否已拟进行商业化放大，均需要提交空白和已填写的批记录，缺一不可。

⑤方法验证/确认报告

申报资料3.2.S.4.3或3.2.P.5.3中的方法验证/确认报告资料必须要有。使用内部方法替代USP方法的，应比较并证明内部方法充分合理。

⑥对透皮制剂的特殊考虑

对于透皮制剂，需要注明某些特殊考量事项。

⑦刻痕与使用条件

a.功能性刻痕构造与RLD不一致的，在ANDA申报之前需要获得FDA的审核批准。

b.非肠道用药的装量与RLD不一致的，在ANDA申报之前需要获得FDA的审核批准，规格变更应当先经过请愿并获得批准。

c.可能涉及药品安全/有效使用的包装，应与RLD一致。

d.其他不一致情形。

⑧微生物学考量

最终灭菌制剂和无菌灌装制剂的申报资料中应包含无菌保证的验证研究内容。

四、生物等效性和临床缺陷方面

①体内BE失败

如果AUC或Cmax参数不满足90%置信区间，则认为试验失败。如果是高变异性药品，申报人可以提交一份重复使用交叉设计的研究，采用参比制剂标度的平均法对失败参数进行数据分析。另外，建议在药品研发报告中包括任何失败实验的简短的CMC总结。

②替代性BE研究

如果不按照FDA发布的BE指南进行，在试验前、递交前，应寻求FDA指导。

③体内BE研究豁免的Q1/Q2一致性要求

④溶出数据（体外研究）不充分

包含但不仅限于酒精突释研究、半片溶出度等。

⑤其他

本文旨在介绍梳理ANDA在FDA申报中常见的可能导致的重大缺陷，与读者共同学习，增加研发工作的谨慎性，减少在项目申报过程中因不必要的疏忽而致的资源浪费，提高工作效率。

相关文件下载、服务及学习课程：

合规文库：美国联邦食品，药品及化妆品法（FD&C法）（FDA）

合规培训：FDA警告信分析及审计缺陷项纠正预防措施的制定（一）

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